CN1633992A - 药物滴心丸制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种药物滴心丸制剂及其制备方法，它由药核和包裹层构成，药核被包裹在包裹层中间，产品呈圆体状、直径为2.0－17毫米；与现有技术相比，本发明提供的滴心丸吸取了滴丸与浓缩丸的优点，克服了它们各自的不足，使剂型最优化；使药物的稳定性增加，药物的有效性增强，还能掩盖异常臭味的药物的异味，使药物更易服用，让患者接受；本发明的出现为现有药物制剂增添了一种崭新的剂型，这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要。

Description

药物滴心丸制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种药物滴心丸制剂及其制备方法，特别是一种新的药物剂型，属于药品的技术领域，

背景技术：现在药物制剂有一种剂型是滴丸制剂，这种剂型是一种比较先进的药物剂型；常见的丹参滴丸、速效救心滴丸等等；它们为救治患者生命及治疗疾病有重要的作用；实际制作过程中、如果滴丸是复方制剂，其处方中含有脂溶性物质和水溶液性物质，它的制法就是将药物的脂溶性成份与非脂溶性成份混合制成滴丸；对于中药成方制剂，首先提取出脂溶性及挥发性成份物质，然后再提取水溶性成份物质，将两种提取物混合后加入滴丸基质制成滴丸；虽然滴丸较浓缩丸崩解快，便于吸收，对脂溶性及挥发性物质具有特殊的优点，但其不足是：含药量太低，辅料用量大，会增加服药量；而另外的一种常见药物剂型是浓缩丸，它是用药材或部分药材提取的清膏或浸膏，与适宜的辅料或药物细粉，以水、蜂蜜等材料为粘合剂制成的丸剂；如果生产的药物中含有脂溶性或挥发性成分物质制成的丸剂，最大的缺点是崩解慢，生物利用度较低。药物的生物利用度是指药物活性成分进入体内循环的分量和速度，从而得以使活性成分进入作用部位。尽管药物的理化性质决定着药物吸收，然而剂型的性质也是影响药物生物利用度的重要因素，同一药物的几个配方存在着生物利用度的差异就具有临床意义。药物的口服固体制剂，通过消化道服用后，在胃内迅速崩解，使其药物活性成分能够在胃内溶解于胃液，通过胃粘膜吸收进入体内血液循环，以使活性成分进入作用部位而产生药理作用。因此，同一药物的固体口服制剂，产生药理作用的速度，取决于机体对药物的吸收速度，机体对药物的吸收速度取决于药物在机体内的崩解速度，药物固体口服制剂的崩解时限直接影响药物的临床效果。药物的创新有三个因素必须恰当处理：质量稳定，疗效确切、服用量少。发明人认为：质量稳定、疗效确切是首要的，在保证质量和提高疗效的前提下，药物的用量越少越好，以保证用药安全。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种药物滴心丸制剂及其制备方法，特别是一种新的药物剂型：滴心丸；这种剂型取滴丸与浓缩丸两者之长，将含有脂溶性成分的药物、含有挥发性成分药物、性质不稳定的药物或有异常臭味的药物用适宜的的基质做成滴丸，把含有脂溶性成分的药物、含有挥发性成分药物、性质不稳定的药物或有异常臭味的药物溶解在基质中，防止了通常浓缩丸中挥发性成分溢散及脂溶性成分由于溶解特性不同混合不均等弊端，能克服浓缩丸的崩解慢的不足，也解决了现有滴丸制剂含药量太低，辅料用量大，增加服药量的问题；在药核外包裹一包裹层，能有效的防止光线及空气、水份对性质不稳定药物的破坏，使药物的稳定性增加，药物的有效性增强，也能淹盖有异常臭味的药物的异味。这种制剂的崩解十分迅速，相对缩短了浓缩丸的崩解时限；经测定在20分钟内就崩解，避免了传统浓缩丸数小时不崩解的弊端。

本发明是这样构成的：药物滴心丸制剂，它由药核和包裹层构成，药核被包裹在包裹层中间，其中：药核是由药物和基质组成的、其直径为1.0-7毫米，包裹层由药物细粉或药物细粉与适量辅料组合成的、包裹层壳厚为0.5-5毫米，整个产品呈圆体状、直径为2.0-17毫米。为便于口服、防止药物变质等，还可以在包裹层外包裹一层包衣层。本发明中构成药核的药物为含有脂溶性成分的药物或含有挥发性成分药物或性质不稳定的药物或有异常臭味的药物，也可以是这些药物的混合物，基质是水溶性基质和非水溶性基质，包裹层的药物是化学药物的细粉、药材或药材提取物的细粉、为80-350目，辅料选用药用辅料，比例占药物细粉与辅料混合得到的混合粉重量的5～90％。基质是：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆、和硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇；辅料是：淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、壳质素。

药物滴心丸制剂的制备方法：  先用制备滴丸的方法将含有脂溶性成分的药物或含有挥发性成分的药物或性质不稳定的药物或有异常臭味的药物，也可以是它们的混合物按照现有技术制备成滴丸状，使其直径为1.0-7毫米，再用80-350目的化学药物的细粉、药材或药材提取物的细粉对得到的滴丸状物体进行包裹，使得到的包裹体的壳厚为0.5-5毫米，产品呈圆体状、直径为2.0-17毫米。具体的说：先将滴丸基质按药物的0.5～5倍的比例加热熔融，充分搅拌，至无气泡，然后倒入含有脂溶性成分的药物或含有挥发性成分的药物或性质不稳定的药物或有异常臭味的药物，也可以是它们的混合物，在40-80℃下保温，充分搅拌，至无气泡并完全熔融，将混合熔融物倒入滴丸机中，滴丸速度为20～4000粒/min，用冷凝液收取产品，从冷凝液中取出滴丸，擦去表面的冷凝液，将滴丸晾置，然后将晾置干燥的滴丸放入包衣锅中，撒入药物细粉或它们与辅料的混合粉进行包裹：喷洒润湿剂，使药丸增大，待药丸尺寸至规定尺寸或药物细粉包裹完为止，再撒入常用的滑料修圆，调整圆整度，喷洒包衣溶液，包衣至药丸圆整度、光亮度合格，抛光，即可。制备过程中使用的润湿剂可以是0.1～50％的粘合剂包括纤维素衍生物溶液、聚维酮溶液、明胶溶液、阿拉伯胶溶液、糖浆、淀粉浆以及甘油和水或不同浓度的乙醇的混合物；包衣溶液可以是羟丙基甲基纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液、甲基纤维素溶液、乙基纤维素溶液、聚乙二醇溶液、胃溶型聚丙烯酸溶液、聚维酮溶液、欧巴代溶液、醋酸纤维素酞酸酯溶液，聚乙烯醇酞酸酯溶液，甲基丙烯酸共聚物溶液，醋酸纤维素苯三酸酯溶液，羟丙基纤维素酞酸酯溶液，丙烯酸树脂溶液。

实际上本发明的核心在于将含有脂溶性成分的药物、含有挥发性成分药物、性质不稳定的药物或有异常臭味的药物首先做成滴丸，再以此为母核将其它化学药物或药材或药材提取物的细粉或它们的混合粉或它们与辅料的混合粉包裹在外，制成本发明所说的滴心丸制剂。

与现有技术相比，本发明提供的滴心丸取了滴丸与浓缩丸的优点，克服了它们各自的不足，使剂型最优化。以滴丸做心，相对减少了浓缩丸的体积，缩短了崩解时间，提高生物利用度；将其它化学药粉或药材提取物做辅料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸辅料用量大的缺点，相对减少了服药量，达到了保证质量、提高疗效、减少用量的目的，同时，由于有一层包裹层，能有效的防止光线及空气、水份对性质不稳定药物的破坏，使药物的稳定性增加，药物的有效性增强，也能淹盖异常臭味的药物的异味，使药物更易服用，让患者接受；如果再包上一层包衣层则效果会更好一些；本发明的出现为现有药物制剂增添了一种崭新的剂型，这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要。

下面是三种剂型的对比情况，从对比结果看：本发明提供的产品更加合理、优点明显。

剂型	性质	服用量	崩解时限生物利用度
				滴丸	辅料量大，单位体积含药物有效成分少	单次服用量大，服入的辅料多；一日二次，每次服用3粒，共1.78g，合计3.56g。	崩解适中，1小时以内。易吸收，作用快。

浓缩丸	辅料量少，单位体积含药物有效成分少，挥发性成分易挥发。	单次服用量大，服用次数多，药物放置后由于挥发性成分溢散，作用降低；一日三次，每次服用8粒，共1.2g，合计3.60g。	崩解慢，2小时以内。难吸收，作用迟。
				滴心丸	辅料量少，单位体积含药物有效成分多，挥发性成分不易挥发。	单次服用量小，服用次数少，药物放置后，挥发性成分不易溢散，作用持续，一日二次，每次服用3粒，共0.54g，合计1.64g。	崩解快，20分钟以内。易吸收，作用快。

本发明中在制备药核时使用的滴丸基质包括水溶性基质和非水溶性基质，常用的有聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质；

非水溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇等。可以用水溶性与非水溶性基质混合作为滴丸的基质，可以增加药物熔化时的溶解量，两种溶解性各异的基质，具有相差较大的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解量，起到复合溶剂提高溶解度的作用，混合基质还可用以调节溶出速度或溶散时限。冷凝液必须安全无害，常用的有液状石蜡、植物油、甲基硅油、不同浓度的乙醇和水等。

为了证实本发明的有效性，本发明人进行了有关的实验，证明这种产品的有效性：本发明人选取现有产品中的银翘解毒制剂进行了实验：

精制银翘解毒滴心丸的主要药效学研究

精制银翘解毒滴心丸是根据卫生部部颁标准中药成方制剂第三册收载的品种精制银翘解毒片按照中医的药性理论和临床经验通过工艺研究及药理筛选出来的全新制剂，治疗上呼吸道感染疗效显著。现将其主要药效学试验结果摘录如下。

实验材料

(一)药物：

1.精制银翘解毒滴心丸由贵州康纳圣方药业有限公司提供，批号：040702，本品横截面中心为淡黄色，直径7mm，外层为黑灰色的圆环，整体为圆球型，具中药气香，味微酸，无苦涩等其它不适气味，每粒重0.45g，相当于原生药材2.145g，成人一次2粒，一日2次，日服1.80g。

2.精制银翘解毒胶囊由贵州金康康药有限公司提供，每粒重约0.30g，相当于原生药材0.66g，成人，一次3粒，一日3次，日服2.7g。

3.精制银翘解毒片由湖南省回春堂药业有限公司提供，本品为糖衣片，除去糖衣后显棕褐色，每片重约0.25g，相当于原生药材0.66g，成人一次5片，一日2次，日服2.50g。

(二)动物：LAcA系小白鼠，14～16克体重，雌雄不拘，用于抗病毒试验；18～22克雌雄各半，用于其他试验.大耳白家免1.8～2.0公斤/体重，雄性。方法和结果

(一)抗病毒作用

1.对病毒致细胞病变作用的影响

将Hep-2传代细胞，接种在96孔微量细胞培养板上。置37℃培养箱中，长成单层后，将药液稀释成不同浓度，加入细胞中，求出药液对细胞的无毒界限。然后各孔分别加入所需浓度病毒液，吸附半小时后洗去病毒液，加入无毒界限的药液，每一病毒稀释度各加4孔。同时设病毒对照、细胞对照、药物对照、阳性药病毒唑(三氮唑核苷)对照等。置37℃CO₂培养箱内，每天在倒置显微镜下观察病变，连续三天，记录各孔病变情况。

结果表明，在感染3和30TCID₅₀病毒的情况下，精制银翘解毒滴心丸4.29g生药/ml(低剂量)、8.58g生药/ml(中剂量)及17.16g生药/ml(高剂量)浓度下，对流感病毒FM₁株、肠道病毒ECIO₁₁和疮疹病毒I型的致细胞病变具有抑制作用，对腺病毒3型的致细胞病变作用则无明显影响(表1)。

        表1  精制银翘解毒滴心丸对病毒致细胞病变的作用

病毒株       感染量       病毒唑          精制银翘解毒滴心丸

             (TCID50)     (0.25mg/ml)     低      中      高

流感FM₁₁    30           +               +       +       +

ECHO11       30           +               +       +       +

腺病毒3      30           +               -       ±             +

疮疹         30           +               ±              ±             +

“+”有抑制作用“-”无抑制作用“±”有缓解作用

2.对小鼠流感病毒性肺炎的影响

小鼠按体重分层后随机分组，每组10只，于感染前一天开始灌胃给药，连续5天，对照组灌服相同体积的蒸馏水。在乙醚浅度麻醉下滴鼻感染流感病毒鼠肺适应株FM₁₁15LD₅₀，感染后96小时解剖，取肺称重，以肺重除以体重，逐个算出肺指数值，与对照组比较，进行组间t测验。

结果表明，在8.58g/kg/以上剂量，均有显显著的治疗作用，而对照药物未见明显效果(表2).。

       表2  精制银翘解毒滴心丸对小鼠流感病毒性肺炎的作用

组别          剂量         肺指数值         抑制率         P值

              g/kg/d        X               ％

病毒对照      -            1.53±0.13

正常对照      -            0.95±0.13                      ＜0.01

病毒唑        0.07         1.22±0.09       20.26          ＜0.001

片剂          0.81         1.43±0.10       6.54           ＞0.05

胶囊          0.75         1.42±0.16       7.19           ＞0.05

滴心丸        0.45         1.20±0.11       21.57          ＜0.001

              0.90         1.18±0.10       22.88          ＜0.001

              1.80         1.10±0.21       28.10          ＜0.01

3.对体内病毒颗粒增殖的影响

以流感病毒FM₁1000LD₅₀感染小鼠，自感染前一天开始逐日给药，在病毒增殖高峰时(感染后48小时)解剖取肺，固定，制成组织切片后，加入FM₁兔免疫血清。再加标有荧光素的羊抗兔IgG，镜下计数各组细支气管内含特异性荧光的百分率，进行统计学处理。结果表明，正常对照组未见特异性荧光颗粒，阴性对照组病毒出现特异性荧光率为64.57％，阳性对照组病毒唑(0.07g/kg/d)49.02％，精制银翘解毒滴心丸0.90和1.80g/kg/d分别为53.97％和52.17％.与对照组比较，均有显著性差异。

(二)抗细菌作用

1.体外抑菌作用

纸片法。结果表明，对所试5株细菌，均有不同程度的抑制作用(表3)。

          表3  精制银翘解毒滴心丸对各种致病菌的作用(体外试验)

药液浓度                  抑菌圈直径(mm)    (二次实脸平均值)

g/ml      流感杆菌      肺炎双球菌病      金葡菌    大肠杆菌    绿脓杆菌

0.45      0             1.5               2.5       0           3.5

0.90      12.5          11.0              16.0      11.0        15.5

1.80      14.5          13.0              19.0      14.5        21.5

2.对小鼠致死性金葡菌感染的死亡保护作用

三次实验表明，以0.25～0.4亿金葡菌腹腔注射攻击小鼠，48小时内死亡率在55～65％，攻击前5天起口饲精制银翘解毒滴心丸0.9、1.8g/d，可使死亡率降低至0～12％。死亡保护率达45～65％，具有统计学显著性差异。

(三)解热作用

家兔36只，分二批实验进行，室温20℃.实验前二天，每天测正常肛温4次，选体温在38.0～38.8℃及每天波动不超过0.2℃的动物供实验用。实验日晨先测动物的基础体温后随机分成对照与精制银翘解毒滴心丸0.45、1.80g/kg三组，每组12只，以伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗静注后分别灌胃给药，以后每隔1小时测肛温一次，以不同时间所测肛温与墓础肛温之差值，为体温变化的指标。

对照组及大小剂量给药组的基础体温分别为38.4±0.14、38.3±0.17和38.4±0.27。静注菌苗后体温上升，对照组呈典型的双峰曲线，第一高峰出现在菌苗注射后的1小时，平均升高0.99℃，第二高峰出现在第3小时，平均升高1.06℃，第5小时恢复正常，给药的小剂量组发热反应受到明显抑制，体温变化曲线基本保持双峰形态，第2高峰比相应的对照组下降0.63℃；大剂量组基本上处在正常体温范围内波动，未见明显的体温升高。

(四)抗炎作用

1.对小鼠足跖肿胀形成的抑制作用

以1％的琼脂为致炎剂，致炎前1小时灌胃给药一次。用意大利产plethysmometes容积测定仪测定致炎前后不同时间点的足拓容积(ml)，计算肿胀值。由表4可见，精制银翘解毒滴心丸的二个剂量组与阿斯匹林同样，均在致炎后半小时开始就有十分明显的抑制胀肿形成的作用，并待续到6个小时以上。

               表4  精制银翘解毒滴心丸对小鼠足坏肿胀的影响

组别        剂量      鼠数                     致炎后肿胀值(ml) X±SD

            (g/kg)    (只)    0.5小时        1小时         2小时         4小时         6小时

对照组      -         13      0.23±0.04     0.27±0.07    0.38±0.07    0.42±0.09    0.35±0.07

阿斯匹林    0.1       11      0.13±0.09**   0.15±0.04**  0.21±0.09**  0.23±0.07**  0.20±0.07**

滴心丸      0.90      11      0.14±0.04**   0.16±0.07**  0.24±0.07**  0.25±0.04**  0.26±0.07*

            1.80      11      0.12±0.07**   0.11±0.04**  0.17±0.07**  0.19±0.07**  0.19±0.07**

与对照组比*P＜0.01    **P＜0.001

2.对小鼠毛细血管通透性的影响

药后1小时作皮肤毛细血管通透性试验，取兰染皮肤的光密度值作组间统计学处理，结果，对照组0.43±0.08，阿斯匹林组0.1g/kg0.24±0.09，精制银翘解毒滴心丸0.90、1.80g/kg组分别为0.27±0.14和0.22±0.10，P均＜0.01。

结论

本实验结果表明，精制银翘解毒滴心丸保持了精制银翘解毒片和精制银翘解毒胶囊的药效，且其作用强，起效快，尤以家兔解热作用为显著。精制银翘解毒滴心丸对流感杆菌、肺炎双球菌病、金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等有不同程度的体外抑菌活力，对小鼠金黄色葡萄球菌感染的死亡有一定保护作用，对大鼠致炎足肿胀及小鼠二甲苯耳廓肿胀有明显抑制作用，表明精制银翘解毒滴心丸对炎症急性期有较好的抗炎作用，而对慢性炎症的抗炎作用较弱。

本发明人用六味地黄制剂进行了崩解时限的实验

三种丸剂崩解时限实验比较

一.三种丸剂的的制备

(一).有效成分的提取

1.处方：

                 熟地黄 1408g   山茱萸[制] 704g    山  药 704g

                 泽  泻 528g    茯  苓 528g        牡丹皮 528g

2.操作：

①牡丹皮、泽泻分别粉碎成40目的细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成40目的细粉，用温水(60℃)浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成40目细粉的山药、茯苓、泽泻(渣)、牡丹皮(渣)，加温水(60℃)在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用。

(二)三种丸剂的制备

1.六味地黄滴心丸的制备：

①称取上述挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，即得。

②滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒10％甘油乙醇溶液，撒入上述浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒欧巴代溶液，包衣，即得。

2.六味地黄滴丸的制备：

①取上述挥发油及浸膏粉3倍的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将挥发油及浸膏粉加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，每粒约0.40g，即得。

3.六味地黄浓缩丸的制备：

①取上述挥发油及浸膏粉混匀，用蜂蜜和水为粘合剂制成丸，每粒约0.15g，干燥，打光，即得。

二.崩解时限测定方法：按《中华人民共和国药典》附录XII A的崩解时限检查法进行，崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。本方法用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。

仪器装置  采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。升降的金属支架上下移动距离为55±2mm，往返频率为每分钟30～32次。吊篮  玻璃管6根，管长77.5±2.5mm；内径21.5mm，壁厚2mm；透明塑料板2块，直径90mm，厚6mm，板面有6个孔，孔径26mm；不锈钢板1块(放在上面一块塑料板上)，直径90mm，厚1mm，板面有6个孔，孔径22mm；不锈钢丝筛网1张(放在下面一块塑料板下)，直径90mm，筛孔内径0.425mm；以及不锈钢轴1根(固定在上面一块塑料板与不锈钢板上)，长80mm。将上述玻璃管6根垂直于2块塑料板的孔中，并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定，即得(如图)。

挡板  为一平整光滑的透明塑料块，相对密度1.18～1.20，直径20.7±0.15mm，厚9.5±0.15mm；挡板共有5个孔，孔径2mm，中央1个孔，其余4个孔距中心6mm，各孔间距相等；挡板侧边有4个等距离的V形槽，V形槽上端宽9.5mm，深2.55mm，底部开口处的宽与深度均为1.6mm。

检查法  将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处。取供试品6粒，按上述方法检查，应在30分钟内全部崩解，包衣滴丸应在1小时内全部崩解。

三.崩解时限实验数据

用上述方法制备的三种丸剂，按上述方法进行崩解时限的实验结果如下：

剂型	滴心丸	滴丸	浓缩丸
				崩解时限(分钟)	20	≥60	≥120

实验表明，用相同的提取药材中有效成分的方法将六味药材中的挥发油、脂溶性成分及水溶性成分全部提出，按上述的方法制成滴心丸、滴丸以及浓缩丸，按《中华人民共和国药典》规定的方法及上述描述的方法，分别进行崩解时限的检测，滴心丸在20分钟即可全部崩解，而滴丸在60分钟内即可崩解，而浓缩丸要在120分钟才可崩解。说明滴心丸崩解快，易吸收，起效快，作用强。

附图说明：附图1是本发明滴心丸的横截面示意图。其中：1-药核、2-包裹层、3-包衣层。

具体实施例

本发明的实施例1：制备复合维生素滴心丸

1.处方：本品为复方制剂，每丸所含活性成分如下：

维生素A(4,000国际单位)1.2毫克、叶酸0.8毫克、维生素B11.6毫克、烟酰胺19毫克、维生素E15毫克、锌7.5毫克、生物素0.2毫克、钙0.125克、维生素B21.8毫克、镁0.1克、泛酸钙10毫克、磷0.125克、维生素B62.6毫克、铜1毫克、维生素B124.0微克、铁60毫克、维生素C0.1克、锰1毫克、维生素D3(500国际单位)12.5微克；

2.制法：

①取硬脂酸16.2mg、虫蜡8.1mg在60～100℃水浴上加热，充分搅拌，使完全熔化，然后加入处方量的维生素A 1.2mg和维生素E 15mg，边加边搅拌，使熔化成均匀的溶液，移入贮液罐内，药液保持65℃，将药液倒入滴丸机中，滴丸直径2mm，滴速约800粒/min，滴入冷凝水中，擦去表面的冷凝液，将滴丸晾置使干燥。

②将处方中其它剩余的原料粉碎成120目的细粉，混合均匀，备用。

③将晾置干燥的滴丸放入包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在60℃，把上述均匀细粉分次撒入，喷洒1％的羟丙基甲基纤维素溶液，使药丸增大，待上述细粉全部加入，撒入少量滑石粉修圆，调整圆整度，喷洒包衣溶液，开始包衣至药丸圆整度、光亮度合格，即可得到药核直径为1.0毫米，包裹层壳厚为0.5毫米，呈圆体状、直径为2.0毫米的产品。

本发明的实施例2：维生素E·C滴心丸

1.处方：维生素E 100mg、维生素C 200mg

2.制法：

①取聚氧乙烯单硬脂酸酯(S40)120mg，在60~80℃水浴上加热，充分搅拌，使完全熔化，然后加入处方量的维生素E 100mg，边加边搅拌，使熔化成均匀的溶液，移入贮液罐内，药液保持55℃，将药液倒入滴丸机中，滴速约80粒/min，滴入冷凝水中，擦去表面的冷凝液，将滴丸晾置使干燥，备用。

②将晾置干燥的滴丸放入包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在50~55℃，把维生素C细粉分次撒入，喷洒1％的羟丙基甲基纤维素溶液，使药丸增大，待上述细粉全部加入，撒入少量滑石粉修圆，调整圆整度，喷洒包衣溶液，开始包衣至药丸圆整度、光亮度合格，即可得到药核直径为7毫米，包裹层壳厚为5毫米，呈圆体状、直径为17毫米的产品。

实施例1、2的共同特点是维生素E为脂溶性的药物，且性质不稳定，容易氧化，制成滴心丸，药物易于崩解吸收，又能防止维生素E氧化，增加其稳定性，同时，仅加入少量的辅料，对身体没有什么影响，而且药物体积小，易于服用，便于携带。每日一次，每次二粒，适用于治疗动脉硬化、脑血管硬化、冠心病、坏血病、胃溃疡、皮肤色素沉着、手足麻木、微血管出血等。实施例2中维生素EC滴心丸是目前女性皮肤健康剂的首选，导致皮肤衰老起斑的三大原因：1.年龄的增长使人体皮肤厚度逐渐变薄，弹性和张力降低，导致松弛和皱纹产生；2.血管末梢循环功能慢慢衰退，皮肤难以补充所需营养，会逐渐失去光泽变得晦暗干燥；3.空气污染、紫外线、细菌等各种污染物和紧张生活压力均会加速体内自由基的产生，它氧化体内的蛋白质形成脂褐质沉积于皮下，成为色斑。维生素E和维生素C都是有效的抗氧化剂，但是在复杂的人体细胞内，只有在维生素C的协同作用下，维生素E才能产生更强的抗氧化作用，才能有效清除人体内的过量自由基。在体内一旦维生素C缺乏，维生素E的作用就难以发挥。因此，当它们复合在小颗粒中，就能够同时被人体的身体吸收，协同增效抗氧化的作用才更强。这也是近年来维生素E和维生素C的复合制剂越来越受到临床医学界重视的原因。

本发明的实施例3：心痛宁滴心丸

1.处方：肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g

2.制法：

①以上三味，肉桂、川芎提取挥发油，挥发油另器收集。

药渣加水煎煮二次，第一次为2.5小时，第二次为2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，滤过，滤液备用。香附粉碎成粗粉，照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用80％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液约2000ml，与肉桂、川芎过滤液合并，回收乙醇，并浓缩至约70ml。上述滤液与浓缩液合并，至减压干燥器中减压干燥，粉碎成细粉，备用。

②取挥发油加乙醇适量溶解，加4ml吐温-80，制成增溶液，取50g聚乙二醇-6000，加热熔融后，加入挥发油增溶液，搅拌均匀，保持温度在60～90℃，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，即得。

③取上述滴丸，擦去表面的冷凝液，放入包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在80℃，把上述均匀细粉撒入，喷洒75％的乙醇溶液，使药丸增大，待药丸增重至规定重量，撒入滑石粉修圆，调整圆整度，抛光，使圆整度、光亮度合格，即可得到药核直径为7毫米，包裹层壳厚为0.5毫米，呈圆体状、直径为8毫米的产品。

本品特点是仅加入少量(50g)的聚乙二醇-6000，对身体没有什么影响，而且药物体积小，易于服用，服用量从原来的3～9粒降低为现在的1～2粒。

本发明的实施例4：十滴水滴心丸

1.处方：樟脑200g、干姜200g、大黄160g、小茴香80g、肉桂80g、辣椒40g、桉油100ml

2.制法：

①以上七味，除樟脑和桉油外，其余干姜等五味粉碎成粗粉，混匀，照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液约8000ml，减压回收乙醇，减压干燥，粉碎成200目的细粉，得浸膏粉，备用。

②樟脑粉碎成极细粉，备用

③取聚乙二醇6000 300g和硬脂酸20g置于容器中，加热至100～110℃，待全部熔融，温度降到60℃左右时，加入樟脑粉和桉油，搅拌溶解，60℃保温，到入滴丸机中滴制，滴入二甲基硅油中，制成1600丸，即得。

④取上述滴丸，擦去表面的二甲基硅油，放入包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在60℃，把上述均匀浸膏粉撒入，喷洒5％甘油乙醇溶液，使药丸增大，待浸膏粉用尽，撒入少量滑石粉修圆，调整圆整度，喷撒5％的胃溶性丙烯酸树脂溶液，使表面圆整、抛光，即可得到药核直径为1.0毫米，包裹层壳厚为5毫米，呈圆体状、直径为11毫米的产品。

本发明的实施例5：藿香正气滴心丸

1.处方：苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml；

2.制法

①苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、大腹皮分别用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油、药渣、药液，备用；

②上述苍术、陈皮、厚朴、白芷药渣分别照中国药典流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至渗漉液无色，减压回收乙醇，备用。

③茯苓加水煮沸后，80℃温浸二次，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮药渣加水煎煮3小时，甘草浸膏打碎后水煮化开；合并上述水煎液及①中的药液，滤过，滤液浓缩至适量，备用。

④合并上述②③所得浸膏，减压浓缩至稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成150目的细粉，得浸膏粉，备用。

⑤取50g聚乙二醇6000、1500以1∶1的比例混合的基质，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融。调整水浴温度，使能控制在50～60℃，将广藿香油、紫苏叶油及①中提取的挥发油，用乙醇适量溶解，加入基质中搅拌，至无气泡并完全熔融，将倒入滴丸机中，滴制滴丸，使全量成510粒，用二甲基硅油收取滴丸，擦去表面的冷凝剂，将滴丸晾置，备用。

⑥取上述滴丸，擦去表面的二甲基硅油，放入包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在60℃，把上述均匀浸膏粉撒入，喷洒乙醇，使药丸增大，待浸膏粉用尽，撒入少量滑石粉修圆，调整圆整度，喷撒5％的胃溶性丙烯酸树脂溶液，使表面圆整、抛光，即可。

实施例3、4原剂型为酊剂，因其疗效确切，作用迅速而备受部分患者喜爱，但因原剂型中含有60～70％的乙醇，且药物本身味辛辣，用于健胃、驱风或因中暑而引起的头晕、恶心、腹痛、胃肠不适，由于乙醇和药物辛辣刺激，使人服用后感到咽喉及胃肠受到强烈的刺激而拒服；由于为液体制剂，开启包装而未能服用完的药液密闭不完全，其中的挥发油及挥发性成分会因放置时间较长而挥散，从而失去疗效。本发明提供的滴心丸从根本上解决了这些问题，将挥发油及挥发性成分制成滴丸，然后用提取出来的浸膏包裹在外面，最后包裹胃溶型薄膜衣，有效的防止了药物的刺激，每次一粒，从而解决了放置过程中挥发油及挥发性成分挥散，而失去疗效的问题。滴心丸的崩解时限仅20分钟，发挥作用快。

本发明的实施例6：复方丹参滴心丸

1.处方：丹参浸膏215g、三七141g、冰片8g

2.制法：

①丹参浸膏系取丹参乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)，即得。

②将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏同法提取，得相对密度为1.30(55～60℃)的浸膏。

③取处方量的丹参浸膏与同法制得的三七浸膏，置减压干燥柜中，70℃以下减压干燥，粉碎成细粉，备用。

④取聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(比例为1∶1)24g，置于容器中，加热至90～100℃，待全部熔融，温度降到65℃左右时，将研细的冰片细粉加入，温度控制在40~50℃，到入滴丸机中滴制，滴入液体石蜡中，制成1000丸，即得。

⑤取上述滴丸，擦去表面的二甲基硅油，放入包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在60℃，把上述均匀细粉撒入，喷洒乙醇，使药丸增大，待浸膏粉用尽，撒入少量滑石粉修圆，调整圆整度，喷撒5％的胃溶性丙烯酸树脂溶液，使表面圆整、抛光，即可。

本发明的实施例7：精制银翘解毒滴心丸

1.处方：扑热息痛72g、桔梗120g、连翘200g、淡豆豉100g、甘草100g、淡竹叶80g、金银花200g、牛蒡子120g、荆芥穗80g、薄荷脑0.6g

2.制法：

①金银花、荆芥穗提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与桔梗、连翘、牛蒡子、淡竹叶、甘草加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过；淡豆豉加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次2小时，合并浸出液，滤过。

②合并以上各药液，浓缩成稠膏，80以下通风干燥，粉碎成细粉，得浸膏粉，然后与扑热息痛细粉混合均匀，得混合粉，备用。

③取聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(比例为0.8∶1.2)4g，置于容器中，加热至70～80℃，待全部熔融，温度降到50℃左右时，将用乙醇溶解的薄荷脑及挥发油加入，温度控制在40～50℃，到入滴丸机中滴制，滴入液体石蜡中，制成500粒，即得。

④取上述滴丸，擦去表面的液体石蜡，放入包衣锅内，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在50℃，把上述均匀混合粉撒入，喷洒80％乙醇溶液，使药丸增大，待混合粉用尽，撒入少量硬脂酸镁粉修圆，调整圆整度，喷撒胃溶性丙烯酸树脂溶液，使表面圆整、抛光，即可。

实施例7解决了药物辛辣刺激的问题，取消了原工艺中使用原生药粉的方法，采用浓缩的方法，使药效更加明显，服用量减少，治疗风热感冒，发热头痛，咳嗽，口干，咽喉疼痛。  口服，一次2粒，一日2～3次。

本发明的实施例8：益心滴心丸

1.处方：红参882g、牛角尖粉294g、蟾酥147g、冰片176g、红花59g、牛黄353g、附子(制)206g、麝香59g、三七382g、安息香176g、珍珠206g

2.制法：

①红参、红花、蟾酥、附子分别粉碎成粗粉，照《中华人民共和国药典》流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，分别用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成120目的细粉，得浸膏粉，备用；三七、珍珠、牛角尖粉、牛黄粉碎成120目的细粉，混匀，得混合生药粉，备用。将上述浸膏粉和混合生药粉混匀，得混合粉，备用；麝香、安息香、冰片粉碎成200目的细粉，备用。

②取聚氧乙烯单硬脂酸酯(S40)500g，置于容器中，加热至80～100℃，待全部熔融，温度降到70℃左右时，将麝香、安息香、冰片的细粉加入，温度控制在55～60℃，到入滴丸机中滴制，滴入水中，制成滴丸直径约2mm，即得。

③取上述滴丸，擦去表面的水，放入包衣锅内，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在50℃，把上述均匀混合粉撒入，喷洒3％聚维酮溶液，使药丸增大，待混合粉用尽，撒入少量硬脂酸镁粉修圆，调整圆整度，最后喷撒3％聚维酮溶液，包衣，使表面圆整，抛光，即可。

实施例8中，处方中麝香为贵细药材而有动物的腥味，冰片、安息香易升华，先将三味药材细粉加入基质中，制成滴丸，然后其它混合粉包裹其外，保证麝香损耗降至最小的同时淹盖了麝香的异味，防止冰片、安息香升华，保证冰片、安息香的含量不因升华而减少，以确保药物的疗效。本品能益气强心，芳香开窍，活血化瘀。用于心绞痛、胸闷、心悸、气促及冠心病、心功能不全见有上述证候者，舌下含服或吞服，一次1～2丸，一日1～2次。

在本产品中，产品可以根据其包裹层的药物性质确定是否包衣，一般是这样的：包裹层的药物是引湿性较强的、遇水不稳定的、遇光不稳定的、遇空气不稳定的和有特殊气味的，且由于用量较大，不能将它加入到药核中制成滴丸，所以用于制备包裹层，在制备完包裹层以后应该包衣，保证产品在贮藏期间，药物不会因水、光、空气而发生变化，而影响其疗效，同时对于有特殊气味的药物，包衣后能够掩盖其气味，而使患者易接受；

本发明的实施例9：复方卡托普利滴心丸

1.处方：卡托普利10g    氢氯噻嗪6g

2.制法：

①卡托普利粉碎250目以上的超微细粉，备用；氢氯噻嗪6g、淀粉30g、低取代羟丙基纤维素4g分别粉碎成180目细粉，混合均匀，得混合粉，备用。

②取硬脂酸钠24g、虫蜡6g，加热至100℃使全部熔融，加入卡托普利超微细粉，混合均匀。滴制时以1％硫酸水溶液为冷凝液，使药液保持在65℃时由滴管口滴出，滴速约200粒/min，滴入冷凝液中，擦去表面的冷凝液，将滴丸晾置使干燥，备用。

③将晾置干燥的滴丸放入包衣锅内，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在50～55℃，分次喷洒2.5％的乙基纤维素溶液，将上述混合粉分次撒入，使药丸增大，待上述细粉全部加入，撒入少量滑石粉修圆，调整圆整度；喷洒5％胃溶型聚丙稀酸树脂溶液，开始包衣至药丸圆整度、光亮度合格，即可。

实施例9中，处方中卡托普利有大蒜的特殊臭味，先将卡托普利加入基质中，制成滴丸，能够淹盖其特别的臭味，然后用氢氯噻嗪细粉包裹其外，但由于处方中的氢氯噻嗪量少，单独使用不能将滴丸完全包裹，只能在氢氯噻嗪细粉中加入淀粉和低取代羟丙基纤维素细粉，这样既能保证淹盖卡托普利的大蒜臭味，又能完成滴心丸的制备，而由于加入的低取代羟丙基纤维素具有促进滴心丸的崩解，所以能够确保药物的疗效更加迅速。

本发明人认为：对于药材中挥发油及其提取物的提取可以采用现有技术进行，并不只局限于上述实施例的方法；比如：用水煮、醇沉、膜分离或二氧化碳超临界萃取技术均可以。本申请人研究时发现，目前制备的产品尺寸比较合适于包装、口服；当然如果大于或小于这个尺寸也是可行的。

Claims (7)

1、药物滴心丸制剂，其特征在于：它由药核和包裹层构成，药核被包裹在包裹层中间，其中：药核是由药物和基质组成的、其直径为1.0-7毫米，包裹层由药物细粉或药物细粉与适量辅料组合成的、包裹层壳厚为0.5-5毫米，整个产品呈圆体状、直径为2.0-17毫米。

2、按照权利要求1所述药物滴心丸制剂，其特征在于：在包裹层外有一层包衣层。

3、按照权利要求1所述药物滴心丸制剂，其特征在于：构成药核的药物为含有脂溶性成分的药物或含有挥发性成分药物或性质不稳定的药物或有异常臭味的药物，也可以是这些药物的混合物，基质是水溶性基质和非水溶性基质，包裹层的药物是化学药物的细粉、药材或药材提取物的细粉、为80-350目，辅料选用药用辅料，比例占药物细粉与辅料混合得到的混合粉重量的5～90％。

4、按照权利要求1或3所述药物滴心丸制剂，其特征在于：基质是：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆、和硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇；辅料是：淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、壳质素。

5、如权利要求1或2所述的药物滴心丸制剂的制备方法，其特征在于：先用制备滴丸的方法将含有脂溶性成分的药物或含有挥发性成分的药物或性质不稳定的药物或有异常臭味的药物，也可以是它们的混合物按照现有技术制备成滴丸状，使其直径为1.0-7毫米，再用80-350目的化学药物的细粉、药材或药材提取物的细粉对得到的滴丸状物体进行包裹，使得到的包裹体的壳厚为0.5-5毫米，产品呈圆体状、直径为2.0-17毫米。

6、按照权利要求5所述药物滴心丸制剂的制备方法，其特征在于：先将滴丸基质按药物的0.5～5倍的比例加热熔融，充分搅拌，至无气泡，然后倒入含有脂溶性成分的药物或含有挥发性成分的药物或性质不稳定的药物或有异常臭味的药物，也可以是它们的混合物，在40-80℃下保温，充分搅拌，至无气泡并完全熔融，将混合熔融物倒入滴丸机中，滴丸速度为20～4000粒/min，用冷凝液收取产品，从冷凝液中取出滴丸，擦去表面的冷凝液，将滴丸晾置，然后将晾置干燥的滴丸放入包衣锅中，撒入药物细粉或它们与辅料的混合粉进行包裹：喷洒润湿剂，使药丸增大，待药丸尺寸至规定尺寸或药物细粉包裹完为止，再撒入常用的滑料修圆，调整圆整度，喷洒包衣溶液，包衣至药丸圆整度、光亮度合格，抛光，即可。

7、按照权利要求5或6所述药物滴心丸制剂的制备方法，其特征在于：使用的润湿剂可以是0.1～50％的粘合剂包括纤维素衍生物溶液、聚维酮溶液、明胶溶液、阿拉伯胶溶液、糖浆、淀粉浆以及甘油和水或不同浓度的乙醇的混合物；包衣溶液可以是羟丙基甲基纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液、甲基纤维素溶液、乙基纤维素溶液、聚乙二醇溶液、胃溶型聚丙烯酸溶液、聚维酮溶液、欧巴代溶液、醋酸纤维素酞酸酯溶液，聚乙烯醇酞酸酯溶液，甲基丙烯酸共聚物溶液，醋酸纤维素苯三酸酯溶液，羟丙基纤维素酞酸酯溶液，丙烯酸树脂溶液。

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