UA118968C2 - Композиція для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда, фармацевтичний препарат, що містить композицію та її застосування - Google Patents

Композиція для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда, фармацевтичний препарат, що містить композицію та її застосування Download PDF

Info

Publication number
UA118968C2
UA118968C2 UAA201601123A UAA201601123A UA118968C2 UA 118968 C2 UA118968 C2 UA 118968C2 UA A201601123 A UAA201601123 A UA A201601123A UA A201601123 A UAA201601123 A UA A201601123A UA 118968 C2 UA118968 C2 UA 118968C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
stage
drug
droplet
drop
salvianolic acid
Prior art date
Application number
UAA201601123A
Other languages
English (en)
Inventor
Сіцзюнь Янь
Найфен У
Кайцзін Янь
Чженлян Є
Шуньнань Чжан
Ліхун Чжоу
Веньшен Чжан
Хай'оу Дун
Original Assignee
Таслі Фармасьютікал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Таслі Фармасьютікал Груп Ко., Лтд. filed Critical Таслі Фармасьютікал Груп Ко., Лтд.
Publication of UA118968C2 publication Critical patent/UA118968C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
    • A61K36/258—Panax (ginseng)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/537—Salvia (sage)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Композиція традиційної китайської медицини для лікування серцево-судинного захворювання та препарат з неї, зокрема препарат у формі краплинної мікропігулки з неї, та спосіб одержання препарату; спосіб одержання препарату у формі краплинної мікропігулки можна застосовувати для одержання краплинних пігулок, краплинних пігулок з покриттям і капсул з краплинними пігулками з високим вмістом лікарського засобу.

Description

Область винаходу
Даний винахід відноситься до композиції традиційної китайської медицини та препарату з неї, зокрема, до композиції традиційної китайської медицини для лікування серцево-судинного захворювання та препарату з неї, особливо до препарату у формі краплинної мікропігулки.
Також даний винахід відноситься до способу одержання композиції традиційної китайської медицини та препарату з неї. При цьому спосіб одержання препарату у формі краплинної мікропігулки може бути застосований для одержання краплинних пігулок, краплинних пігулок з покриттям і капсул з краплинними пігулками, із високим вмістом лікарського засобу.
Передумови винаходу
Разом із підвищенням стандартів якості життя, глобальним старінням населення та появою захворювань серед людей більш молодшого віку, з кожним роком збільшується кількість пацієнтів з церебральними та серцево-судинними захворюваннями. Це стало другим за величиною захворюванням, що несприятливо вливає на здоров'я людей. Стенокардія являє собою клінічний синдром, що характеризується біллю у грудях і дискомфортом в області грудної клітки, спричиненими тимчасовою ішемією та гіпоксією міокарда. Стенокардія при ішемічній хворобі серця (СНО) означає стенокардію, індуковану ішемією і гіпоксією міокарда, спричиненими атеросклерозом або спазмом коронарних судин, що є причиною у приблизно 90 95 пацієнтів зі стенокардією.
У наш час переважають способи лікування стенокардії шляхом розширення судин, зниження в'язкості крові та інгібування агрегації тромбоцитів, а також антикоагуляції. Традиційно, хімічні препарати включають нітрат, нітрит, блокатор рВ-рецепторів та антагоніст кальцію Однак через більш сильну токсичність і побічні ефекти дані лікарські засоби не придатні для застосування протягом тривалого часу. Крім того, більшість із них орієнтована на симптоматичне лікування, не маючи жодного впливу на прогресування захворювання. Іноді після введення нітрогліцерину виникають симптоми, наприклад, головний біль, пульсування у голові, прискорене серцебиття та, навіть, непритомність (див. Мем/ РПаптасешційс5, 14 ейййіоп, р264). Останнім часом повідомлялося, що нітрогліцерин має недоліки в тому, що спричиняє тяжку гіпотензію (див.
Спіпа дошитпа! ої Модегп Меаіїсіпе, 1997, 7 (4): 42, ЗПпапхі Медісіпе дошигпаї, 1996, 25(2) 315) та сприяє розвитку толерантності (див. Мапіапд Уоцгпа! ої Мигвіпо, 1996, 3(5):7-9). Тому це
Зо ускладнює його застосування у клінічній практиці.
Незважаючи на те, що для лікування стенокардії застосовували велику кількість засобів традиційної китайської медицини, у давнині лишилися пігулка, порошок, мазь, Оап і відвар, які зрідка застосовуються людьми сьогодення. У наш час комерційно доступними є звичайні таблетки і капсули суміші на основі шавлії. Через те, що способи одержання таблеток і капсул є застарілими, вміст активних інгредієнтів Є низьким, при цьому відсутні показники контролю якості. Обидві всмоктуються через шлунково-кишковий тракт після перорального введення.
Через ефект проходження спершу через печінку вони мають низьку біодоступність і повільне всмоктування, та не відповідають вимогам невідкладної медичної допомоги для пацієнтів зі стенокардією.
Краплинна пігулка являє собою традиційний препарат із засобу традиційної китайської медицини. Вона має наступні переваги: знижену летючість лікарського засобу, підвищену стабільність лікарського засобу, високу біодоступність, прискорене настання ефекту, пролонговану дію у разі місцевого застосування, скорочений цикл виробництва, відсутність забруднення пилом і легкість виконання.
Однак способом виготовлення традиційної краплинної пігулки є плавлення рідкого лікарського препарату та краплинне виливання в охолоджувальне середовище, що не змішується з ним, з одержанням краплинної пігулки. Через те, що краплинна пігулка формується завдяки факторам сили тяжіння, поверхневого натягу рідкого лікарського препарату та внутрішнього тиску, питомий вміст лікарського засобу є невеликим (зазвичай, вміст лікарського засобу АРІ становить приблизно 25 95), а кількість матриці є дуже великою. Це не відповідає вимогам міжнародного ринку, згідно з якими максимальна добова доза РЕС-матриці не повинна перевищувати 700 мг. Крім того, складно одержувати традиційну краплинну пігулку з діаметром меншим за 2,5 мм, тому пацієнти кожного разу мають приймати багато пігулок, які важко ковтати, що не відповідає динамічному плину сучасного життя та може призводити до проблем неточного дозування. Таким чином, вона, зазвичай, є неприйнятною для споживачів по всьому світу. Крім того, існує ряд недоліків в одержанні традиційної краплинної пігулки, наприклад, низька швидкість краплинного виливання, недостатня заокругленість і велика мінливість ваги та розміру частинки пігулки, а також невеликий питомий вміст лікарського засобу та значний вміст матриці (внаслідок достатньої кількості середовища для забезпечення ефекту краплинного бо виливання). Оскільки для затвердіння краплинної пігулки була застосована охолоджувальна рідина, необхідною стадією у послідовному способі є видалення охолоджувальної рідини, а охолоджувальна рідина, що залишається, може представляти проблему з точки зору залишкового органічного розчинника. Крім того, способи сушіння традиційної краплинної пігулки мають недоліки, а саме подовжений час, низьку швидкість, нерівномірне сушіння, та, імовірно, призводять до випаровування ефірної олії та осадження борнеолу, які входять до складу продуктів.
Внаслідок цього, пошук способу одержання краплинних мікропігулок, звичайних краплинних пігулок і капсул з краплинними пігулками, який забезпечував би високу швидкість одержання, знижував кількість матриці та підвищував вміст лікарського засобу, є важливим об'єктом, необхідним для розробки та дослідження сучасної методики складання краплинної пігулки.
Краплинна пігулка суміші на основі шавлії (С5ОР) являє собою засіб традиційної китайської медицини, розроблений Тазхіу Рпагтасеціїса! Со., ЦИ, який, як доведено, впливає на активацію крові завдяки усунення стазу, а також купування болю шляхом регуляції Ці, що застосовується для лікування респіраторного дистрес-синдрому та стенокардії. Основні інгредієнти С5ОР включають Заміа Міїйіоггпіга, Рапах Моїодіпзепд і борнеол. Її фармакологічні ефекти включають посилення кровообігу у коронарних судинах, захист міокарда від ішемії за допомогою посилення стійкості до гіпоксії, протидію тромбоцитарній агрегації, запобігання тромбозу та поліпшення мікроциркуляції тощо. Хоча, як відомо, одержання С5ОР являє собою цілком відпрацьовану методику у попередньому рівні техніки, все ще існує ряд проблем, з якими стикаються під час способу одержання, наприклад, значна кількість матриці та невеликий вміст лікарського засобу.
Зміст винаходу
Мета даного винаходу полягає в забезпеченні композиції традиційної китайської медицини для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда. Зазначена композиція складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 50,0 95 - 99,9 95 екстракту Заїма
Міїйіогйіла та Рапах Моїодіпзепу і 0,195 - 50,095 борнеолу При цьому екстракт ЗаїМміа
Міїйіогві2а та Рапах Могодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових частинах:
Бапзпепзи: сальвіанолова кислота Т: протокатеховий альдегід: сальвіанолова кислота 0: розмаринова кислота: сальвіанолова кислота В: сальвіанолова кислота А: сапонін КТ Рапах
Моїодіпзепд: гінзенозид Ка1: гінзенозид Ке: гінзенозид КБ: гінзенозид Ка: дигідротаншинон І: таншинон І!: криптотаншинон: таншинон ПА: (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1): (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-43: (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1-0,5).
У варіанті здійснення даного винаходу зазначену композицію можна складати в різні типи препаратів, такі як препарати для ін'єкції, таблетки, капсули, краплинні пігулки і краплинні мікропігулки, переважно, краплинну мікропігулку. Зазначена краплинна мікропігулка означає краплинну пігулку меншого розміру, ніж звичайна краплинна пігулка. Зокрема, зазначена краплинна мікропігулка має розмір частинки 0,2 мм - 4 мм, зокрема, 0,2 мм - 2 мм, найбільш переважно, 1 мм - 2 мм.
Іншою метою даного винаходу є забезпечення краплинної мікропігулки суміші на основі шавлії (С5МОР). У зазначеній краплинній мікропігулці вагове співвідношення лікарського препарату та матриці становить 1:5-571, а розмір частинки 0,2 мм - 4 мм. Спосіб одержання зазначеної краплинної мікропігулки включає наступні стадії: стадію плавлення матеріалу: нагрівання та плавлення лікарського препарату та матриці краплинної пігулки з одержанням рідини з розплавленим лікарським препаратом; стадію краплинного виливання: подача рідини з розплавленим лікарським препаратом у крапельницю та одержання краплин лікарського препарату з рідини з розплавленим лікарським препаратом за допомогою вібраційного краплинного виливання; та стадію конденсації охолодження краплин лікарського препарату за допомогою охолоджувального газу з одержанням краплинних мікропігулок.
Зокрема, даний винахід містить наступні технічні рішення. 1. Композиція традиційної китайської медицини, складена з наступних матеріалів у вагових відсотках: 50,0 95 - 99,9 95 екстракту Заїміа Міїйоггпіга та Рапах Моїодіпзепд і 0,1 90 - 50,0 95 борнеолу, де екстракт бЗаїЇміаа Міїйіогпіла та Рапах Моїодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових відсотках:
Бапзпепзи: сальвіанолова кислота Т: протокатеховий альдегід: сальвіанолова кислота 0: розмаринова кислота: сальвіанолова кислота В: сальвіанолова кислота А: сапонін К1 Рапах
Могодіпзепод: гінзенозид Ка: гінзенозид Ке: гінзенозид КБ: гінзенозид Ка: дигідротаншинон І: таншинон І: криптотаншинон: таншинон ПА: (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1): (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-43: (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1-0,5). 2. Композиція традиційної китайської медицини за пунктом 1, де зазначена композиція бо складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 75,0 90 - 99,9 9о екстракту Заміа
Міїйіогпіга та Рапах Моїодіпзепад і 0,1 95 - 25,0 95 борнеолу.
З. Композиція традиційної китайської медицини за пунктом 1, де зазначена композиція складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 90,0 95 - 99,9 9о екстракту ЗаМміа
Міїйіогпвіга та Рапах Моїодіпзепод і 0,1 95 - 10,0 95 борнеолу. 4. Композиція традиційної китайської медицини за будь-яким з пунктів 1-3, де екстракт Заїміа
Міїйіогтвпіга та Рапах Могодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових частинах:
Бапзпепзи: сальвіанолова кислота Т: протокатеховий альдегід: сальвіанолова кислота 0: розмаринова кислота: сальвіанолова кислота В: сальвіанолова кислота А: сапонін КТ Рапах
Могодіпзепод: гінзенозид Ка: гінзенозид Ке: гінзенозид КБ: гінзенозид Ка: дигідротаншинон І: таншинон І: криптотаншинон: таншинон ПА: (3-4): (0,9-1,2): (1,4-2,0): (0,5-0,7): (0,5-0,9)3: (1-1,6): (0,7-1,2): (0,5-0,93: (1,8-2,8): (0,2-0,4): (1,7-2,2): (0,2-0,6): (0,03-0,04)3: (0,07-0,08): (0,05-0,06): (0,26-0,28). 5. Композиція традиційної китайської медицини за пунктом 4, де екстракт Заїма Міїйіоггпіга та Рапах Моїодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових частинах:
Бапзпепзи: сальвіанолова кислота Т: протокатеховий альдегід: сальвіанолова кислота 0: розмаринова кислота: сальвіанолова кислота В: сальвіанолова кислота А: сапонін КІ Рапах
Могодіпзепод: гінзенозид Ка: гінзенозид Ке: гінзенозид КБ: гінзенозид Ка: дигідротаншинон І: таншинон І: криптотаншинон: таншинон ПА-3,6:1,1:1,7:0,6:0,7:1,3:0,9:0,7: 2,4: 0,3: 1,8: 0,4: 0,03:0,07: 0,06: 0,27. 6. Композиція традиційної китайської медицини за будь-яким з пунктів 1-3, де екстракт Заїміа
Міїйіогпіла та Рапах Моїодіпзепд одержаний за допомогою наступної лікарської сировини у вагових частинах: Заіміа Міїйогтпіга 75-90 частин і Рапах Моїодіпзепд 10-25 частин. 7. Композиція традиційної китайської медицини за пунктом 6, де екстракт Заїма Міїйіогтвіга та Рапах Моїодіпбсепд одержаний за допомогою наступної лікарської сировини у вагових частинах: Заіма Міїйіоггпіга 82-84 частин, Рапах Моїодіпзепд 16-17 частин. 8. Фармацевтичний препарат, що містить композицію традиційної китайської медицини за будь-яким з пунктів 1-7 і фармацевтично прийнятні носії. 9. Фармацевтичний препарат за пунктом 8, де зазначений препарат знаходиться в лікарській формі краплинної пігулки або краплинної мікропігулки, переважно краплинної мікропігулки, де
Зо зазначена краплинна мікропігулка одержана за допомогою композиції традиційної китайської медицини та матриці краплинної пігулки у співвідношенні 1:5-5:1 за вагою. 10. Краплинна мікропігулка суміші на основі шавлії, де зазначена краплинна мікропігулка одержана за допомогою композиції традиційної китайської медицини за будь-яким з пунктів 1-7 і матриці краплинної пігулки у співвідношенні 1:5-5:1 за вагою. 11. Спосіб одержання краплинної мікропігулки за пунктом 10, який включає наступні стадії: (1) стадію плавлення матеріалу: завантаження зазначеного лікарського препарату та матриці в гомогенізатор, гомогенне змішування при 1000-5000 об./хв протягом 1-200 хв, гомогенне плавлення при 3000-10000 об./хв протягом 1-100 хв; при цьому під час процесу плавлення підтримують температуру 60-1007С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; зазначене співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної мікропігулки становить 1:5-5:1 за вагою; (2) стадію краплинного виливання: подача рідини з розплавленим лікарським препаратом у крапельницю та одержання краплин лікарського препарату з крапельниці за допомогою вібраційного краплинного виливання за частоти вібрації 2-2000 Гц під тиском краплинного виливання 0,5-4,0 бар, з прискоренням 1-209; при цьому температура крапельниці становить 70-300 "С; швидкість краплинного виливання відповідає швидкості плавлення на стадії (1); та (3) стадію конденсації: швидке охолодження краплин лікарського препарату за допомогою охолоджувального газу для затвердіння та одержання твердої краплинної пігулки, що має розмір частинки 0,2 мм - 4,0 мм; при цьому температура охолоджувального газу становить 0 "С або нижче. 12. Спосіб одержання за пунктом 11, де на стадії (1) зазначена матриця краплинної пігулки включає одне або більше з РЕС, сорбіту, ксиліту, лактиту, мальтози, крохмалю, метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілметилцелюлози (НРМО), аравійської камеді, альгінату, декстрину, циклодекстрину, агару та лактози, переважно, твердий
РЕб, наприклад, РЕС-1000, РЕС-2000, РЕС-3000, РЕС-4000, РЕС-5000, РЕС-6000, РЕС-7000 і
РЕС-8000, більш переважно, один або більше з РЕС-1000, РЕС-2000, РЕС-3000, РЕС-4000,
РЕС-6000, РЕС-8000, найбільш переважно, РЕС-6000, РЕС-4000 або комбінацію РЕС-4000 і
РЕС-6000. 13. Спосіб одержання за пунктом 11 або 12, де зазначений спосіб включає наступні стадії: бо (1) стадію плавлення матеріалу: завантаження лікарського препарату та матриці в гомогенізатор, гомогенне змішування при 1000-5000 об./хв, гомогенне плавлення при 3000- 10000 об./хв протягом 20-80 хв; при цьому під час процесу плавлення підтримують температуру 80-1007С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; при цьому співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної мікропігулки становить 1:3-3:1 за вагою; (2) стадію краплинного виливання: подача рідини з розплавленим лікарським препаратом у крапельницю та одержання краплин лікарського препарату з крапельниці за допомогою вібраційного краплинного виливання за частоти вібрації 20-300 Гц під тиском краплинного виливання 0,5-4,0 бар, з прискоренням 1-159; при цьому температура крапельниці становить 70-200 "С; швидкість краплинного виливання відповідає швидкості плавлення на стадії (1); та (3) стадію конденсації: швидке охолодження краплин лікарського препарату за допомогою охолоджувального газу для затвердіння та одержання твердої краплинної пігулки, що має розмір частинки 0,2 мм - 4,0 мм; при цьому температура охолоджувального газу становить 0 "С або нижче. 14. Спосіб одержання за пунктом 12, де на стадії (1) співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної пігулки становить 1:3-3:1 за вагою, при цьому здійснюють гомогенне змішування при 3000-5000 об./хв протягом 10-60 хв і гомогенне плавлення при 4000-9000 об./хв протягом 5-30 хв, під час процесу плавлення підтримують температуру 70-90 "С; переважно, співвідношення лікарського препарату та матриці становить 1:(1-3) за вагою, при цьому здійснюють гомогенне змішування при 3000-4000 об./хв протягом 10-30 хв і гомогенне плавлення при 4000-6000 об./хв протягом 6-30 хв, і під час процесу плавлення підтримують температуру 75-85 76. 15. Спосіб одержання за пунктом 12, де на стадії (2) температура крапельниці становить 70-100 "С, переважно 75-85 "С; частота вібрації становить 50-300 Гц, переважно 100-200 Гц, більш переважно 90-200 Гц, більш переважно 130-140 Гу, найбільш переважно 137 Гц; прискорення становить 3,5-4,59, переважно 4,09; тиск краплинного виливання становить 1,0-3,0 бар, переважно 1,8 бар; і швидкість краплинного виливання становить 10-40 кг/год., переважно 12-30 кг/год., більш переважно 15-25 кг/год. 16. Спосіб одержання за пунктом 12, де на стадії (3) охолоджувальний газ вибирають з
Зо повітря, азоту та інертного газу; при цьому температура охолоджувального газу становить від 0 до -150 "С, переважно від -60 до -140 "С, більш переважно від -80 до -120 "С; розмір частинки становить 1,0 мм - 2,0 мм. 17. Спосіб одержання за будь-яким з пунктів 11-16, де зазначений спосіб може додатково включати стадію (4) сушіння: сушіння у псевдозрідженому шарі зі здійсненням сушіння при - 20-100 "С, переважно -20-90 С, протягом 1-4 годин з одержанням краплинної пігулки без покриття. 18. Спосіб одержання за пунктом 17, де краплинну пігулку з низькою температурою зі стадії (3) сушать за допомогою псевдозрідженого шару при 40-150 "С, переважно 40-60 "С, протягом 1-4 годин, переважно 1-3 годин, найбільш переважно 2 годин з одержанням пігулки без покриття. 19. Спосіб одержання за пунктом 18, де на стадії (4) застосовують наступний спосіб сушіння із градієнтним підвищенням температури: псевдозрідження при -20-30 "С, сушіння при 15-35" протягом 10-120 хв, сушіння при 35-55 "С протягом 10-60 хв, сушіння при 55-100 "С протягом 0-60 хв; переважно псевдозрідження при 0-20 "С, сушіння при 25 "С протягом 60 хв, сушіння при 45 "С протягом 30 хв, сушіння при 55 "С протягом 0-30 хв. 20. Спосіб одержання за будь-яким з пунктів 11-19, де зазначений спосіб може додатково включати стадію (5) нанесення покриття: нанесення покриття на пігулку без покриття, одержану на стадії (4), у стані псевдозрідження при 30-65 "С; при цьому концентрація рідини для нанесення покриття становить 5-25 ваг. 9о, переважно 18-20 ваг. 9о; матеріал для нанесення покриття вибирають з шелаку, САР (ацетатфталату целюлози), метилакрилату, метилметакрилату або опадраю; при цьому співвідношення матеріалу для нанесення покриття та краплинної пігулки без покриття становить 1:50-1:10, переважно 1:50-1:25. 21. Спосіб одержання за будь-яким з пунктів 11-20, де зазначений спосіб може додатково включати стадію попереднього змішування перед стадією (1): додавання води до порошку або екстракту лікарського препарату, перемішування протягом 10 хв або більше при 30-80 С з одержанням попередньо змішаного матеріалу лікарського препарату. 22. Застосування композиції традиційної китайської медицини за будь-яким з пунктів 1-7 в одержанні медикаменту для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда.
Опис графічних матеріалів 60 На Фіг. 1 представлений мас-спектр високої роздільної здатності сальвіанолової кислоти Т,
А: (А)-сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 2 представлений спектр "Н-ЯМР сальвіанолової кислоти Т (500 МГц, ОМ50О), А: (К)- сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 3 представлений спектр "ЗС-ЯМР сальвіанолової кислоти Т (125 МГц, ОМ5О), А: (К)- сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 4 представлений спектр ОЕРТ сальвіанолової кислоти Т, А: (К)-сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 5 представлений спектр СО5У сальвіанолової кислоти Т, А: (К)-сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 6 представлений спектр КОЕ5У сальвіанолової кислоти Т, А: (К)-сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 7 представлений спектр НБОС сальвіанолової кислоти Т, А: (К)-сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 8 представлений спектр НМВС сальвіанолової кислоти Т, А: (К)-сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 9 представлений спектр СО сальвіанолової кислоти Т, А: (К)-сальвіанолової кислоти
Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 10 представлене порівняння спектра СО і модельного спектра ЕСО, А: (К)- сальвіанолової кислоти Т; В: (5)-сальвіанолової кислоти Т.
На Фіг. 11 представлена хроматограма сальвіанолових кислот і таншинонів (довжина хвилі детекції становить 281 нм).
На Фіг. 12 представлена хроматограма сапонінів.
Докладний опис варіантів здійснення
У варіанті здійснення даного винаходу даний винахід слугує для забезпечення композиції традиційної китайської медицини. Зазначена композиція складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 50,0 95 - 99,9 956 екстракту Зама Міїйіоггпіга та Рапах Моїодіпзепод ії 0,1 Фо - 50,0 95 борнеолу. При цьому екстракт Заміа Міїйогтпіга та Рапах Моїодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових відсотках:
Бапзпепзи: сальвіанолова кислота Т: протокатеховий альдегід: сальвіанолова кислота 0:
Зо розмаринова кислота: сальвіанолова кислота В: сальвіанолова кислота А: сапонін КІ Рапах
Могодіпзепод: гінзенозид Ка: гінзенозид Ке: гінзенозид КБ: гінзенозид Ка: дигідротаншинон І: таншинон І!: криптотаншинон: таншинон ПА хх (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1)3: (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-43: (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1-0,5).
Переважно, зазначена композиція складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 75,0 95 - 99,9 95 екстракту ЗаЇміа Мійогтпіга та Рапах Мободіпзепд і 0,1 95 - 25,0 95 борнеолу.
Більш переважно, зазначена композиція складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 90,0 95 - 99,9 95 екстракту Заїміа Міїйоггпіга та Рапах Моїодіпзепд і 0,1 90 - 10,0 95 борнеолу.
Переважно, екстракт Заїміа Міїйоггпіга та Рапах Моїодіпзепод містить наступні інгредієнти у вагових частинах:
Бапзпепзи: сальвіанолова кислота Т: протокатеховий альдегід: сальвіанолова кислота 0: розмаринова кислота: сальвіанолова кислота В: сальвіанолова кислота А: сапонін КТ Рапах
Могодіпзепод: гінзенозид Ка: гінзенозид Ке: гінзенозид КБ: гінзенозид Ка: дигідротаншинон |: таншинон І: криптотаншинон: таншинон ПА - (3-43: (0,9-1,2): (1,4-2,0): (0,5-0,7): (0,5-0,9)3: (1-16): (0,7-1,2): (0,5-0,93: (1,8-2,8): (0,2-0,4): (1,7-2,2): (0,2-0,6): (0,03-0,04)3: (0,07-0,08): (0,05-0,06): (026-028).
Більш переважно, екстракт Заїма Міїйоггпіга та Рапах Моїодіпзепуд містить наступні інгредієнти у вагових частинах:
Бапзпепзи: сальвіанолова кислота Т: протокатеховий альдегід: сальвіанолова кислота 0: розмаринова кислота: сальвіанолова кислота В: сальвіанолова кислота А: сапонін К1 Рапах
Могодіпзепод: гінзенозид Ка: гінзенозид Ке: гінзенозид КБ: гінзенозид Ка: дигідротаншинон І: таншинон І: криптотаншинон: таншинон ПА-3,6:1,1:1,7:0,6:0,7:1,3:0,9:0,7:2,4: 0,3: 1,8: 0,4: 0,03:0,07:0,06:0,27.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначену вище композицію традиційної китайської медицини одержують шляхом екстрагування Заїміаа Міїйіоггпіга та Рапах Моодіпзепд з одержанням екстракту, додавання борнеолу до екстракту і змішування з одержанням продукту.
Переважно, засіб традиційної китайської медицини одержують за допомогою наступного способу: (1) відварювання Заїма Міїйогтпіла та Рапах Моїодіпзепуд у воді за лужних умов з бо одержанням відвару, фільтрування відвару, концентрування та осадження фільтрату спиртом з одержанням надосадової рідини, фільтрування надосадової рідини, витягання спирту з одержанням екстракту (або додаткове сушіння екстракту), а саме екстракту Заміа Міїйіогтпіга та
Рапах Моюдіпзепд; (2) додавання борнеолу до екстракту з наведеної вище стадії та рівномірне змішування.
При цьому Зама Міїйо!тпіга та Рапах Моїодіпзепуд можна відварювати у воді за лужних умов або окремо, або в комбінації.
Переважно, екстракт Заїміа Міїйогйіла та Рапах Моїодіпхсепд одержують за допомогою наступного способу: (1) ЗаМміа Міїйіоггпіга та Рапах Моїодіпзепд відварюють у лужному водному розчині 1-3 рази, щоразу протягом 1-3 годин, та фільтрують з одержанням фільтрату | для подальшого застосування; (2) одержаний залишок відварюють у воді 1-3 рази, щоразу протягом 1-3 годин, фільтрують з одержанням фільтрату ІЇ для подальшого застосування; (3) фільтрат І і фільтрат ІІ змішують і концентрують з одержанням концентрованої рідини, яку осаджують спиртом і дають відстоятися з одержанням надосадової рідини; надосадову рідину відбирають, фільтрують, витягають з неї спирт і концентрують з одержанням екстракту (або сушіння екстракту), а саме, екстракту ЗаЇміа Міїйоггйіга та Рапах Могодіпхепд.
При цьому зазначений лужний водний розчин включає без обмежень один або більше з бікарбонату натрію, карбонату натрію, гідрофосфату натрію, дигідрофосфату натрію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію і гідроксиду магнію зі значенням рН 7,5-9,0; при цьому концентрація лужного водного розчину становить 1-4,5 ваг. 956, переважно 2,25-3 ваг. У5, що забезпечує можливість повного екстрагування Юапо5Впепзи та сальвіанолової кислоти Т.
На стадії (3) додають 50-100 95 (об'єм/об'єм) етанолу, більш переважно 95 95 етанолу, для проведення осадження етанолом, при цьому кінцевий вміст етанолу переважно становить 60-75 95 (об'єм/об'єм).
Більш переважно, екстракт ЗаЇміа Міїйіогтпіга та Рапах Моїодіпзхепд одержують за допомогою наступного способу: (1) ЗаМміа Міїйіог іга нарізають на шматки завдовжки 5 см або менше, переважно 1-2 см, а
Рапах Моїодіпхепд подрібнюють до частинок розміром 1 см; бікарбонат натрію з розрахунку
Зо 2,25-3 ваг. 95 сукупної лікарської сировини зважують і завантажують в ємність для екстрагування разом зі зваженими Заїма Міїйоггйпіла та Рапах Моїодіпзепуд; в кожну ємність додають 5-кратну кількість води; нагрівають та кип'ятять протягом 2 год.220 хв і фільтрують; (2) одержаний залишок екстрагують вдруге за допомогою додавання 4-кратної кількості води, нагрівання та кип'ятіння протягом 1 год.-15 хв, фільтрують, а залишок видаляють; (3) одержану вище екстраційну рідину концентрують під зниженим тиском до відносної густини 1,16-1,20 (805 "С) або відповідної цукристості 48-52 95 з одержанням концентрованої рідини; концентровану рідину подають в ємність для осадження спиртом, в яку додають відповідну кількість спирту для одержання кінцевого вмісту спирту 65-70 90, і дають відстоятися протягом 12-24 годин до повного осадження; надосадову рідину відбирають, при цьому осад видаляють; надосадову рідину концентрують або висушують з одержанням екстракту, а саме, екстракту Зама Міїйіоггпіга та Рапах Моїодіпзепад.
При цьому для стадії (1) 5-кратна кількість води означає, що води беруть у 5 разів більше за вагою, ніж сукупна лікарська сировина. Подібним чином, для стадії (2) 4-кратна кількість води означає, що води беруть в 4 рази більше за вагою, ніж сукупний залишок.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначену композицію традиційної китайської медицини одержують з наступної лікарської сировини у вагових частинах: Заїма Міїйіогтвіга 75-90 частин, Рапах Моїодіпзепд 10-25 частин і борнеол 0,1-4 частин.
Переважно, зазначену композицію традиційної китайської медицини одержують з наступної лікарської сировини у вагових частинах: Заіма Міїйоггпіга 80-86 частин, Рапах Моїюдіпзепа
БО 15-18 частин і борнеол 0,2-2 частини.
Найбільш переважно, зазначену композицію традиційної китайської медицини одержують з наступної лікарської сировини у вагових частинах: Заїміа Міїйоггпіга 82-84 частин, Рапах
Могодіпзепд 16-17 частин і борнеол 0,4-1,2 частини.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначена композиція традиційної китайської медицини являє собою або екстракт, або порошок.
У варіанті здійснення даного винаходу під час процесу детекції біоактивних інгредієнтів екстракту Заїма Міїйіогтпіла та Рапах Моїодіпзепо, вперше виявили біоактивні інгредієнти в зазначеному вище співвідношенні за вагою та вперше виділили та одержали нову сполуку сальвіанолову кислоту Т. бо У варіанті здійснення даного винаходу структуру нової сполуки сальвіанолової кислоти ідентифікували за її фізико-хімічними властивостями, мас-спектром високої роздільності (ОЕТ-
Е5І), мас-спектром з іонізацією електророзпиленням (ЕЗІ-М5), "Н-ЯМР, "ЗС-ЯМР, РЕРТ, СО5У,
НМВС, НМОС і спектром СО (Фіг. 1-10).
Структура нової сполуки сальвіанолової кислоти представлена наступною загальною формулою (1), он
Мей Як ше в Кі ши ВІ Кк есся р Х с хр, же Шо х дк «
Формула (1).
І"Н-ЯМР демонструє 1 сигнал метенилового протона, приєднаного до кисню при 5 4,93 (1Н, аа, 8,0, 4,5 ГЦ); 11 сигналів ароматичного протона при б 6,85 (ІН, а, 8,5 Гц), б 7,31 (ІН, а, 8,5
Гу, 6741 1Н, а, 15,5Гу, 6627 (ІН, 4, 1555Гцу), 66,62 (ІН, 5), 6663 (1нН, а, 8,0, 06,47 (1Н, а, 8,0Гу)у, 6644 (1нН,а,20Гу, 66,55: 1Н, а, 8,5 Гу), 6. 6,43 (1Н, аа, 8,5,2,0 Гі), 6 7,69 (1Н, 5); 2 сигнали аліфатичного протона при б 2,89 (2Н, ада, 14,0, 8,0, 4,5 Гц).
Спектр ядерно-магнітного резонансу вуглецю-13 (З3С-ЯМР) демонструє 27 сигналів атомів вуглецю, в тому числі 1 сигнал атома вуглецю при б 36,0, 1 сигнал метенілового атома вуглецю, приєднаного до кисню при б 72,8, З сигнали карбонільного атома вуглецю при б 166,0, 6 170,6, 6 168,4 і 22 сигнали атома вуглецю з подвійним зв'язком при б 123,7, б 126,4, 6 142,9, 6 147,7, 6 115,0, 6 118,4, 6 143,7, 0 113,9, 6 127,1, 6 116,5, 6 143,9, 0 144,8, 0 115,5, 06 120,0, 6 126,0, 6 117,3,6 144,8,0147,2,6 115,3, 6 122,9, 6 141,1, 6 123,4.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначена сполука за даним винаходом має 2 ізомери з оптичним обертанням відповідно при -157,57 і 196,67. Сполуку з абсолютною конфігурацією С-8", наведеною як 5/К-конфігурація, одержують за допомогою молекулярного оптимального дизайну та розраховують за допомогою способу ВРУВб, що має ТО-5СЕ з (24, р) базовими наборами, для проведення порівняння між одержаним і експериментальним спектром
СО сполуки. Через значною мірою співпадаючі спектри СО припускають, що абсолютною конфігурацією С-8" у 2 ізомерів сполуки за даним винаходом є 5-конфігурація та К-конфігурація (див. Фіг. 10). Спектр НМВС сполуки за даним винаходом є наступним: он о "о ів) но. е Ще (У он он (у. я н с но он -
Зазначену сальвіанолову кислоту Т одержують за допомогою наступного способу: а) екстракція: екстрагування лікарської сировини баїміаеє Міїйіоггпіла або суміші Заїміає
Зо Міїйогтпіга та іншої лікарської сировини водою та фільтрування, концентрування фільтрату, додавання спирту для осадження та одержання надосадової рідини, потім концентрування надосадової рідини з одержанням екстракту;
Б) відділення: розчинення екстракту зі стадії а) у воді, нанесення на макропористу абсорбуючу смолу, елюювання смоли кислим розчином для видалення домішок і потім елюювання етанолом з одержанням етанолового елюату, концентрування етанолового елюату з одержанням екстракту;
с) очищення: очищення екстракту зі стадії Ю) за допомогою препаративної І С високого тиску; при цьому стаціонарна фаза являє собою колонку з С18-силікагелем з оберненою фазою; рухома фаза являє собою ацетонітрил-воду- мурашину кислоту, застосовується спосіб ізократичного елюювання або градієнтного елюювання з довжиною хвилі детекції 280 нм; НРІ С застосовують для відслідковування процесу елюювання зі збором елюату, що містить сальвіанолову кислоту Т; після концентрування одержують сальвіанолову кислоту Т.
У варіанті здійснення даного винаходу наведено одержання зазначеної композиції традиційної китайської медицини, та зазначений препарат за даним винаходом містить композицію традиційної китайської медицини та один або більше видів фармацевтично прийнятних носіїв. Зазначена композиція традиційної китайської медицини може становити 0,1-99,9 ваг. 9о зазначеного препарату і доповнюватися фармацевтично прийнятним носієм.
В одному варіанті здійснення даного винаходу композицію одержують у формі одиниці дозування, та зазначена одиниця дозування відноситься до окремого препарату, наприклад, до кожної таблетки з таблеток, кожної капсули з капсул, кожного флакону з розчинів для перорального застосування, кожного пакетика з гранулами тощо, та її одержують за допомогою будь-якого зі способів, відомих у фармацевтичній галузі. Всі способи включають стадію об'єднання композиції традиційної китайської медицини з носіями. Зазначені носії складаються з одного або більше видів допоміжних речовин. В цілому, зазначений препарат одержують за допомогою наступного способу: рівномірно і ретельного об'єднують зазначену композицію традиційної китайської медицини з рідким носієм, дрібно подрібненим твердим носієм або сумішшю обох з одержанням кінцевого продукту, і, за необхідності, одержують кінцевий продукт у потрібній лікарській формі. Як правило, можна застосовувати стандартні фармацевтичні методики, які включають об'єднання зазначеної композиції традиційної китайської медицини з фармацевтично прийнятним носієм з одержанням їх у фармацевтичній лікарській формі за даним винаходом. Ці способи включають стадії змішування, гранулювання та таблетування.
Фахівцеві в даній галузі техніки відомо, що форма і характеристика зазначеного фармацевтично прийнятного носія або розріджувача залежать від кількості біоактивних інгредієнтів, що підлягають змішуванню, шляху введення лікарського препарату та інших відомих факторів.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначену композицію можна одержувати в будь-якій
Зо фармацевтично прийнятній лікарській формі, в тому числі, як таблетку, таку як таблетка, вкрита цукровою оболонкою, таблетка, вкрита плівкою, і таблетка, вкрита кишковорозчинною оболонкою, капсулу, таку як м'яка капсула і тверда капсула, рідкий розчин для перорального застосування, букальну таблетку, гранули, швидкорозчинний порошок, пігулку, порошок, пастоподібну масу, таку як мазь і пластинка, що наклеюється, Бап, суспензія, порошок, розчин, ін'єкційний розчин, супозиторій, крем, мазь, пасту, спрей, краплі, краплинну пігулку та пластир, переважно, в лікарській формі для перорального введення, такій як капсула, таблетка, розчин для перорального застосування, гранула, пігулка, порошок, ап і мазь тощо.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначена лікарська форма для перорального введення включає носії, такі як зв'язувальна речовина, заповнювач, розріджувач, засіб для таблетування, змащувальна речовина, засіб для поліпшення розпадання таблеток, барвник, ароматизатор, змочувальний засіб. За необхідності таблетка може мати покриття.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначені заповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу та інший аналогічний заповнювач. Придатні засоби для поліпшення розпадання таблеток включають крохмаль, полівінілліролідон (РМР) і похідну крохмалю (наприклад, гідроксіетилюкрохмаль натрію). Придатні змащувальні речовини включають стеарат магнію.
Придатні змочувальні засоби включають доцецілсульфат натрію.
У варіанті здійснення даного винаходу тверді препарати для перорального застосування із зазначеної композиції можна одержувати шляхом багаторазового змішування з одержанням біоактивних інгредієнтів (АРІ), розподілених рівномірно у великій кількості заповнювача.
У варіанті здійснення даного винаходу рідкі препарати для перорального застосування перебувають у лікарській формі або водорозчинної або розчинної в маслі суспензії, розчину, емульсії, сиропу або еліксиру, або сухого порошку, який перед клінічним використанням завжди відновлюють водою або іншими відповідним розчинником. Цей рідкий препарат може містити традиційні наповнювачі, наприклад, суспендуючий засіб, наприклад, сорбіт, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарату алюмінію або гідрогенізований харчовий жир; емульгуючий засіб, наприклад, лецитин, сорбітанмоноолеат або аравійську камедь; неводний наповнювач (у тому числі, харчове масло), наприклад, мигдальна олія, фракціоноване кокосове масло, естер масла, такий як гліцерид; пропіленгліколь або етанол; а також консервант, наприклад, метилпарабен, ніпазол, сорбінову 60 кислоту. За необхідності можна включати традиційні ароматизатор або барвник.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначений ін'єкційний розчин містить біоактивні компоненти і асептичні наповнювачі. Фахівцеві в даній галузі відомо, що зазначений біоактивний компонент розчиняють або суспендують у рідині відповідно до типу та концентрації наповнювачів. Як правило, розчин одержують шляхом розчинення біоактивних компонентів у наповнювачах, стерилізації, завантаження в придатний флакон або ампулу та герметизації. За необхідності можна додавати яку-небудь фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, наприклад, місцевий анестетик, консервант або буферний засіб. Для поліпшення стабільності перед завантаженням у флакон цю композицію за даним винаходом можна заморожувати та обробляти у вакуумі для видалення води.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначену композицію традиційної китайської медицини можна одержувати за допомогою необов'язкового додавання фармацевтично прийнятних наповнювачів. Зазначені наповнювачі вибирають з маніту, сорбіту; тіосульфату натрію, цистеїну гідрохлориду, меркаптооцтової кислоти, метіоніну, вітаміну С; ЕОТА динатрію, солі ЕОТА кальцію динатрію; моновалентного лужного карбонату, ацетату, фосфату або їх водного розчину; гідрохлоридної, оцтової кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти; амінокислоти; хлориду натрію, хлориду калію, лактату натрію; ксиліту; мальтози, глюкози, фруктози, декстрану; гліцину; крохмалю, сахарози, лактози, маніту; похідної кремнію; целюлози та її похідних; альгінату; желатину; РМР, гліцерину; Тмееп-80, агарового гелю; карбонату кальцію, бікарбонату кальцію; поверхнево-активної речовини; РЕС; циклодекстрину; фосфоліпідів; каоліну; порошку тальку, стеарату кальцію, стеарату магнію тощо.
Переважно, зазначену композицію одержують у вигляді краплинної пігулки, більш переважно, краплинної мікропігулки.
У варіанті здійснення даного винаходу представлена краплинна мікропігулка суміші на основі шавлії (СОМОР), і зазначену СЗМОР одержують за допомогою композиції традиційної китайської медицини та матриці краплинної мікропігулки у співвідношенні 1:5-5:1 за вагою, переважно, одержують за допомогою композиції традиційної китайської медицини та матриці краплинної мікропігулки у співвідношенні 1:3-321 за вагою, найбільш переважно, у співвідношенні 1:(1-3).
У варіанті здійснення даного винаходу спосіб одержання СЗМОР включає наступні стадії:
Зо (1) стадію плавлення матеріалу: завантаження лікарського препарату та матриці краплинної пігулки в гомогенізатор, гомогенне змішування при 1000-5000 об./хв протягом 1-200 хв, гомогенне плавлення при 3000-10000 об./хв протягом 1-100 хв; при цьому під час процесу плавлення підтримують температуру 60-1007С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної мікропігулки становить 1:5-5:1 за вагою; (2) стадію краплинного виливання: подача рідини з розплавленим лікарським препаратом у крапельницю та одержання краплин лікарського препарату з крапельниці за допомогою вібраційного краплинного виливання за частоти вібрації 2-2000 Гц під тиском краплинного виливання 0,5-4,0 бар, з прискоренням 1-209; при цьому температура крапельниці становить 7070 - 300 "С; швидкість краплинного виливання відповідає швидкості плавлення на стадії (1); та (3) стадію конденсації: швидке охолодження краплин лікарського препарату за допомогою охолоджувального газу для затвердіння та одержання твердої краплинної пігулки, що має розмір частинки 0,2 мм - 4,0 мм; при цьому температура охолоджувального газу становить 0 "С або нижче.
Переважно, спосіб одержання СЗМОР включає наступні стадії: (1) стадію плавлення матеріалу: завантаження лікарського препарату та матриці в гомогенізатор, гомогенне змішування при 1000-5000 об./хв протягом 1-200 хв, гомогенне плавлення при 3000-10000 об./хв протягом 1-100 хв; при цьому під час процесу плавлення підтримують температуру 60-100"С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної мікропігулки становить 1:3-3:1 за вагою; (2) стадію краплинного виливання: подача рідини з розплавленим лікарським препаратом у крапельницю та одержання краплин лікарського препарату з крапельниці за допомогою вібраційного краплинного виливання за частоти вібрації 20-300 Гц під тиском краплинного виливання 0,5-4,0 бар, з прискоренням 1-159; при цьому температура крапельниці становить 7070 - 200 "С; швидкість краплинного виливання відповідає швидкості плавлення на стадії (1); та (3) стадію конденсації: швидке охолодження краплин лікарського препарату за допомогою бо охолоджувального газу для затвердіння та одержання твердої краплинної пігулки, що має розмір частинки 0,2 мм - 4,0 мм; при цьому температура охолоджувального газу становить 0 "С або нижче.
При цьому, на стадії (1) зазначена матриця краплинної пігулки включає одну або більше з
РЕС, сорбіту, ксиліту, лактиту, мальтози, крохмалю, метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), аравійської камеді, альгінату, декстрину, циклодекстрину та агару, переважно, твердий РЕС, наприклад, РЕС-1000, РЕС-2000, РЕС- 3000, РЕС-4000, РЕС-5000, РЕС-6000, РЕС-7000 та РЕС-8000, більш переважно, одне або більше з РЕС-1000, РЕС-2000, РЕС-3000, РЕС-4000, РЕС-6000, РЕС-8000, найбільш переважно, РЕС-6000, РЕС-4000 або комбінацію РЕС-4000 і РЕС-6000. На стадії (1) гомогенізація може підсилювати однорідність вмісту, та К5О поліпшується від попередніх 10 95 до 7 Об.
Переважно, на стадії (1) зазначене співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної пігулки становить 1:3-3:1 за вагою, при цьому здійснюють гомогенне змішування при 3000-5000 об./хв протягом 10-60 хв і гомогенне плавлення при 4000-9000 об./хв протягом 5-30 хв та під час процесу плавлення підтримують температуру 70-90 7С; найбільш переважно, зазначене співвідношення лікарського препарату та матриці становить 1:(1-3) за вагою, при цьому здійснюють гомогенне змішування при 3000-4000 об./хв протягом 10-30 хв і гомогенне плавлення при 4000-6000 об./хв протягом 6-30 хв та під час процесу плавлення підтримують температуру 75-85 76.
На стадії (2), переважно, зазначена температура крапельниці становить 700-100 с, переважно 75-85 "С; частота вібрації становить 50-300 Гц, переважно 100-200 Гц, більш переважно 90-200 Гц, більш переважно 130-140 Гц, найбільш переважно 137 Гц; прискорення становить 3,5-4,59, переважно 4,09; тиск краплинного виливання становить 1,0-3,0 бар, переважно 1,8 бар; швидкість краплинного виливання становить 10-14 кг/год., переважно 12-30 кг/год., більш переважно 15-25 кг/год.
На стадії (3) зазначена конденсація охолоджувальним газом означає, що краплі, що падають, охолоджують за допомогою низькотемпературного конденсатоуловлювача для затвердіння. Зазначена температура охолоджувального газу становить 0 С або нижче, переважно від 0 до -150 "С, більш переважно від -60 "С до -140 "С, найбільш переважно від -
Зо 80 С до -120 "С; при цьому зазначеним охолоджувальним газом є повітря, азот або інертний газ; зазначений розмір частинки краплинної мікропігулки становить 1,0 мм - 2,0 мм.
Крім того, зазначений спосіб може додатково включати стадію (4) сушіння: пристрій для сушіння у псевдозрідженому шарі, переважно, встановлюють на -20-100 "С, переважно, сушіння здійснюють при -20-90 "С, протягом 1-4 годин з одержанням краплинної пігулки без покриття.
Зокрема, сушіння у псевдозрідженому шарі краплинної пігулки з низькою температурою зі стадії (3) виконують при 40-150 "С, протягом 1-4 годин, переважно 1-3 годин, найбільш переважно 2 годин, з одержанням краплинної пігулки без покриття.
На стадії (4) переважним є спосіб сушіння із градієнтним підвищенням температури, що включає стадії псевдозрідження при -20-30 "С, сушіння при 15-35 С протягом 100-120 хв, сушіння при 35-55 "С протягом 10-60 хв, сушіння при 55-100 "С протягом 0-60 хв; переважно, псевдозрідження при 0-20 "С, сушіння при 25 "С протягом 60 хв, сушіння при 45 "С протягом 30 хв, сушіння при 55 С протягом 0-30 хв. На цій стадії краплинні пігулки перебувають у стані псевдозрідження, при цьому вирішуються не лише проблеми злипання краплинної пігулки, але й підсилюється ефективність та продуктивність до 30 кг/год.
На стадії (4) за допомогою аналізу великої кількості способів сушіння, автори даного винаходу виявили, що на стадії (3) пігулку без покриття висушують за допомогою одного з наступних способів сушіння: способу повітряного сушіння при низькій вологості, способу сушіння за допомогою ємності для нанесення покриття, способу сушіння у вакуумній сушильній шафі, способу сушіння з струменем гарячого повітря, способу сушіння в конвеєрній мікрохвильовій сушарці, способу сушіння та нанесення покриття у псевдозрідженому шарі. З точки зору виходу та продуктивності переважними є спосіб сушіння за допомогою ємності для нанесення покриття, спосіб сушіння в конвеєрній мікрохвильовій сушарці та спосіб сушіння та нанесення покриття у псевдозрідженому шарі. З точки зору промислового виробництва переважним є спосіб сушіння у псевдозрідженому шарі та більш переважним є спосіб сушіння та нанесення покриття у псевдозрідженому шарі. Переваги та недоліки різних способів сушіння наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Ме | Режим сушіння Переваги Недоліки (1) Суворі вимоги до умов сушіння, потребує чистого виробничого приміщення з циркулюючим повітрям з
Високий вихід. Вихід| відносною вологістю меншою за 30 95, зазвичай становить | температурою 20 "С або більше;
Повітряне приблизно 95595 без| (2) тривалий період сушіння, якщо 1 сушіння при) урахування факторів, | товщина краплинної пігулки становить до низькій вологості | пов'язаних з| приблизно 2 см, потрібно 48 годин; краплинним (3) зайнятою є велика площа виливанням. виробничого приміщення; (4) регулярне перегортання; (5) вплив протягом тривалого часу веде до забруднення. 1) Високий вихід. Вихі . с. (0) ві д д (1) Потреба у вхідному повітрі, що має зазвичай становить . : о низьку вологість, як правило, не більше 5 приблизно 9595 без г/кг:
Сушіння за ахування акторів ' . .
У ур ху ф рів, (2) низька ефективність сушіння, допомогою пов'язаних Кк . що й щонайменше 6 год./партія; 2 ємності для | краплинним о : . й (3) пристрій виконують за індивідуальним нанесення виливанням; , ' замовленням; покриття (2) сушіння та (4) легко призводить до бракування нанесення покриття й о продукту внаслідок злипання краплинних можна здійснювати| . пігулок. одночасно. (1) Низька ефективність сушіння, потребує тривалого низькотемпературного вакуумного сушіння, щонайменше 30 год./партія;
Сушіння у (2) низькопродуктивний пристрій,
З вакуумній Немає продуктивність сушильної шафи на сушильній шафі квадратний метр насилу перевищує 0,2 кг/год.; (3) легко призводить до злипання та деформації краплинної пігулки, вона не є круглою за зовнішнім виглядом. (1) Низька ефективність сушіння, потребує тривалого низькотемпературного сушіння, щонайменше 40 год./партія; (2) низькопродуктивний пристрій,
Сушіння продуктивність сушильної шафи на 4 струменем Немає квадратний метр насилу перевищує 0,1 гарячого повітря кг/год.; (3) легко призводить до злипання та деформації краплинної пігулки, вона не є круглою за зовнішнім виглядом. (4) виробниче приміщення для сушіння з відносною вологістю меншою за 30 95.
Таблиця 1 (продовження)
Ме | Режимсушіння | Переваги. | Недолки/:/ /// (1) Складно контролювати процес сушіння, легко призводить до злипання та деформації краплинної пігулки, вона
Сушіння в не є круглою за зовнішнім виглядом, або конвеєрній Високий вихід, що сягає до бракування продукту внаслідок мікрохвильовій 20 кг/год. обвуглення; сушарці (2) відносна вологість менша за 30 95 у виробничому приміщенні для сушіння; (3) неможливо усунути залишкове мікрохвильове випромінення з продукту. (1) Високий вихід, що сягає 30 кг/год.; (2) одночасне сушіння та нанесення покриття; (3) кругла за зовнішнім виглядом краплинна
Сушіння та пігулка, - й й нанесення (4) високий вихід. Вихід Необхідно контролювати вологість покриття у зазвичай становить вхідного повітря, як правило, вона не й понад 98 905 без ' ' псевдозрідженому - | перевищує 7,5 г/кг. шарі урахування факторів, пов'язаних Кк краплинним виливанням; (5) легко контролюється під час сушіння, з відображенням вмісту води в реальному чавбі.
Крім того, зазначений спосіб одержання краплинної мікропігулки може додатково включати стадію (5) нанесення покриття: нанесення покриття на пігулку без покриття, одержану на стадії 5 (4), в стані псевдозрідження при 30-65 "С; при цьому концентрація рідини для нанесення покриття становить 5-25 ваг. 96, переважно 18-20 ваг. 905; матеріал для нанесення покриття вибирають з шелаку, САР (ацетатфталату целюлози), метилакрилату, метилметакрилату або опадраю; співвідношення матеріалу для нанесення покриття та пігулки без покриття становить 1:50-1:10, переважно, 1:50-1:25.
Для ефективнішого забезпечення способу одержання краплинної мікропігулки, переважно, зазначений спосіб може додатково включати стадію попереднього змішування перед стадією (1): додавання води до порошку або екстракту лікарського препарату, перемішування понад 10 хв при 30-80 "С з одержанням попередньо змішаного матеріалу, при цьому забезпечується гомогенний розподіл води. Ця стадія може усувати недоліки, зумовлені введенням сухого порошку.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначені краплинні мікропігулки, одержані за допомогою даного способу, можна або безпосередньо упаковувати, або одержувати у вигляді капсули після завантаження в оболонку капсули. Після одержання капсули можна додатково виконувати стадію послідовного зважування капсули. Високошвидкісне послідовне зважування завантаженої капсули перед пакуванням застосовують для видалення можливих нестандартних капсул.
У варіанті здійснення даного винаходу зазначений спосіб характеризується тим, що в ньому вперше оригінально поєднані методики вібраційного краплинного виливання та охолодження повітрям зі способом сушіння та нанесення покриття у псевдозрідженому шарі для застосування відносно складу краплинної пігулки та капсули з краплинними пігулками. Отже, підвищуються як швидкість виробництва, так і якість формування краплинної пігулки, що додатково спрощує процес виробництва. Переваги даного винаходу представлені наступним чином: 1. Застосування способу вібраційного краплинного виливання та охолодження повітрям замість традиційного способу одержання краплинних пігулок (краплинне виливання під дією сили тяжіння/тиску та охолодження охолоджувачем).
Використання охолодження повітря повністю задовольняє вимоги високошвидкісного краплинного виливання, одержання краплинної мікропігулки (з розміром частинки 2,5 мм або менше) та підвищення вмісту лікарського засобу. Внаслідок цього, вміст лікарського засобу краплинної пігулки експоненційно підвищився, а кількість і доза матриці краплинної пігулки істотно знизилася. Крім того, продуктивність одержання краплинних пігулок значно зросла від традиційного рівня 1-2 пігулки/с до 1000-1250 пігулок/с, а діапазон розмірів частинки змінився від 2 мм - 4мм до 0,2 мм - 4мм. Стало можливим виробництво краплинних мікропігулок, які можна було б завантажувати в капсулу. Шляхом регулювання параметрів вібрації та нанесення покриття у псевдозрідженого шару вміст лікарського засобу можна збільшувати від традиційного, що становить приблизно 25 95, до приблизно 50 95 або більше, і, таким чином, кількість матриці стрімко знижується. 2. Знижена вартість: замість традиційного охолоджувача з рідкого парафіну та силіконового масла тощо, для охолодження застосовували низькотемпературне повітря, азот або інертний газ, що дозволяє уникнути подальших стадій видалення залишкового розчинника (наприклад, стадії видалення масла). Отже, технологічний процес був спрощений, та абсолютно відсутній залишковий органічний розчинник. Вартість одержання була знижена.
З. Додали сушіння у псевдозрідженому шарі, яке може не тільки запобігати злипанню краплинної пігулки, осадженню компонентів і зниженому вмісту ефірної олії, спричиненим стадією зберігання під час способу охолодження повітрям, але також знижувати час сушіння (від 4-24 годин до 2 годин). Застосовуючи нанесення покриття у псевдозрідженому шарі, рідину з розплавленим лікарським препаратом вводили для нанесення покриття з вмістом лікарського засобу, що додатково підвищує вміст лікарського засобу. Крім того, цю методику введення застосовували для нанесення покриття на краплинні пігулки, аби реалізувати цілі різних методик (наприклад, покриття з тривалим вивільненням, плівкове покриття, цукрове покриття тощо). Оскільки, яв вважається, псевдозрідження є помірним способом, воно не лише забезпечує досягнення стабільного рівня води, але також підвищує вміст лікарського засобу та однорідність покриття на краплинних пігулок. На відміну від краплинних пігулок, одержаних за
Зо допомогою традиційних способів, псевдозрідження може попереджувати розщеплення та появу білих крапок у краплинних пігулках, при цьому вихід підвищується.
Порівняння фізико-хімічних параметрів краплинної мікропігулки за даним винаходом (С5ОР, одержуваної за способом з прикладу 15), і традиційної краплинної пігулки представлено в таблиці 2.
Таблиця 2 . . Комерційно доступні краплинні
Краплинна мікропігулка за даним винаходом . пігулки
Менша вага, приблизно 4 мг, аби акуратно).
Вага та об'єм "пр ' УР Більша вага, 25 мг - 27 мг заповнювати капсулу
Вміст . : Вміст лікарського засобу 18-20 : Вміст лікарського засобу 30 ваг. 95 о р У і лікарського : ваг. 96 (розраховано на основі (розраховано на основі сухого екстракту) засобу сухого екстракту)
Охолодження повітрям замість оригінальної г. охолоджувальної рідини, що забезпечує й с.
Зовнішні Залишкові охолоджувальні рідини ефекту формування конденсату, подолання : о. характеристики 2. на поверхні краплинної пігулки недоліків залишкових охолоджувальни рідин . . не Більш повільна швидкість
Застосування надшвидкісного вібраційного й . краплинного виливання, ніж під краплинного виливання та краплинного . що . . час вібраційного краплинного . виливання під тиском забезпечує стабільн й
Ефективність А: й виливання, складний проце подачу матеріалів, підвищення швидкості . видалення охолоджувальних краплинного виливання, значне збільшення!) . : . рідин на поверхні, що вимагає ефективності тривалого часу
Таблиця 2 (продовження) ши ЕЕ нні інш
Краплинна мікропігулка за даним винаходом . пігулки
Повне змішування лікарського препарату з матрицею в гомогенізаторі, розподіл активних інгредієнтів лікарського
Швидкість препарату, що сприяє абсорбції лікарського вивільнення засобу, зниження ваги пігулки, аби не лише акуратно заповнювати капсулу, але й прискорювати вивільнення лікарського засобу, посилюючи клінічну ефективність
Відмінна округлість, розмір частинки 1 мм . .
Округлість ї2 мм, можливість одержання краплинни Хороша округлість, розмір розмір частинки | пігулок, що мають розмір частинки 0,2 мм частинки З мм - 4 мм, нездатність досягти 1 мм - 2 мм 4 мм
Приклади
Наступні приклади наведені лише з метою докладного пояснення даного винаходу і жодним чином не призначені для обмеження об'єму даного винаходу.
Спосіб визначення екстракту ЗаїЇма Міїйогтвпіга та Рапах Моїодіпзепад
У наступних прикладах за допомогою наступного способу визначали кожний інгредієнт засобу традиційної китайської медицини, в тому числі Сапо5йпепзи, сальвіанолову кислоту Т, протокатеховий альдегід, сальвіанолову кислоту ОО, розмаринову кислоту, сальвіанолову кислоту В, сальвіанолову кислоту А, дигідротаншинон Ї, таншинон І, криптотаншинон, таншинон
ПА, сапонін К1 Рапах Моїодіпзепо, гінзенозид Ка1, гінзенозид Ке, гінзенозид КБ і гінзенозид на.
Визначення сальвіанолових кислот і таншинонів
Одержання еталонних та досліджуваних розчинів
Одержання еталонного розчину: визначену кількість еталонних речовин, в тому числі
Бапзпепзи, сальвіанолової кислоти Т, протокатехового альдегіду, сальвіанолової кислоти 0, розмаринової кислоти, сальвіанолової кислоти В, сальвіанолової кислоти А, дигідротаншинону
І, таншинону І, криптотаншинону, таншинону ПА, точно відважували, переносили до 10 мл мірної колби та розводили метанолом до величини, яку продовжували розбавляти за необхідності, ретельно струшували та фільтрували через 0,22 мкм мембрану з одержанням наступного еталонного розчину, відповідно: ЮОапейепзи з розрахунку 0,0315 мг/мл, сальвіанолову кислоту Т з розрахунку 0,04596 мг/мл, протокатеховий альдегід з розрахунку 0,07556 мг/мл, сальвіанолову кислоту Ю з розрахунку 0,04385 мг/мл, розмаринову кислоту з розрахунку 0,04263 мг/мл, сальвіанолову кислоту В з розрахунку 0,04248 мг/мл, сальвіанолову кислоту А з розрахунку 0,1118 мг/мл, дигідротаншинон І з розрахунку 0,02098 мг/мл, таншинон з розрахунку 0,02085 мг/мл, криптотаншинон з розрахунку 0,02442 мг/мл, таншинон ПА з розрахунку 0,01992 мг/мл.
Одержання досліджуваного розчину: 0,1 г екстракту Заміа Міїйіоггтпіга та Рапах Могодіпзхепд точно відважували, переносили до 10 мл мірної колби, розчиняли в очищеній воді, розводили
Зо до величини та фільтрували через 0,22 мкм мембрану з одержанням досліджуваного розчину.
Спосіб: 10 мкл еталонного та досліджуваного розчинів, відповідно, точно абсорбували та вводили у НРІ С для аналізу.
Хроматографічна колонка: Адіїепі 2ограх ЗВ С18 (4,6 х 250 мм, 5 мкм);
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв
Температура колонки: 30 С
Довжина хвилі детекції: 281 нм.
Умови елюювання представлені в наступній таблиці 3.
Таблиця З и: и т Я ПО С ПО 15 ЇЇ 71111801 пи ли по ПО ПОЛОН Се ПО
ПИТ: ох ПОДЯКА
При цьому, час утримання Юап5пепзи, сальвіанолової кислоти Т, протокатехолового альдегіду, сальвіанолової кислоти ОО, розмаринової кислоти, сальвіанолової кислоти В, сальвіанолової кислоти А, дигідротаншинону І, таншинону І, криптотаншинону та таншинону ПА за довжини хвилі 281 нм представлений на Фіг. 11 та в таблиці 4.
Таблиця 4
Сальвіанолові кислоти таншинони
Визначення сапонінів
Одержання еталонного розчину: визначену кількість еталонних речовин, у тому числі сапоніну К1 Рапах Моїодіпзепо, гінзенозиду Ко, гінзенозиду Ке, гінзенозиду Кб і гінзенозиду
Ка, точно відважували, до неї додавали метанол з одержанням еталонного розчину, що містив 0,5 мг, 2,0 мг, 1,0 мг, 0,5 мг, 0,5 мг, 0,5 мг, 1,0 мг на мл, відповідно.
Одержання досліджуваного розчину 0,1 г екстракту Заїма Міїйогтвіга та Рапах Могодіпзхепд точно відважували, розчиняли в 4 905 розчині аміаку (10 мл) та пропускали крізь макропористу колонку 0101 (внутрішній діаметр 0,7 см та висота 5 см), яку спочатку елюювали за допомогою 30 мл води, 30 мл метанолу (30 95) і 10 мл метанолу зі збором метанолового розчину в 10 мл мірну колбу, ретельно струшували з одержанням досліджуваного розчину.
Умови хроматографування та дослідження придатності системи: як заповнювач застосовували силікагель зв'язаний з октадецілсіланом; ацетонітрил застосовували як рухому фазу "А" та воду як рухому фазу "В". Згідно з наступною таблицею 5 застосовували спосіб градієнтного елюювання, та швидкість потоку становила 1,0 мл/хв, довжина хвилі детекції 203 нм, температура колонки 30 "С та час запису 75 хв
Таблиця 5
Рухома фаза градієнтного елюювання 0 20 80 25 25 75 бо 40 бо 70 70 зо 75 20 80 80 20 80
Вимірювання: 10 мкл еталонного та досліджуваного розчинів, відповідно, точно абсорбували та вводили у НРІ С для аналізу за зазначених вище умов. Час утримування кожного інгредієнта представлений на Фіг. 12.
Одержання композиції традиційної китайської медицини за даним винаходом
Приклад 1 820 г лікарської сировини зЗаїміа Міїйіогтпіга розрізали на шматочки 1-2 см завдовжки та 160 г лікарської сировини Рапах Моїодіпвепд подрібнювали на частинки по 0,18 см. Бікарбонат натрію, з розрахунку 2,25 ваг. бо від сукупної лікарської сировини, відважували та завантажували в ємність для екстрагування разом з ЗаЇміа Міїйіоггпіга та Рапах Моодіпзепо, а також додавали 5-кратну кількість води, нагрівали та кип'ятили протягом 2 годин, і фільтрували.
Одержані залишки екстрагували вдруге додаванням 4-кратної кількості води, нагрівали та кип'ятили протягом 2 годин, і фільтрували. Залишки видаляли. Екстраційний розчин, одержаний за допомогою двох екстракцій, концентрували до відносної густини 1,16-1,20 (805 С) або відносної цукристості 48-52 96 з одержанням концентрованої рідини. Рідину подавали в ємність для осадження спиртом, в яку вливали відповідну кількість етанолу для одержання кінцевого вмісту етанолу 65-70 95 і давали відстоятися протягом 12 годин для повного осадження.
Надосадову рідину відокремлювали, а осад відкидали. Надосадову рідину концентрували з одержанням екстракту, який сушили з одержанням екстракту Заїміа Міїйіоггпіга та Рапах
Могодіпзепад.
Екстракт Заміа Міїйіоггпі7а та Рапах Моїодіпхепуд визначали за зазначеним вище методом, і концентрація інгредієнтів була наступною: Оап5пепзи 36 мг/г, сальвіанолова кислота Т 11 мг/г, протокатеховий альдегід 17 мг/г, сальвіанолова кислота О 6 мг/г, розмаринова кислота 7 мг/г, сальвіанолова кислота В 13 мг/г, сальвіанолову кислоту А 9 мг/г, сапонін К1 Рапах Моїодіпзепд 17 мг/г, гінзенозид Ка!1 24 мг/г, гінзенозид Ке З мг/г, гінзенозид КБ! 18 мг/г і гінзенозид Ка 4 мг/г, дигідротаншинон І 0,3 мг/г, таншинон І 0,7 мг/г, криптотаншинон 0,6 мг/г, таншинон ПА 2,7 мг/г.
До 90 г екстракту баїма Міїйіоггпіла та Рапах Моїодіпбепд додавали 9 г борнеолу з одержанням засобу традиційної китайської медицини.
Приклад 2 75 г екстракту Заміа Міїйогтпіга та Рапах Моїодіпхепд, одержаного у прикладі 1, та 25 г борнеолу рівномірно змішували з одержанням композиції традиційної китайської медицини.
Приклад З 800,0 г лікарської сировини Заїміа Міїйіоггпіга та 150,0 г Рапах Моїодіпзепд відварювали у воді за лужних умов З рази (рН-9), щоразу протягом 1 години, та фільтрували з одержанням фільтрату І. Одержаний залишок відварювали у воді З рази, щоразу протягом 1 години, та фільтрували з одержанням фільтрату ІІ. Фільтрат І ії фільтрат ІІ об'єднували та концентрували.
До концентрованої рідини додавали етанол для одержання кінцевого вмісту етанолу 70 095 і давали відстоятися. Надосадову рідину фільтрували, витягали етанол, концентрували та сушили з одержанням екстракту Заїміа Мійоггйпіга та Рапах Могодіпзепа.
Екстракт Заміа Міїйогтвпі2а та Рапах Моїодіпзепд визначали за зазначеним вище методом та концентрація інгредієнтів була наступною: Оапопепзи 40 мг/г, сальвіанолова кислота Т 12 мг/г, протокатеховий альдегід 20 мг/г, сальвіанолова кислота О 7 мг/г, розмаринова кислота 9 мг/г, сальвіанолова кислота В 16 мг/г, сальвіанолова кислота А 12 мг/г, сапонін К1 Рапах
Моїодіпхепуд 9 мг/г, гінзенозид Кої 28 мг/г, гінзенозид Ке 4 мг/г, гінзенозид КБ1 22 м'г/г і гінзенозид Ка 6 мг/г, дигідротаншинон І 0,4 мг/г, таншинон І 0,8 мг/г, криптотаншинон 0,6 мг/г, таншинон ІА 2,8 мг/г.
До 99,9 г екстракту Заіміа Міїйіогтпіга та Рапах Моїодіпхепд додавали 0,1 г борнеолу з одержанням засобу традиційної китайської медицини.
Приклад 4 90 г екстракту Заміа Міїйогтпіга та Рапах Моїодіпхепуд, одержаного у прикладі 3, та 10 г борнеолу рівномірно змішували з одержанням композиції традиційної китайської медицини.
Приклад 5 150 г лікарської сировини Заїміа Міїйоггпіга та 250 г Рапах Моїодіпзепд відварювали у водою за лужних умов 2 рази (рн-7,5), щоразу по 2 години, та фільтрували з одержанням фільтрату І.
Одержаний залишок відварювали у воді 2 рази, щоразу по 2 години, та фільтрували з одержанням фільтрату І. Фільтрат І! і фільтрат І об'єднували та концентрували. До концентрованої рідини додавали етанол для одержання кінцевого вмісту етанолу 70 95 та давали відстоятись. Надосадову рідину фільтрували, витягали етанол, концентрували та сушили з одержанням екстракту зЗаїміа Мійогтві2а та Рапах Могодіпзепа.
За допомогою зазначеного вище способу виявили, що екстракт ЗаїЇміа Міїйогтпіга та Рапах
Моїодіпвепу містив Юапзпепзи, сальвіанолову кислоту ТТ, опротокатеховий альдегід, сальвіанолову кислоту О, розмаринову кислоту, сальвіанолову кислоту В, сальвіанолову кислоту А, сапонін КТ! Рапах Моїодіпзепо, гінзенозид КОо1, гінзенозид Ке, гінзенозид КБ, гінзенозид Ка, дигідротаншинон І, таншинон І, криптотаншинон і таншинон ПА з розрахунку 30 мг/г, 9 мг/г, 14 мг/г, 5 мг/г, 5 мг/г, 10 мг/г, 7 мг/г, 5 мг/г, 18 мг/г, 2 мг/г, 17 мг/г, 2 мг/г, 0,3 мг/г, 0,7 мг/г, 0,5 мг/г і 2,6 мг/г, відповідно.
До 50 г екстракту Заїма Міїйіог(піла та Рапах Моїодіпхепд додавали 50 г борнеолу з одержанням засобу традиційної китайської медицини.
Приклад 6 99 г екстракту Заїміа Міїйогтгпіга та Рапах Моїодіпхзепо, одержаного у прикладі 5, та 1 г борнеолу рівномірно змішували з одержанням композиції традиційної китайської медицини.
Приклад 7 83 вагові частини Заїміа Міїйогтпіга та 17 вагових частин Рапах Моїодіпзепд відварювали у воді за лужних умов 2 рази (рнН-7,5), щоразу по 2 години, та фільтрували з одержанням фільтрату І. Одержаний залишок відварювали у воді 2 рази, щоразу по 2 години, та фільтрували з одержанням фільтрату ІІ. Фільтрат І ії фільтрат ІІ об'єднували та концентрували.
До концентрованої рідини додавали етанол для одержання кінцевого вмісту етанолу 70 95 і
Зо давали відстоятися. Надосадову рідину фільтрували, етанол відновлювали, концентрували та сушили з одержанням екстракту Заїма Міїйоггпіга та Рапах Моїодіпзепд. Додавали 1 вагову частину борнеолу з одержанням засобу традиційної китайської медицини. Зазначений борнеол є комерційно доступним.
За допомогою зазначеного вище способу виявили, що екстракт ЗаїЇміа Міїйогтпіга та Рапах
Моїодіпхсепуд містив Юапепепби, сальвіаанолову кислоту Т, протокатеховий альдегід, сальвіанолову кислоту Ю, розмаринову кислоту, сальвіанолову кислоту В, сальвіаноловую кислоту А, сапонін КТ! Рапах Моїодіпзепо, гінзенозид КОо1, гінзенозид Ке, гінзенозид КБ, гінзенозид Ка, дигідротаншинон І, таншинон І, криптотаншинон і таншинон ПА з розрахунку 40 мг/г, 12 мг/г, 20 мг/г, 7 мг/г, 9 мг/г, 16 мг/г, 12 мг/г, 9 мг/г, 28 мг/г, 4 мг/г, 22 мг/г, 6 мг/г, 0,4 мг/г, 0,8 мг/г, 0,6 мг/г, 2,8 мг/г, відповідно.
Приклад 8 400 г лікарської сировини Заїміа Міїйіоггпіга розрізали на шматочки завдовжки 1-2 см і 80 г лікарської сировини Рапах Моїодіпеепуд подрібнювали на частинки. Бікарбонат натрію, з розрахунку З ваг. 95 від сукупної лікарської сировини, відважували та завантажували в ємність для екстрагування разом з Заїміа Мійогтпіга та Рапах Моїодіпзепод, додавали 5-кратну кількість води, нагрівали та кип'ятили протягом 2 год.-20 хв та фільтрували. Одержані залишки екстрагували вдруге шляхом додавання 4-кратної кількості води, нагрівання та кип'ятіння протягом 1 год.-15 хв та фільтрували. Залишки видаляли. Екстракційний розчин, одержаний за допомогою двох екстракцій, концентрували до відносної густини 1,16-1,20 (805-527) або відносної цукристості 50 95 з одержанням концентрованої рідини. Рідину подавали в ємність для осадження спиртом, в яку вливали відповідну кількість етанолу для одержанням кінцевого вмісту етанолу 6895 та давали відстоятися протягом 20 годин для повного осадження.
Надосадову рідину відокремлювали та осад відкидали. Надосадову рідину концентрували з одержанням екстракту, який сушили з одержанням екстракту Заїміаа Міїйоггпіла та Рапах
Могодіпзепад.
За допомогою зазначеного вище способу виявили, що екстракт ЗаїЇміа Міїйогтпіга та Рапах
Моїодіпхсепуд містив Юапепепби, сальвіаанолову кислоту Т, протокатеховий альдегід, сальвіанолову кислоту О, розмаринову кислоту, сальвіанолову кислоту В, сальвіанолову кислоту А, сапонін КТ! Рапах Моїодіпзепо, гінзенозид КОо1, гінзенозид Ке, гінзенозид КБ, 60 гінзенозид Ка, дигідротаншинон І, таншинон І, криптотаншинон і таншинон ПА з розрахунку 20 мг/г, 5 мг/г, 10 мг/г, 2 мг/г, 0,2 мг/г, 5 мг/г, 5 мг/г, 2 мг/г, 1 мг/г, 1 мг/г, 10 мг/г, 1 мг/г, 0,1 мг/г, 0,5 мг/г, 0,2 мг/г, 1 мг/г, відповідно.
До 90 г екстракту баїма Міїйіоггпіла та Рапах Моїодіпбепд додавали 9 г борнеолу з одержанням засобу традиційної китайської медицини.
Приклад 9 500 г лікарської сировини Заїміа Міїйог іга розрізали на шматочки завдовжки 1-2 см і 102 г лікарської сировини Рапах Моїодіпеепуд подрібнювали на частинки. Бікарбонат натрію, з розрахунку 2,5 ваг. 95 від сукупної лікарської сировини, відважували та завантажували в ємність для екстрагування разом з ЗаїЇміа Міїйіоггпіга та Рапах Могодіпзепод, а також додавали б-кратну кількість води, нагрівали та кип'ятили протягом 2 годин і фільтрували. Одержані залишки екстрагували вдруге шляхом додавання б-кратної кількості води, нагрівання та кип'ятіння протягом 1 години та фільтрували. Залишки видаляли. Екстракційний розчин, одержаний за допомогою двох екстракцій, концентрували до відносної густини 1,16-1,20 (805-527) або відносної цукристості 48 95 з одержанням концентрованої рідини. Рідину подавали в ємність для осадження спиртом, в яку вливали відповідну кількість етанолу для одержання кінцевого вмісту етанолу 65 95 та давали відстоятися протягом 24 годин для повного осадження. Надосадову рідину відокремлювали та осад видаляли. Надосадову рідину концентрували з одержанням екстракту, який сушили з одержанням екстракту Заміа Міїйогтві2а та Рапах Моїодіпзепад.
За допомогою зазначеного вище способу виявили, що екстракт ЗаїЇміа Міїйогтпіга та Рапах
Моїодіпхсепуд містив Юапепепби, сальвіаанолову кислоту Т, протокатеховий альдегід, сальвіанолову кислоту О, розмаринову кислоту, сальвіанолову кислоту В, сальвіанолову кислоту А, сапонін КТ! Рапах Моїодіпзепо, гінзенозид КОо1, гінзенозид Ке, гінзенозид КБ, гінзенозид Ка, дигідротаншинон І, таншинон І, криптотаншинон і таншинон ІА з розрахунку 60 мг/г, 20 мг/г, 30 мг/г, 10 мг/г, 10 мг/г, 20 мг/г, 20 мг/г, 10 мг/г, 40 мг/г, 5 мг/г, 40 мг/г, 10 мг/г, 0,5 мг/г, 1 мг/г, 1 мг/г, 5 мг/г, відповідно. 99,9 г екстракту Заміа Міїйогтпіга та Рапах Моїодіпхзепуд рівномірно змішували з 0,1 г борнеолу з одержанням засобу традиційної китайської медицини.
Одержання препарату традиційної китайської медицини
Приклад 10 0,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за допомогою будь-якого способу з прикладів 1-9, рівномірно змішували з 10,5 г РЕС-6000, розплавленого нагріванням, і подавали в апарат для краплинного виливання з одержанням краплин лікарського препарату за допомогою краплинного виливання розчину лікарського препарату в рідкий парафін при 6-8 76.
Залишковий рідкий парафін видаляли з одержанням 400 краплинних мікропігулок.
Приклад 11 0,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за допомогою будь-якого способу з прикладів 1-9, 4,5 г глюкози, 0,9 г тіосульфату натрію та 1 мл дистильованої води рівномірно змішували з одержанням 500 ліофілізованих порошків для ін'єкції шляхом ліофілізації.
Приклад 12 0,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за допомогою будь-якого способу з прикладів 1-9, 5,5 г маніту, 0,9 г ЕОТА кальцію-динатрію та 2 мл дистильованої води рівномірно змішували з одержанням 300 ліофілізованих порошків для ін'єкції шляхом ліофілізації.
Приклад 13 0,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за допомогою будь-якого способу з прикладів 1-9, 50 г крохмалю та 50 г сахарози рівномірно змішували з одержанням таблеток шляхом пресування після гранулювання.
Приклад 14 0,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за допомогою будь-якого способу з прикладів 1-9, 50 г крохмалю та 50 г сахарози рівномірно змішували з одержанням капсул шляхом заповнення капсул.
Одержання краплинної мікропігулки
Приклад 15
Готували 82,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за допомогою способу з прикладу 1, і 165 г РЕС-6000. (1) Стадія попереднього змішування: до композиції традиційної китайської медицини додавали воду для попереднього змішування, збовтували в ємності для замочування при 40:10 "С протягом 60 хв для одержання вмісту води композиції 13,0 ваг. 95 з одержанням 60 попередньо змішаного матеріалу для подальшого застосування;
(2) стадія плавлення: спочатку в ємність для плавлення вводили РЕС-6000, попередньо розплавляли нагріванням до 90 "С, у нього додавали попередньо змішаний матеріал, та одержану рідину змішували за допомогою низькошвидкісної гомогенізації (3200 об./хв); після змішування швидкість гомогенізації підвищували до 5000 об./хв, плавили протягом 6 хв; при цьому під час процесу плавлення підтримували температуру рідини 80245 "С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (3) стадія краплинного виливання: зазначену вище рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, при цьому встановлювали частоту вібрації крапельниці 137 Гц ї встановлювали температуру крапельниці 80 "С; а рідину подавали у крапельницю під тиском (1,8 бар), з неї рідина виливалася краплинами за допомогою вібрації; при цьому зазначена швидкість краплинного виливання збігалась зі швидкістю плавлення на стадії (1); та (4) стадія конденсації: краплини охолоджували в каналі охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою при -115:245 "С для охолодження рідини з одержанням твердої краплинної пігулки; (5) стадія сушіння: одержану краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі; до того, поки краплинна пігулка не досягала кращого стану псевдозрідження, температуру підвищували до 25 "С для сушіння протягом 60 хв, поступово підвищували до 55 "С, сушили протягом 30 хв і знижували до 30 "С або нижче, вивантажували з одержанням проміжної краплинної пігулки без покриття з вмістом води, контрольованому в діапазоні 3,0-7,0 ваг. бо; (6) стадія нанесення покриття: кількість порошку для нанесення покриття розраховували на основі кількості покриття, що подається, та пропису; опадрай, з розрахунку 4 ваг. 95 від краплинної пігулки без покриття, застосовували для одержання 18 ваг.9о розчину для нанесення покриття та збовтували протягом 45 хв; температуру вхідного повітря спочатку встановлювали на 25 "С; після завантаження стандартних краплинних пігулок без покриття у псевдозріджений шар температуру вхідного повітря підвищували до 48 "С; коли температура краплинної пігулки сягала 38 "С починали наносити покриття; температуру підтримували в діапазоні 35-45 "С під час нанесення покриття та знижували до 30 С або нижче після завершення нанесення покриття; пігулки вивантажували, проводили аналіз для визначення середнього розміру покриття краплинних пігулок, при цьому вага покриття становила 3,3:50,7 95, а вміст води перебував в діапазоні 3,0-7,0 ваг. У. (7) стадія завантаження в капсулу та пакування: одержані краплинні мікропігулки з розміром частинки 1,0 мм - 2,0 мм завантажували в капсули; 100 95 капсул контролювали за вагою в інтерактивному режимі за допомогою контрольно-вагового автомата для капсул, пакували з одержанням кінцевого продукту.
При цьому, під час процесу краплинного виливання, утворення краплинної пігулки візуально визначали за допомогою стробоскопічного освітлення для здійснення моніторингу та коригування в реальному часі. Для поліпшення однорідності і заокругленості краплинних пігулок можна додавати стадії скринінгу та регулювання.
Приклад 16
За винятком того, що співвідношення композиції традиційної китайської медицини та РЕС- 6000 становило 1:5, СЄМОР одержували за допомогою способу з прикладу 15.
Приклад 17
За винятком того, що співвідношення композиції традиційної китайської медицини та РЕС- 6000 становило 5:1, СЄМОР одержували за допомогою способу з прикладу 15.
Приклад 18
Брали наступні матеріали: 82,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, ії 165 г суміші циклодекстрину та агару (1:11). С5МОР одержували згідно з наступним способом. (1) Стадія плавлення: суміш циклодекстрину та агару (1:1) застосовували як матрицю, завантажували в гомогенізатор разом з композицією традиційної китайської медицини для гомогенізації при 1000 об./хв протягом 1 хв з одержанням матеріалу; матеріал плавили при 3000 об./хв протягом 1 хв; під час процесу плавлення підтримували температуру 60 С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю та виливали краплинами шляхом вібраційного краплинного виливання за температури крапельниці 70 "С, за частоти вібрації 50 Гц, під тиском краплинного виливання 0,5 бар; при цьому зазначена швидкість краплинного виливання збігалась зі швидкістю плавлення на стадії (1); та (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату швидко охолоджували за допомогою 60 охолоджувального газу для затвердіння з одержанням краплинної пігулки без покриття, що має розмір частинки 0,2 мм; при цьому зазначена температура охолоджувального газу становила 0 с.
Приклад 19
Брали наступні матеріали: 82,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, і 165 г суміші аравійської камеді та лактози (1:11). С5МОР одержували згідно з наступним способом. (1) Стадія плавлення: суміш аравійської камеді та лактози (1:1) застосовували як матрицю, завантажували в гомогенізатор разом з композицією традиційної китайської медицини для гомогенізації при 5000 об./хв протягом 200 хв з одержанням матеріалу; матеріал плавили при 10000 об./хв протягом 100 хв; під час процесу плавлення підтримували температуру 100 "С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю та виливали краплинами шляхом вібраційного краплинного виливання за температури крапельниці 300 "С, за частоти вібрації 300 Гц, під тиском краплинного виливання 4,0 бар; при цьому зазначена швидкість краплинного виливання збігалася зі швидкістю плавлення на стадії (1); та (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату швидко охолоджували за допомогою охолоджувального газу для затвердіння з одержанням краплинної пігулки без покриття, що має розмір частинки 4,0 мм; при цьому зазначена температура охолоджувального газу становила - 15076.
Приклад 20
Брали наступні матеріали: 82,5 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, і 165 г лактиту. СЄМОР одержували згідно з наступним способом. (1) Стадія плавлення: лактит застосовували як матрицю, завантажували в гомогенізатор разом з композицією традиційної китайської медицини для гомогенізації при 2500 об./хв протягом 100 хв з одержанням матеріалу; матеріал плавили при 6000 об./хв протягом 50 хв; під час процесу плавлення підтримували температуру 80 "С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали
Зо у крапельницю та виливали краплинами шляхом вібраційного краплинного виливання за температури крапельниці 150 "С, за частоти вібрації 150 гц, під тиском краплинного виливання 2 бар; при цьому зазначена швидкість краплинного виливання збігалася зі швидкістю плавлення на стадії (1); та (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату швидко охолоджували за допомогою охолоджувального газу для затвердіння з одержанням краплинної пігулки без покриття, що має розмір частинки 2 мм; при цьому зазначена температура охолоджувального газу становила - 100 С; (4) стадія сушіння: одержану краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі при 50 С протягом 2 годин з одержанням висушеної краплинної пігулки без покриття; (5) стадія нанесення покриття: на одержані висушені краплинні пігулки без покриття наносили покриття при 40 "С у псевдозрідженому шарі з одержанням краплинної пігулки з покриттям; при цьому зазначене співвідношення матеріалу для нанесення покриття та висушеної краплинної пігулки без покриття складало 1:25; концентрація зазначеного розчину для нанесення покриття складала 10 ваг. 9о, а зазначений матеріал для нанесення покриття являв собою опадрай.
Приклад 21
Брали наступні матеріали: 82,5 г композиції традиційної китайської медицини та 165 г РЕС- 8000. СЗМОР одержували згідно з наступним способом.
До порошку зазначеної композиції традиційної китайської медицини додавали воду та збовтували при 60 "С протягом 10 хв або більше з одержанням попередньо змішаної композиції традиційної китайської медицини. (1) Стадія плавлення: РЕС-8000 і зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини завантажували в гомогенізатор для змішування при 2500 об./хв протягом 100 хв з одержанням матеріалу; матеріал гомогенно плавили при 6000 об./хв протягом 50 хв; під час процесу плавлення підтримували температуру 80"С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю та виливали краплинами шляхом вібраційного краплинного виливання за температури крапельниці 150 "С, за частоти вібрації 150 Гц, під тиском краплинного виливання бо 2 бар; при цьому зазначена швидкість краплинного виливання збігалась зі швидкістю плавлення на стадії (1); та (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату швидко охолоджували за допомогою охолоджувального газу для затвердіння з одержанням краплинної пігулки без покриття, що має розмір частинки 2 мм; при цьому зазначена температура охолоджувального газу становила - 100 С; (4) стадія сушіння: одержану краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі при 507 протягом 2 годин з одержанням висушеної краплинної пігулки без покриття; (5) стадія нанесення покриття: на одержані висушені краплинні пігулки без покриття наносили покриття при 40 "С у псевдозрідженому шарі з одержанням краплинної пігулки з покриттям; при цьому зазначене співвідношення матеріалу для нанесення покриття та висушеної краплинної пігулки без покриття складало 1:25; концентрація зазначеного розчину для нанесення покриття складала 10 ваг. 9о, а зазначений матеріал для нанесення покриття являв собою шелак.
Приклад 22
Брали наступні матеріали: 92 г композиції традиційної китайської медицини та 270 г РЕС- 1000. С5МОР одержували згідно з наступним способом.
До порошку зазначеної композиції традиційної китайської медицини додавали воду та збовтували при 30 "С протягом 10 хв або більше з одержанням попередньо змішаної композиції традиційної китайської медицини. (1) Стадія плавлення: РЕС-1000 і зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини завантажували в гомогенізатор для змішування при 2500 об./хв протягом 100 хв з одержанням матеріалу; матеріал гомогенно плавили при 6000 об./хв протягом 20 хв; під час процесу плавлення підтримували температуру 100 С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю та виливали краплинами шляхом вібраційного краплинного виливання за температури крапельниці 70 "С, за частоти вібрації 100 Гц, під тиском краплинного виливання 1,0 бар; прискоренням 19 і швидкістю краплинного виливання 10 кг/год.; при цьому зазначена швидкість краплинного виливання збігалась зі швидкістю плавлення на стадії (1); та
Зо (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату швидко охолоджували за допомогою охолоджувального газу для затвердіння з одержанням краплинної пігулки без покриття, що має розмір частинки 2 мм; при цьому зазначена температура охолоджувального газу становила - 80 с; (4) стадія сушіння: одержану краплинну пігулку сушили за допомогою способу сушіння із градієнтним підвищенням температури, псевдозріджували при -20"С, сушили при 1570 протягом 10 хв, при 35 "С протягом 10 хв і при 55 "С протягом 30 хв з одержанням висушеної краплинної пігулки без покриття; (5) стадія нанесення покриття: на одержані висушені пігулки без покриття наносили покриття при 40 "С у псевдозрідженому шарі з одержанням краплинної пігулки з покриттям; при цьому зазначене співвідношення матеріалу для нанесення покриття та висушених краплинних пігулок складало 1:25; концентрація зазначеного розчину для нанесення покриття складала 10 ваг. о, а зазначений матеріал для нанесення покриття являв собою САР.
Приклад 23
Брали наступні матеріали: 105 г композиції традиційної китайської медицини та 35 г суміші
РЕС-4000: РЕС-6000 (1:1). СЗМОР одержували згідно з наступним способом.
До порошку зазначеної композиції традиційної китайської медицини додавали воду та збовтували при 80 "С протягом 10 хв або більше з одержанням попередньо змішаної композиції традиційної китайської медицини. (1) Стадія плавлення: суміш РЕС-4000: РЕС-6000 (1:11) ії зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини завантажували в гомогенізатор для змішування при 2500 об./хв протягом 100 хв з одержанням матеріалу; матеріал гомогенно плавили при 6000 об./хв протягом 80 хв; під час процесу плавлення підтримували температуру 80 С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю та виливали краплинами шляхом вібраційного краплинного виливання за температури крапельниці 100 "С, за частоти вібрації 200 Гц, під тиском краплинного виливання 3,0 бар; прискоренням 209 і швидкістю краплинного виливання 40 кг/год.; при цьому зазначена швидкість краплинного виливання збігалась зі швидкістю плавлення на стадії (1); та (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату швидко охолоджували за допомогою 60 охолоджувального газу для затвердіння з одержанням краплинної пігулки без покриття, що має розмір частинки 2 мм; при цьому зазначена температура охолоджувального газу становила - 120 7С; (4) стадія сушіння: одержану краплинну пігулку сушили за допомогою способу сушіння зі градієнтним підвищенням температури, псевдозріджували при 30"С, сушили при 35" протягом 120 хв, при 55 "С протягом 60 хв і при 100 "С протягом 60 хв з одержанням висушеної краплинної пігулки без покриття; (5) стадія нанесення покриття: на одержані висушені пігулки без покриття наносили покриття при 35 "С у псевдозрідженому шарі з одержанням краплинної пігулки без покриття; при цьому зазначене співвідношення матеріалу для нанесення покриття та висушених краплинних пігулок без покриття складало 1:25; концентрація зазначеного розчину для нанесення покриття складала 10 ваг. 95, а зазначений матеріал для нанесення покриття являв собою метилакрилат.
Приклад 24
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, 5 г борнеолу та 600 г ксиліту як матрицю краплинної пігулки. (1) Стадія плавлення: ксиліт спочатку завантажували в ємність для плавлення та нагрівали до 90 "С для попереднього плавлення, в нього завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини для змішування з одержанням рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали та підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 40 "С і частоти вібрації 50 Гц зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та виливали краплинами з дна; (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату охолоджували в каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила -20 С; (4) стадія сушіння та нанесення покриття: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі та наносили покриття з лікарським засобом з одержанням краплинної мікропігулки з покриттям з розміром частинки 0,2 мм - 1,0 мм; при цьому зазначена температура сушіння становила 75 "С; та (5) стадія пакування: зазначені краплинні мікропігулки з розміром частинки 0,2 мм - 1,0 мм завантажували в капсули; 100 96 капсул контролювали за вагою в інтерактивному режимі за допомогою контрольно-вагового автомата для капсул та пакували з одержанням кінцевого продукту.
При цьому, під час процесу краплинного виливання утворення краплинної пігулки візуально визначали за допомогою стробоскопічного освітлення для здійснення моніторингу та коригування в реальному часі. Для поліпшення однорідності і заокругленості краплинних пігулок можна додавати стадію скринінгу та регулювання.
Приклад 25
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, 5 г борнеолу та 3000 г суміші РЕС-6000 і РЕС-4000 як матрицю краплинної пігулки. (1) Стадія плавлення: суміш РЕС-6000 і РЕС-4000 спочатку завантажували в ємність для плавлення і попередньо плавили за допомогою нагрівання до 120 "С, у неї завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини для ретельного змішування з одержанням рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали та підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 80 "С і частоти вібрації 20 Гц зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та виливали краплинами з дна; (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату охолоджували в каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила -80 "С; (4) стадія сушіння та нанесення покриття: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі та наносили покриття з лікарським засобом з одержанням краплинної мікропігулки з покриттям з розміром частинки 0,5 мм - 1,0 мм; при цьому зазначена температура сушіння становила 150 "С; та (5) стадія пакування: зазначені краплинні мікропігулки завантажували в капсули; 100 95 60 капсул контролювали за вагою в інтерактивному режимі за допомогою контрольно-вагового автомата для капсул і пакували з одержанням кінцевого продукту.
При цьому, під час процесу краплинного виливання утворення краплинної пігулки візуально визначали за допомогою стробоскопічного освітлення для здійснення моніторингу та коригування в реальному часі. Для поліпшення однорідності та заокругленості краплинних пігулок можна додавати стадію скринінгу та регулювання.
Приклад 26
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, 5 г борнеолу та 120 г РЕС-1000 як матрицю краплинної пігулки. (1) Стадія плавлення: РЕС-1000 спочатку завантажували в ємність для плавлення та попередньо плавили за допомогою нагрівання до 40 "С, в нього завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини для ретельного змішування з одержанням рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали та підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 40-60 "С і частоти вібрації 200 Гц зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та виливали краплинами з дна; (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату охолоджували в каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила -100 "С; (4) стадія сушіння та нанесення покриття: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі та наносили покриття з лікарським засобом, псевдозріджували при 20 7С, сушили при 25 "С протягом 60 хв, при 45 "С протягом 30 хв і при 55 "С протягом 30 хв з одержанням краплинної мікропігулки з покриттям з розміром частинки 3,0 мм - 4,0 мм; і (5) стадія пакування: зазначені краплинні мікропігулки завантажували в капсули; 100 95 капсул контролювали за вагою в інтерактивному режимі за допомогою контрольно-вагового автомата для капсул і пакували з одержанням кінцевого продукту.
При цьому, під час процесу краплинного виливання утворення краплинної пігулки візуально визначали за допомогою стробоскопічного освітлення для здійснення моніторингу та
Зо коригування в реальному часі. Для поліпшення однорідності та заокругленості краплинних пігулок можна додавати стадію скринінгу та регулювання.
Приклад 27
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, 5 г борнеолу та 3000 г суміші РЕС-6000 і РЕС-4000 як матрицю краплинної пігулки. (1) Стадія плавлення: суміш РЕС-6000 і РЕС-4000 спочатку завантажували в ємність для плавлення та попередньо плавили за допомогою нагрівання до 120 "С, у неї завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини та вливали в гомогенізатор для змішування при 1000 об./хв протягом 1 хв і плавлення при 3000 об./хв протягом 1 хв, під час процесу плавлення підтримували температуру 60 "С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали та підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 70 "С, частоти вібрації 50 Гц ї тиску краплинного виливання 0,5 бар зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та закопували з дна; (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату охолоджували в каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила 0 с; (4) стадія сушіння та нанесення покриття: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі та наносили покриття з лікарським засобом з одержанням краплинної мікропігулки з покриттям з розміром частинки 0,2 мм; при цьому зазначена температура сушіння становила 150 "С; та (5) стадія пакування: зазначені краплинні мікропігулки завантажували в капсули; 100 95 капсул контролювали за вагою в інтерактивному режимі за допомогою контрольно-вагового автомата для капсул і пакували з одержанням кінцевого продукту.
Приклад 28
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за бо прикладом 1, 5 г борнеолу та 1800 г РЕС-6000 як матрицю краплинної пігулки.
(1) Стадія плавлення: РЕС-6000 спочатку завантажували в ємність для плавлення та попередньо плавили за допомогою нагрівання до 120 "С, в нього завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини та вливали в гомогенізатор для змішування при 5000 об./хв протягом 200 хв і плавлення при 10000 об./хв протягом 1 хв, під час процесу плавлення підтримували температуру 100"С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали та підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 300 "С, частоти вібрації 300 Гц і тиску краплинного виливання 4,0 бар зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та виливали краплинами з дна; (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату охолоджували в каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила -150 "С; (4) стадія сушіння та нанесення покриття: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі та наносили покриття з лікарським засобом з одержанням краплинної мікропігулки з покриттям з розміром частинки 4,0 мм; при цьому зазначена температура сушіння становила 150 "С; та (5) стадія пакування: зазначені краплинні мікропігулки завантажували в капсули; 100 95 капсул контролювали за вагою в інтерактивному режимі за допомогою контрольно-вагового автомата для капсул і пакували з одержанням кінцевого продукту.
Приклад 29
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, 5 г борнеолу та 2400 г РЕС-4000 як матрицю краплинної пігулки. (1) Стадія плавлення: РЕС-4000 спочатку завантажували в ємність для плавлення та попередньо плавили за допомогою нагрівання до 120 "С, в нього завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини, гомогенізували при 3000 об./хв протягом 10 хв і гомогенно плавили при 4000 об./хв протягом 5 хв, під час процесу
Зо плавлення підтримували температуру 70-907С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали та підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 70 "С, частоти вібрації 90 Гц ї тиску краплинного виливання 1,0 бар зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та виливали краплинами з дна; (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату охолоджували в каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила -140 "С; та (4) стадія сушіння: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі з одержанням краплинної мікропігулки з розміром частинки 1,0 мм; при цьому зазначена температура сушіння становила 150 "С.
Приклад 30
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, 5 г борнеолу та 2400 г РЕС-4000 як матрицю краплинної пігулки. (1) Стадія плавлення: РЕС-4000 спочатку завантажували в ємність для плавлення та попередньо плавили за допомогою нагрівання до 120 "С, у нього завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини, гомогенізували при 4000 об./хв протягом 60 хв і гомогенно плавили при 9000 об./хв протягом 30 хв, під час процесу плавлення підтримували температуру 90 "С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали і підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 100 "С, частоти вібрації 200 Гц і тиску краплинного виливання 3,0 бар зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та виливали краплинами з дна; (3) стадія конденсації: краплини лікарського препарату охолоджували в каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з бо одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила -140 "С; та (4) стадія сушіння: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі з одержанням краплинної мікропігулки з розміром частинки 2,0 мм; при цьому зазначена температура сушіння становила 150 "С.
Приклад 31
Брали наступні матеріали: 600 г композиції традиційної китайської медицини, одержаної за прикладом 1, 5 г борнеолу та 2000 г РЕС-6000 як матрицю краплинної пігулки. (1) Стадія плавлення: РЕС-6000 спочатку завантажували в ємність для плавлення та попередньо плавили за допомогою нагрівання до 90 "С, у нього завантажували зазначену попередньо змішану композицію традиційної китайської медицини для ретельного змішування з одержанням рідини з розплавленим лікарським препаратом; (2) стадія краплинного виливання: під тиском рідину з розплавленим лікарським препаратом подавали у крапельницю, яку нагрівали та підтримували за допомогою парової сорочки; за температури крапельниці 80 С і частоти вібрації 50 Гц зазначену рідину з розплавленим лікарським препаратом наливали в крапельницю та виливали краплинами з дна; (3) стадія конденсації краплини лікарського препарату охолоджували каналі для охолодження за допомогою інертного газу з низькою температурою для затвердіння з одержанням твердої краплинної пігулки; при цьому зазначена температура охолодження становила -20 С; (4) стадія сушіння та нанесення покриття: одержану тверду краплинну пігулку сушили у псевдозрідженому шарі та наносили покриття з лікарським засобом з одержанням краплинної мікропігулки з покриттям з розміром частинки 1,0 мм - 2,0 мм; при цьому зазначена температура сушіння становила 75 "С; та (5) стадія пакування: зазначені краплинні мікропігулки завантажували в капсули; 100 95 капсул контролювали за вагою в інтерактивному режимі за допомогою контрольно-вагового автомата для капсул і пакували з одержанням кінцевого продукту.
При цьому, під час процесу краплинного виливання утворення краплинної пігулки візуально визначали за допомогою стробоскопічного освітлення для здійснення моніторингу та коригування в реальному часі. Для поліпшення однорідності і заокругленості краплинних пігулок
Зо можна додавати стадію скринінгу та регулювання.
Як виявили в дослідженні автори даного винаходу, порівняно з існуючими СОР, СЗМОР, одержана за допомогою способів, розкритих в прикладах 15-31, мала такі переваги як хороша ефективність, висока біодоступність, знижена доза введення та добре додержання пацієнтами режиму терапії.
Одержання сальвіанолової кислоти Т
Приклад 32 заїміа Міїйоггпіла переносили в ємність для відварювання трав, в яку додавали б-кратну кількість 0,3 95 (вага/об'єм) водного розчину бікарбонату натрію на основі кількості Заїміа
Міїйіог іга, відварювали протягом 2,5 год. і фільтрували з одержанням фільтрату. Фільтрат концентрували з одержанням водного екстракту з відносною густиною 1,22 (80 "С).
До водного екстракту додавали 95 95 (об'єм/об'єм) етанолу з одержанням кінцевого вмісту етанолу 60 95 (об'єм/об'єм) (2570) і давали відстоятися протягом 24 год. з одержанням надосадової рідини. Надосадову рідину концентрували при зниженому тиску з одержанням осадженого етанолом екстракту з відносною густиною 1,32 (60 "С).
Осаджений етанолом екстракт розчиняли водою, пропускали через колонку з макропористою смолою АВ-8 та елюювали водним розчином хлористоводневої кислоти (рН-3,0), поки елюент не ставав майже безбарвним. Далі, для елюювання колонки застосовували 5-кратну кількість 95 95 (об'єм/об'єм) етанолу на основі об'єму колонки та елюат концентрували з одержанням екстракту, що не мав запаху спирту.
Екстракт, одержаний на попередньої стадії, розчиняли в рухомій фазі (ацетонітрил: вода: мурашина кислота-15:85:1 за об'ємом) та очищали за допомогою динамічної поздовжньої препаративної С високого тиску МОМАЗЕР І С80-600. Хроматографічну колонку з оберненою фазою С18 (10 мкм, УМС Іпс.) застосовували як стаціонарну фазу для здійснення ізократичного елюювання за допомогою рухомої фази ацетонітрил: вода: мурашина кислота-15:85:1 за об'ємом. Швидкість потоку становила 300 мл/хв і довжина хвилі детекції 280 нм. Процес елюювання контролювали за допомогою НРІС для збору фракції між 21,2-24,0 хв і концентрували для сушіння за допомогою ротаційного випарника з одержанням сальвіанолової кислоти Т.
Одержану вище сальвіанолову кислоту Т розчиняли в рухомій фазі (ацетонітрил: вода: бо мурашина кислота - 17:83:11 за об'ємом), а для розділення хіральних ізомерів застосовували препаративну С Умаїег5 Ргер 400. Хроматографічною колонкою була хіральна колонка з оберненою фазою СНІКАСЕГФ О0-КН (250х20 мм, 5 мкм), і для здійснення ізократичного елюювання застосовували рухому фазу ацетонітрил: вода: мурашина кислота-17:83:1 за об'ємом. Швидкість потоку становила 25 мл/хв, а довжина хвилі детекції 280 нм. Процес елюювання контролювали за допомогою НРІ С для збору фракції (5)-сальвіанолової кислоти Т у діапазоні часу утримування 19,5-21,1 хв і (К)-сальвіанолової кислоти Т у діапазоні часу утримування 23,9-25,3 хв. Елюат концентрували за допомогою ротаційного випарника при 30 "С і ліофілізували з одержанням чистого продукту (5)- і (В)-сальвіанолової кислоти Т.
Визначений за допомогою мас-спектрометрії високої роздільної здатності пік квазімолекулярних іонів (5)-сальвіанолової кислоти Т дорівнював маса/заряд 537,1033 і (К)- сальвіанолової кислоти Т маса/заряд 537,1032.
Дані ЯМР для (5)-сальвіанолової кислоти Т і (К)-сальвіанолової кислоти Т представлені в наступних таблицях.
Таблиця 6
Дані "Н (0ОМ5О, У Гц) для (БЕ)-сальвіанолової кислоти Т
ПС ПОПИ ПОРУЧ РИ НО
11-11рлеви 1 1нв НСС 2 | 111111111111111111111111111111264 1111 1нв нн 1 8 Ї-77777711111111111111111111111111111429| 7 1ня11111111 4|Ї- 71111111 1нв несу 5 |6б85ИН, а, 8в5гд 77777150 Нв 11111111 6 |7з1Ин а вегю 77771184 Нв НСС 8 |бглин а л55гд 77771139 Ну нт 11111111 91-71 11660111 1н нене ССС 7-1 |на, не нен 31-39 на несу 1-11 1не нн не сс2шюС у 6 |вбатИн. а вогю 77711200 на, 5 на, не су 8 |493(ИнН, аа, 80, 45гд) 1728 НН 951-111 1706| 7 |Ін7т. не 77777777
ІА 11111плевої нет 3871-11 1на несу
Ат 111111 лна нене 5 |6б5Б5ИН, а, 85гд 77777771 153 Нет її 6 |643(Н, аа, 85, 20гюд 11229 На 5 нан т фртвеан г) 77777771 1нетс1 у 871-113 1н11111111111 971-716 |.7 но
Таблиця 7
Дані "Н (ОМ5О, У Гу) для (5)-сальвіанолової кислоти Т 7-00 151551 0 11-38 фін несу 21-11 1л1263111ф|нв нини 1 8 1-11 17429| нс 41-11! фін нев |6б85ИН, а в5гд.77777 | 7150 |1Нв ЇЇ 77777711 6 |72г9пн. а в5гд | ва |н |н7 77777771 8 Ібн а л55гд. | лаб|іну о |н7 771 91-71 116591 |Ін7у нене ССсСшСу 1111111 | |на нені ни шу 831-111 17439| 1 |нг н5 не сш у 21272022 222 2 2 ю«"7.« ле! 0717 нат ні 5 |6б63ИпНн. а вогю 7 | 715|Н6 | ( КР 6 бана вогю фло |на, 5 |на не ни гу 8 |492(Н, аа, 80, 40гд | 729 нт |н7Тт 77777771 81-11 617706| 77 ф|н7 не 77777771 л-во ін 371-111 фінанс
АТІ 11111111 рлата|1 |на нн у 5 |6б55ИН, а, вогю 777777 | 53 |1Не 77771111 6 |в6баз(н, аа, 85, 20гі) | 71229 |на, 5 |на ни гу 77 рвані) 77777711 ра! фнаунесс2ш 871-111 1111 971-771 1168477 |1нт 1
Для ефективної демонстрації переваг даного винаходу було проведене наступне випробування. 5 Приклад випробування 1 1. Матеріали 1.1. Тварини
Самців щурів 50 вагою 200 г купували у Веїйіпд Умейопдіїпца Ехрегітепіа! Апітаї! Со., ЦО, з
Мо сертифіката: ЗСХК (МО) 2007-0001.
Самців кроликів вагою 1,7-2,0 кг купували у Оіпдіопд5пап Апіта! Кергодисіоп Ріапі, провінція Джіаннінг, Нанкін, з Мо сертифіката: БСХК (5У)) 2007-2008. 1.2. Лікарські засоби та реагенти
Екстракти Заміа Міїйогтпі7а та Рапах Моїодіпзепод розділяли на два типи, які одержували за способом з прикладу 1, екстракт А (з борнеолом) та екстракт В (без борнеолу). Застосовували хлоралгідрат і трифенілтетразолію хлорид (ТТ).
Таблетку аспірину з кишковорозчинною оболонкою купували у Ваїїпдуш Рпаптасеціїсаї! Іпс,
Нанкін. Номер партії 111001.
Арахідонова кислота (АА) була надана Зідта Іпс у специфікації 10 мг/флакон, з номером партії 1001126252.
Мононатрієва сіль аденозиндифосфату (АЮР) була надана Зпапопаі Воао Віо-есп Іпс (імпортне пакування). Номер партії 990527.
Колаген був наданий 5ідта Іпс в специфікації 10 мг/флакон, з номером партії 1001162038. 2. Протокол
2.1. Експеримент з гострим інфарктом міокарда в щурів 32 щурів випадковим чином розділяли на групи згідно з вагою тіла: контрольна група, модельна група, група А (з борнеолом) і група В (без борнеолу), по 8 щурів у кожній групі.
Після розподілу на групи всім тваринам здійснювали внутрішньошлункове введення протягом 1 тижня, як наведено в таблиці 8. На 8-й день тваринам робили анестезію шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції 10 95 хлоралгідрату (З мл/кг) і фіксували на невеликій пластинці в положенні на спині. Електроди розміщували під шкірою правої передньої кінцівки та обох задніх кінцівок, їх з'єднували з системою збору та обробки біосигналів Мед ар-О/вс для запису ЕКГ щурів. Шерсть на передній стінці лівої частини грудної клітки вистригали. Встановлювали орально-трахеальну канюлю та приєднували апарат штучної вентиляції легень для тварин з частотою дихання 80 вдихів/хв, дихальним об'ємом З мл/100 г та ГЕ-1:2. Грудну клітку на лівій передній бічній стороні грудної клітки розсікали для вирізання третього ребра та перикард обережно піднімали за допомогою затискачів, щоб розірвати. У більшості тварин був помітним основний стовбур лівої коронарної вени, що проходить між нижнім краєм вушка лівого передсердя та конусом легеневої артерії який супроводжує ГАЮ. Медичні нитки (4-0) застосовували для лігування ГАЙ і невеликої кількості тканини міокарда на відстані 1-2 мм від нижнього краю вушка лівого передсердя всередині міжшлуночкової борозни біля основного стовбура лівої коронарної вени. Грудну клітку закривали пошарово. Трахеальну трубку не екстубували доти, поки в щурів не відновлювалось дихання.
Показник тестування: через 4 години після лігування тварин піддавали евтаназії. Серця вилучали та промивали за допомогою ін'єкції 0,9 96 хлориду натрію для всмоктування води.
Передсердя відрізали уздовж коронарної борозни для зважування маси шлуночків у вологому стані. З серця одержували зрізи міокарда товщиною 1 мм, що йшли паралельно від верхівки до основної частини біля каналу шлуночків. Одержаний міокард поміщали в барвник ТТС для фарбування протягом 15 хв на теплову водяну баню при 37 "С. Нормальний міокард забарвлювався в червоний колір, а зона інфаркту була білою. Визначали масу у вологому стані кожного зрізу з зоною інфаркту для розрахунку показника інфаркту міокарда (МІК).
Таблиця 8
Розподіл на групи і введення мітаціяопераціїї 17777171 Д7мллОбг | 7днів//З (Модельнагрупла.ї 77777771 Д1млЛОбг | 7днів//З
Зо 2.2. Дослідження швидкості агрегації тромбоцитів у кроликів
Кроликів випадковим чином розподіляли на 4 групи: модельна група, що одержувала дистильовану воду, група аспірину (60 мг/мл), групи екстракту А низької дози і високої дози з 42 і 84 мг/кг (відповідно у 1-2 рази більше за клінічну еквівалентну дозу), здійснювали внутрішньошлункове введення один раз на добу протягом 7 послідовних днів. Об'єм лікарського препарату для введення становив 1 мл/кг ваги тіла. Через 60 хв після внутрішньошлункового введення на 7-й день тваринам робили місцеву анестезію, відбирали кров через сонну артерію, для запобігання зсіданню застосовували цитрат натрію (3,8 95) 1:9, та центрифугували при 1000 об./хв протягом 10 хв. Збагачену тромбоцитами плазму (РКР) відбирали, а залишок центрифугували при 3000 об./хв з одержанням збідненої тромбоцитами плазми (РРР).
Агрегацію індукували за допомогою АР (кінцева концентрація З мкг/мл), АА (кінцева концентрація 80 мкг/мл) і колагену (5 мкг/мл). Аналізатор агрегації тромбоцитів та факторів коагуляції ЗТЕБЕСІЕХ застосовували для визначення максимального показника агрегації тромбоцитів і розрахунку показника інгібування згідно з наступною формулою.
Показник агрегації тромбоцитів в модельній
Показник інгібування агрегації групі - показник агрегації тромбоцитів в групі . Й обробки тромбоцитів (96) - - «64 5 6 2677 А 5 «6 2 4 7 ЕЮС 624 6 6 Я Я х 6 4 ( 6 - т - 6 -- --- х100
Показник агрегації тромбоцитів в модельній групі 3. Результати
3.1 Результати експериментів з інфарктом міокарда в щурів
Результати представлені в таблиці 9. Після 7 днів попереднього введення, порівняно з модельною групою (0,1209:0,0199 г), вага зони інфаркту міокарда в групі А та групі В (0,0685:0,0182 г, 0,092320,0191 г) явно знижувалася, зі статистичною значущістю. Згідно з результатами міжгрупового порівняння частка зони інфаркту міокарда в групі А було набагато меншою, ніж у групі В, зі значущою різницею між двома групами (р«0,05).
Таблиця 9
Вплив екстракту Заміа Міїйотпі2а та Рапах Моїодіпзепд на вагу зони інфаркту міокарда в щурів (п-6)
Вага зони інфаркту у
Середня вага Середня вага зони | вологому стані/вага
Група Доза (мг/кг) всього серця у |інфаркту міокарда у всього серця у вологому стані (г) | вологому стані (г) вологому стані х 100 95 (96
Контрольнагрупла| | 088750044 | 0 7 | 0,0020,00
Модельнагрупа | 00000001 0,92620,094 0,1210,020 13,032-1,61
Група А 0,872:0,046 0,069-0,0187 7,91ж2,217
Група В 83,7 0,925:50,127 0,092530,019Ж 10,04341,87Ж
Примітка: порівняно з модельною групою, " р «0,05; порівняно з групою А, Ж р «0,05 3.2. Вплив на швидкість агрегації тромбоцитів у кроликів
Як показано в таблиці 10, доведено, що екстракт А має інгібіторний вплив на індуковану
АОР агрегацію тромбоцитів у кроликів, він мав значущу різницю порівняно з контрольною групою. Значущої різниці в інгібуванні індукованої АЮОР агрегації тромбоцитів у групи А порівняно з групою аспірину виявлено не було.
Таблиця 10
Вплив екстракту А на індуковану АОР агрегацію тромбоцитів у кроликів (7 5, п-8)
Доза (мг/кг) Показник агрегації тромбоцитів (95)
Контрольна група о 30,58ж25,35
Група аспірину 260111 19,15:4,087
Група А - низька доза 24,3355,217
Група А - висока доза 20,6923,477 хр «0,05, р «0,01, порівняно з контрольною групою.
Як показано в таблиці 11, доведено, що екстракт А має інгібіторний вплив на індуковану АА агрегацію тромбоцитів у кроликів, він мав значущу різницю порівняно з контрольною групою.
Статично значущої різниці в інгібуванні індукованої АА агрегації тромбоцитів у групи А порівняно з групою аспірину виявлено не було.
Таблиця 11
Вплив екстракту А на індуковану АА агрегацію тромбоцитів у кроликів (ХХ ж, п--8)
Доза (мг/кг) Показник агрегації тромбоцитів (95)
Контрольна група 0 9,822,33
Група аспірину 11111601 5,8051,85и
Група А-низька доза 7,91ж3,12
Група А-висока доза 5,9521,5477 «Р «0,05, р «0,01, порівняно з модельною групою.
Як показано в таблиці 12, доведено, що екстракт А має інгібіторний вплив на індуковану колагеном агрегацію тромбоцитів у кроликів, він мав значущу різницю порівняно з контрольною групою. Значущої різниці в інгібуванні індукованої колагеном агрегації тромбоцитів у групи А порівняно з групою аспірину виявлено не було.
Таблиця 12
Вплив екстракту А на індуковану колагеном агрегацію тромбоцитів у кроликів (7 ж65, п--8) о
Контрольнагруплаї | 77777770 11111111 1664492 щ.-:/
Групласасприном. | 77717160 11111111 боб "Р «0,05, Р «0,01, у порівняно з модельною групою. 4. Обговорення
Як показали результати, введення екстракту Заїма Міїйоггпіла та Рапах Моіодіпзепд протягом 7 послідовних днів могло впливати із протидією інфаркту міокарда у щурів, підданих лігуванню.
У групі А екстракт Заміа Міїйіоггтпіга та Рапах Моїодіпзхепд з борнеолом вводили протягом 7 послідовних днів. Очевидно, показник інфаркту міокарда був меншим, ніж такий у групі В (без борнеолу), і відмічався значний інгібіторний вплив на індуковану АЮОР, АА або колагеном агрегацію тромбоцитів у кроликів.
Попередній висновок показав, що введення борнеолу могло підсилювати ефективність протидії інфаркту міокарда.
Приклад випробування 2. Порівняльне дослідження впливу двох видів СОР на гострий інфаркт міокарда в щурів 1. Тварини
Самців щурів 5О вагою 340-360 г купували в Веїйіпуд Умейопдіїпца Ехрегітепіа! Апітаї! Со., ла, з Мо сертифікату: ЗСХК (ІМС) 2007-0001. 2. Лікарські засоби, реагенти та пристрої
С5МОР одержували за допомогою способу з прикладу 15 одержання СЗМОР.
СОР, застосовні як лікарський засіб для порівняння, був комерційно доступним у Китаї, виготовлявся Тіапіп Тазіу Рпаптасеціїса! Со., Ца.
Для анестезії застосовували хлоралгідрат і трифенілтетразолію хлорид (ТТ).
Пристрій: система збору та обробки біосигналів Мед ар-О/8с, куплена в Мапіїп Меїуї Іпс. 3. Протокол
Розподіл на групи: щурів випадковим чином розділяли на групи згідно з вагою тіла: групу 5
Зо (група імітації операції), групу М (модельна група), групу М (група позитивного контролю, метопрололу тартрату, номер партії 1201039), групу Е (група С5МОР за даним винаходом) і групу о (група СБОР, комерційно доступного у Китаї, номер партії: 2011116), по 10 щурів у кожній групі.
Одержання моделей та спосіб введення
Після розподілу на групи всім тваринам здійснювали внутрішньошлункове введення протягом 7 днів, яке наведено в таблиці 13. На 8-й день щурам робили анестезію шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції 10 9о хлоралгідрату (З мл/кг) і фіксували на невеликій дерев'яній дощечці в положенні на спині. Голки-електроди розміщували під шкірою правої передньої кінцівки та обох задніх кінцівок, їх з'єднували з системою збору та обробки біосигналів Меаді ар-
Ц/вс для запису ЕКГ щурів. Шерсть на передній стінці лівої частини грудної клітки вистригали.
Встановлювали орально-трахеальних канюлю та приєднували апарат штучної вентиляції легень для тварин з частотою дихання 80 вдихів/хв, дихальним об'ємом З мл/100 г та ГЕ-1:2.
Грудну клітку на лівій передній бічній стороні грудної клітки розсікали для вирізання третього ребра та перикард обережно піднімали за допомогою затискачів, щоб розірвати. У більшості тварин був помітним основний стовбур лівої коронарної вени, що проходить між нижнім краєм вушка лівого передсердя та конусом легеневої артерії, який супроводжує ГАЮ. Медичні нитки (4-0) застосовували для лігування ГАО і невеликої кількості тканини міокарда на відстані 1-2 мм від нижнього краю вушка лівого передсердя всередині міжшлуночкової борозни біля основного
Зо стовбура лівої коронарної вени. Щури з точкою .), підвищеною на 0,1 мВ на ЕКГ, і блідою І МАУ (передня стінка лівого шлуночка) представляли собою успішні моделі. Грудну клітку закривали пошарово. Трахеальну трубку не екстубували доти, доки в щурів не відновлювалось дихання.
ЕКГ записували безперервно протягом 4 годин. Щурам робили анестезію, вилучали серце, робили зрізи та фарбували для підрахунку показника інфаркту міокарда (МІК). Сироватку залишали для подальшого використання.
МІК (о) - вага зони інфаркту у вологому стані / вага усього серця у вологому станіх 100 95
Таблиця 13
Розподіл на групи і введення
Концентрація (мг/кг) Час попереднього введення
Група 5 1 мл/100 г
Група М 1 мл/100 г
Група У 1 мл/100 г
Група С 1 мл/100 г
Група Е 1 мл/100 г 4. Результати 4.1. Вплив на МІК
Результати наведені в таблиці 14. Як показано в таблиці 14, після 7 днів попереднього введення МІК у групи М був значно вищим, ніж у групі 5, що свідчить про успішне одержання моделі. МІК у групи С і групи Е становив 3,38 95 і 3,32 95, відповідно, та був значущо нижчим, ніж у групи М (5,07 95), зі значущою різницею (р «0,01). Було зазначено, що обидва зразки мали деякий вплив із протидією інфаркту міокарда. Однак статистично значущої різниці при порівнянні групи С і групи Е виявлено не було (р» 0,05).
Таблиця 14
Вплив С5ОР на МІК у кожній групі
Середня вага всього Середня вага зони з
Група Кількість |серця у вологому стані) інфарктом у вологому стані МІВ (95) (7 (7
Група 5 08 0,82540,0294 0,000020,0000 0,00-20,00
Група М 0,8207-0,0447 0,04140,0051 5,07-0,75
Група У 9 0,878320,0571 0,023320,0038 2,85:-0,337
Група С 0,849320,0641 0,0288:0,0052 3,3820,494
Група Є 0,8061-0,0668 0,0268:0,0054 3,320,594
Примітка: порівняно з групою М, " р «0,01; порівняно з групою У, Ж: р «0,01 4.2. Вплив на частоту серцевих скорочень у щурів з інфарктом міокарда
Як показано в таблиці 15, розташування кожної групи у порядку зменшення частоти серцевих скорочень було таким: група Е, група б, група М, група У їі група 5, в межах часу спостереження та через 0-1 годину після лігування. Через 1 годину частота серцевих скорочень у кожній групі знижувалася. У межах часу спостереження зміна частоти серцевих скорочень у групі М і групі 5 була відносно стабільною. Значущої різниці за частотою серцевих скорочень у щурів серед груп виявлено не було.
Таблиця 15
Вплив С5ОР в кожній групі на частоту серцевих скорочень (ударів/хв) ти в нон зона юонст ють гот засо оонно итьнн свнння овен пРииТ в Деттнвевнво тан янв отит пня дети рпвннв янв зов 5. Висновок
При застосуванні дози за даним дослідженням доведено, що лікарські препарати у кожній групі мають деякий вплив у протидії інфаркту міокарда у щурів з лігуванням коронарної артерії; зокрема, С5МОР за даним винаходом (84 мг/кг) характеризувався МІК 3,38:0,49 95, маючу аналогічну ефективність з точки зору МІК (3,32:20,59 95) з комерційно доступною С5ОР (115 мг/кгу. Очевидно, що С5МОР з дозою 84 мг/кг мала такий самий вплив, що і комерційно доступна С5ОР за 115 мг/кг. СЗМОР характеризувалася кращою ефективністю, ніж комерційно доступна С5ОР, та мала переваги високої біодоступності, зниженої дози введення та доброго додержання пацієнтами режиму терапії.

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Композиція для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда, складена з наступних матеріалів у вагових відсотках: 50,0 95-99,9 95 екстракту Зама Міїйогтпіга та Рапах Моїодіпзепуд і 0,1 95-50,0 95 борнеолу, де екстракт Заміа Міїйіогтпіла та Рапах Моїодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових відсотках: Бапзпепзи : сальвіанолова кислота Т : протокатеховий альдегід : сальвіаанолова кислота О : розмаринова кислота : сальвіанолова кислота В : сальвіанолова кислота А : сапонін К1 Рапах Могодіпзепад : гінзенозид КО1 : гінзенозид Ке : гінзенозид КБ : гінзенозид Ка : дигідротаншинон І : таншинон І : криптотаншинон : таншинон ПА - (2-6) : (0,5-2) : (1-3) : (0,2-1) : (0,2-1) : (0,5-2): (0,5-2) : (0,2-1): (1-43 : (0,1-0,5) : (1-43: (0,1-1) : (0,01-0,05) : (0,05-0,1) : (0,02-0,1) : (0,1-0,5).
2. Композиція за п. 1, де зазначена композиція складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 75,0 95-99,9 95 екстракту Заміа Міїйіоггпіга та Рапах Моїодіпзепд і 0,1 90-25,0 95 борнеолу.
3. Композиція за п. 1, де зазначена композиція складається з наступних матеріалів у вагових відсотках: 90,0 95-99,9 95 екстракту Заміа Міїйіоггпіга та Рапах Моїодіпзепд і 0,195 - 10095 борнеолу. Зо
4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де екстракт Заміа Мійіотпіга та Рапах Моїодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових частинах: Бапзпепзи : сальвіанолова кислота Т : протокатеховий альдегід : сальвіаанолова кислота О : розмаринова кислота : сальвіанолова кислота В : сальвіанолова кислота А : сапонін К1 Рапах Могодіпзепад : гінзенозид КО1 : гінзенозид Ке : гінзенозид КБ : гінзенозид Ка : дигідротаншинон І : таншинон І : криптотаншинон : таншинон ПА : (3-4) : (0,9-1,2) :(1,4-2,0) : (0,5-0,7) : (0,5-0,9) : (1- 1,6): (0,7-1,2) : (0,5-0,9) : (1,8-2,8) : (0,2-0,43 :(1,7-2,2) : (0,2-0,6) : (0,03-0,04) : (0,07-0,08) : (0,05- 0,06) : (0,26-0,28).
5. Композиція за п. 4, де екстракт Заїма Міїйоггпіга та Рапах Моїодіпзепд містить наступні інгредієнти у вагових частинах: Оапзпепзи : сальвіанолова кислота Т : протокатеховий альдегід : сальвіанолова кислота О : розмаринова кислота : сальвіанолова кислота В : сальвіанолова кислота А : сапонін К1 Рапах Могодіпзепод: гінзенозид Ка1 : гінзенозид Ке : гінзенозид КБ : гінзенозид Ка: дигідротаншинон : таншинон І: криптотаншинон : таншинон ПА - 3,6:1,1:1,7:06:0,7:1,3:0,9:0,7:24:03: 18:0,4:0,03:0,07:0,06:0,27.
6. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де екстракт Заїміа Міїйіоггпіла та Рапах Моїодіпзхепд одержаний за допомогою наступної лікарської сировини у вагових частинах: Заїміа Міїйогтпіга 75-90 частин і Рапах Могодіпзепд 10-25 частин.
7. Композиція за п. б, де екстракт Заїміаа Міїйоггпіга та Рапах Моїодіпзсепд одержаний за допомогою наступної лікарської сировини у вагових частинах: Заїма Міїйоггпіга 82-84 частини, Рапах Моюдіпзепд 16-17 частин.
8. Фармацевтичний препарат, що містить композицію за будь-яким з пп. 1-7 та фармацевтично прийнятні носії.
9. Фармацевтичний препарат за п. 8, де зазначений фармацевтичний препарат знаходиться в лікарській формі краплинної пігулки або краплинної мікропігулки, де зазначена краплинна пігулка або краплинна мікропігулка одержана за допомогою композиції та матриці краплинної пігулки у співвідношенні 1:5-5:1 за вагою.
10. Краплинна мікропігулка суміші на основі шавлії для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда, де зазначена краплинна мікропігулка суміші на основі шавлії одержана за допомогою композиції за будь-яким з пп. 1-7 та матриці краплинної пігулки у співвідношенні 1:5-5:1 за вагою.
11. Спосіб одержання краплинної мікропігулки для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда за п. 10, який включає наступні стадії: (1) стадію плавлення матеріалу: завантаження лікарського препарату та матриці краплинної пігулки в гомогенізатор, гомогенне змішування при 1000-5000 об./хв протягом 1-200 хв, гомогенне плавлення при 3000-10000 об./хв протягом 1-100 хв; при цьому під час процесу плавлення підтримують температуру 60-100 "С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної мікропігулки складає 1:5-5:1 за вагою; (2) стадію краплинного виливання: подача рідини з розплавленим лікарським препаратом у крапельницю та одержання краплин лікарського препарату з крапельниці за допомогою вібраційного краплинного виливання за частоти вібрації 2-2000 Гц під тиском краплинного виливання 0,5-4,0 бар, з прискоренням 1-209, і при цьому температура крапельниці становить 70-300 "С; швидкість краплинного виливання відповідає швидкості плавлення на стадії (1); та Зо (3) стадію конденсації: швидке охолодження краплин лікарського препарату за допомогою охолоджувального газу для затвердіння та одержання твердої краплинної пігулки, що має розмір частинки 0,2 мм-4,0 мм; при цьому температура охолоджувального газу становить 0 "С або нижче, та (4) стадію сушіння: сушіння твердої краплинної пігулки при -20-100 "С протягом 1-4 годин у пристрої для сушіння у псевдозрідженому шарі з одержанням краплинної пігулки без покриття.
12. Спосіб одержання за п. 11, де на стадії (1) зазначена матриця краплинної пігулки включає одне або більше з РЕС, сорбіту, ксиліту, лактиту, мальтози, крохмалю, метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), аравійської камеді, альгінату, декстрину, циклодекстрину, агару та лактози.
13. Спосіб одержання за п. 11 або п. 12, де зазначений спосіб включає наступні стадії: (1) стадію плавлення матеріалу; завантаження лікарського препарату та матриці в гомогенізатор, гомогенне змішування при 1000-5000 об./хв, гомогенне плавлення при 3000- 10000 об./хв протягом 20-80 хв; при цьому під час процесу плавлення підтримують температуру 800-100 "С для одержання рідини з розплавленим лікарським препаратом; співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної мікропігулки становить 1:3-3:1 за вагою; (2) стадію краплинного виливання: подача рідини з розплавленим лікарським препаратом у крапельницю та одержання краплин лікарського препарату з крапельниці за допомогою вібраційного краплинного виливання за частоти вібрації 20-300 Гц під тиском краплинного виливання 0,5-4,0 бар, з прискоренням 1-159; при цьому температура крапельниці становить 70-200 "С; швидкість краплинного виливання відповідає швидкості плавлення на стадії (1); та (3) стадію конденсації швидке охолодження краплин лікарського препарату за допомогою охолоджувального газу для затвердіння та одержання твердої краплинної пігулки, що має розмір частинки 0,2 мм-4,0 мм; при цьому температура охолоджувального газу становить 0 С або нижче.
14. Спосіб одержання за п. 12, де на стадії (1) співвідношення лікарського препарату та матриці краплинної пігулки становить 1:3-3:1 за вагою, при цьому здійснюють гомогенне змішування при 3000-5000 об./хв протягом 10-60 хв і гомогенне плавлення при 4000-9000 об./хв протягом 5-30 хв, під час процесу плавлення підтримують температуру 70-90 76.
15. Спосіб одержання за п. 14, де на стадії (1) співвідношення лікарського препарату та матриці бо становить 1:(1-3) за вагою, при цьому здійснюють гомогенне змішування при 3000-4000 об./хв протягом 10-30 хв і гомогенне плавлення при 4000-6000 об./хв протягом 6-30 хв, і під час процесу плавлення підтримують температуру 75-85 76.
16. Спосіб одержання за п. 12, де на стадії (2) температура крапельниці становить 70-100 "С; частота вібрації становить 50-300 Гц; прискорення становить 3,5-4,59; тиск краплинного виливання становить 1,0-3,0 бар; і швидкість краплинного виливання становить 10-40 кг/год.
17. Спосіб одержання за п. 12, де на стадії (3) охолоджувальний газ вибирають з повітря, азоту та інертного газу; при цьому температура охолоджувального газу становить від 0 до -150 "С; розмір частинки становить 1,0 мм-2,0 мм.
18. Спосіб одержання за будь-яким з пп. 11-16, де на стадії (4) використовують пристрій для сушіння у псевдозрідженому шарі зі здійсненням сушіння при -20-90 "С протягом 1-4 годин з одержанням краплинної пігулки без покриття.
19. Спосіб одержання за п. 18, де на стадії (4) застосовують наступний спосіб сушіння із градієнтним підвищенням температури: псевдозрідження при -20-30 "С, сушіння при 15-35 7 протягом 10-120 хв.
20. Спосіб одержання за п. 18, де на стадії (4) застосовують наступний спосіб сушіння із градієнтним підвищенням температури: псевдозрідження при 0-20 "С, сушіння при 25 "7 протягом 60 хв, сушіння при 45 "С протягом 30 хв, сушіння при 55 "С протягом 0-30 хв.
21. Спосіб одержання за будь-яким з пп. 11-20, де зазначений спосіб може додатково включати стадію (5) нанесення покриття: нанесення покриття на пігулку без покриття, одержану на стадії (4), у стані псевдозрідження при 30-65 "С; при цьому концентрація рідини для нанесення покриття становить 5-25 ваг. 90; матеріал для нанесення покриття вибирають з шелаку, САР (ацетатфталату целюлози), метилакрилату, метилметакрилату або опадраю; співвідношення матеріалу для нанесення покриття та краплинної пігулки без покриття становить 1:50-1:10.
22. Спосіб одержання за будь-яким з пп. 11-21, де зазначений спосіб може додатково включати стадію попереднього змішування перед стадією (1): додавання води до порошку або екстракту лікарського препарату, перемішування протягом 10 хв або більше при 30-80 "С з одержанням попередньо змішаного матеріалу лікарського препарату.
23. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-7 в одержанні медикаменту для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда. Зо 0 КомпютернаверсткаА. Крижанівський (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201601123A 2013-07-11 2014-11-07 Композиція для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда, фармацевтичний препарат, що містить композицію та її застосування UA118968C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310290968 2013-07-11
CN201310384234 2013-08-29
CN201410044675 2014-01-30
CN201410085152 2014-03-10
PCT/CN2014/082102 WO2015003659A1 (zh) 2013-07-11 2014-07-11 一种中药组合物及其制剂和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118968C2 true UA118968C2 (uk) 2019-04-10

Family

ID=52250181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201601123A UA118968C2 (uk) 2013-07-11 2014-11-07 Композиція для лікування гострого інфаркту міокарда та гострої ішемії міокарда, фармацевтичний препарат, що містить композицію та її застосування

Country Status (17)

Country Link
US (2) USRE49035E1 (uk)
EP (1) EP3020408B1 (uk)
JP (2) JP6906307B2 (uk)
KR (1) KR102189849B1 (uk)
CN (1) CN104274520B (uk)
AU (1) AU2014289763B2 (uk)
CA (1) CA2916963C (uk)
DK (1) DK3020408T3 (uk)
EA (1) EA034217B1 (uk)
ES (1) ES2905267T3 (uk)
GE (1) GEP20186877B (uk)
HK (1) HK1220908A1 (uk)
HU (1) HUE058040T2 (uk)
MX (1) MX2015017697A (uk)
TW (1) TWI631956B (uk)
UA (1) UA118968C2 (uk)
WO (1) WO2015003659A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3020407A4 (en) 2013-07-11 2017-05-03 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof
ES2869918T3 (es) 2013-07-11 2021-10-26 Tasly Pharmaceutical Group Co Método de preparación de una píldora de microgota de medicina tradicional china y píldora de microgota de medicina tradicional china preparada usando el método
GEP20186877B (en) 2013-07-11 2018-07-10 Tasly Pharmaceutical Group Co Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof
CN104418744B (zh) 2013-08-29 2017-03-01 天士力制药集团股份有限公司 一种新的丹酚酸化合物t、其制备方法和用途
CN104825335B (zh) * 2015-05-12 2019-03-01 杭州杭睿科技有限公司 一种中药材加工设备
CN106408129B (zh) * 2016-09-28 2021-05-07 河南中医药大学 中药汤剂以相对密度检测质量的方法
CN106265780B (zh) * 2016-10-25 2019-12-03 北京汉典制药有限公司 银杏酮酯滴丸及其制备方法、系统
EP3777866B1 (en) * 2018-04-04 2024-08-21 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical composition and application thereof
KR102074067B1 (ko) * 2018-05-02 2020-02-06 주식회사 마크로케어 살비아놀산 함유 캡슐 및 이의 용도
CN109633009A (zh) * 2018-12-28 2019-04-16 广西中医药大学 一种丹参及其提取物的质量控制方法
CN111110689B (zh) * 2020-01-13 2021-07-23 吉林修正药业新药开发有限公司 一种活血化瘀通脉止痛的药物组合物及药物制剂
US20230201293A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-29 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Application of a traditional chinese medicine composition and formulation thereof in the preparation of medicaments for preventing and/or treating novel coronavirus pneumonia
CN112870216A (zh) * 2021-01-29 2021-06-01 张宽才 一种药物组合物及制剂和用途
CN116036106A (zh) * 2021-10-28 2023-05-02 上海中医药大学附属龙华医院 一种治疗淋巴水肿的药物运用

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3436837A (en) 1963-08-13 1969-04-08 Us Army Fluidized bed freeze drying
GB8509035D0 (en) 1985-04-09 1985-05-15 Pepper D S Preparation of porous bodies
FR2602986A2 (fr) 1986-04-10 1988-02-26 Tortochot Gerard Dispositif de nettoyage de conduits de vide-ordures, de ventilation ou d'egouts
JPS63277616A (ja) * 1987-05-09 1988-11-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd 矯味経口製剤の製造方法
DE4201178C2 (de) 1992-01-17 1995-12-07 Alfatec Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln nach einem Tropfverfahren
US6080429A (en) 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
RU2142265C1 (ru) 1994-12-22 1999-12-10 Кимберли-Кларк Уорлдвайд, Инк. Скрепляющий язычок
DK0741439T3 (da) 1995-05-04 1999-05-25 Gabo Systemtech Gmbh Forsænket kabinet til optagelse af elektrotekniske apparater
JP2002104958A (ja) * 2000-09-29 2002-04-10 Sumitomo Chem Co Ltd 親油性ビタミン製剤
CN2448361Y (zh) 2000-11-02 2001-09-19 傅崇东 微型流化床包衣机
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
US8486464B2 (en) * 2000-12-22 2013-07-16 Tasly Pharmaceutical Group Co. Ltd. Herbal composition for angina pectoris, method to prepare same and uses thereof
CA2434050C (en) 2000-12-22 2014-09-16 Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd., China Herbal composition for angina pectoris, method to prepare same and uses thereof
CN2508752Y (zh) 2001-10-10 2002-09-04 王明川 恒温恒压全自动中药滴丸机
JP4429590B2 (ja) 2002-02-08 2010-03-10 株式会社協和ウェルネス ユビキノン含有水可溶性組成物
CN1470255A (zh) 2002-07-22 2004-01-28 王智民 自丹参三七中提取的制备物及其复方制备方法和医疗用途
CN1267111C (zh) 2002-12-23 2006-08-02 北京采瑞医药有限公司 一种治疗心脑血管疾病的复方丹参滴丸及其制备方法
US20050037094A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Xijun Yan Composition for heart disease, its active ingredients, method to prepare same and uses thereof
CN100404040C (zh) 2003-09-19 2008-07-23 天津天士力制药股份有限公司 一种治疗心脏疾病的药物组合物及其制备方法和用途
CN100404035C (zh) * 2003-09-23 2008-07-23 天津天士力制药股份有限公司 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物
CN100339085C (zh) 2003-09-23 2007-09-26 天津天士力制药股份有限公司 治疗心脑血管疾病的中药组合物
CN1297288C (zh) * 2003-11-19 2007-01-31 王锦刚 一种治疗心血管疾病的药物及其制备方法
CN100563673C (zh) 2003-12-11 2009-12-02 天津天士力制药股份有限公司 治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法
CN2782089Y (zh) 2004-02-20 2006-05-24 孙民富 自动化滴丸机导热油循环加热恒温药液输送装置
CN100450501C (zh) * 2004-03-17 2009-01-14 天津天士力制药股份有限公司 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
JP2005306778A (ja) 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
CN100404041C (zh) * 2004-06-30 2008-07-23 天津天士力制药股份有限公司 一种治疗冠心病的药物组合物
CN1745769A (zh) 2004-09-07 2006-03-15 天津天士力制药股份有限公司 一种含有黄芪的药物组合物的新用途
CN1745768B (zh) 2004-09-07 2011-03-23 天津天士力制药股份有限公司 一种含黄芪的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用
CN100411642C (zh) 2004-10-15 2008-08-20 合肥恒星药物研究所 一种治疗慢性肝炎的药物
CN1633992A (zh) 2004-11-12 2005-07-06 康国忠 药物滴心丸制剂及其制备方法
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
CN2794513Y (zh) 2005-05-11 2006-07-12 闵金杆 滴丸机
CN1939406A (zh) 2005-09-26 2007-04-04 刘凤鸣 冠心丹参片滴丸及其制备方法
EP1774971A1 (en) 2005-10-14 2007-04-18 Advanced in Vitro Cell Technologies, S.L. Chitosan and heparin nanoparticles
CN100335897C (zh) 2005-11-02 2007-09-05 中国药科大学 一种含有丹参和三七药材的复方制剂的质量检测方法
CN2873335Y (zh) 2005-11-18 2007-02-28 益世环保科技工程(上海)有限公司 垂直空调管道清扫装置
CN100594021C (zh) 2005-12-06 2010-03-17 河北工业大学 自动药液滴丸机
US20070128272A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Zerbe Horst G Multi-vitamin and mineral supplement
CN2865683Y (zh) 2006-01-06 2007-02-07 聊城万合工业制造有限公司 基于plc控制的滴丸机全自动控制装置
CN100512830C (zh) * 2006-05-17 2009-07-15 广州白云山和记黄埔中药有限公司 治疗老年痴呆症的药物组合物
EP2020987B1 (en) 2006-06-06 2013-10-30 Universidad Autónoma Metropolitana Sol-gel nanostructured titania reservoirs for use in the controlled release of drugs in the central nervous system and method of synthesis
CN101085000B (zh) * 2006-06-08 2012-04-18 天津天士力之骄药业有限公司 一种含丹酚酸b的复方丹参冻干粉针剂及其制备方法
CN101143152B (zh) 2006-09-15 2011-07-27 杨明 一种治疗消化道溃疡的滴丸及含该滴丸的药物组合物
CN200948597Y (zh) 2006-09-25 2007-09-19 湖南大学 大型冷凝设备水下智能清洗机器人
CN100457748C (zh) 2006-10-18 2009-02-04 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种酚酸类化合物丹酚酸n及其应用
CN101020028B (zh) 2006-11-11 2010-05-19 刘光辉 一种治疗心脑血管疾病的中药
EP2140871A4 (en) 2007-04-06 2011-02-16 Senju Pharma Co SUSPENSION FOR VISUALIZING TRANSPARENT OCULAR TISSUES
EP2061587A1 (en) 2007-04-26 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
JP5229606B2 (ja) 2007-05-16 2013-07-03 株式会社リコー トナーの製造方法及びトナーの製造装置
CN101439076B (zh) 2007-11-22 2012-04-18 天津天士力制药股份有限公司 一种含降香油的中药颗粒的制备方法
CN101279220B (zh) 2007-12-28 2011-06-08 天津天士力制药股份有限公司 利用冷却空气制备滴丸的方法及使用其方法的设备
CN101229099B (zh) 2007-12-28 2011-06-08 天津天士力制药股份有限公司 采用冷风加冷阱冷却气体制备滴丸的设备
CN201200979Y (zh) 2008-06-11 2009-03-04 深圳市鑫承诺科技有限公司 线上喷淋清洗设备
KR20110042314A (ko) * 2008-07-29 2011-04-26 허베이 이링 메디슨 리서치 인스티튜트 코오포레이션 리미티드 생체 내에서 골수-유래 간충직 줄기세포 생존 및 심근세포들로의 분화 촉진용 의약 제조를 위한 중국 전통의약 조성물의 용도
CN100554840C (zh) 2008-08-11 2009-10-28 常州先锋干燥设备有限公司 振动流化干燥系统
CN201253349Y (zh) 2008-09-25 2009-06-10 高月荣 超声雾化法微球药剂制备装置
CN101711792B8 (zh) 2008-10-06 2020-12-22 天士力医药集团股份有限公司 一种治疗冠心病的滴丸及其制备方法
CN101744722B (zh) 2008-12-03 2013-09-11 天士力制药集团股份有限公司 滴丸生产线
US20100151036A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Bin Wu Multiphase drug delivery system
CN101757475A (zh) * 2008-12-25 2010-06-30 天津药物研究院 一种新雪制剂的制备方法
CN101518495B (zh) 2009-03-26 2011-12-28 天津大学 一种振动破碎式滴丸机
EP2415749B1 (en) 2009-03-30 2016-05-04 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. New salvianolic acid compound l, preparation method and use thereof
CN201427125Y (zh) 2009-03-31 2010-03-24 王成军 管道除垢机器人
CN101584743A (zh) * 2009-06-02 2009-11-25 耿福能 一种治疗心脑血管疾病的中药复方丹参制剂的制备方法
CN101612195A (zh) 2009-07-17 2009-12-30 江西中医学院 一种含有丹参和三七的多元释药系统
CN102048967A (zh) * 2009-11-05 2011-05-11 天津太平洋制药有限公司 一种消炎解热的组合物及其制备方法
TW201117839A (en) 2009-11-20 2011-06-01 Tianjin Tasly Pharmaceutical Drop pill for treating coronary heart disease and manufacture method thereof
CN102119964B (zh) * 2010-01-07 2016-11-23 天津天士力现代中药资源有限公司 一种预防和治疗冠心病心绞痛的提取物，它们的制备方法及用途
CN102119963A (zh) 2010-01-07 2011-07-13 天津天士力现代中药资源有限公司 一种预防和治疗冠心病心绞痛的提取物及制备方法及用途
CN201589495U (zh) 2010-01-18 2010-09-22 山东天力干燥设备有限公司 冷冻喷雾造粒流化床多功能间歇干燥系统
CN102160872A (zh) * 2010-02-23 2011-08-24 天津天士力制药股份有限公司 复方丹参滴丸胶囊
US8945657B2 (en) 2010-06-22 2015-02-03 The Coca-Cola Company Dehydrated pulp slurry and method of making
AU2011288044B8 (en) 2010-08-06 2014-08-07 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Use of Salvia miltiorrhiza composition in preparing drugs for secondary prevention of coronary heart disease
CN102048707A (zh) 2010-11-29 2011-05-11 黑龙江天宏药业有限公司 美沙拉秦肠溶片及其制备方法
CN102552256A (zh) 2010-12-23 2012-07-11 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑肠溶胶囊及其制备方法
CN102078259A (zh) 2010-12-29 2011-06-01 天津大学 一种制备均匀滴丸的设备及方法
CN102178605B (zh) 2011-03-09 2014-03-26 天津大学 具有自动检测功能的中药巴布剂成型设备
US9468679B2 (en) 2011-03-28 2016-10-18 Ablynx N.V. Method for producing solid formulations comprising immunoglobulin single variable domains
CN202027925U (zh) 2011-03-29 2011-11-09 中国中医科学院中药研究所 一种具有在线检测功能的全自动滴丸机
JP2012229173A (ja) 2011-04-26 2012-11-22 Ogawa & Co Ltd 血管内皮機能改善剤
CN102908355B (zh) 2011-08-04 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一种药物组合物及其用途
CN102526446B (zh) * 2012-01-13 2013-11-06 张居运 治疗冠心病的中药组合物及其药酒的制备方法
CN102526186A (zh) 2012-01-17 2012-07-04 中国中医科学院广安门医院 一种用于预防和治疗心血管疾病的药物组合物及其用途
CN102988476A (zh) * 2012-08-23 2013-03-27 江苏苏南药业实业有限公司 一种复方丹参滴丸的制备方法
EP3020407A4 (en) 2013-07-11 2017-05-03 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof
GEP20186877B (en) 2013-07-11 2018-07-10 Tasly Pharmaceutical Group Co Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof
US10111811B2 (en) 2013-07-11 2018-10-30 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Air-cooling micro drop pill capsule production line
JP6372897B2 (ja) 2013-08-29 2018-08-15 タスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッドＴａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 漢方薬組成物
CN104418744B (zh) 2013-08-29 2017-03-01 天士力制药集团股份有限公司 一种新的丹酚酸化合物t、其制备方法和用途
CN204170103U (zh) 2014-07-11 2015-02-25 天士力制药集团股份有限公司 气冷滴丸生产线

Also Published As

Publication number Publication date
US20170157156A9 (en) 2017-06-08
WO2015003659A9 (zh) 2015-02-19
JP2016526562A (ja) 2016-09-05
ES2905267T3 (es) 2022-04-07
EP3020408A1 (en) 2016-05-18
USRE49035E1 (en) 2022-04-19
HUE058040T2 (hu) 2022-06-28
JP7090674B2 (ja) 2022-06-24
CN104274520A (zh) 2015-01-14
HK1220908A1 (zh) 2017-05-19
AU2014289763B2 (en) 2019-03-07
KR102189849B1 (ko) 2020-12-14
CN104274520B (zh) 2018-04-27
DK3020408T3 (da) 2022-01-31
TWI631956B (zh) 2018-08-11
EP3020408A4 (en) 2017-03-15
CA2916963C (en) 2022-11-08
EA201690207A1 (ru) 2016-11-30
JP2020203931A (ja) 2020-12-24
EA034217B1 (ru) 2020-01-17
WO2015003659A1 (zh) 2015-01-15
JP6906307B2 (ja) 2021-07-21
MX2015017697A (es) 2016-08-03
GEP20186877B (en) 2018-07-10
CA2916963A1 (en) 2015-01-15
TW201536306A (zh) 2015-10-01
AU2014289763A1 (en) 2016-01-28
EP3020408B1 (en) 2022-01-12
US20160175336A1 (en) 2016-06-23
KR20160030297A (ko) 2016-03-16
US9999630B2 (en) 2018-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7090674B2 (ja) 漢方薬組成物、及びそれらの製剤及び用途
US9987320B2 (en) Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof
CA2922231C (en) Traditional chinese medicine composition
JP6371841B2 (ja) 漢方薬微小滴丸剤の調製方法及びこの方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤
CN115245533B (zh) 南山花根提取物在肺纤维化治疗的应用
CN104435105B (zh) 一种由黄芪，丹参，三七，降香制备的药物组合物