CN101420974A - 皮质类固醇溶液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含皮质类固醇和至少一种增溶剂的组合物的制备方法，以及由这些方法制备的组合物。

Description

皮质类固醇溶液的制备方法

优先权要求和相关申请的交叉引用

依据35 U.S.C§119(e)，本申请要求2006年2月15日递交的第60/774,151号美国临时专利申请的优先权，并将该申请的全部内容引入本文作为参考。依据35 U.S.C 119(e)，本申请进一步要求2006年2月15日递交的第60/774,073号的美国临时专利申请的优先权，并将该申请的全部内容引入本文作为参考。依据35 U.S.C§120(e)，本申请还要求2006年2月15日递交的第60/774,152号美国临时专利申请的优先权，并将该申请的全部内容引入本文作为参考。

本申请涉及2007年2月15日递交的发明名称为“Sterilization of Corticosteroids With Reduced Mass Loss”、代理人卷号为31622-717/201的共同待决申请__/__，__，上述申请的全部内容引入本文作为参考。本申请还涉及2007年2月15日递交的发明名称为“Stable Corticosteroid Mixtures”、代理人卷号为31622-719/201的共同待决申请__/__，__，上述申请的全部内容引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及包含皮质类固醇和至少一种增溶剂的组合物的制备方法，以及由这些方法所制备的组合物。

发明背景

吸入皮质类固醇对于呼吸道疾病如CPOD和持续性哮喘的长期控制是十分重要的，并且是由被诊断出患有哮喘的年幼儿童的国家治疗指南所推荐。许多临床试验支持它们的功效和对儿童的相对安全性。此外，早期皮质类固醇介入被认为在减小持久肺损害方面能够具有重要作用，并且改变该疾病的慢性、累进的性质。

由于直接递送到作用位点：肺(本文所用的“肺”是指右肺器官和左肺器官中任一个或两者)，吸入皮质类固醇在哮喘治疗中的使用提供了明显的好处。吸入皮质类固醇治疗的目的是在作用位点提供具有直接药物活性的皮质类固醇的局部递送。已知的是，吸入皮质类固醇由肺较好地吸收。事实上，可以假设基本上所有在肺中的所述受体位点上可获得的药物均将会被吸收。然而，还已知的是，目前的方法和制剂使得大部分吸入皮质类固醇剂量被吞下并成为可口服吸收的。因此，由于所采用的特定方法或系统，一些皮质类固醇更可能沉积在嘴和咽喉里而不是肺里，并可能产生反作用。对于口服递送的那部分吸入皮质类固醇而言，生物利用率取决于自GI管道的吸收和在肝脏中的首过代谢的程度。因为皮质类固醇药物递送的该口服部分不提供任何有益的治疗作用，并且增加全身性副作用的风险，所以希望吸入皮质类固醇的口服生物利用率相对地低。因此，对于吸入皮质类固醇，高肺部利用率比高口服生物利用率更加重要，因为肺是靶器官。

尤其是，将布地奈德(R，S)-11β，16α，17，21-四羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮与丁醛形成的环-16，17-缩醛(C₂₅H₃₄O₆；MW：430.5)用于治疗支气管障碍。布地奈德是包含两种非对映异构体22R和22S的混合物的外消旋体，并在商业上提供为两种异构体(22R和22S)的混合物。它作为存在有效的糖皮质激素活性的抗炎皮质类固醇。布地奈德的给药显示用于哮喘的维持治疗，并作为儿童的预防治疗。

皮质类固醇颗粒的润湿能力差、溶解度低和溶解慢至少部分地妨碍皮质类固醇(例如布地奈德)溶液的制备。润湿能力差的一个结果是当将皮质类固醇加入到溶解容器时其趋于凝集成块。虽然使用环糊精作为增溶剂可以获得皮质类固醇如布地奈德的平衡溶解度的改善，但仍然难以实现皮质类固醇的及时润湿和溶解，由于皮质类固醇的润湿能力差和伴随的凝集成块。因此需要一种避免由皮质类固醇如布地奈德的润湿能力差、溶解度低和溶解慢导致的该困难的方法。

发明概述

本发明提供制备皮质类固醇溶液的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在高剪切混合机中混合皮质类固醇溶液的成分，所述皮质类固醇溶液的成分包括作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和(b)在均匀化时段内将所述成分均匀化；从而使得至少约95％的皮质类固醇原料在均匀化时段内溶解。

本发明还提供制备皮质类固醇溶液的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在容积约大于5L的高剪切混合机中将所述皮质类固醇溶液的成分混合，所述皮质类固醇溶液的成分包括作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和(b)在约2小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约98％的皮质类固醇原料在所述均匀化时段内溶解。

本发明还提供制备皮质类固醇溶液的方法，包括下列步骤：(a)在容积大于或等于约50L的高剪切混合机中混合皮质类固醇溶液的成分，所述成分包含作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和(b)在约5小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约98％的皮质类固醇原料在所述均匀化时段内溶解。

本发明还提供制备布地奈德溶液的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在容积大于或等于约50L的高剪切混合机中将所述布地奈德溶液的成分混合，所述成分包含作为原料的布地奈德、环糊精增溶剂和水；和(b)在约5小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约98％的布地奈德在所述均匀化时段内溶解。在本发明的一些优选实施方案中，所述高剪切混合机的容积为100L或更大。在本发明的一些优选实施方案中，所述高剪切混合机的容积为200L或更大。在本发明的一些优选实施方案中，所述高剪切混合机的容积为300L或更大。在本发明的一些优选实施方案中，所述高剪切混合机的容积为400L或更大。在本发明的一些优选实施方案中，所述高剪切混合机的容积为500L或更大。在本发明的一些优选实施方案中，所述高剪切混合机的容积为1000L、4000L、10,000L或更大。

本发明还提供制备布地奈德溶液的方法，所述包括以下步骤：(a)在容积为约50L至约10,000L或以上的高剪切混合机中将所述布地奈德溶液的成分混合，所述布地奈德溶液成分包括：作为原料的布地奈德、环糊精增溶剂和水；和(b)在约5小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约98％的布地奈德在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，高剪切混合机的容积为约50L至约10,000L，特别为约100L至约10,000L，尤其是为约200L至约1000L，约300L至约1000L和约500L至约1000L。

在本发明的某些实施方案中，所述增溶剂选自丙二醇、非离子型表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、维生素E-TPGS、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、纯化和/或富集的卵磷脂、提取自卵磷脂的磷脂酰胆碱片段、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酯酰胆碱(DSPC)、环糊精及其衍生物、SAE-CD衍生物、SBE-α-CD、SBE-β-CD、SBE-γ-CD、羟丙基-β-环糊精、2-HP-β-CD、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚衍生物、ORG26054、ORG 25969、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯的共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠及其组合。

在其它实施方案中，所述皮质类固醇为布地奈德。

在一些实施方案中，所述增溶剂为磺烷基醚环糊精(SAE-CD)。在优选的实施方案中，所述增溶剂为SBE7-β-CD(例如

CyDex)。

在一些实施方案中，所述的皮质类固醇溶液或布地奈德溶液还包含沙丁胺醇。

在各个实施方案中，至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的所述皮质类固醇在所述的均匀化时段内溶解。

在一些实施方案中，所述的均匀化时段为约3天、约2天、约1天、约18小时、约12小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约45分钟、约30分钟或约15分钟。

在各个实施方案中，至少约95％、至少约97％或至少约99％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。

在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约5L至约2000L、约250L至约750L、约100L至约1000L或约50L至500L。

在其它实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约5L、约10L、约20L、约30L、约40L、约50L、约75L、约100L、约125L、约150L、约175L、约200L、约250L、约300L、约350L、约400L、约450L、约500L、约750L、约1000L、约1500L或约2000L。

在各个实施方案中，所述皮质类固醇溶液的体积为约5L、约10L、约20L、约30L、约40L、约50L、约75L、约100L、约125L、约150L、约175L、约200L、约250L、约300L、约350L、约400L、约450L、约500L、约750L、约1000L、约1500L或约2000L。

在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液包含两种或更多种增溶剂的组合。在一些实施方案中，所述增溶剂为环糊精和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯如聚山梨醇酯80(PS80)的组合。在各个实施方案中，所述聚山梨醇酯以约0.005重量％至约0.1重量％的量存在。在其它实施方案中，所述皮质类固醇溶液基本上不包含聚山梨醇酯。在其它实施方案中，所述皮质类固醇溶液包含小于约0.01重量％的聚山梨醇酯或小于约0.005重量％的聚山梨醇酯。

在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinex model700、1300、2400、3500、4200或5200(FrymaKoruma GmbH，Neuenburg，Germany)。

在其它实施方案中，所述均匀化的速率为约500至约5000rpm、约1000至约3000rpm或约1500至约2000rpm。

在一些实施方案中，本发明提供制备皮质类固醇溶液的方法，所述包括以下步骤：(a)在容积大于或约等于50L的高剪切混合机中混合所述皮质类固醇溶液的成分，所述皮质类固醇溶液的成分包含作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和(b)在约5小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约98％的皮质类固醇原料在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述的皮质类固醇为布地奈德。在一些实施方案中，所述增溶剂包括磺烷基醚环糊精(SAE-CD)，例如SAE-CD为SBE7-β-CD。在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液还包含沙丁胺醇。在一些实施方案中，至少约98.5％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约2小时或以下。在一些实施方案中，至少约99％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段约为2小时或以下。在一些实施方案中，至少约99.5％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段约为2小时或以下。在一些实施方案中，至少约95％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。在一些实施方案中，至少约97％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约100L至约1000L。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约250L至约750L。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约500L。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液基本上不包含聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.01重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.005重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含两种或多种增溶剂。在一些实施方案中，所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和环糊精的组合。在一些实施方案中，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯为聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述聚山梨醇酯以约0.005重量％至约0.1重量％的量存在。在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinexmodel 700、1300、2400、3500、4200或5200。在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinex model 700。在一些实施方案中，所述均匀化的速率为约1000至约3000rpm。在一些实施方案中，该方法包括以约1500至约3000rpm的均匀化速率将所述混合物均匀化。在一些实施方案中，所述均匀化的速率为约1700rpm至约2500rpm。

在一些实施方案中，本发明提供制备皮质类固醇溶液的方法，所述方法包括以下列步骤：(a)在容积大于或约等于约50L的高剪切混合机中将所述混合皮质类固醇溶液的成分混合，所述皮质类固醇溶液的成分包含作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和(b)在约2小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约98％的皮质类固醇原料在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述皮质类固醇为布地奈德。在一些实施方案中，所述增溶剂包含磺烷基醚环糊精(SAE-CD)。在一些实施方案中，所述SAE-CD为SBE7-β-CD。在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液还包含沙丁胺醇。在一些实施方案中，至少约98.5％的皮质类固醇在均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约2小时或以下。在一些实施方案中，至少约99％的皮质类固醇在均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约2小时或以下。在一些实施方案中，至少约99.5％的皮质类固醇在均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约2小时或以下。在一些实施方案中，至少约95％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。在一些实施方案中，至少约97％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约100L至约1000L。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约250L至约750L。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约500L。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液基本上不含聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.01重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.005重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含两种或多种增溶剂。在一些实施方案中，所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和环糊精的组合。在一些实施方案中，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯为聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述聚山梨醇酯是以约0.005重量％至约0.1重量％的量存在的。在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinex model 700、1300、2400、3500、4200或5200。在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinex model 700。在一些实施方案中，所述均匀化的速率为约1000至约3000rpm。在一些实施方案中，以约1500至约3000rpm的均匀化速率将所述混合物均匀化。在一些实施方案中，所述均匀化的速率为约1700rpm至约2500rpm。

在一些实施方案中，本发明提供制备布地奈德溶液的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在容积大于或等于约100L的高剪切混合机中将所述布地奈德溶液的成分混合，所述布地奈德溶液成分包含作为原料的布地奈德、至少一种增溶剂和水；和(b)在约2小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约98％的皮质类固醇原料在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述环糊精增溶剂包括磺烷基醚环糊精(SAE-CD)。在一些实施方案中，所述SAE-CD为SBE7-β-CD。在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液还包含沙丁胺醇。在一些实施方案中，至少约98.5％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约2小时或以下。在一些实施方案中，至少约99％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约2小时或以下。在一些实施方案中，至少约99.5％的皮质类固醇在所述均匀化时段内将至少约99.5％的皮质类固醇溶解。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约2小时或以下。在一些实施方案中，至少约95％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内将至少约95％的皮质类固醇溶解。在一些实施方案中，至少约97％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内将至少约97％的皮质类固醇溶解。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约100L至约1000L。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约250L至约750L。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积约为约500L。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液基本上不包含聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.01重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.005重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含两种或多种增溶剂。在一些实施方案中，所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和环糊精的组合。在一些实施方案中，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯为聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述聚山梨醇酯以约0.005重量％至约0.1重量％的量存在。在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinex model 700、1300、2400、3500、4200或5200。在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinex model 700。在一些实施方案中，所述均匀化的速率为约1000至约3000rpm。在一些实施方案中，以约1500至约3000rpm的均匀化速率将所述混合物均匀化。在一些实施方案中，所述均匀化的速率为约1700rpm至约2500rpm。

在一些实施方案中，本发明提供制备皮质类固醇溶液的制备方法，所述方法包括以下列步骤：(a)在高剪切混合机中将所述混合皮质类固醇溶液的成分混合，所述皮质类固醇溶液的成分包含包括作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和(b)在均匀化时段内将所述成分均匀化；由此使得至少约95％的皮质类固醇原料在所述均匀化时段内将至少约95％的皮质类固醇溶解。在一些实施方案中，所述皮质类固醇为布地奈德。在一些实施方案中，所述增溶剂包含磺烷基醚环糊精(SAE-CD)。在一些实施方案中，所述SAE-CD为SBE7-β-CD。在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液还包含沙丁胺醇。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约3天、约2天、约1天、约18小时、约12小时或约6小时。在一些实施方案中，所述均匀化时段为约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约45分钟、约30分钟或约15分钟。在一些实施方案中，至少约95％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，至少约97％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，至少约99％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。在一些实施方案中，至少约95％或约97％或约99％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约5L至约2000L、约250L至约750L、约100L至约1000L或约50L至500L。在一些实施方案中，所述高剪切混合机的容积为约5L、约10L、约20L、约30L、约40L、约50L、约75L、约100L、约125L、约150L、约175L、约200L、约250L、约300L、约350L、约400L、约450L、约500L、约750L、约1000L、约1500L或约2000L。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液基本上不包含聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.01重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含小于约0.005重量％的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述布地奈德溶液包含两种或多种增溶剂。在一些实施方案中，所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和环糊精的组合。在一些实施方案中，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯为聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述聚山梨醇酯以约0.005重量％至约0.1重量％的量存在。在一些实施方案中，所述高剪切混合机为FrymaKoruma Dinex model 700、1300、2400、3500、4200或5200。在一些实施方案中，所述均匀化的速率为约500至约5000rpm、约1000至约3000rpm或约1500至约2000rpm。

虽然本发明的优选实施方案已经在本文中进行了显示和描述，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅是以举例方式提供的。目前本领域技术人员在不脱离本发明的情况下，能够进行许多的变化、改变和替换。应当理解的是，本文描述的本发明的各种选择性的实施方案均可在本发明的实施中使用。以下的权利要求旨在定义本发明的范围，并且由此涵盖处于这些权利要求范围内的方法和结构及其等同方式。

参考引入

本说明书中所提及的所有出版物和专利申请均在此引入本文作为参考，其引入程度如同每一出版物和专利申请被具体和单独地指明而引入作为参考一样。

附图说明

图1显示了随具有PS80的

(SBE7-β-CD)和不具有PS80的

(SBE7-β-CD)的变化量，所述皮质类固醇、布地奈德的溶解速率。在实施例1A-1D中描述了用于所述研究的过程。

图2显示了随

(SBE7-β-CD)的变化量，所述皮质类固醇、布地奈德的溶解速率。在实施例1A-1C中描述了用于所述研究的过程。

图3显示了随着具有和不具有PS80的

(SBE7-β-CD)的变化量，所述皮质类固醇、布地奈德的溶解速率。在实施例1A-1D中描述了用于所述研究的过程。

图4是包括根据本发明方法的步骤的方法流程图。

图5是描述根据发明的溶解方法的选择性实施方案的方法流程图。

图6为说明温度对两种浓度的布地奈德溶液的溶出曲线(dissolutionprofiles)的影响。

发明详述

如上所述面提到的，皮质类固醇如布地奈德的润湿能力差使得皮质类固醇溶液的制备困难，例如由于所述皮质类固醇原料与水混合时趋于凝结成块。虽然使用环糊精作为增溶剂已经提高了皮质类固醇的总溶解度，但皮质类固醇如布地奈德的溶解已经减慢。微粉化皮质类固醇如微粉化布地奈德提供了在动力学溶出曲线方面的改进。本发明通过提供在高剪切条件下将皮质类固醇如布地奈德引入到高速混合机中的方法来提供解决皮质类固醇润湿能力差问题的技术方案。所述混合机的高剪切条件使所述皮质类固醇颗粒(例如布地奈德微粒)快速润湿，导致在它们有机会聚集(凝结成块)之前使它们悬浮在水性溶剂中。出乎意料地，还发现与较小批量-例如约10L或更小的数量级的溶出曲线相比，根据本发明使用约50L或更大的批量，所述皮质类固醇如布地奈德的溶出曲线获得了显著提高。

现在将详细参照本文公开的组合物和方法的某些示例性和非限制性的实施方案。在以下的实施例部分描述所述实施方案的实例。

除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与在此描述的本发明所属的领域技术人员的通常理解相同的含义。将参考的所有专利和出版物引入本文作为参考。

某些定义

本文所使用的术语“包括”、“包含”、“如”和“例如”是以它们的开放性、非限制性的意思来使用的。

术语“约”是以与术语“近似”相同的含义来使用的。本领域普通技术人员将理解，“约”的准确边界将取决于所述组合物的成分。例如，术语“约”的使用表明其值略微处于所列值之外，即加上或减去0.1％至10％，它们也是有效且可靠的。

“治疗有效量”或“有效量”是获得药理学作用的药物试剂的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。皮质类固醇如布地奈德的“有效量”是在没有不良反应的情况下有效地获得所期望的药理学作用或疗效的量。皮质类固醇如布地奈德的“有效量”将由本领域技术人员根据特定的病人和疾病水平来选择。应当理解的是，由于皮质类固醇的代谢的变化，“有效量”或“治疗有效量”可以根据皮质类固醇如布地奈德的代谢、年龄、重量、受试者的一般状况、被治疗病症、被治疗病症的严重程度和处方医师的判断的改变而从受试者到受试者来改变。

在支气管收缩障碍的上下文中所使用的“治疗”或“医治”是指任何与支气管的收缩有关的障碍或疾病的治疗，例如：防止受试者中出现的障碍或疾病，所述受试者可以是预先假设障碍或疾病但还未确诊为患有所述障碍或疾病的；抑制所述障碍或疾病，例如阻止所述障碍或疾病的发展、减轻所述障碍或疾病、使所述障碍或疾病退化、减缓由所述疾病或障碍引起的病症或阻止所述疾病或障碍的症状。因此，本文所使用的术语“治疗”与术语“防治”同义使用。

I.皮质类固醇

术语“皮质类固醇”旨在具有本领域技术人员所理解的全部范围。预计处于本发明的范围内的特定皮质类固醇是那些通常在水中的溶解程度达不到适于药物给药的皮质类固醇，并且由此需要至少一种增溶剂的存在从而将它们溶解在水溶液中。在这方面可提及的特定的皮质类固醇包括那些在WO2005/065649、WO 2005/065435和WO 2005/065651中所述的皮质类固醇。具体参见WO 2005/065651的第46页，该申请在此引入本文作为参考。

可以代替布地奈德的皮质类固醇包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、环索奈德、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、可的伐唑、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氯皮甾酮四醇(difluorocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟地塞米松、氟尼缩松、氟轻松(flucinolone)、醋酸氟轻松、氟可丁丁酯、fluocortisone、flurocortolone、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、icomethasone、甲泼尼松、甲泼尼龙(methylpredinsolone)、莫米松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德(rofleponide)、RPR 106541、替可的松、曲安西龙和它们的药物活性衍生物，包括前药和药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述皮质类固醇为布地奈德。在其它实施方案中，所述皮质类固醇为这样的布地奈德，其中所述布地奈德是用于治疗作用的单独的非对映异构体或是两种单独或一起服用的非对映异构体的混合物。在优选的实施方案中，所述布地奈德为微粉化的布地奈德。

在一些实施方案中，所述皮质类固醇是微粉化的(例如微粉化的布地奈德)。

本发明的皮质类固醇溶液中皮质类固醇的重量％可以改变，包括约0.001至约1。在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液中的皮质类固醇的重量％为约0.001至0.1或约0.005至约0.1或约0.005至约0.05重量％。

本发明的皮质类固醇溶液中的皮质类固醇的浓度可以改变，包括约1μg/ml至约2000μg/ml。可以提及的特定值为约1、约5、约10、约20、约50、约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1500和约2000μg/ml。在一些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液中的皮质类固醇为约50至约1000μg/ml或约100至约800μg/ml或约200至约600μg/ml。在一些实施方案中，所述布地奈德为80μg/mL、120μg/mL、240μg/mL和480μg/mL的浓度是优选的。

II.增溶剂

术语“增溶剂”旨在涵盖本领域技术人员所理解的全部范围。

增溶剂在本领域中是已知的，并在例如第5,134,127号、第5,145,684号、第5,376,645号、第6,241,969号美国专利以及公开号为2005/0244339和2005/0008707的美国专利申请中作了描述，上述各个文献均在此具体引入本文作为参考。此外，下面描述了合适的增溶剂的实例。

适合用于本发明的增溶剂包括但不限于：丙二醇、非离子型表面活性剂、磷脂、环糊精及其衍生物以及表面改性剂和/或稳定剂。

用于本发明的表现出具有特别良好的生理适应性的非离子型表面活性剂的实例为：泰洛沙泊；聚山梨醇酯，其包括但不限于聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(可以以商品名Tweens 20-40-60等获得)、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400；月桂基硫酸钠；脱水山梨糖醇月桂酸酯；脱水山梨糖醇棕榈酸酯；脱水山梨糖醇硬脂酸酯(可以以商品名Span20-40-60等获得)；苯扎氯铵；PPO-PEO嵌段共聚物(Pluronics)；Cremophor-EL；维生素E-TPGS(例如d-α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯)；Solutol-HS-15；油酸PEO酯；硬脂酸PEO酯；Triton-X100；Nonidet P-40；聚乙二醇羟基硬酸酯，例如聚乙二醇-15-羟基硬酸酯。

在一些实施方案中，将适合用于本发明的非离子型表面活性剂与所述皮质类固醇配制以形成脂质体制剂、胶团或混合胶团。脂质体和脂质体制剂的制备和表征方法在本领域中是已知的。经常地，当两性分子脂质含水时，多薄片囊将会自然形成，而小的单薄片囊的形成通常需要涉及实质能量输入如超声作用或高压均质的过程。用于制备和表征脂质体的进一步方法已经由例如S.Vemuri等(Preparation and characterization of liposomes as therapeuticdelivery systems：a review.Pharm Acta HeIv.1995，70(2)：95-111)和第5,019,394号、第5,192,228号、第5,882,679号、第6,656,497号美国专利进行了描述，上述每一文献均具体地在此引入本文作为参考。

在一些情况下，例如，胶团或混合胶团可以由表面活性剂形成，其中可以使难溶性的活性试剂溶解。通常地，将胶团理解为由两亲分子如表面活性剂的自发和动态的结合所形成的基本上为球形的结构。混合胶团是由不同类型的两亲分子所组成的胶团。胶团和混合胶团均不应当被理解为固体颗粒，因为它们的结构、性质和行为均与固体有很大差别。形成胶团的两亲分子通常是暂时的结合。在胶团溶液中，在胶团形成性两亲分子和同样存在于溶液中的单分子分散的两亲分子之间存在分子的动态交换。溶解于这样的胶团或混合胶团的药物分子的位置取决于这些分子以及所使用的表面活性剂的结构。例如，应假设特定的非极性的分子主要位于所述胶体结构的内部，而极性物质更可能出现于其表面上。在胶团或混合胶团溶液的一个实施方案中，所述胶团的平均尺寸可以小于约200nm(由光子相关光谱测量)，例如约10nm至约100nm。特别优选的是平均直径为约10至约50nm的胶团。制备胶团和混合胶团的方法是本领域中已知的，并在例如第5,747,066号和第6,906,042号美国专利中做了描述，各个文献均具体地在此引入本文作为参考。

将磷脂定义为含磷的两亲脂质。由磷脂酸化学衍生出的磷脂广泛地存在，并且通常也是用于药物用途。所述酸是通常(二倍地)酰化的甘油-3-磷酸酯，其中所述脂肪酸残基可以是不同长度。所述的磷脂酸衍生物包括例如，磷酸胆碱或磷脂酰胆碱，其中所述磷酸基团用胆碱另外进行酯化，还包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等。卵磷脂是各种磷脂的天然混合物，所述磷脂通常具有高比例的磷脂酰胆碱。根据特定卵磷脂的来源及其提取和/或富集方法，这些混合物还可以包含显著量的固醇、脂肪酸、甘油三酸酯(tryglyceride)和其它物质。

由于其生理学特性而适于在本发明中使用的其它磷脂包括，尤其是以卵磷脂的形式从天然来源如大豆(黄豆)或鸡蛋的蛋黄中提取的磷脂混合物，优选为以氢化形式和/或不含有溶血卵磷脂，以及纯化、富集或部分合成制备的磷脂，优选具有饱和的脂肪酸酯。在磷脂混合物中，卵磷脂是特别优选的。所述富集或部分合成制备的中链至长链的两性离子磷脂在酰基链中大体上没有不饱和现象，并且不含有溶血卵磷脂和过氧化物。富集或纯化(pure)的化合物的实例为二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酯胆碱(DSPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。其中，DMPC是目前较为优选的。选择性地，具有油烯基残基的磷脂和不具有胆碱残基的磷脂酰甘油适合于本发明的一些实施方案和应用。

在一些实施方案中，将适合用于本发明的非离子型表面活性剂和磷脂与皮质类固醇配制形成胶体结构。将胶体溶液定义为单相体系，其中分散在所述胶体溶液内的胶体材料不具有通常与固体材料有关的可测量的物理性质。制备胶体分散体的方法在本领域中是已知的，并在例如第6,653,319号美国专利中做了描述，将该专利具体地在此引入本文作为参考。

在本领域中描述了用于本发明的适宜的环糊精和衍生物，例如Challa等，AAPS PharmSciTech 6(2)：E329-E357(2005)，第5,134,127号、第5,376,645号、第5,874,418号美国专利，将这些专利文献均在此具体引入本文作为参考。在一些实施方案中，用于本发明的适宜的环糊精或环糊精衍生物包括但不限于：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、SAE-CD衍生物(例如SBE-α-CD、SBE-β-CD

和SBE-γ-CD)(CyDex，Inc.Lenexa，KS)；羟乙基醚、羟丙基醚(包括2-和3-羟丙基醚)和二羟丙基醚，其相应的混合醚和进一步与甲基或乙基基团混合的醚，例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的甲基羟乙基醚、乙基羟乙基醚和乙基羟丙基醚；和α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的麦芽糖基衍生物、葡萄糖基衍生物和麦芽三糖基衍生物，其可以包含一种或多种糖残基，例如葡萄糖基或二葡萄糖基、麦芽糖基或二麦芽糖基，以及它们的各种混合物例如麦芽糖基衍生物和二麦芽糖基衍生物的混合物。用于本文的具体的环糊精衍生物包括：羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、三邻甲基-β-环糊精、三邻乙基-β-环糊精、三邻丁酰基-β-环糊精、三邻戊酰基-β-环糊精和二邻己酰基-β-环糊精以及甲基-β-环糊精和它们的混合物，例如麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精。用于制备这些环糊精衍生物的操作是众所周知的，例如根据第5,024,998号美国专利和通过引用而并入其中的参考资料。适合用于本发明的其它环糊精包括：羧基烷基硫醚衍生物，例如ORGANON(AKZO-NOBEL)的ORG26054和ORG 25969；EASTMAN的羟基丁烯基醚(hydroxybutenyl ether)衍生物；磺烷基-羟烷基醚衍生物；磺烷基-烷基醚衍生物；以及其它衍生物，例如在第2002/0128468号、第2004/0106575号、第2004/0109888号和第2004/0063663号美国专利申请或第6,610,671号、第6,479,467号、第6,660,804号或第6,509,323号美国专利中所述，明确地将这些专利引入本文作为参考。

羟丙基-β-环糊精可以获自于研究诊断公司(Research Diagnostics Inc.)(Flanders，NJ)。示例性的羟丙基-β-环糊精产品包括

(取代度～4)和

(取代度～8)；然而，包括其它取代度的实施方案也是可使用的，并处于本发明的范围内。

二甲基环糊精获自于FLUKAChemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)。适合用于本发明的其它衍生环糊精包括水溶性的衍生环糊精。示例性的水溶性的衍生环糊精包括：羧化衍生物；硫酸酯化衍生物；烷基化衍生物；羟烷基化衍生物；甲基化衍生物；和羧基-β-环糊精，例如琥珀酰基-β-环糊精(SCD)。所有这些材料可以根据在本领域中公知的方法制备和/或可通过商业渠道获得。在Modified Cyclodextrins：Scaffolds and Templates forSupramolecular Chemistry(Eds.Christopher J.Easton，Stephen F.Lincoln，Imperial College Press，London，UK，1999)中公开了适宜的衍生环糊精。

在本领域中描述了用于本发明的适宜的表面改性剂，例如第5,145,684号、第5,510,118号、第5,565,188号和第6,264,922号美国专利，明确地将这些专利引入本文作为参考。适合用于本发明的表面改性剂和/或表面稳定剂的实例包括但不限于：羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；月桂硫酸酯钠；二辛基磺基琥珀酸盐；白明胶；酪蛋白；卵磷脂(磷脂)；右旋糖苷；阿拉伯树胶；胆固醇；黄芪胶；硬脂酸；苯扎氯铵；硬脂酸钙；单硬脂酸甘油酯；十六十八醇(cetostearyl alcohol)；聚西托醇乳化蜡；山梨聚糖酯；聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商业获得的Tweens^TM，如Tween 20^TM和Tween 80^TM(ICI Specialty Chemicals))；聚乙二醇(例如Carbowax 3550^TM和934^TM(Union Carbide))；聚氧乙烯硬脂酸酯；胶状二氧化硅；磷酸脂；羧甲基纤维素钙；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；非晶态纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也被认为是泰洛沙泊、士贝亮(superione)和曲通)；泊洛沙姆(例如Pluronics F68^TM和F108^TM，它们是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；poloxamines(例如Tetronic 908^TM，还被认为是Poloxamine 908^TM，它是根据向乙二胺依次加入氧化丙烯和氧化乙烯而衍生的四功能化嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic 1508^TM(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)；Tritons X-200^TM，即烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm和Haas)；Crodestas F-100^TM，即蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯(Croda Inc.)的混合物；对位异壬基苯氧基聚-(环氧丙醇)，还被认为是Olin-10G^TM或Surfactant 10^TM(Olin Chemicals，Stamford，Conn.)、CrodestasSL-40.RTM.(Croda，Inc.)和SA9OHCO，即C₁₈H₃₇CH₂(-CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂)(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡萄糖胺；正癸基-β-D-吡喃葡糖苷；正癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基-β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基-β-D-硫葡糖苷；正己基-β-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖胺；n-壬酰基-β-D-吡喃葡糖苷(n-noyl-β-D-glucopyranoside)；辛酰基-N-甲基葡萄糖胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂；PEG-胆固醇；PEG-胆固醇衍生物；PEG-维生素A；PEG-维生素E；溶解酵素；吡咯烷酮和乙酸乙烯的任意共聚物等等(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯的共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂硫酸酯钠和丁二酸二辛酯磺酸钠)。

其它有用的阳离子稳定剂包括、但不限于：阳离子脂质；锍；膦和季铵化合物，例如十八烷基三甲基氯化铵、苯甲基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵或溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、C₁₂-₁₅二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、椰子二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、肉豆蔻基三甲基甲基硫酸铵、十二烷基二甲基苯甲基氯化铵或溴化铵、十二烷基二甲基(氧乙烯)₄氯化铵或溴化铵、N-烷基(C_12-18)二甲基苯甲基氯化铵、N-烷基(C_14-18)二甲基苯甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苯甲基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化醇氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苯甲基铵、氯化物一水合物、N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘甲基氯化铵和十二烷基二甲基苯甲基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苯甲基甲基氯化铵、烷基苯甲基二甲基溴化铵、C₁₂，C₁₅，C₁₇三甲基溴化铵、十二烷基苯甲基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT336^TM)、POLYQUAT 10^TM、四丁基溴化铵、苯甲基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、司拉氯铵(stearalkonium chloride)化合物(例如十八烷酰三甲基氯化铵(stearyltrimonium chloride)和双-十八烷酰二甲基氯化铵(Di-stearyldimonium chloride))、鲸蜡基吡啶溴化铵或氯化铵、季铵化聚氧乙烯烷基胺的卤盐、Mirapol^TM和ALKAQUAT^TM(Alkaril ChemicalCompany)、烷基吡啶盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、链烷醇胺、多乙烯多胺、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸脂和乙烯基吡啶；胺盐，例如月桂基乙酸胺、硬脂酰乙酸胺、烷基吡啶盐和烷基咪唑鎓盐(alkylimidazolium salt)；氧化胺；酰亚胺噻唑啉盐(imide azolinium salt)；质子化的季铵化丙烯酰胺；甲基化的季铵盐聚合物，例如聚[二丙烯基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基吡啶氯化铵]；以及阳离子瓜尔胶。

在本发明的上下文中，增溶剂包括通过以下方法制成的水溶液，即所述方法使用或不使用作为增溶剂的化学试剂而提供提高的溶解度。例如，这些方法包括超临界流体的制备。根据这些方法，将皮质类固醇如布地奈德的组合物制成具有窄颗粒尺寸分布(通常小于200纳米范围)的颗粒，其中平均颗粒流体力学半径为50纳米至700纳米范围。纳米尺寸的皮质类固醇颗粒如布地奈德颗粒是使用包括超临界溶液快速膨胀法(RESS)或超临界流体增强溶液分散法(SEDS)在内的超临界流体(SCF)方法以及涉及超临界流体的任何其它技术而制备的。使用SCF方法制备颗粒在Palakodaty，S.等，Pharmaceutical Research 16：976-985(1999)中做了论述，并在Bandi等，Eur.J.Pharm.Sci.23：159-168(2004)、第6,576,264号美国专利和第2003/0091513号美国专利申请中做了描述，明确地将这些文献引入本文作为参考。这些方法根据所选的方法和参数制备出具有不同形态的微米和亚微米尺寸的颗粒。此外，这些纳米颗粒可以通过喷雾干燥、冷冻干燥、体积排除(volumeexclusion)和颗粒减小的任何其它常规方法制备。

此外，用于制备纳米尺寸颗粒的包括SCF在内的方法可以在降水或缩合过程中通过适当地调整颗粒形成的条件选择所需的形态(例如非晶态、晶态、拆分的外消旋)。由于所需颗粒形态的选择，可以实现所选药物的缓释。这些颗粒制备方法用于获得具有高纯度、低表面缺陷、低表面电荷和低沉降速率的纳米微粒。这些颗粒特征抑制颗粒结合、凝结成块，还防止在液体分散体中沉淀。另外，因为例如SCF的方法可以将特定药物的异构体隔开，所以这种隔开可以有助于药物提高活性、效力以及最大程度地减少剂量。在一些情况下，隔开异构体还有助于减少副作用。

增溶剂的优选种类为磺烷基醚环糊精(SAE-CD衍生物)，如在WO2005/065649、WO 2005/065435和WO 2005/065651中所述。特别地，认为对于皮质类固醇使用摩尔过量的增溶剂是有利的。SAE-CD衍生物的特别优选的种类为SBE-β-CD化合物，例如获自于CyDex，Inc.，Lenexa，KS的SBE7-β-CD

可以在溶液中含有的其它增溶剂包括聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯80(如果有的话)的优选浓度包括0.01％以下、0.005％以下和0.001％以下。特别地，包含SAE-CD如SBE7-β-CD而不包含聚山梨醇酯80的组合物是优选的。在优选的实施方案中，皮质类固醇溶液还可以包含额外的活性成分，特别是水溶性的活性成分。在溶液中优选包含的一类化合物是水溶性的速效β2-兴奋剂，例如沙丁胺醇。

在各个实施方案中，增溶剂是经过微粉化的。

在一些实施方案中，增溶剂是两种或多种成分的组合。例如，增溶剂可以是环糊精如SBE7-β-CD和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯如聚山梨醇酯80的组合。

在本文描述的体系和方法的一些实施方案中，采用含皮质类固醇的水溶液，其还包含至少一种增溶剂。在一些实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)可以为约0.001％至约25％范围。在其它实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)可以为约0.01％至约20％范围。在其它实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)可以为约0.1％至约15％范围。在其它实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)可以为约1％至约10％范围。在其它实施方案中，增溶剂的浓度(w/v)可以为约5％至约10％范围。在一个优选的实施方案中，当增溶剂为环糊精或环糊精衍生物时，增溶剂的浓度(w/v)可以为约1％至约8.0％范围。

III.皮质类固醇溶液

本文提供制备包含至少一种皮质类固醇、至少一种增溶剂、水和其它可选择成分的皮质类固醇溶液的方法。在一些实施方案中，皮质类固醇溶液通过以下方法制备，所述方法包括下列步骤：(a)在高剪切混合机中混合皮质类固醇溶液的成分，所述成分包含作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和(b)在均匀化时段内将所述成分均匀化。

在图4中示出了根据本发明的方法。(这是示例性的、非限制性的实施方案；不是所有示出的步骤在本发明的所有实施方案中都是必需的。)在S100中，将干燥成分200进行鉴别并进行分析，以确定它们的含水量。干燥成分200包括皮质类固醇(例如布地奈德，特别是微粉化的布地奈德)和环糊精以及添加成分，例如柠檬酸、柠檬酸钠、氯化钠和乙二胺四乙酸钠(依地酸钠)。在S102中，将成分200移至分配室，称重，并将其放在适合将成分配到配制槽204中的容器内。将环糊精优选分成三份；并将皮质类固醇(例如布地奈德)放在适宜的容器中。将注射用水(WFI)202装到配制槽204中。然后将干燥成分200加入到配制槽204。在缺氧的条件下，在配制槽204中进行至少一部分混合。例如，可以用氮气或氩气对WFI202进行喷射，从而除去溶解的氧气。或者，可以将配制槽204密封，并在混合处理过程中使用惰性气体216(例如氮气或氩气)使其经过一次或多次(优选两次)真空/保持/超压循环。惰性气体216的超压可以是高于大气压的值(任何正表压)，并可以例如是100毫巴至约3000毫巴范围。在目前优选的实施方案中，超压为氮气的约1,200毫巴。在一些实施方案中，配制槽204与用于建立高剪切条件的均匀化装置相配合。在一些实施方案中，配制槽204为FrymaKoruma

配制混合机，它包括带有水套的储存槽、用于引入液体成分(例如WFI)的进口、均化器、搅拌器、短环、长环和用于引入干燥成分的料斗。FrymaKoruma 配制混合机中的高剪切条件是大约1000rpm至4000rpm，优选约1500rpm至约3000rpm。对于用于提供500L的最大体积的配制槽204中的500L批料来说，一个优选的均化器速率为约2,500rpm，然而本领域技术人员可以选择其它值。对于用于提供500L的最大体积的配制槽204中的50L批料来说，一个优选的均化器速率为约1,700rpm，然而本领域技术人员可以选择其它值。可以将配制槽204密封，从而阻止大气进入。配制槽204可以是任何合适的尺寸，具体约50L至1000L容积。500L模型是当前优选的。在混合结束时(例如30至600分钟，并且优选约120分钟)，在加压下将皮质类固醇(例如布地奈德)溶液排到储存槽208。在一些实施方案中，将过滤器206设于配制槽204和储存槽208之间。过滤器可以是适当组合物(例如PVDF)的0.1至0.22μm孔径(优选0.22μm孔径)过滤器，例如

CVGL71TP3 0.22μm过滤器。

可以将皮质类固醇(例如布地奈德)溶液在储存槽208中储存一段时间，例如7天。储存槽208可以是密封的，并可以用惰性气体218如氮气或氩气的超压进行填充。通常，应当将惰性气体压力保持远高于大气压，例如约2000毫巴。接下来在压力下将皮质类固醇(例如布地奈德)溶液排到缓冲槽212中。在吹灌封步骤S104中，缓冲槽212在储存槽208和过滤器之间提供机械缓冲。缓冲槽还可以具有惰性气体220覆盖。可以将过滤器设于储存槽208和缓冲槽212之间。过滤器210(如果有的话)可以是适当组合物(例如PVDF)的0.1至0.22μm孔径(优选0.22μm孔径)过滤器，例如

CVGL71TP3 0.22μm过滤器。

将布地奈德溶液从缓冲槽212排到步骤S104中的吹灌封装置。可以将过滤器214设于缓冲槽212和步骤S104中的吹灌封装置之间。过滤器210(如果有的话)可以是0.1至0.22μm过滤器(优选0.22μmPVDF过滤器)，例如 CVGL71TP3 0.22μm过滤器。吹灌封步骤S104需要将液体皮质类固醇(例如布地奈德)溶液分到单独药物可接受的容器(在本文其它地方指瓶、安瓿或指管)中，并将各个容器密封。在一些实施方案中，容器是额定容积为0.5ml的LDPE安瓿，但其它材料和尺寸处于本技术领域内。在一些实施方案中，吹灌封步骤S104可以在贫氧的条件下进行，例如惰性气体220(例如氮气)正压力。然后在装袋步骤S106中以袋状形式封装各容器。在一些实施方案中，装袋步骤S106可以在贫氧的条件下实施，例如在惰性气体220(例如氮气)正压力下。每个袋可以包含一个或多个皮质类固醇(例如布地奈德)容器(例如安瓿或指管)。在一些实施方案中，每个袋包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多个容器。在一些目前优选的实施方案中，每个袋包含5个容器。在装入纸盒步骤S108中，将袋封装到纸盒中。

在一些实施方案中，皮质类固醇溶液是通过在高剪切混合机中将大量的皮质类固醇、增溶剂和其它成分混合约3天、约2天、约1天、约16小时、约12小时或约8小时来制备的。

在各种实施方案中，皮质类固醇溶液是通过在高剪切混合机中将大量的皮质类固醇、增溶剂和其它成分混合小于约5小时、小于约4小时、小于约3小时和具体约2小时或以下来制备的。在一些实施方案中，混合是在氮气下进行的。

在一些实施方案中，皮质类固醇溶液是通过在高剪切混合机中将大量的皮质类固醇、增溶剂和其它成分混合约15分钟至约5小时或约15分钟至约4小时或约30分钟至约3小时或约30分钟至约2小时来制备的。

在一些实施方案中，皮质类固醇溶液在混合5分钟后或10分钟后或15分钟后或20分钟后或25分钟后或30分钟后至少溶解约90％。在其它实施方案中，皮质类固醇溶液在混合5分钟后或在10分钟后或15分钟后或20分钟后或25分钟后或30分钟后至少溶解约95％。在一些实施方案中，皮质类固醇溶液在混合5分钟后或10分钟后或15分钟后或20分钟后或25分钟后或30分钟后至少溶解约98％。

在一些实施方案中，一旦混合开始，皮质类固醇溶液在约5小时内或在约4小时内或在约3小时内或在约2小时内或在约1小时内或在约30分钟内或在约15分钟内至少溶解约98％。在其它实施方案中，一旦混合开始，皮质类固醇溶液在约5小时内或在约4小时内或在约3小时内或在约2小时内或在约1小时内或在约30分钟内或在约15分钟内至少溶解约95％。

在一些实施方案中，将皮质类固醇溶液混合15分钟至5小时实现了至少约98％的溶解。在另一实施方案中，将皮质类固醇溶液混合约15分钟至4小时实现了至少约98％的溶解。在其它实施方案中，将皮质类固醇溶液混合约15分钟至约3小时实现了至少约98％的溶解。在其它实施方案中，将皮质类固醇溶液混合约30分钟至约1小时实现了至少约98％的溶解。

在特定的实施方案中，混合是在容积为至少约5L、至少约10L、至少约20L、至少约40L、至少约50L、至少约100L、至少约250L、至少约500L或至少约1000L的高剪切混合机中进行的。在一些这样的优选实施方案中，混合是在真空和惰性气体(N₂或Ar)正压力覆盖的交替循环下实施的。在一些特定的实施方案中，在混合后，将溶液在至少约100毫巴、至少约200毫巴、至少约500毫巴、至少约1000毫巴或约1200毫巴或更高的惰性气体覆盖(N₂或Ar)下储存。

在其它实施方案中，混合是在容积为至少约5至1000L或约25至1000L或约50至约1000L或约50至700L或约50至500L或约100至约500L的高剪切混合机中实施的。在一些这样的优选实施方案中，混合是在真空和惰性气体(N₂或Ar)正压力覆盖的交替循环下实施的。在一些特定的实施方案中，在混合后，将溶液在至少约100毫巴、至少约200毫巴、至少约500毫巴、至少约1000毫巴或约1200毫巴或更高的惰性气体覆盖(N₂或Ar)下储存。

在一些实施方案中，皮质类固醇溶液的体积为至少约5L、至少约10L、至少约20L、至少约40L、至少约50L、至少约100L、至少约250L、至少约500L或至少约1000L。在一些这样的优选实施方案中，混合是在真空和惰性气体(N₂或Ar)正压力覆盖的交替循环下实施的。在一些特定的实施方案中，在混合后，将溶液在至少约100毫巴、至少约200毫巴、至少约500毫巴、至少约1000毫巴或约1200毫巴或更高的惰性气体覆盖(N2或Ar)下储存。

在各个实施方案中，皮质类固醇溶液的体积为约5L至1000L或约25至1000L或约50至约1000L或约50至约700L或约50至约500L或约100至约500L。在一些这样的优选实施方案中，混合是在真空和惰性气体(N₂或Ar)正压力覆盖的交替循环下实施的。在一些特定的实施方案中，在混合后，将溶液在至少约100毫巴、至少约200毫巴、至少约500毫巴、至少约1000毫巴或约1200毫巴或更高的惰性气体覆盖(N₂或Ar)下储存。

除了上述的皮质类固醇和增溶剂之外，皮质类固醇溶液还包含其它活性成分，特别是其它水溶性的活性成分。特别合适的活性成分是那些与皮质类固醇相结合或互相促进以治疗一种或多种肺部疾病症状如支气管痉挛、支气管炎症等的成分。因此，皮质类固醇可以与一种或多种其它药物复合，例如β₂拟肾上腺素药(例如沙丁胺醇)、多巴胺D₂受体拮抗物、抗胆碱剂或局部麻醉剂。具体的活性成分在本领域中是已知的，并且在WO 2005/065651的第48-49页中描述了优选的实施方案，明确地将这些页的全部内容引入本文作为参考。

在一些实施方案中，在皮质类固醇溶液中包含其它活性成分，特别是水溶性的活性成分。在一些优选的实施方案中，皮质类固醇溶液包含水溶性的短效的β2-兴奋剂，例如沙丁胺醇。因此，一些优选的实施方案包括布地奈德、摩尔过量(相对于布地奈德)的环糊精增溶剂如SBE7-β-CD以及沙丁胺醇。

涡轮乳化机

在可选的实施方案中，使用真空涡轮乳化机实现活性成分的溶解，所述真空涡轮乳化机由钢容器构成，并安装有高功率涡轮，并可选地使用搅拌系统。“高功率涡轮”是指功率为15至55K瓦的涡轮。

真空涡轮乳化机由钢容器、高功率涡轮、料斗和可选的搅拌系统构成，其中料斗安装在隔离器内部并通过刚性管或软管连接到涡轮乳化机的涡轮。“隔离器”是安装有一个或多个入口门的透明容器，从而使用操作手套传送粉末。可以通过蝶阀控制粉末进入料斗，从而使引入真空涡轮乳化机的空气最小化。在一个实施方案中，涡轮乳化机是FrymaKoruma 

 700(FrymaKoruma GmbH，Neuenburg，DE)真空处理机。在另一实施方案中，真空涡轮乳化机是由包括Charles Ross and Son Company、Pope科学公司或RPA工艺技术公司在内的任意数量的公司制成的。

在第一步骤中，在合适的罐中制备组成载体的水溶液。溶液可以没有经过消毒，或通过加热或过滤，可以进行澄清过滤，并可以包含合适的添加剂或赋形剂、稳定剂和/或缓冲剂。使用真空泵将如此获得的溶液传送到涡轮乳化机。或者，可以在涡轮乳化机中经由可安装在涡轮乳化机上并能蒸热或水冷却涡轮乳化机的夹套来制备或消毒水溶液。

在第二步骤中，然后将以固体例如粉末或晶体形态的活性成分从顶部直接加入到涡轮乳化机中，或者在涡轮乳化机中施加真空后另外通过涡轮进行传送。

在第三步骤中，在真空下，使用以750至4000rpm，优选1000至3600rpm，并且更优选1600至3000rpm工作5-60分钟且优选20-40分钟的涡轮系统将活性成分均匀化。在优选的条件下，使用以2900rpm工作30分钟的涡轮系统。在一些实施方案中，以大约1700rpm将50L批料均匀化例如约2小时。在一些实施方案中，以大约2500rpm将500L批料均匀化例如约2小时。

高速混合机

在图5中示出了根据本发明的溶解步骤的另一实施方案，图5是示意性的方法流程图。混合容器304含有溶液306，溶液306包含在最终溶液中含有的一部分WFI。例如使用高速混合装置(未显示)使溶液306经过涡旋308。将布地奈德310直接引入到涡旋中，如从布地奈德310指向涡旋308的顶部的箭头所示。通过管312、通过均化泵302抽取溶液306，并经由管314使其重新回流到混合容器304。此重新回流和高速混合对于溶解布地奈德310是有效的，以形成最终的布地奈德溶液。使用图5所示的高速混合机，基本上任何尺寸的混合槽可以与适当容积的均化泵相适配。因此，可以使用图5所示的装置提供50L、500L、1000L、4000L和10,000L或更多的批料。在一些实施方案中，均化泵是在线高剪切转子/定子均化器。

实施例

用于实施本文所公开的系统和方法的以下成分、方法和操作对应于上面所描述的。在以下实施例中未具体描述的方法、材料或赋形剂均处于本发明的范围内，并且对于本领域技术人员来说，参照本文公开内容将是显然的。以下实施例仅用于示例性目的且并不构成本发明的全部范围。

实施例1A：溶解研究-1A

在溶解研究1A中使用表1A所列的成分。所述溶液是通过首先制备包含Captisol(“SBE7-β-CD”或“CAP”)和水的溶液而来制成得的。然后加入水溶性成分，并将pH调节至4.5±0.5。然后将布地奈德向加入到所述溶液加入布地奈德，并在室温下将所述悬浮液搅拌5小时。所述布地奈德溶液的总体积为100ml。然后使用0.22μm的过滤器将制剂进行过滤。将代表溶解的布地奈德的过滤的组合物与代表混合物中的总布地奈德的未过滤的布地奈德进行比较。在表1A-1中示出了溶解研究1A的结果。

表1A：(5.0/2.5/1.25w％CAP)

 

成分	高[w％]	中[w％]	低[w％]
				布地奈德	0.048	0.024	0.012
Captisol	5.0	2.5	1.25
				柠檬酸	0.03	0.03	0.03
柠檬酸钠2H2O USP	0.05	0.05	0.05
				NaCl	0.37	0.60	0.71
Na-EDTA2H2O	0.01	0.01	0.01

 

水

ad100.0

ad100.0

ad100.0

下面在表1A-1中示出了研究结果。

表1A-1：溶解研究1A的结果

实施例1B：溶解研究-1B

根据实施例1A中描述的操作来制备包含表1B所列材料的溶液。将代表溶解布地奈德的经过滤的组合物，与代表混合物中总布地奈德的未经过滤的布地奈德进行比较。在表1B-1中给出了溶解研究1B的结果。

表1B：(6.0/3.0/1.5w％CAP)

 

成分	高[w％]	中[w％]	低[w％]
				布地奈德	0.048	0.024	0.012
Captisol	6.0	3.0	1.5
				柠檬酸	0.03	0.03	0.03
柠檬酸钠2H2O USP	0.05	0.05	0.05
				NaCl	0.28	0.55	0.685
Na-EDTA2H2O	0.01	0.01	0.01
				水	ad 100.0	ad 100.0	ad 100.0

下面在表1B-1中给出了研究结果。

表1B-1：溶解研究-1B的结果

实施例1C：溶解研究-1C

根据实施例1A描述的操作制备包含表1C所列的材料的溶液。将代表溶解布地奈德的经过滤的组合物与代表混合物中的总布地奈德的未经过滤的布地奈德进行比较。

表1C：(7.5/3.75/1.875w％CAP)

 

成分

高[w％]

中[w％]

低[w％]

 

布地奈德	0.048	0.024	0.012
				Captisol	7.5	3.75	1.875
柠檬酸	0.03	0.03	0.03
				柠檬酸钠2H2O USP	0.05	0.05	0.05
NaCl	0.145	0.483	0.651
				Na-EDTA2H2O	0.01	0.01	0.01
水	ad 100.0	ad 100.0	ad 100.0

下面在表1C-1中示出了研究结果。

表1C-1：溶解研究1-C的结果

实施例1D：溶解研究-1D

根据实施例1A所描述的操作来制备包含表1D所列的材料的溶液。将代表溶解的布地奈德的经过滤的组合物与代表混合物中的总布地奈德的未经过滤的布地奈德进行比较。在表1D-1中示出了溶解研究1D的结果。

表1D：具有PS80的高/低制剂

 

成分	高6.0/0.01[w％]	高7.5/0.01[w％]	低1.5/0.02[w％]	低1.875/0.01[w％]
					布地奈德	0.048	0.048	0.012	0.012
Captisol	6.0	7.5	1.5	1.875
					聚山梨醇酯80	0.01	0.01	0.02	0.01
柠檬酸	0.03	0.03	0.03	0.03
					柠檬酸钠2H2O USP	0.05	0.05	0.05	0.05
NaCl	0.28	0.145	0.685	0.651
					Na-EDTA 2H2O	0.01	0.01	0.01	0.01
水	ad 100.0	ad 100.0	ad 100.0	ad 100.0

下面在表1D-1中示出了研究结果。

表1D-1：溶解研究1D的结果

实施例1E：溶解研究-1E

根据以下操作来制备包含表1E所列的材料的溶液。制备水和captisol的溶液，并使用磁力搅拌器进行搅拌。然后加入所述的水溶性成分，并将pH调节至4.5±0.5。向溶液加入布地奈德，并搅拌所述悬浮液，直到布地奈德分散为止。通过使用Ultra-Turrax(搅拌20分钟/在冰箱里冷却20分钟)完成布地奈德的进一步分散。然后使用0.2μm的过滤器过滤所述溶液。将代表溶解的布地奈德的过滤的组合物与代表混合物中的总布地奈德的未过滤的布地奈德进行比较。在表1E-1中示出了溶解研究1E的结果。

表1E：具有PS80的制剂

 

成分	MED[w％]
		布地奈德	0.024
Captisol	3.0
		柠檬酸	0.03
柠檬酸钠2H2OUSP	0.05
		NaCl	0.55
Na-EDTA 2H2O	0.01
		水	ad 100.0

下面在表1E-1中示出了研究结果。

表1E-1：溶解研究1E的结果

实施例2-120微克/毫升的布地奈德溶液的制备

根据以下操作来制备50L批量的布地奈德溶液(标称120μg/ml)。

在对环糊精(环糊精)和布地奈德进行称重之前，对原料进行分析。所述分析值用于计算要在所述制剂中使用的环糊精和布地奈德原料的实际量。结果发现，环糊精为含有4.9％的水(95.1％的环糊精)。因此，将环糊精原料的总量以成比例的量增加。计算出所需的环糊精原料的量为935.8569g(表示890.0g的环糊精)。以三个量值称取环糊精原料：735.86g、100.0g和100.0g。按照同样的方式，对所述布地奈德原料进行分析，并发现包含98.2％的布地奈德基本组分。然后计算布地奈德原料的量为：5.95g/.982＝6.06g。因此，称取6.06g布地奈德原料。

称取以下添加成分：15.0g无水柠檬酸；25.0g柠檬酸钠二水合物USP。还提供足够的用于补足50kg溶液的注射用水。

所述混合装置包括高剪切混合机、隔离器中的料斗以及真空装置和氮气源。将所述高剪切混合机封闭，由此使其可以在混合过程中向混合机内部施加真空。

将40kg的水引入到混合装置(FrymaKouma 

真空处理机，500L最大体积)。对混合装置施加224毫巴的真空，并保持5分钟。然后将1278毫巴(表压)的氮气引入到混合容器中，在混合操作持续期间使氮气与混合机外的大气保持隔离。向隔离器中的料斗加入约三分之一的

环糊精。然后将约100.0g环糊精加入到爱伦美氏瓶(Erlenmeyer flask)里的布地奈德原料中，并且振荡，直到形成均匀的混合物为止。然后将此混合物加入到料斗。然后向爱伦美氏瓶加入100.0g环糊精，并振荡，直到均匀为止。然后将爱伦美氏瓶的内容物加入到料斗。最后，向料斗分别依次加入15.0g无水柠檬酸、25.0g柠檬酸钠二水合物USP、5.0g EDTA钠二水合物和325.0g氯化钠。当所有成分在料斗中混合完毕时，通过真空抽吸将它们引入到所述混合机中。

然后，在约17℃下以1500rpm将所述混合机的内容物均匀化约5分钟。然后使用约150ml的水将以前容纳布地奈德原料的爱伦美氏瓶清洗两次；并将清洗水加入到料斗。将约一半的剩余水加入到料斗，并通过真空抽吸将料斗的内容物引入到混合机中。然后将最终量的水加入到料斗，并通过真空抽吸引入到混合机中。最后，将均化器速率增加到1700rpm，持续120分钟。

在120分钟均匀化过程中，对混合槽进行如下的除氧：(1)施加约200毫巴的首次真空，并保持约5分钟；(2)施加1200毫巴的氮压；(3)施加约200毫巴的第二次真空，并保持约5分钟；和(4)向混合机施加约1215毫巴的第二次氮气覆盖。在均匀化结束时，抽取被均匀化的布地奈德溶液的样品，并送至Q.C.。

实施例3：溶解研究-3

表2：溶解研究-3的布地奈德溶液

¹50kg批料

 

BUD(实际)[μg/g]密度[g/ml]BUD(实际)[μg/ml]＝100％

233.81.017237.7

在该溶解研究-3中使用以下操作：(1)将注射用水(41.0kg)加入到Dinex 700处理单元。(2)施加真空(200毫巴)。在1200毫巴下施加氮气。重复进行该处理。(3)将称取的干燥成分放在位于手套箱下的离心添加料斗中。所述加入按照重量递增的顺序进行，由此用一部分Captisol将倒空的布地奈德的塑料容器填充两次，封闭，振荡，并全部倒入料斗中，以除去残余的布地奈德。用盖子将所述料斗封闭。(4)6.8kg的一部分注射用水被加入到所述料斗，并用于将粉末从料斗的表面冲洗到底部。(5)将所述均化器的速率调节至1700分钟^-1。(5)使用橡胶刮刀将所述粉末刮到料斗的底部。500ml的一部分注射用水用于将粉末冲洗到底部。用盖子将料斗封闭。(6)让消毒空气进入Dinex 700处理单元，以调节大气压。(a)搅拌处理/取样。(i)T＝50分钟(T₀＝第1次抽吸处理)(7)从所述环上取样(布地奈德分析)，通过0.45μm的过滤器进行过滤。(8)施加真空(200毫巴)。在1200毫巴下施加氮气。重复进行该处理。(i)T＝60分钟(T₀＝第1次抽吸处理)(9)从环处(0.45μm过滤)并从容器的顶部(0.45μm过滤，未过滤)取样。由此将搅拌处理停止10-15分钟。(i)T＝120-360分钟(T₀＝第1次抽吸处理)(10)每隔一小时从环处取样(0.45μm过滤，未过滤)。(11)360分钟后，从环和容器的顶部取额外的未过滤的样品。(13)将产品移到未消毒的储存槽中，然后将其丢弃。

表3：分析结果(BUD＝布地奈德)

²T₀＝第1次抽吸处理

³0.45μm甲基纤维素过滤器

⁴60分钟：顶部，其它：环

⁵100％＝237.7μg/ml BUD＝理论BUD浓度

N.D.＝未测定

实施例4：溶解研究-4

除了以下材料之外，使用与实施例3所述相类似的方法。

表4：溶解研究-4的布地奈德溶液

 

BUD(实际值)[μg/g]密度[g/ml]BUD(实际值)[μg/ml]＝100％

236.11.0175240.2

下面在表4-1中示出了结果。

表4-1：溶解研究4的结果

²T₀＝第1次抽吸处理

³0.45μm甲基纤维素过滤器

⁴0.2μm PVDF过滤器

⁵100％＝240.2μg/ml BUD＝理论BUD浓度

实施例5：溶解研究-5(50kg批料)

表5：除了以下材料之外，使用与实施例3所述相类似的方法。

¹50kg批料

 

BUD(实际值)[μg/g]密度[g/ml]

466.11.0307

 

BUD(实际值)[μg/ml]＝100％

280.4

下面在表5-1中示出了结果。

表5-1：溶解研究5的结果

²T₀＝第1次抽吸处理

³0.45μm甲基纤维素过滤器

⁴100％＝480.4μg/ml BUD＝理论BUD浓度

实施例6：溶解研究-6

表6：除了以下材料之外，使用与实施例3所述相类似的方法。

¹50kg批料

 

BUD(实际值)[μg/g]密度[g/ml]BUD(实际值)[μg/ml]＝100％

236.11.0176240.3

下面在表6-1中示出了结果。

表6-1：溶解研究6的结果

²T₀＝最后一次抽吸处理

³0.45μm甲基纤维素过滤器

⁴100％＝240.3μg/ml BUD＝理论BUD浓度

实施例7：80微克/毫升的布地奈德溶液(批料GI059)

根据以下操作来制备最终浓度约为80μg/ml的50L批料的布地奈德溶液。

首先，对布地奈德和

环糊精(环糊精)进行分析，以测定每个样品中的水的分百分比含量。50L批料中的环糊精的目标质量为595g；并且布地奈德的目标质量为4.1g。环糊精分析显示给出值为4.8％的水分或95.2％的环糊精的值；并且布地奈德分析显示给出99.2％的布地奈德百分值为99.2％。因此，计算得到的环糊精的量为：595g/0.952＝625g环糊精；计算得到的布地奈德质量为：4.1g/0.992＝4.133g布地奈德。

称取分别为100g、100g和425g环糊精的三份环糊精。在容器(布地奈德容器)中称取4.133g布地奈德。

将洗净的储存槽进行蒸汽消毒，并将40kg注射用水(WFI)装入储存槽中。将带有搅拌器和均化器的干净的不锈钢500L(最大容积)FrymaKoruma 

(FrymaKoruma GmbH，Neuenburg，Germany)混合容器(混合槽)蒸汽消毒10分钟，并干燥。混合槽配有短均化环(短环)和用于引入干燥成分的料斗(干燥添加料斗；料斗)。然后，在压力下将40kg水从储存槽移至混合槽。然后，将预先称取的一份425g的环糊精的大约一半加入到干燥添加料斗。然后将布地奈德容器的全部内容物加入至料斗，注意不要使任何布地奈德接触料斗壁。然后将首次一份100g的环糊精加入到布地奈德容器，并振荡，以清除任何残余的布地奈德。然后将布地奈德的内容物加入到料斗。使用第二次100g份的环糊精重复此操作。

然后将以下量的成分加入到料斗：15.0g无水柠檬酸，25.0g柠檬酸钠二水合物，5.0g依地酸钠二水合物，395.0g氯化钠和来自425g份的第二半的环糊精。在将搅拌器设置为25rpm和均化器设置为1500rpm的情况下，在抽吸下将干燥料斗的全部内容物加入到混合槽。然后通过短环将混合槽的内容物均匀化大约10分钟。

然后使用两份150g每份的WFI来清洗所述布地奈德容器：将第一份150g份的WFI加入到布地奈德容，并振荡。然后将布地奈德容器的内容物加入到料斗。使用第份150g份的WFI重复该操作，然后通过抽吸将料斗的全部内容物(～300ml)加入到混合槽。将8.631kgWFI的大约一半加入到料斗。然后通过抽吸将料斗中的WFI加入到混合槽。使用8.631kgWFI的剩余的大约一半重复该操作。

将均化器速率增加到1700rpm。然后用氮气(N₂)吹扫混合槽：将-200毫巴的真空施加于混合槽，并保持5分钟；然后用1,200毫巴的氮气对混合槽进行加压。将该操作重复一次。通过0.22μm的PVDF过滤器以60、90和120分钟从混合槽中抽取布地奈德的样品。在124分钟结束时，通过

PTFE软管和0.22μm 

 PVDF筒式过滤器将混合槽的全部内容物排放到储存槽中。此操作得到46.6kg的80.2μg/ml(分析值)布地奈德溶液。在氮气下将布地奈德溶液吹灌到LDPE指管中，从而制备出含0.53毫升/指管(42.1微克/指管的布地奈德)的满装指管。在氮气下将密封的LDPE指管装袋-每袋五个指管。各溶液按照USP<71>和PhEur 2.6.1通过消毒。

实施例8：40、60、120和240μg/0.5mL剂量布地奈德溶液

在上述实施例1和7所描述的一般操作之后，制备浓度为80、120、240和480μg/mL的布地奈德溶液，以0.5mL剂量将其分装到LDPE指管(安瓿)中，并装袋，如上所述。所制备的0.5mL剂量为每0.5mL剂量包含40、60、120和240μg的布地奈德。下表中列出了在每个安瓿中所包含各成分的量。各溶液按照USP<71>和PhEur2.6.1通过消毒。

表7：40、60、120和240μg/mL剂量布地奈德

 

成分	240mcg/0.5mL	120mcg/0.5mL	60mcg/0.5mL	40mcg/0.5mL
					布地奈德	0.048	0.024	0.012	0.008
Captisol	7.5	3.57	1.78	1.19
					柠檬酸	0.03	0.03	0.03	0.03
柠檬酸钠二水合物USP	0.05	0.05	0.05	0.05
					NaCl	0.45	0.57	0.73	0.79
Na-EDTA	0.01	0.01	0.01	0.01
					水	ad 100.0	ad 100.0	ad 100.0	ad 100.0

所示出的值为[w％]；同渗浓度调节至290mOsm/kg；pH4.5

实施例9：布地奈德溶解-因素比较

为了测定各个参数对根据本发明的布地奈德溶液的制备效果的影响，下面基本上按照上述实施例7中所描述的来制备若干批的布地奈德，其中在下面的表8中列出了所述改变(溶解因素)。简言之，分析四个因素-各个因素分别2个水平：量值(50L或500L)；均化器速率(50kg-1700rpm±200rpm；500kg-2500rpm±200rpm)；温度：15-20℃或30-35℃；和布地奈德浓度：120μg/mL或240μg/mL。各个溶液均按照USP<71>和PhEur2.6.1通过消毒。

表8：溶解因素

 

运行

量值kg

均化器速率，rpm

温度℃

浓度μg/mL

 

1	50	1500	30-35	240
					2	50	1500	15-20	120
3	500	2700	15-20	120
					4	50	1900	30-35	120
5	500	2700	30-35	240
					6	500	2300	15-20	240
7	500	2300	30-35	120
					8	50	1900	15-20	240

下面在表9中列出了各个溶解试验的条件。

表9：制备细节和组合数据。

Comp＝组成

下面在表10中列出了上述种类的溶解度。在混合60、90、120、150分钟的时间点通过0.22μm PVDF过滤器从每一批料提取布地奈德溶液，并由HPLC测定溶解的布地奈德的浓度。

表10：溶解度

批料#	GE086	GE088	GE089	GE090	GE099	GE109	GE119	GE123	GE129	GE150	GE166
												BUD分析60分钟[μg/mL]	224.7	112.6	116.0	113.0	233.3	234.9	116.8	223.1	111.7	112.3	113.2
BUD分析90分钟[μg/mL]	229.8	112.1	115.5	112.7	233.1	234.9	117.9	226.7	111.3	112.3	112.7
												BUD分析120分钟[μg/mL]	228.9	111.6	115.7	114.2	236.5	235.2	117.7	224.1	112.2	112.2	112.4
BUD分析120分钟[μg/mL]	95.4	93.0	96.4	95.2	98.5	98.0	98.1	93.4	93.5	93.5	93.7
												BUD分析150分钟	228.3	110.3	116.0	113.3	234.0	234.5	117.9	226.2	na	na	na

 

[μg/mL]
												BUD分析储存槽[μg/mL]	223.3	112.3	114.2	满的	满的	232.8	117.8	220.6	满的	满的	满的
pH，本体	4.46	4.47	4.45	4.44	4.44	4.43	4.46	4.43	4.47	4.42	4.46
												同渗浓度[mOsmol/kg]本体	279	276	282	276	281	273	287	279	277	278	277
浓度[g/cm3]，本体	1.018	1.011	1.011	1.011	1.019	1.018	1.012	1.018	1.011	1.011	1.011

下面在表11中概括了上述数据的Tukey-Kramer分析(由JMP 5.1.2，SASInstitute，Gary，N.C.，USA生成)。可以看出，对于溶解研究结果产生最大影响的一个因素是“量值”。此影响在统计学上是显著的：对于所有时间点，P<0.05。50kg的批料为3-4％，低于500kg的批料。另一方面，温度在120分钟时显示出统计学上的显著影响(p＝0.03)。在120分钟时，布地奈德的溶解在30-35℃下增加2％。在图6中示出了温度结果。该趋势在90和15分钟时不太明显。但是，在这些条件下对于均化器速率而言未看出显著趋势。

表11

 

因素	P值BUD60分钟	P值BUD90分钟	P值BUD120分钟	P值BUD150分钟	P值pH	P值Osmol	P值密度
								量值	0.004	0.007	0.003	0.01	0.64	0.43	0.18
均化器速率	0.43	0.14	0.58	1.0	0.22	0.85	1.0
								温度	0.61	0.19	0.03	0.20	0.64	0.43	0.18
浓度	0.92	0.15	0.21	0.31	0.22	0.58	0.0002

下面在表12中列出了两种批料的量值(分别为50和500kg)和两个温度范围(分别15-20℃和30-35℃)的布地奈德溶解数据。选择了两个分开的温度范围：15-20℃(环境温度)和30-35℃(提高的温度)。从图9中可以看出，在120分钟标记时，在提高的温度下对溶解速率有显著的影响。

表12：两个温度和两个批料的布地奈德溶解数据

 

	GE088   GE089   GE0109    GE123	GE086  GE090   GE099   GE0119
			目标Bud浓度[μg/ml]量值[kg]温度[℃]	120     120     240       24050      500     500       5015-20   15-20   15-20     15-20	240    120     240     12050     50      500     50030-35  30-35   30-35   30-35
BUD分析60分钟[％LC]BUD分析90分钟[％LC]BUD分析120分钟[％LC]BUD分析150分钟[％LC]	0.938   0.966   0.979     0.9300.934   0.963   0.979     0.9440.930   0.964   0.980     0.9340.919   0.967   0.977     0.943	0.936  0.942    0.972   0.9730.958  0.939    0.971   0.9820.954  0.952     0.985   0.9810.951   0.944    0.975    0.982

虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员来说显然的是，这些实施方案仅是通过举例的方式来提供的。在不脱离本发明的情况下，许多改变、变化和替换对于本领域技术人员来说将是明显的。本文描述的本发明实施方案的各个选择性的实施方案可以用于实施本发明。以下的权利要求旨在定义本发明的范围，并且本文应当涵盖处于这些权利要求范围内的方法和结构及其等同方式。

Claims (25)

1.一种制备皮质类固醇溶液的方法，包括下列步骤：

(a)在容积大于或等于约50L的高剪切混合机中混合所述皮质类固醇溶液的成分，所述皮质类固醇溶液的成分包含作为原料的皮质类固醇、至少一种增溶剂和水；和

(b)在约5小时或以下的均匀化时段内将所述成分均匀化；

从而使得至少约98％的所述皮质类固醇原料在所述均匀化时段内溶解。

2.权利要求1的方法，其中所述皮质类固醇为布地奈德。

3.权利要求1的方法，其中所述增溶剂包括磺烷基醚环糊精(SAE-CD)。

4.权利要求3的方法，其中所述SAE-CD为SBE7-β-CD。

5.权利要求1的方法，其中所述皮质类固醇溶液还包含沙丁胺醇。

6.权利要求1的方法，其中至少约98.5％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。

7.权利要求1的方法，其中所述均匀化时段为约2小时或以下。

8.权利要求1的方法，其中至少约99％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。

9.权利要求8的方法，其中所述均匀化时段为约2小时或以下。

10.权利要求1的方法，其中至少约99.5％的皮质类固醇在所述均匀化时段内溶解。

11.权利要求10的方法，其中所述均匀化时段为约2小时或以下。

12.权利要求1的方法，其中至少约95％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。

13.权利要求12的方法，其中至少约97％的皮质类固醇在所述均匀化时段的第一小时内溶解。

14.权利要求1的方法，其中所述高剪切混合机的容积为约100L至约10000L、约250L至约4000L或者约500L。

15.权利要求1的方法，其中所述的布地奈德溶液基本上不包含聚山梨醇酯80。

16.权利要求1的方法，其中所述的布地奈德溶液包含小于约0.01重量％的聚山梨醇酯80或小于约0.005重量％的聚山梨醇酯80。

17.权利要求1的方法，其中所述的布地奈德溶液包含两种或更多种增溶剂。

18.权利要求17的方法，其中所述的增溶剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和环糊精的组合。

19.权利要求18的方法，其中所述的聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯为聚山梨醇酯80。

20.权利要求19的方法，其中所述聚山梨醇酯是以约0.005重量％至约0.1重量％的量存在。

21.权利要求1的方法，其中所述的高剪切混合机为FrymaKorumaDinex model 700、1300、2400、3500、4200或5200。

22.权利要求21的方法，其中所述的高剪切混合机为FrymaKorumaDinex model 700。

23.权利要求1的方法，其中所述的均匀化速率为约1000至约3000rpm。

24.权利要求23的方法，所述方法包括：以约1500至约3000rpm的均匀化速率将所述混合物均匀化。

25.权利要求24的方法，其中所述的均匀化速率为约1700rpm至约2500rpm。

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