KR100482390B1 - 미셀나노입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미셀 미소입자 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 미셀 미소입자는 기름, 안정화제/계면활성제, 및 알콜성 개시제의 혼합물을 수용액으로 수화시킴으로써 제조된다. 이들 미셀 미소입자는 직경이 보통 100nm 미만이다. 미셀 미소입자는 이들의 작은 크기가 관통에 용이하도록 하기 때문에 피부를 통해 국부적으로 에스트라디올과 같은 물질을 전달하는데 특히 유리하다.

Description

미셀 나노입자
기술 분야
본 발명은 평균 직경이 1000nm (1 미크론) 미만인 미셀-유사 입자로서 "미셀 나노입자(Micellar Nanoparticle)" 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 미셀 나노입자는 미크론 이하 크기의 오일-기재 입자이며, 이들 중 가장 작은 것은 미생물 정제에 표준으로 사용되는 0.2 미크론 필터를 통과시켜 여과할 수 있다. 본 발명의 미셀 나노입자는 수용액 및 완충액 중에 안정한 분산액으로 형성될 수 있다.
배경 기술
미셀 나노입자는 크기가 작기 때문에 광범위하게 사용된다. 리포솜, 비인지질성 지질 소포 및 마이크로캡슐과 같은 그 밖의 합성 입자는 보통 미크론 이상의 크기이다. 이에 반하여, 본 발명은 직경이 100nm 미만인 미셀 나노입자를 형성시키는 것이 가능하다. 지질 소포와 달리, 일부는 오일을 지니도록 조작될 수 있으며[참조: 월래취(Wallach)의 미국특허 제 4,911,928호], 본 발명의 입자는 제조시에 적어도 오일, 안정화제/계면활성제, 개시제, 및 물 또는 또다른 희석액을 필요로 한다. 그러나, 콜레스테롤이나 인지질은 사용되지 않는다. 실제로, 이들 나노입자는 식품 등급, 사람이 사용하기에 적합한 USP 또는 NF 등급의 물질로 제조될 수 있다. 이것은 이들 미셀 나노입자가 혈류로 물질을 국부적으로 전달하기 위해 사용되는 경우에 특히 중요하다. 이러한 형태의 시스템을 이용하는 한가지 특수 용도는 에스트라디올과 같은 천연 또는 합성 호르몬을 전달하는 것이다. 이들 물질은 종종 용해도 문제를 가지며, 예를 들어 이들은 안정한 미립자 시스템에 혼입이 어려운 에탄올과 같은 물질에만 가용성이라는 것이다.
미셀 나노입자는 모든 물, 오일, 또는 개시제(즉, 에탄올 또는 메탄올)에 가용성인 물질을 평균 직경이 30 내지 1000nm인 안정한 입자에 혼입시킨다는 점에서 특이하다. 대부분의 제조물은 직경이 30 내지 500nm인 입자를 가지며, 물 중에서 혼합가능하고, 0.2 또는 0.45 미크론 필터를 통해 여과될 수 있다. 제조물은 -20 내지 25℃에서 저장될 수 있다.
기술된 물질 및 방법을 사용하여, 하기와 같이 미셀 나노입자를 제조할 수 있다:
1. 에탄올 또는 메탄올 가용성 약물을 입자내에 혼입시킨다.
2. 에탄올 또는 메탄올 가용성 살충제를 입자내에 혼입시킨다.
3. 애쥬번트를 입자내에 혼입시킨다.
4. 단백질을 입자내에 혼입시킨다.
5. 손상되지 않은 핵산을 함유하는 모든 바이러스를 입자내에 혼입시킨다. 그러나, 본 발명의 보다 작은 입자는 많은 바이러스와 거의 동일한 크기라는 사실에 주목해야 한다.
6. 에탄올-추출된 향미제를 입자에 혼입시킨다.
7. 휘발성 오일(향미제 및 방향제)을 입자에 혼입시킨다.
8. 충전물을 입자에 혼입시킨다.
9. 입자를 착색시킨다.
약물을 국부적으로 전달하는 능력이 특히 중요하다. 직경이 1 미크론 이하인 입자와 같이, 작은 입자가 거대 입자 보다 용이하게 피부 경계를 가로지를 수 있다는 사실은 오랫동안 공지되어 왔다. 그러나, 작은 입자의 형태로 전달되는 소량의 약물은 종종 그 유용성이 제한된다. 또한, 대부분의 입자는 단지 제한된 물질류만을 전달할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 부류의 물질을 전달할 수 있는 미크론 이하의 입자를 제조하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 에탄올 또는 메탄올에 가용성이지만 수성 및 오일 시스템에 용해성이 적거나 전혀 없는 물질을 전달할 수 있는 미크론 이하의 입자를 제조하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 약물 전달용으로 사용될 수 있는 직경이 100nm 미만인 입자를 제조하는 데에 있다.
추가로, 본 발명의 또다른 목적은 에스트라디올과 같은 호르몬의 국부 전달용 입자를 제조하는 데에 있다.
본 발명의 이러한 목적 및 그 밖의 목적 및 특징이 상세한 설명 및 청구의 범위에서 자명할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 미셀 나노입자 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 미셀 나노입자는 에탄올 및 메탄올 중에 가용성인 물질의 국부 전달에 특이적으로 적용되기 때문에 약물 전달 비이클로서 특별한 용도를 갖는다. 그러나, 본 발명의 미셀 나노입자는 많은 다른 부류의 약물 및 그 밖의 물질을 운반하는데 사용될 수도 있다. 작은 크기의 미셀 나노입자 및 이들의 조직과의 적합성은 이들을 다수의 용도에 적용할 수 있게 한다.
본 발명의 미셀 나노입자의 직경은 약 10 내지 1000nm이며, 대부분의 입자 직경은 100nm 미만이다. 이렇게 작은 크기의 입자는 0.2 미크론 필터를 통과할 수 있다. 나노입자는 오일, 안정화제(또는 계면활성제) 및, 에탄올 또는 메탄올 등의 개시제를 포함하는 친유성상으로 이루어진다. 이러한 친유성상은 물 또는 완충액과 같은 수용액으로 수화된다. 바람직한 안정화제로는 비인지질성 계면활성제, 특히 트윈(Tween)(소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체)족 계면활성제 및 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르가 있다. 가장 바람직한 계면활성제로는 트윈 60(Tween 60)(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트) 및 트윈 80(Tween 80)(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트), 및 터지톨(Tergitol) NP-40(폴리(옥시-1,2-에탄디일)α-(4-노닐페놀)-ω-히드록시, 분지형[분자량 평균 1980] 및 터지톨 NP-70(혼합 계면활성제 AQ=70%)이 있다. 고분자량의 이들 계면활성제는 제조시에 유리한 특성과, 생성된 미셀 나노입자의 유리한 안정성을 유도하는 것으로 보인다.
본 발명의 바람직한 개시제는 에탄올과 메탄올이지만, 그 밖의 사슬이 짧은 알코올 및/또는 아미드가 특정 환경에서 사용될 수도 있다. 순수한 에탄올 또는 메탄올이 바람직하지만, 50% 이상의 알코올을 함유하는, 혼합되거나 혼합되지 않은 두 물질의 혼합물이 사용될 수 있다. 개시제의 이러한 그룹은 페퍼민트, 레몬, 오렌지 등과 같은 향을 가진 알코올 추출물 등의 향을 발하는 개시제를 포함할 수 있다.
개시제 및 안정화제로서의 계면활성제에 추가하여, 미셀 입자는 변형되거나, 적당한 오일을 선택함으로써 통상적으로 제조될 수 있다. 대부분의 오일이 취급될 수 있는 것처럼 보이지만, 바람직한 오일은 식물성 오일, 견과유, 어유, 라드유, 미네랄유, 스쿠알렌, 트리카프릴린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
그 밖의 다수 물질이 입자를 주문 제작하기 위해 미셀 나노입자에 첨가될 수도 있다. 휘발성 향유와 같은 휘발성 오일이 몇 가지 오일을 대신하여 사용되거나 입자를 형성하는 그 밖의 오일에 추가하여 첨가될 수 있다. 음식물 착색제와 같은 착색제가, 바람직하게는, 개시제에 첨가됨으로써 또한 사용될 수 있다. 개시제 또는 오일이, 최종 입자 현탁액으로 혼입되는 활성제를 또한 운반할 수도 있다. 이들 활성제는 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 하나의 바람직한 첨가제로는 스테로이드 또는 에스트라디올과 같은 호르몬이 있으며, 이들은 에탄올 개시제중에 용해되어 입자중으로 혼입될 수 있다. 에스트라디올은 수용액중에서 침전하기 때문에, 수성상을 첨가하여 에스트라디올을 침전시킬 수 있으며, 이후 국소적인 제조물 중으로 방출될 수 있다. 드러난 하나의 흥미로운 사실은 본 발명의 방법을 사용하여 형성된 결정형이 에스트라디올의 표준 수용액 침전물과 비교하여 외양에 있어서 상이하다는 것이다.
친유성상을 수화시키는데 사용되는 수용액은 바람직하게는 물 또는 완충액, 예를 들어, 인산염 완충 염수와 같은 생리학적으로 적합한 용액일 수 있다. 수용액은 혼입을 위해 내부에 용해되거나 현탁된 활성 물질을 가질 수도 있다. 미셀 나노입자를 제조하는 기본 방법은 오일, 안정화제/계면활성제 및 개시제를 혼합하여 친유성상을 형성시키는 것이고, 과량의, 바람직하게는 약 4:1의 비율의 친유성상을 수성 희석액과 혼합시키는 것이다. 친유성상을 수성상과 혼합 또는 수화시키는 것은 1/18,000 인치의 오르피스 직경을 통해 약 50m/s의 상대 속도를 발생시키는 장치를 사용하여 바람직하게 달성된다. 이러한 전단응력은 바람직한 범위의 크기를 갖는 입자를 제공하는 한편, 예를 들어, 하위 전단응력값은 거대 오르피스 또는 저속도를 사용하여 보다 큰 크기의 입자를 발생시킬 수 있다.
본원에 기술된 모든 상이한 물질 및 방법은 생성된 미셀 나노입자의 특성을 조절하기 위해 변경되거나 선택될 수 있다. 활성제는 입자에 혼입되기 위해 오일, 개시제, 또는 수성상으로 운반될 수 있다. 입자가 미셀인 것처럼 보이지만, 본 발명의 범주를 변화시키지 않으면서 역 미셀의 형태가 될 수도 있다. 본 발명은 하기의 상세한 설명 및 도면을 통해 더 상세하게 설명된다.
도면의 간단한 설명
도 1a 및 1b는 두가지 상이한 배율로 관찰한 본 발명의 나노입자의 전자현미경 사진이다.
도 2는 세 가지 상이한 형태의 비이클을 사용하여 에스트라디올 1mg을 국소적으로 투여한 이후에, 난소절제술을 받은 붉은털원숭이에서 혈청의 에스트라디올 수준을 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 미셀 나노입자 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 마이크로캡슐 및 리포솜 시스템과 다르게, 본 발명의 미셀 나노입자는 직경이 100nm 미만인 상당한 크기 집단을 가지면서, 여전히 상당한 양의 활성 성분을 운반한다. 본 발명의 미셀 나노입자는 이들의 작은 크기 및 신속하게 피부를 관통할 수 있는 그 밖의 특성 때문에, 국소적인 약물 전달 비이클로서 특히 유용하다. 미셀 나노입자는 운반될 수 있는 활성물질이 모든 오일, 수성 희석액, 또는 바람직한 개시제 중에 현탁되거나 용해될 수 있는 물질을 포함한다는 점에서 매우 다목적용이다. 상기 특성은, 이러한 시스템이 그 밖의 전달 시스템에서 사용하기 어려운 활성제와 함께 사용될 수 있게 한다.
미셀 나노입자는 먼저 하나 이상의 오일, 바람직하게는 표 1에서 선택된 오일, 안정화제(계면활성제), 바람직하게는 표 2에서 선택된 계면활성제, 및 개시제, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올을 조합시킴으로써 형성된다. 가장 바람직한 안정화제로는 트윈 60(Tween 60), 트윈 80, 터지톨(Tergitol) NP-40 및 터지톨 NP-70이 있다. 추가로 가능한 개시제가 표 3(알코올 및 관련 화합물) 및 표 4(알코올향 추출물)에 기재되어 있다. 표 4에 기재된, 에탄올이 50% 미만인 어떠한 알코올향 추출물이 사용된다면, 에탄올과 추출물의 비가 1:1인 혼합물은 50% 이상의 에탄올이 사용되는 것을 확인하는데 사용된다. 또한 휘발성 오일이 이들 화학 성분(표 5)에 첨가될 수 있고, 착색제는 오일-안정화제-개시제 혼합물(표 6)에 또한 첨가될 수 있다. 올레산을 오일-안정화제-개시제 혼합물에 첨가하여 음전하를 도입시킬 수도 있다. 이들 물질을 미리 혼합한 후에, 물 또는 표 7에 기재되어 있는 적당한 완충액을 상기 혼합물로 빠른 속도로 주입한다. 부피 대 부피비로, 오일:안정화제:개시제의 바람직한 비율은 각각 25 : 3 : 5이다. 물에 대해 미리 혼합된 오일을 함유하는 상의 바람직한 비율은 각각 4 : 1이다. 왕복 주사 기구, 연속 흐름 기구, 또는 고속 혼합 장비를 사용하여 나노입자를 제조할 수 있다. 이렇게 4:1 비율로 생성된 입자는 직경이 30 내지 500nm 범위이다. 이후, 이렇게 물과 혼합할 수 있는 입자를 0.2 또는 0.45 미크론 필터를 통해 여과할 수 있다. 보다 큰 미셀 나노입자는 단순히 물의 함량을 증가시키거나, 오일-안정화제-개시제 함량을 감소시키거나, 입자의 형성시에 전단응력을 변화시킴으로써 생성될 수 있다. 본 발명자들은 평균 직경이 1000nm(1 미크론) 미만인 입자에 대하여 "미셀 나노입자" 라는 이름을 지었다.
[표 1]
Figure pct00004
[표 2]
미셀 나노입자의 제조시에 이용되는 안정화제/계면활성제
Figure pct00005
[표 3]
미셀 나노입자의 제조시에 이용되는 개시제
Figure pct00006
[표 4]
미셀 나노입자의 제조시에 이용되는 향개시제(향추출물*)
Figure pct00007
* 이용되는 추출물은 식품 등급의 물질(McCormick)이다. 그 밖의 공급원으로부터의 물질이 대용될 수 있다.
[표 5]
미셀 나노입자의 제조시에 이용되는 휘발성 오일 또는 방향제
Figure pct00008
[표 6]
미셀 나노입자의 제조시에 이용되는 식품 착색제*
Figure pct00009
* 이용되는 식품 착색제는 식품 등급 물질(McCormick)이다. 그 밖의 공급원으로부터의 물질이 대용될 수 있다.
[표 7]
미셀 나노입자의 제조시에 이용되는 희석액 목록
Figure pct00010
하기 실시예는 본 발명 및 본 발명의 유용성을 보다 명확하게 설명할 것이다.
실시예 1-비하전된 미셀 나노입자의 제조
표 8은 물이 희석액인 미셀 나노입자를 제조하는데 사용되는 물질을 포함한다. 컬터(Coulter) L130 레이저 사이징 장치를 사용하는 사이징 보조인자를 표 9에 제시한다.
[표 8]
희석액으로서 물을 이용하는 미셀 나노입자의 제조
Figure pct00011
상기 오일-안정화제-개시제 조성물을 60초 동안 혼합시킨다. 왕복 주사 기구를 사용하여 물 1mL을 혼합물 4mL중에 주입시킨다. 이러한 기구는 오르피스가 1/18,000 인치인 스테인레스강 루록(Leurlok) 커넥터를 통해 함께 연결되어 있는 두 개의 5mL 용량의 주사기를 갖는다. 상기 용액은 약 100초 동안 커넥터를 통해 주사기 사이에서 유도된다. 생성된 입자를 EM 격자상에서 건조시키고, 우라닐 아세테이트로 착색시키며, 전자현미경사진 연구를 수행한다. 도 1a는 60,000X 배율로 본 발명의 제조물에 대한 전자현미경사진을 도시하고 있는 반면에, 도 1b는 150,000X 배율로 상기와 동일한 제조물을 도시하고 있다. 미셀 나노입자를 제조하는 방법을 각 표에 따라 간단하게 설명한다.
[표 9]
희석액으로서 물을 사용하는 미셀 나노입자의 사이징
Figure pct00012
LS-130 사이징 장치를 사용하는 데에 있어서 한가지 문제는 직경이 200nm 미만인 입자를 정확하게 크기순으로 배열할 수 없다는 것이다. 도 1a 및 1b를 사용하여, 대부분의 입자의 직경이 70 내지 90nm 사이에 있고, 단지 5%의 입자만이 90nm 이상의 직경을 갖는 것으로 측정되었다. 20-30nm의 입자는 도 1b에 도시된 고배율로 볼 수 있다.
실시예 2-미셀 나노입자로의 에스트라디올의 혼입
표 10 및 12에는 에스트라디올이 두개의 상이한 농도로 혼입된 두 벌의 비하전된 미셀 나노입자를 제조하는데 이용되는 물질이 기재되어 있다. 두가지 제조물 모두는 희석액으로서 물을 사용하여 제조된다. 고농도의 에스트라디올 물질이 하기 실시예 3에 기술된 붉은털원숭이 연구에서 사용된다. 에스트라디올 50 또는 100mg을 미셀 나노입자의 형성 이전의 제조물의 개시제(에탄올 성분)에 용해시킨다. 에스트라디올이 물의 존재하에 침전되기 때문에, 상기 과정은 필요하다. 실제로, 본원에 기술된 방법 및 물질을 사용하여 형성된 미셀 입자가 그 안에 함유된 에스트라디올의 결정을 갖는 것으로 보이기 때문에, 시약 등급 에탄올 중의 소량의 물은 에스트라디올을 침전시키기에 충분한 것으로 보인다. 그러나, 이들 결정은 물 침전물에서 표준으로 발견되는 바늘 같은 형태라기 보다는 시트 같은 형태를 갖는 것으로 나타난다.
[표 10]
에스트라디올을 함유하는 미셀 나노입자의 제조
Figure pct00013
에스트라디올을, 그 밖의 성분과 개시제를 혼합시키기 이전에 에탄올 개시제에 용해(현탁)시키는 것을 제외하고, 실시예 1에서 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 미셀 나노입자를 제조하였다. 오일-안정화제-개시제/에스트라디올 성분을 손으로 혼합하거나 와동 믹서를 사용하여 60초 동안 혼합시킬 수 있다. 실시예 1에 기술된 왕복 주사 기구를 사용하여 물 1mL을 생성된 혼합물 4mL중으로 주입시킨다.
[표 11]
에스트라디올(50mg)을 함유하는 미셀 나노입자에 대한 사이징 데이터
Figure pct00014
컬터(Coulter) LS 130 레이저 사이징 장치를 사용하여 측정한, 본 발명의 제조물에 대한 사이징 데이터는 두 제조물에 대하여 각각 표 11 및 13에 기재되어 있다. LS-130 사이징 장치는 직경이 200nm 미만인 입자를 크기별로 정확히 분류할 수 없다. 상기 물질을 EM 격자상에서 또한 건조시키고, 우라닐 아세테이트로 착색시켰으며, 전자현미경사진 연구를 수행하였다. 전자현미경사진은 대부분의 입자가 200nm 미만임을 보여준다. 20-30nm의 입자는 육안으로 식별할 수 있다. 결정화된 에스트라디올은 거대 미셀 형태로 육안으로 용이하게 식별할 수 있다. 유리된 약물 결정은 미셀내로 약물의 완전 혼입을 제안하는 어떠한 분야에서도 전혀 언급되지 않았다.
[표 12]
에스트라디올을 함유하는 미셀 나노입자의 제조
Figure pct00015
[표 13]
에스트라디올(100mg)을 함유하는 미셀 나노입자에 대한 사이징 데이터
Figure pct00016
실시예 3-에스트라디올을 함유하는 제조물의 붉은털원숭이 시험
이전 두 실시예의 에스트라디올 100mg을 에스트라디올의 표준 에탄올 제조물에 대하여 시험하여 이들의 효능을 보여주었다. 에탄올(표 15) 또는 미셀 나노입자(표 14)에서, 에스트라디올 1mg을 4 마리의 난소절제술을 받은 붉은털원숭이 군의 피부에 도포하였다. 일련의 혈액 샘플을 뽑아내었고 혈청 에스트라디올 수준을 다음 32일에 걸쳐 측정하였다. 혈청 에스트라디올 데이터를 도 2에서 그래프로 도시하였다. 모든 동물의 피부에 어떠한 추가 약물도 적용시키지 않았다. 다음 60일 동안 동물을 관찰하여 질출혈의 발생 시간, 지속 시간 및 중증도를 측정하였다(표 16).
[표 14]
에스트라디올 1mg 당량의 미셀 나노입자를 단일 국부 적용한 이후, 난소절제된 암놈 원숭이에서 혈청 에스트라디올의 수준
Figure pct00017
[표 15]
에스트라디올a을 함유하는 에탄올 1mg을 단일 국부 적용한 이후, 난소절제술을 받은 암놈 원숭이에서 혈청 에스트라디올의 수준
Figure pct00018
표 14 및 15의 데이터 및 도 2는, 단일 적용 이후 1시간 후에, 두 그룹 모두의 난소절제된 동물의 혈류에 에스트로겐의 치료적 혈청 수준이 존재함을 보여주고 있다. 평균 40pg/㎖ 이상의 에스트라디올 수준은 에탄올 제조물에서 7일 동안 지속되고 나노입자 제조물에서 6일 동안 지속된다. 에스트로겐 수준이 낮은 경우(도 2 및 표 16 참조), 질출혈은 두 그룹 모두에서 일어난다. 또한, 도 2의 곡선 모양은 특별한 관심을 끈다. 에탄올-에스트라디올 제조물은 높은 초기 작용 및 급격한 저하를 보여주는 "상어 치아 " 곡선을 야기시키는 반면에, 미셀 나노입자 제조물은 수시간 동안 거의 편평한 수준으로 " 메사 " 효과를 야기시킨다. 이러한 " 메사 " 효과는 갑작스런 상승과 관련된 일부 문제가 최소화될 수 있기 때문에, 종종 바람직하다.
[표 16]
알코올 또는 미셀 나노입자 중의 에스트라디올의 단일 국부 적용 이후, 난소절제된 붉은털원숭이에서 에스트로겐의 소퇴성 출혈
Figure pct00019
따라서, 본 실시예는 본 발명의 미셀 나노입자가 단일 적용후 6일 동안 치료적 수준의 혈청 에스트라디올을 유지하면서 손상치 않은 피부를 통해 에스트라디올을 전달하는데 사용될 수 있음을 사람 이외의 영장류 동물에서 설명하고 있다. 상기 기술은 의약품에서 치료적으로 다양하게 사용될 수 있다.
에스트라디올 제조물은 다양한 온도에서 또한 안정하다. 표 17에는 -20℃, 25℃, 및 65℃에서 실시예 2의 미셀 나노입자 제조물에 대한 열 안정성 데이터를 기재하고 있다. 명백하게도, 본 발명의 미셀 나노입자는 고온에서 불안정하지만, 실온 및 저온에서 안정하다.
[표 17]
미셀 나노입자의 열 안정성
Figure pct00020
또한, 안정성을 잃지 않으면서 본 발명의 미셀 나노입자를 수용액으로 희석시킬 수 있다. 이는 필요한 사용에 따라 희석될 수 있는 고농도 생성물의 사용을 가능하게 한다.
당업자는 본원에 기술된 본 발명의 특별한 구체예에 많은 등가물을 인지하거나, 단지 통상적인 실험을 사용하여 확신할 것이다. 상기 등가물은 하기 청구의 범위에 포함된다.

Claims (29)

  1. 오일, 안정화제 및 알코올 기재 개시제로 이루어진 친유성상을 포함하며 적합한 수용액으로 수화된, 직경이 25 내지 1000nm인 미셀 나노입자로서,
    안정화제가 트윈 60(Tween 60), 트윈 80, 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고,
    부피 대 부피비로, 오일 : 안정화제 : 개시제의 비가 23-27 : 2-4 : 4-6인 미셀 나노입자.
  2. 제 1항에 있어서, 개시제가 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물을 함유하는 알코올 기재 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  3. 제 2항에 있어서, 개시제가 50% 이상의 에탄올, 메탄올, 및 이들의 혼합물을 함유하는 알코올 기재 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  4. 제 1항에 있어서, 오일이 식물성 오일, 견과유, 어유, 라드유, 미네랄유, 스쿠알렌, 트리카프릴린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  5. 제 1항에 있어서, 수용액이 생리학적으로 적합한 용액을 포함함을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  6. 제 5항에 있어서, 수용액이 물 및 인산염 완충 염수로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  7. 제 1항에 있어서, 수성상이 내부에 용해된 활성물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  8. 제 1항에 있어서, 수성상이 내부에 현탁된 활성물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  9. 제 1항에 있어서, 오일이 내부에 용해된 활성물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  10. 제 1항에 있어서, 오일이 내부에 현탁된 활성물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  11. 제 1항에 있어서, 개시제가 내부에 용해된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  12. 제 1항에 있어서, 개시제가 내부에 현탁된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 활성 물질이 에스트라디올을 포함함을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  14. 제 1항에 있어서, 미셀 나노입자가 수용액중에 분산될 수 있음을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  15. 제 1항에 있어서, 미셀 나노입자의 직경이 0.2mm 필터를 통과하는 직경임을 특징으로 하는 미셀 나노입자.
  16. 과량의 오일을 트윈 60, 트윈 80, 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 안정화제 및 알코올 기재 개시제와 혼합하여 친유성상을 형성시키는 단계;
    수용액 기재를 갖는 희석액을 제조하는 단계; 및
    과량의 친유성상을 희석액과 혼합하여 미셀 나노입자를 형성시키는 단계를 포함하여 미셀 나노입자를 제조하는 방법으로서,
    부피 대 부피비로, 오일 : 안정화제 : 개시제의 비가 23-27 : 2-4 : 4-6이고, 친유성상 : 희석액의 비가 4 : 1 내지 3 : 2인 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 개시제가 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물을 함유하는 알코올 기재 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 개시제가 50% 이상의 에탄올, 메탄올, 및 이들의 혼합물을 함유하는 알코올 기재 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 오일이 식물성 오일, 견과유, 어유, 라드유, 미네랄유, 스쿠알렌, 트리카프릴린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16항에 있어서, 수용액이 생리학적으로 적합한 용액을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 수용액이 물, 및 인산염 완충 염수로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 16항에 있어서, 수성상이 내부에 용해된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 16항에 있어서, 수성상이 내부에 현탁된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 16항에 있어서, 오일이 내부에 용해된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 16항에 있어서, 오일이 내부에 현탁된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 16항에 있어서, 개시제가 내부에 용해된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 16항에 있어서, 개시제가 내부에 현탁된 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, 활성 물질이 에스트라디올을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 16항에 있어서, 친유성상과 희석액의 혼합이 1/18,000 인치의 오리피스를 50m/s의 상대 속도로 통과시킴으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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