JP2004000924A - Ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルション - Google Patents
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Abstract
【課題】加熱安定性及び経時的な分散安定性にすぐれた医薬品、医薬部外品、食品等に幅広く適用可能なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることを目的とする。
【解決手段】Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相に、ケン化度が８５〜９０ｍｏｌ％であるポリビニルアルコールを配合することにより、熱に対して非常に安定であり、経時的にも安定であるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られる。
【選択図】 なし
【解決手段】Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相に、ケン化度が８５〜９０ｍｏｌ％であるポリビニルアルコールを配合することにより、熱に対して非常に安定であり、経時的にも安定であるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、医薬部外品、食品等に応用できるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに関する。
【０００２】
【従来の技術】
内服用の液剤は、苦味や不快味を有する薬物を配合しようとする場合、その薬剤の風味を直接感じるため、服用性が著しく低下してしまう。また、水溶液中では、薬物同士が相互に作用しやすいため、反応性の高い薬物の同時配合は、安定性、安全性の面から難しく、さらに服用性の著しい低下をきたすこともあるので、液剤の応用範囲を狭めていた。
【０００３】
しかしながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、同一水性相に含有させることが好ましくないか不可能である２種以上の成分（配合禁忌成分）を同一の液剤に含有させる際有用である。加えて内服用の液剤の場合、苦味や不快味を有する水溶性薬物を内水相に封入することにより、服用可能な製剤にすることができる。
【０００４】
ところが、一般的にＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは安定性が悪い。Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相に水溶性高分子を配合し安定性を向上させる技術が開示されている（特許文献１）。しかし、ここで具体的に開示されている技術は安定性が保持されやすい粘性の高いクリーム剤で、粘性の低い液剤には応用できない。また、液剤等の粘性の低い剤形では油滴の分散（乳化）安定性が悪いため、油滴の浮上や凝集が起きやすく、従来の技術ではＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを使用することができない。さらに内服液剤は、製造される工程で加熱滅菌されるため、この加熱による乳化状態の悪化が問題となる。
【０００５】
また、一般にエマルションの粒子径が小さくなるほど、水溶液中での分散安定性は高くなると言われており、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを液剤として使用する場合にも、エマルションの分散安定性を確保するためには含有される油滴の直径はできるだけ小さいものである必要がある。しかし、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの一般的な性質として、エマルションの粒子径が小さいほど液剤中でのエマルションの分散安定性は高くなるが、粒子径を小さくすると内水相へ封入した薬物の封入率が低下する。
【０００６】
これまで、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに関する技術として、油相と非イオン性界面活性剤とを溶解させ、多価アルコールを添加し転相乳化することにより、粒子径の小さいエマルションを得る方法（特許文献２〜４）や特定の乳化剤を用いる方法（特許文献５）が知られている。しかし、これらの方法では、外水相中の親水性乳化剤の濃度が比較的高くなり、飲用とする場合、味に与える影響などが問題となっていた。さらに、外水相中の親水性乳化剤の濃度が高い場合、内水相に薬物を封入したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションからの薬物の漏出の促進が問題となっていた。
【０００７】
したがって、低粘度で液剤として用いることができ、加熱安定性や分散安定性に優れたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについては知られていなかった。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭５９−８０３２６号公報
【特許文献２】
特開昭６２−２５０９４１号公報
【特許文献３】
特公昭６３−６１０５０号公報
【特許文献４】
特公昭６３−６１０５０号公報
【特許文献５】
国際公開第９７／４４１２４号パンフレット
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、加熱安定性及び経時的な分散安定性にすぐれた医薬品、医薬部外品、食品等に幅広く適用可能なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため種々検討した結果、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相に、ポリビニルアルコールを配合することにより、熱に対して非常に安定であり、経時的にも安定であるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
つまり、本発明は（１）外水相にポリビニルアルコールを含有し、当該ポリビニルアルコールのケン化度が８５〜９０ｍｏｌ％であることを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション、（２）平均粒子径が０．０５μｍ〜２μｍである（１）記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション、（３）平均粒子径が０．１μｍ〜１μｍである（１）記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション、（４）（１）〜（３）のいずれかに記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを含有する液剤を提供する。
【００１２】
【発明の実施の態様】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明で用いるポリビニルアルコールは、広く医薬品や化粧品に使用され、安定化剤、可溶化剤及び結合剤等として用いられている。このポリビニルアルコールは、通常市販されているものを用いることができる。
【００１４】
ポリビニルアルコールのケン化度は、８５〜９０（ｍｏｌ％）であるものが好ましい。ケン化度が８５〜９０（ｍｏｌ％）の範囲にあるポリビニルアルコールを外水相に含むＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、加熱安定性や経時的な分散安定性が著しく向上する。ポリビニルアルコールの平均重合度は、発明の効果を損なわない限り特に限定されないが、好ましくは重合度が３００〜４１００のものを使用する。ポリビニルアルコールの含有量は、発明の効果を損なわない限り限定されないが、通常０．０５〜１０質量％配合することができる。好ましくは、０．２〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜５質量％である。ポリビニルアルコールの含有量が０．０５質量％よりも少ないとＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの安定性が悪くなり、１０質量％よりも多いと粘度が上がり液剤としての取り扱いが困難となるためである。
【００１５】
油相として用いられる油は特に制限されず、エマルション製造用に従来から用いられている天然または合成の油を用いることができる。例えば動植物油、硬化動食物油、分別動食物油等の油性成分を適宜用いることができる。これらの油性成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また２種以上の成分を配合して用いることもできる。また、本発明では油相に油溶性の薬剤を配合することもできる。これにより油溶性薬剤と水溶性薬剤を同時に摂取することができる製剤とすることができる。
本発明において、親油性乳化剤として用いるポリグリセリン脂肪酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルとしては、各種の不飽和脂肪酸が適宜広範に使用することができるが、好適には炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸が使用される。具体例としては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレイン酸、エルカ酸等が挙げられる。さらに、不飽和脂肪酸の中でもヒドロキシ不飽和脂肪酸が好ましく、例えばポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルが挙げられる。ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリン縮合リシノレイン酸エステルなどがあるが、これらのいずれも用いることができ、これらは単独で、または２種以上を併用することもできる。
【００１６】
これらの親油性乳化剤の添加量は、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．０１〜４５重量％程度である。
また、外水相に添加する乳化剤についても、公知の親水性乳化剤を使用することができる。例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、レシチン、高分子乳化剤等が挙げられる。特に、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
【００１７】
これらの親水性乳化剤のＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｌｉｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂａｌａｎｃｅ）は８．０以上であることが好ましく、１０．０以上であることがより好ましい。これらの親水性乳化剤は、所望の乳化特性に応じて単独で、または２種以上混合して用いることができる。
【００１８】
これらの親水性乳化剤の添加量についても、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．２重量％以下であることが好ましい。親水性乳化剤の量が多すぎると、内水相の薬物が外水相に流出し本発明の効果を損なってしまうためである。
【００１９】
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、通常０．０５μｍ〜２．０μｍである。好ましくは０．１μｍ〜１．０μｍである。平均粒子径が０．０５μｍ以下であると薬物の封入率が悪くなり、２．０μｍ以上であると、分散安定性が悪くなるからである。ここで平均粒子径とは、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける油滴径であり、それをメジアン径であらわしたものである。
【００２０】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける内水相には、水溶性成分であれば種類や量を問わずに配合することができる。例えば、鉄などの服用性の悪い成分やビタミン等のような他の成分により不安定化される成分等である。また、必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない程度に、他の有効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、矯味剤、香料などを配合できる。
【００２１】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの用途は特に限定されないが、医薬品、医薬部外品、食品等の用途に好ましく使用できる。例えば、ドリンク剤や飲料などの内服用として、若しくは皮膚等に塗布する外用として使用することができる。
【００２２】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは以下の様に製造することができる。最初に、油性成分と親油性乳化剤等の油相を容器に入れ、これを例えば真空乳化機のような攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に封入対象物質及び任意の添加物を含む所定量の水相を徐々に添加し、液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションは、０．０１〜０．５μｍ程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが望ましい。さらにこのＷ／Ｏ型エマルションを所定量のポリビニルアルコール及び任意の添加物を含有する外水相に分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法としては、慣用されている方法を適宜用いることができる。例えば、高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などが挙げられる。また、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】
ｂ、ｃを７０〜８０℃に加温し、混合溶解した後、攪拌しながらａを徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
【００２５】
このとき、動的光散乱式粒度分布測定装置により、このＷ／Ｏ型エマルション平均粒子径を測定した結果、１１３．８ｎｍであった。
【００２６】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
２．０重量％ポリビニルアルコール（ケン化度８６−９０ｍｏｌ％）、２０重量％砂糖を含む水溶液１９０ｇに、ホモジナイザーで攪拌しながら製造例１で得られたＷ／Ｏ型エマルション１０ｇを添加し、粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が０．５９３μｍの微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。このときのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定を行った。
【００２７】
実施例１〜３
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、製造例１と同様の方法で表１に示した各組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。なお、ここで用いたＰＶＡのケン化度は８６−９０ｍｏｌ％である。
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、加熱（８０℃２５分）前後の安定性をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径及び目視による乳化安定性、薬物封入率により評価を実施した。
【００２８】
＜Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径測定＞
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した。
【００２９】
＜乳化安定性の評価＞
下記の５段階の評価基準で評価を実施した。
Ａ：変化なし
Ｂ：わずかな変化が認められた
Ｃ：クリーミングが起こったが、振ると再分散した
Ｄ：クリーミングが起こり、振っても再分散しなかった
Ｅ：油と水が分離し、エマルションの破壊が認められた
＜薬物封入率の測定＞
封入対象物質のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中への封入率は次式により算出した。
封入率（％）＝（Ｗｉ−Ｗｏ×Ａ）／Ｗｉ×１００
Ｗｉ：Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量
Ｗｏ：外水相中の封入対象物質量
Ａ：外水相重量／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション重量
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量はエマルションについて湿式灰化法等の前処理操作を行い、また外水相に含まれる封入対象物質量は複合エマルションを遠心分離によりエマルション粒子と外水相を分離する操作を行った後に、原子吸光法により測定した。
【００３０】
比較例１〜９
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、表１に示した各組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、加熱（８０℃２５分）前後の安定性をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径及び目視による乳化安定性、薬物封入率により評価を実施した。
【００３１】
＜Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径測定＞
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した。
【００３２】
＜乳化安定性の評価＞
上述に示した５段階の評価基準で評価を実施した。
【００３３】
＜薬物封入率の測定＞
上述に示した方法により算出した。
なお、表１においてＦＡＣはクエン酸鉄アンモニウム、ＰＧＣＲはポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ＰＶＰはポリビニルピロリドン、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
この実験結果より、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相にＰＶＡを配合した場合のみ分散安定性及び薬物封入率の良好なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られた（実施例１〜３）。一方，外水相にＰＶＡ以外の高分子を配合した場合には、顕著な乳化安定性の悪化が見られ、分散安定性の良いＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは得られなった（比較例１〜９）。ここで比較検討したＰＶＰ、ＨＰＣ、キサンタンガムは水溶性高分子として液剤の粘度を上げエマルションの安定性に関与するものであるが、今回の実験においてＰＶＡ以外に安定性に寄与するものではなかった。なお、分散安定性が著しく悪化したものは、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションが破壊されたものであるため粒子径の測定が不能であった。
【００３６】
実施例４〜９及び比較例１０
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、製造例１と同様の方法で表２に示した各組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。なお、表２においてＤＧＭＭはデカグリセリンモノミリスチン酸エステルを示す。
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、加熱（８０℃２５分）前後及び４０℃１ヶ月の安定性をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径及び目視による乳化安定性により評価を実施した。
【００３７】
＜Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径測定＞
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した。
【００３８】
＜乳化安定性の評価＞
上述に示した５段階の評価基準で評価を実施した。
【００３９】
【表２】
【００４０】
このように、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相がポリビニルアルコールが配合されておらず親水性乳化剤のみ配合されている場合、加熱後及び４０℃１ヶ月の経変後に粒子径の増大、４０℃１ヶ月の経変後に乳化安定性の悪化が見られ、分散安定性の良いＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは得られなった（比較例１０）。しかし、驚くべきことに、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相にＰＶＡを配合した場合には、分散安定性の良好なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得られた（実施例４〜７）。これにより、ＰＶＡを配合することにより、長期に安定なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることができることが判明した。
【００４１】
実施例８
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、表３に示した組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。
【００４２】
実施例８のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを用いて、プレート滅菌（１１０℃３０秒２回）による安定性に与える影響を確認した結果、表３に示したように、本発明により分散安定性の確保が図れることが証明された。
【００４３】
【表３】
【００４４】
実施例９〜１２および比較例１１〜１３
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、表５に示した組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。また、ポリビニルアルコールのケン化度については、表４に示した。
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
この結果から、４０℃３ヶ月という長期安定性試験においてケン化度が８５〜９０ｍｏｌ％の範囲以内にあるポリビニルアルコールのみを用いているものが、著しく安定性が向上した。
【００４８】
【発明の効果】
以上の説明で明らかなように、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、その外水相に、高分子であるポリビニルアルコールを配合することにより、加熱安定性の良好であり、しかも長期に安定なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られる。特に、液剤に有用である。これにより、保存のための加熱滅菌処理を経た製造においても、加熱安定性に優れた医薬、食品等に幅広く適用可能なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションからなる液剤を提供することができる。
【００４９】
また、Ｗ／Ｏ型エマルション中の水に苦味や不快味を有する薬物、他の成分によって不安定化されやすい薬物を配合し、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造し、液剤とすることにより、内服用の場合には、服用性の著しく改善された内服液剤を提供が可能となり、それ以外の用途においても、内水相と外水相を隔離することができるので従来、同時配合が困難であった配合禁忌を生じる成分を同時配合することも可能となり、不安定な薬物を安定に配合できるため、有効期間の長い液剤を提供することができるようになった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、医薬部外品、食品等に応用できるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに関する。
【０００２】
【従来の技術】
内服用の液剤は、苦味や不快味を有する薬物を配合しようとする場合、その薬剤の風味を直接感じるため、服用性が著しく低下してしまう。また、水溶液中では、薬物同士が相互に作用しやすいため、反応性の高い薬物の同時配合は、安定性、安全性の面から難しく、さらに服用性の著しい低下をきたすこともあるので、液剤の応用範囲を狭めていた。
【０００３】
しかしながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、同一水性相に含有させることが好ましくないか不可能である２種以上の成分（配合禁忌成分）を同一の液剤に含有させる際有用である。加えて内服用の液剤の場合、苦味や不快味を有する水溶性薬物を内水相に封入することにより、服用可能な製剤にすることができる。
【０００４】
ところが、一般的にＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは安定性が悪い。Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相に水溶性高分子を配合し安定性を向上させる技術が開示されている（特許文献１）。しかし、ここで具体的に開示されている技術は安定性が保持されやすい粘性の高いクリーム剤で、粘性の低い液剤には応用できない。また、液剤等の粘性の低い剤形では油滴の分散（乳化）安定性が悪いため、油滴の浮上や凝集が起きやすく、従来の技術ではＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを使用することができない。さらに内服液剤は、製造される工程で加熱滅菌されるため、この加熱による乳化状態の悪化が問題となる。
【０００５】
また、一般にエマルションの粒子径が小さくなるほど、水溶液中での分散安定性は高くなると言われており、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを液剤として使用する場合にも、エマルションの分散安定性を確保するためには含有される油滴の直径はできるだけ小さいものである必要がある。しかし、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの一般的な性質として、エマルションの粒子径が小さいほど液剤中でのエマルションの分散安定性は高くなるが、粒子径を小さくすると内水相へ封入した薬物の封入率が低下する。
【０００６】
これまで、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに関する技術として、油相と非イオン性界面活性剤とを溶解させ、多価アルコールを添加し転相乳化することにより、粒子径の小さいエマルションを得る方法（特許文献２〜４）や特定の乳化剤を用いる方法（特許文献５）が知られている。しかし、これらの方法では、外水相中の親水性乳化剤の濃度が比較的高くなり、飲用とする場合、味に与える影響などが問題となっていた。さらに、外水相中の親水性乳化剤の濃度が高い場合、内水相に薬物を封入したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションからの薬物の漏出の促進が問題となっていた。
【０００７】
したがって、低粘度で液剤として用いることができ、加熱安定性や分散安定性に優れたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについては知られていなかった。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭５９−８０３２６号公報
【特許文献２】
特開昭６２−２５０９４１号公報
【特許文献３】
特公昭６３−６１０５０号公報
【特許文献４】
特公昭６３−６１０５０号公報
【特許文献５】
国際公開第９７／４４１２４号パンフレット
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、加熱安定性及び経時的な分散安定性にすぐれた医薬品、医薬部外品、食品等に幅広く適用可能なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため種々検討した結果、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相に、ポリビニルアルコールを配合することにより、熱に対して非常に安定であり、経時的にも安定であるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
つまり、本発明は（１）外水相にポリビニルアルコールを含有し、当該ポリビニルアルコールのケン化度が８５〜９０ｍｏｌ％であることを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション、（２）平均粒子径が０．０５μｍ〜２μｍである（１）記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション、（３）平均粒子径が０．１μｍ〜１μｍである（１）記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション、（４）（１）〜（３）のいずれかに記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを含有する液剤を提供する。
【００１２】
【発明の実施の態様】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明で用いるポリビニルアルコールは、広く医薬品や化粧品に使用され、安定化剤、可溶化剤及び結合剤等として用いられている。このポリビニルアルコールは、通常市販されているものを用いることができる。
【００１４】
ポリビニルアルコールのケン化度は、８５〜９０（ｍｏｌ％）であるものが好ましい。ケン化度が８５〜９０（ｍｏｌ％）の範囲にあるポリビニルアルコールを外水相に含むＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、加熱安定性や経時的な分散安定性が著しく向上する。ポリビニルアルコールの平均重合度は、発明の効果を損なわない限り特に限定されないが、好ましくは重合度が３００〜４１００のものを使用する。ポリビニルアルコールの含有量は、発明の効果を損なわない限り限定されないが、通常０．０５〜１０質量％配合することができる。好ましくは、０．２〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜５質量％である。ポリビニルアルコールの含有量が０．０５質量％よりも少ないとＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの安定性が悪くなり、１０質量％よりも多いと粘度が上がり液剤としての取り扱いが困難となるためである。
【００１５】
油相として用いられる油は特に制限されず、エマルション製造用に従来から用いられている天然または合成の油を用いることができる。例えば動植物油、硬化動食物油、分別動食物油等の油性成分を適宜用いることができる。これらの油性成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また２種以上の成分を配合して用いることもできる。また、本発明では油相に油溶性の薬剤を配合することもできる。これにより油溶性薬剤と水溶性薬剤を同時に摂取することができる製剤とすることができる。
本発明において、親油性乳化剤として用いるポリグリセリン脂肪酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルとしては、各種の不飽和脂肪酸が適宜広範に使用することができるが、好適には炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸が使用される。具体例としては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレイン酸、エルカ酸等が挙げられる。さらに、不飽和脂肪酸の中でもヒドロキシ不飽和脂肪酸が好ましく、例えばポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルが挙げられる。ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリン縮合リシノレイン酸エステルなどがあるが、これらのいずれも用いることができ、これらは単独で、または２種以上を併用することもできる。
【００１６】
これらの親油性乳化剤の添加量は、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．０１〜４５重量％程度である。
また、外水相に添加する乳化剤についても、公知の親水性乳化剤を使用することができる。例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、レシチン、高分子乳化剤等が挙げられる。特に、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
【００１７】
これらの親水性乳化剤のＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｌｉｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂａｌａｎｃｅ）は８．０以上であることが好ましく、１０．０以上であることがより好ましい。これらの親水性乳化剤は、所望の乳化特性に応じて単独で、または２種以上混合して用いることができる。
【００１８】
これらの親水性乳化剤の添加量についても、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．２重量％以下であることが好ましい。親水性乳化剤の量が多すぎると、内水相の薬物が外水相に流出し本発明の効果を損なってしまうためである。
【００１９】
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、通常０．０５μｍ〜２．０μｍである。好ましくは０．１μｍ〜１．０μｍである。平均粒子径が０．０５μｍ以下であると薬物の封入率が悪くなり、２．０μｍ以上であると、分散安定性が悪くなるからである。ここで平均粒子径とは、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける油滴径であり、それをメジアン径であらわしたものである。
【００２０】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける内水相には、水溶性成分であれば種類や量を問わずに配合することができる。例えば、鉄などの服用性の悪い成分やビタミン等のような他の成分により不安定化される成分等である。また、必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない程度に、他の有効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、矯味剤、香料などを配合できる。
【００２１】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの用途は特に限定されないが、医薬品、医薬部外品、食品等の用途に好ましく使用できる。例えば、ドリンク剤や飲料などの内服用として、若しくは皮膚等に塗布する外用として使用することができる。
【００２２】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは以下の様に製造することができる。最初に、油性成分と親油性乳化剤等の油相を容器に入れ、これを例えば真空乳化機のような攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に封入対象物質及び任意の添加物を含む所定量の水相を徐々に添加し、液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションは、０．０１〜０．５μｍ程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが望ましい。さらにこのＷ／Ｏ型エマルションを所定量のポリビニルアルコール及び任意の添加物を含有する外水相に分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法としては、慣用されている方法を適宜用いることができる。例えば、高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などが挙げられる。また、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】
【００２５】
このとき、動的光散乱式粒度分布測定装置により、このＷ／Ｏ型エマルション平均粒子径を測定した結果、１１３．８ｎｍであった。
【００２６】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
２．０重量％ポリビニルアルコール（ケン化度８６−９０ｍｏｌ％）、２０重量％砂糖を含む水溶液１９０ｇに、ホモジナイザーで攪拌しながら製造例１で得られたＷ／Ｏ型エマルション１０ｇを添加し、粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が０．５９３μｍの微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。このときのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定を行った。
【００２７】
実施例１〜３
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、製造例１と同様の方法で表１に示した各組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。なお、ここで用いたＰＶＡのケン化度は８６−９０ｍｏｌ％である。
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、加熱（８０℃２５分）前後の安定性をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径及び目視による乳化安定性、薬物封入率により評価を実施した。
【００２８】
＜Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径測定＞
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した。
【００２９】
＜乳化安定性の評価＞
下記の５段階の評価基準で評価を実施した。
Ａ：変化なし
Ｂ：わずかな変化が認められた
Ｃ：クリーミングが起こったが、振ると再分散した
Ｄ：クリーミングが起こり、振っても再分散しなかった
Ｅ：油と水が分離し、エマルションの破壊が認められた
＜薬物封入率の測定＞
封入対象物質のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中への封入率は次式により算出した。
封入率（％）＝（Ｗｉ−Ｗｏ×Ａ）／Ｗｉ×１００
Ｗｉ：Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量
Ｗｏ：外水相中の封入対象物質量
Ａ：外水相重量／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション重量
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量はエマルションについて湿式灰化法等の前処理操作を行い、また外水相に含まれる封入対象物質量は複合エマルションを遠心分離によりエマルション粒子と外水相を分離する操作を行った後に、原子吸光法により測定した。
【００３０】
比較例１〜９
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、表１に示した各組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、加熱（８０℃２５分）前後の安定性をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径及び目視による乳化安定性、薬物封入率により評価を実施した。
【００３１】
＜Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径測定＞
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した。
【００３２】
＜乳化安定性の評価＞
上述に示した５段階の評価基準で評価を実施した。
【００３３】
＜薬物封入率の測定＞
上述に示した方法により算出した。
なお、表１においてＦＡＣはクエン酸鉄アンモニウム、ＰＧＣＲはポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ＰＶＰはポリビニルピロリドン、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを示す。
【００３４】
【表１】
この実験結果より、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相にＰＶＡを配合した場合のみ分散安定性及び薬物封入率の良好なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られた（実施例１〜３）。一方，外水相にＰＶＡ以外の高分子を配合した場合には、顕著な乳化安定性の悪化が見られ、分散安定性の良いＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは得られなった（比較例１〜９）。ここで比較検討したＰＶＰ、ＨＰＣ、キサンタンガムは水溶性高分子として液剤の粘度を上げエマルションの安定性に関与するものであるが、今回の実験においてＰＶＡ以外に安定性に寄与するものではなかった。なお、分散安定性が著しく悪化したものは、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションが破壊されたものであるため粒子径の測定が不能であった。
【００３６】
実施例４〜９及び比較例１０
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、製造例１と同様の方法で表２に示した各組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。なお、表２においてＤＧＭＭはデカグリセリンモノミリスチン酸エステルを示す。
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、加熱（８０℃２５分）前後及び４０℃１ヶ月の安定性をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径及び目視による乳化安定性により評価を実施した。
【００３７】
＜Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径測定＞
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した。
【００３８】
＜乳化安定性の評価＞
上述に示した５段階の評価基準で評価を実施した。
【００３９】
【表２】
このように、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相がポリビニルアルコールが配合されておらず親水性乳化剤のみ配合されている場合、加熱後及び４０℃１ヶ月の経変後に粒子径の増大、４０℃１ヶ月の経変後に乳化安定性の悪化が見られ、分散安定性の良いＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは得られなった（比較例１０）。しかし、驚くべきことに、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相にＰＶＡを配合した場合には、分散安定性の良好なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得られた（実施例４〜７）。これにより、ＰＶＡを配合することにより、長期に安定なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることができることが判明した。
【００４１】
実施例８
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、表３に示した組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。
【００４２】
実施例８のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを用いて、プレート滅菌（１１０℃３０秒２回）による安定性に与える影響を確認した結果、表３に示したように、本発明により分散安定性の確保が図れることが証明された。
【００４３】
【表３】
実施例９〜１２および比較例１１〜１３
製造例１で調製したＷ／Ｏ型エマルションを用い、表５に示した組成となるようにＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製した（ｐＨ５．０）。また、ポリビニルアルコールのケン化度については、表４に示した。
【００４５】
【表４】
【表５】
この結果から、４０℃３ヶ月という長期安定性試験においてケン化度が８５〜９０ｍｏｌ％の範囲以内にあるポリビニルアルコールのみを用いているものが、著しく安定性が向上した。
【００４８】
【発明の効果】
以上の説明で明らかなように、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、その外水相に、高分子であるポリビニルアルコールを配合することにより、加熱安定性の良好であり、しかも長期に安定なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られる。特に、液剤に有用である。これにより、保存のための加熱滅菌処理を経た製造においても、加熱安定性に優れた医薬、食品等に幅広く適用可能なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションからなる液剤を提供することができる。
【００４９】
また、Ｗ／Ｏ型エマルション中の水に苦味や不快味を有する薬物、他の成分によって不安定化されやすい薬物を配合し、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造し、液剤とすることにより、内服用の場合には、服用性の著しく改善された内服液剤を提供が可能となり、それ以外の用途においても、内水相と外水相を隔離することができるので従来、同時配合が困難であった配合禁忌を生じる成分を同時配合することも可能となり、不安定な薬物を安定に配合できるため、有効期間の長い液剤を提供することができるようになった。
Claims (4)
- 外水相にポリビニルアルコールを含有し、当該ポリビニルアルコールのケン化度が８５〜９０ｍｏｌ％であることを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
- 平均粒子径が０．０５μｍ〜２μｍである請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
- 平均粒子径が０．１μｍ〜１μｍである請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
- 請求項１〜３のいずれかに記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを含有する液剤。
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-
2003
- 2003-03-27 JP JP2003086670A patent/JP2004000924A/ja active Pending
Cited By (4)
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| CN108822947B (zh) * | 2018-04-19 | 2021-07-20 | 广州市浪奇实业股份有限公司 | 一种皂基润滑剂 |
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