JP2023548981A - 低分子製剤 - Google Patents

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Abstract

化合物１の医薬ナノエマルジョン製剤を、その作製方法と共に開示する。化合物１のナノエマルジョンの例示実施形態は、レシチン、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ショ糖、ＥＤＴＡおよび水から構成される。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，１３２号の利益を主張するものであり、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、低分子薬物の製剤およびその調製方法および使用方法に関する。
一般に、エマルジョンは、２つの不混和性液体の分散液である。一方の液体は分散相を形成し、もう一方の液体は分散媒を形成する。そのため、分散相は、液滴形態で分散媒中に懸濁される。
一般に、エマルジョンは、分散媒中の分散相の液滴サイズによって分類され得る。ナノエマルジョンは、エマルジョン液滴径によってマクロエマルジョンと区別される。ナノエマルジョンは、液滴がナノメートルサイズ領域にあるエマルジョンである。マクロエマルジョンは、液滴径が大きいエマルジョンである。ナノエマルジョンの一般的な液滴径は、小さいものでは１０ｎｍから大きいものでは２００ｎｍ以上までの範囲であり得る。本明細書でのナノエマルジョン液滴径への言及は、ナノエマルジョンの平均液滴径を指す。
ナノエマルジョンは、薬物デリバリーおよび製剤化に有用であることが証明されている。特に、ナノエマルジョンが有用なのは、疎水性であるまたはバイオアベイラビリティまたは代謝の問題を呈する薬物の製剤化である。一般に、疎水性化合物は、水系製剤および他の高極性溶媒に不溶性である。適正な薬物デリバリーを可能にするために、薬物成分は製剤媒体に溶解することが一般的に好ましい。水または高極性溶媒系製剤はまた、製剤の生体適合性を確保するのに必要である。疎水性薬物化合物は、水または他の適切に生体適合性である溶媒に容易に溶解しないため、高疎水性薬物化合物は、適切に生体適合性である溶媒中での製剤化に課題が存在する。
ナノエマルジョン製剤の使用は、疎水性薬物化合物の製剤化上の問題を解決するための一つのアプローチである。一般に、薬物化合物は、可溶性である溶媒または媒体に溶解されるが、しかしながら、その溶媒は、薬物製剤に理想的な生体適合性溶媒を提示するわけではない。得られた薬物溶液は、生体適合性溶媒と混合される。得られた混合物は、乳化薬によって安定化されて、生体適合性溶媒中に懸濁させた薬物化合物を溶解させるために使用される溶媒の液滴が生成される。これにより、薬物化合物は製剤中に溶解させることが可能となり、同時に、製剤の主溶媒は適切に生体適合性であることが保証される。
一般に、ナノエマルジョン、およびエマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンに分類することができる。水中油型エマルジョンは、親水性分散媒、例えば、水または高極性溶媒中に懸濁した親油性分散質、例えば、油または疎水性の非極性溶媒を有する。油中水型エマルジョンは、親水性溶媒、例えば、水が分散質であり、疎水性溶媒が分散媒であるものである。薬学的活性化合物を製剤化するのに使用する場合、水中油型エマルジョンが好ましい。疎水性分散質は、水不溶性の薬学的活性化合物を溶解および分散するが、一方、親水性分散媒は、製剤の生体適合性を保証する。注射用製剤では、水中油型エマルジョンがより一般的であり、この場合、水相中での懸濁は、５０から５０００ｎｍの範囲の油滴で維持される。例えば、注射用エマルジョン製剤、例えば、ＤＩＰＲＯＶＡＮ（登録商標）（プロポフォール注射液）およびＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）（静脈脂肪エマルジョン）は、直径約１５０～５００ｎｍの液滴径を含む。
安定なナノエマルジョンの生成に成功するためには、製剤の成分は、特定の用途および望ましい特性に合わせて注意深く選択する必要がある。薬物化合物を溶解するのに適切な分散相および適切な分散媒のみからナノエマルジョンを形成することも可能であり得るが、これは多くの場合に当てはまらない。適切なナノエマルジョン形成、製剤安定性、および医薬デリバリー媒体として使用するための適切性を強化し促進するために、薬物製剤に複数の成分を添加する必要性があることは、極めて一般的である。一般に、これらの成分には、添加剤、例えば、脂質、塩、油、界面活性剤、共溶媒、塩類、ｐＨ調整薬、バッファーなどが含まれる。これらの成分の種類の多くは、ナノエマルジョン製剤に添加されて、分散相と分散媒との間のナノエマルジョンの適切な形成を促進する。
ナノエマルジョン製剤の望ましい特性は、特定の意図された製剤の用途および使用によって異なる。しばしば重要となるナノエマルジョン製剤の標的物理的特性は、薬物濃度；薬物安定性；ナノエマルジョン液滴径；ｐＨ；外観、生体適合性溶媒および流体での希釈性；モル浸透圧濃度；ゼータ電位；濾過性；粘性、注射針通過性、ナノエマルジョンの物理的安定性などである。
したがって、特定の有効医薬に対するナノエマルジョン製剤開発は、分散媒、分散質、および添加剤の組み合わせに関する望ましい結果を達成するための集中的な研究が必要である。これには、添加剤の種類および特性の検討；有効医薬の物理的および化学的特性、エマルジョンの成分の化学的安定性、エマルジョンの物理的安定性、ならびに意図される薬物デリバリーモードが含まれるが、これらに限定されない。
ナノエマルジョンは、ナノメートル領域の液滴が分散媒中に微細に分散された高分散エマルジョンであるため、一般的なマクロエマルジョンに比べて利点がある。これらには、製剤中の薬物化合物の分散の増加に伴う表面積の顕著な増加；混濁の減少；粘性の減少；他の望ましくない物理的製剤外観特性の減少；および薬物化合物を適切な生体適合性溶媒中に微細に分散する能力が含まれる。さらに、ナノエマルジョンは、マクロエマルジョンよりも熱力学的および速度論的に安定である。一旦形成されると、ナノエマルジョン中の分散質のナノサイズ液滴は、マクロエマルジョンと比較して互いに凝集したり凝塊したりする傾向が低くなる。さらに、ナノエマルジョンは、液滴径が減少するため、容量に対する界面面積の比が高く、水難溶性の薬学的活性化合物の溶解および分布を助ける。
ナノエマルジョンは、高圧均質化、マイクロ流動化、超音波処理、一時的転相（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｐｈａｓｅ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）、カタストロフィー的転相（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃ ｐｈａｓｅ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）、および自己ナノ乳化を含む多くの方法で形成され得る。これらの方法の各々は、自己ナノ乳化を除き、通常、粗エマルジョンの形成から始まる。粗エマルジョンをこれらのプロセスの１つに供すると、エマルジョン液滴径はナノメートル領域に減少する。これらの方法の各々を下記で簡単に説明する。
高圧均質化は、粗エマルジョン液滴をナノメートルサイズ液滴へと粉砕するために圧力による力を使用する。一般に、この方法では、粗エマルジョンは、圧力を使用して１つの狭窄オリフィスまたは複数の狭窄オリフィスを強制的に通過させる。いくつかの力、例えば、乱流、液圧剪断、およびキャビテーションの組み合わせは、粗エマルジョンに作用して、ナノメートル領域の液滴が生成される。
マイクロ流動化では、ナノエマルジョンは、強制的にマイクロスケールで粗エマルジョンを混合することで形成する。粗エマルジョンは、強制的に一連のマイクロサイズチャネルに送り込まれ、その結果、エマルジョンの成分はマイクロ混合スケールで相互作用するように強制される。ナノメートルサイズ液滴の形成は、マイクロチャネルを通る複数の流体流の衝突によって更に促進される。剪断、キャビテーション、および衝撃力によって、ナノエマルジョンが形成される。
超音波処理もナノエマルジョンを形成する。この方法では、粗エマルジョンに高強度超音波を当てる。これにより、主として超音波から生じるキャビテーションおよび乱流の力によってナノメートル領域の液滴が形成される。
転相ナノエマルジョン形成手法は、高圧均質化、マイクロ流動化、および超音波処理と比較して低エネルギーの形成の方法である。転相ナノエマルジョン形成は、温度および組成のようなパラメーターの変化時に生じる製剤中の界面活性剤の自発的な変化に依存している。転相は、多くの下位種類がある。一般に、これらはすべて、エマルジョン液滴径に影響を与える界面活性剤の自発的な変化を使用してナノメートル領域の液滴を生成する。
ナノエマルジョンはまた、自己乳化を介して形成することもできる。自己乳化は、製剤の成分が本質的にナノメートル領域の液滴径を有するエマルジョンを形成するときに起きる。しかし、薬物製剤は望ましい物理的および化学的特性が様々であるため、望ましい特性を有する適切なナノエマルジョンが自己乳化を介して形成されることは比較的まれである。
本発明の一態様は、化合物１が水性または極性水混和性分散媒中に液滴形態で懸濁された非極性分散質に溶解される、化合物１のナノエマルジョン製剤に関する。製剤は、製剤の物理的および化学的特性を改善し；化合物１の溶解、分布、および薬物デリバリーを促進し；ナノエマルジョン特性、例えば、薬物負荷、液滴径、ゼータ電位、モル浸透圧濃度、ｐＨ、物理的特性および安定性などを最適化するために製剤添加剤を含むことができる。
本発明の別の態様は、記載された化合物１のナノエマルジョン製剤の作製方法を含む。
図１は、化合物１のナノエマルジョン製剤の作製方法の一実施形態を示すフロー図である。
以下の開示は、ナノエマルジョン製剤と、化合物１のナノエマルジョン製剤または化合物１の薬学的に許容される塩のナノエマルジョン製剤を形成する方法とに関する。
Figure 2023548981000002
 化合物１
別の態様では、本開示は、化合物１のナノエマルジョン製剤または化合物１の薬学的に許容される塩のナノエマルジョン製剤を形成するための方法を含む。
一方、化合物１は、多数の極性官能基を有する低分子の例である。これは、概して疎水性であり、薬物製剤に使用するために化合物１を適切に製剤化するのに十分なほどは水または水系溶媒混合物に可溶性ではない。しかし、化合物１は、様々な極性有機溶媒に十分に可溶性である。しかし、これらの極性有機溶媒は、薬物製剤への使用が一般的に薬学的に許容されない。
下記の化合物１のナノエマルジョン製剤は、化合物１の溶解度の問題に対する薬学的に許容される解決策を提供する。
一実施形態では、化合物１のナノエマルジョン製剤は、分散媒に懸濁される分散質から構成される。分散質は、化合物１を溶解することができる溶媒である。かかる溶媒の非限定的な例は、非水混和性有機溶媒；油；グリセリド；脂肪；親油性溶媒；および任意の２つ以上のこれらの溶媒の混合物である。分散媒の非限定的な例としては、水；水混和性溶媒；親水性溶媒；および任意の２つ以上のこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
化合物１のナノエマルジョンは、製剤またはナノエマルジョンの特質を改善するために他の成分を含み得る。かかる他の成分の例としては、界面活性剤、乳化剤；浸透圧調節剤、抗酸化剤／安定化剤、ｐＨ調整剤；無機塩；緩衝剤；およびこれらの組み合わせまたは混合物が挙げられる。
ナノエマルジョンに使用する油は、任意の１つまたは複数の植物油を含み、その非限定的な代表例としては、ヒマシ油、ダイズ油、ゴマ油、ベニバナ油、コーン油、ヤシ油、亜麻仁油、鉱物油、オリーブ油、およびラッカセイ油が挙げられる。ナノエマルジョン製剤に使用され得るグリセリドとしては、モノグリセリド；ジグリセリド；トリグリセリドが挙げられ、これらの各々は、長鎖、中鎖、もしくは短鎖グリセリドまたはそれらの組み合わせであってもよい。本明細書で使用する場合、「長鎖トリグリセリド」は、炭素長が１８～２４個である飽和および不飽和脂肪酸の混合物を有するグリセロールのトリエステルを指す。一方、「中鎖トリグリセリド」は、炭素長が６～１２個であるグリセロールのトリエステルを指す。「短鎖トリグリセリド」は、６未満の炭素鎖を含む脂肪酸である。非限定的な例では、ナノエマルジョン製剤中の油濃度は、０．１重量％～４０重量％の範囲である。別の非限定的な例では、ナノエマルジョンにおける油濃度は、５．０重量％～３０．０重量％の範囲である。別の非限定的な例では、油濃度は、１０．０重量％～２５．０重量％の範囲である。
別の実施形態では、化合物１のナノエマルジョンは、１つまたは複数の界面活性剤を含み、該界面活性剤は、界面張力を減少し、分散相において液滴をより熱力学的に安定にして凝集、クリーミングおよび油滴成長への傾向を低減する。かかる界面活性剤は、イオン性または非イオン性であり得る。ナノエマルジョン製剤に導入できる界面活性剤の非限定的な例としては、レシチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、およびオレイン酸ナトリウムが挙げられる。レシチンは、注射用ナノエマルジョンを安定化するために広く使用されている。
化合物１のナノエマルジョンの代表例では、レシチンは、溶解剤および乳化薬の両方として使用される。レシチンは、ダイズ、タマゴ、ヒマワリ種子などから得ることができる天然リン脂質である。この実施形態の代表例では、レシチンは、刺激性、炎症性、および免疫原性物質（これらの例はタンパク質である）を含まない注射用レシチンである。レシチンは、９０重量％超のホスファチジルコリン（ＰＣ）、例えば、ホスホリポン９０Ｇ（ＰＬ９０Ｇ）を含む。ナノエマルジョン製剤中のレシチンまたは界面活性剤濃度は、０．１重量％～４０重量％の範囲であり得る。別の例では、ナノエマルジョン中の界面活性剤濃度は、５．０重量％～３０．０重量％の範囲であるか、あるいはまた１０．０重量％～２５．０重量％の範囲である。
本明細書で使用される場合、浸透圧調節剤は、化合物１のナノエマルジョンの浸透圧を増加するために組成物において使用される薬剤である。上記の実施形態または例のいずれか１つに従う化合物１のナノエマルジョンは、１００～１０００ｍＯｓｍの範囲の浸透圧を有するが、しかしながら、あるいは２００～４００ｍＯｓｍの範囲または３００ｍＯｓｍの浸透圧を有する。浸透圧を増加するためにナノエマルジョン製剤に導入できる浸透圧調節剤の非限定的な代表例としては、塩化カリウム、塩化ナトリウム、糖、例えば、二糖（例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロースなど）、グリセロール、およびそれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載のナノエマルジョン製剤のための好ましい浸透圧調節剤は、ショ糖であり、１％～２０％ｗ／ｗの範囲で使用される。
化合物１のナノエマルジョンの本明細書に記載の実施形態のいずれも、ナノエマルジョン中の脂質成分（例えば、レシチンおよび油）の酸化を防止または遅延するために、１つまたは複数の抗酸化剤、安定化剤、またはその両方を適宜含み得る。任意の薬学的に許容される安定化剤または抗酸化剤を使用することができ、その非限定的な例は、不活性ガス、ブドウ糖、フルクトース、システイン、Ｌ－メチオニン、および金属キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。化合物１のナノエマルジョン製剤の開示された実施形態および例の各々は、抗酸化剤として、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウムを０．００１～０．２重量％の範囲、あるいはまた０．０１～０．０６重量％の範囲の濃度で適宜含み得る。
ｐＨ調整薬を、望ましい最終ｐＨを得るためにナノエマルジョンに添加してもよい。製剤に添加し得るｐＨ調整薬としては、有機および無機の酸および塩基またはそれらの共役酸および共役塩基が挙げられる。適切なｐＨ調整薬の非限定的なものとしては、乳酸、酢酸、クエン酸、リン酸、アルギニン、ヒスチジン、およびグリシンが挙げられる。緩衝液はまた、ナノエマルジョン製剤に添加して、製剤の得られるｐＨを制御することもできる。使用され得る非限定的なバッファーとしては、クエン酸、乳酸、酢酸、ヒスチジン、リン酸、およびグリシン－ＮａＯＨバッファーが挙げられる。ナノエマルジョン製剤のｐＨは、３．０～１０．０の範囲であり得る。ナノエマルジョン製剤のｐＨは、より好ましくは、４．０～９．０の範囲であり、更により好ましくは４．０～８．０の範囲である。更により好ましくは、ナノ製剤のｐＨは４．０～７．０の範囲である。
化合物１のナノエマルジョン製剤は、分散質中に化合物１を溶解すること；分散質中に任意の追加の親油性成分を溶解すること；分散媒中に任意の水溶性または親水性成分を溶解すること；得られた粗エマルジョンを互いに混合すること；および必要に応じて、得られた粗エマルジョンを処理して分散媒中に分散質のナノサイズエマルジョン液滴を形成することにより作製できる。
分散媒液と、分散質液とを混合して得られる混合物は、混合物、マクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを生じ得る。混合物またはマクロエマルジョンが得られる場合、次に、得られた混合物の更なる処理が、得られた混合物を適切なナノ製剤へと変換するために必要である。これは、任意の適切な既知のナノ乳化手順によって、例えば、マイクロ流動化、超音波処理、高圧均質化、または転相によって行うことができる。任意のかかる方法を使用して、望ましい液滴径を有するナノエマルジョンを生成することができる。さらに、分散質および分散媒の得られる混合物は、望ましい液滴径を達成するためにナノ乳化方法の任意の１つまたは組み合わせによって複数回処理され得る。
得られたナノエマルジョン中の分散質にて得られる分散質の液滴径は、１０～５００ｎｍの範囲であり得、好ましくは２０～１００ｎｍの範囲であり、更により好ましくは４０～８０ｎｍの範囲である。
分散媒に対する分散質の重量比は、２０：１～１：２０の範囲であり得る。より好ましくは、分散媒に対する分散質の容量比は、２：１～１：２０の範囲、より好ましくは２：１～１：５の範囲である。
ナノエマルジョン製剤の代表的な実施形態は、以下のように形成することができる。０．１～３．０％ｗ／ｗの化合物１は、５．０～５０．０％ｗ／ｗのグリセリド、例えば、長鎖トリグリセリドおよび中鎖トリグリセリド；および油；脂肪；または前述の混合物と混合または溶解することができる。得られた混合物に化合物１が完全に溶解していない場合は、少量の極性の揮発性有機溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールを添加して化合物１の溶解を促進してもよい。化合物１が溶解したら、極性の揮発性有機溶媒は蒸発によって除去できる。次いで、０．１～３０．０％ｗ／ｗの１つまたは複数の界面活性剤または乳化剤、例えば、ショ糖を得られた溶液に添加して、十分に混合する。次に、５０．０～８０．０％ｗ／ｗの水を添加し、十分に混合して、混合物、マクロエマルジョン、またはマイクロエマルジョンを生成する。次に、得られた生成物を、任意の既知のナノエマルジョン形成の方法、例えば、高剪断およびマイクロ流動化によって、適切な液滴径を有するナノエマルジョンが形成されるまで処理する。
ここで、化合物１のナノエマルジョン製剤の作製方法の一実施形態を示す図１を参照する。ナノエマルジョンの製造には、乳化溶媒蒸発法を使用した。この方法は、高温、真空または連続撹拌によって蒸発する揮発性溶媒（例えば、エタノール、クロロホルム、酢酸エチルおよびジクロロメタン）を使用して脂質成分を可溶化し、次いで、得られた脂質膜を水相を用いて乳化する。最も薬学的に許容される有機および揮発性溶媒は、エタノールである。工程１１０では、ナノエマルジョンの脂質相成分の調製は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、レシチン、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、およびエタノールを混合することによって開始する。工程１１２では、工程１１０から得られた溶液は、回転蒸発に供してエタノールを２重量％以下に除去するが、これは質量比較によって求めることができる。図１の実施形態では、得られた生成物は、医薬品有効成分を含む脂質膜である。ナノエマルジョンの水相は、工程１１４で調製するが、ここで、ショ糖、ＥＤＴＡ、および注射用水は水溶液を生成するために混合する。工程１１６では、ナノエマルジョン製剤の調製は、工程１１２から得られた脂質膜を工程１１４から生成された水溶液と混合することによって開始する。工程１１６で得られた混合物は、高剪断に供して、均一な混合物またはエマルジョンを形成し、さらに水相中に脂質相を分散する。工程１２０では、得られたエマルジョンのｐＨは、適切なｐＨ調節剤（すなわち、５Ｎ水酸化ナトリウム）を用いて調節する。好ましくは得られたｐＨは４．５～５．０の範囲であり、更に好ましくは混合物の得られたｐＨは４．８～５．０の範囲である。工程１２２では、工程１２０のｐＨを調節したエマルジョンは、高剪断に更に供して、エマルジョン液滴径を減少し、ナノエマルジョンの特質を改善する。工程１２０の高剪断処理は、エマルジョン液滴径が好ましくは３００～５００ｎｍの範囲となるまで継続する。工程１２４から得られたエマルジョンは、マイクロ流動化に供して、エマルジョン液滴径を更に減少する。好ましくは、マイクロ流動化は、２０，０００～２５，０００Ｐｓｉにて１０から１５℃でＹ－チャンバーを使用して実施する。マイクロ流動化は、エマルジョンの液滴径が望ましいサイズに減少するまで継続する。好ましくは、マイクロ流動化は、液滴径が５０～１５０ｎｍの範囲に減少するまで継続する。
いくつかの例示製剤を調製した。以下の実施例の説明では：治療剤は化合物１である。ＬＣＴは、ＵＳＰグレード長鎖トリグリセリド、例えば、ＣＲＯＤＡ［Ｓｕｐｅｒ ｒｅｆｉｎｅｄ ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ、ＳＲ４９５７１、ＣＲＯＤＡ、ＮＪ、ＵＳＡ］から入手可能なものである。ＭＣＴは、ＵＳＰグレード中鎖トリグリセリド、またはｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、例えば、ＩＯＩ Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ［Ｗｉｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ］から入手可能なものである。ホスホリポン９０Ｇ（ＰＬ９０Ｇ）は、注射用グレードレシチン、例えば、ＬＩＰＯＩＤ［Ｎｅｗａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡ］から入手可能なものである。ＳＷＦＩは、ＵＳＰグレード滅菌注射用水、例えば、ＯｍｎｉＰｕｒ［Ｃａｔ．Ｎｏ．４．８６５０５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ］から入手可能なものである。以下の製剤の実施例で使用されるショ糖は、ＵＳＰグレードショ糖、例えば、Ｓｐｅｃｔｒｕｍから入手可能なものであった。使用したＣａｐｓｕｌ ＭＣＭは、Ａｂｉｔｅｃからのものであった。使用したＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８／Ｆ６８は、ＢＡＳＦからのものであった。
［実施例１］
治療剤のナノエマルジョン製剤の４０ｇのバッチは、以下の成分から形成した：０．２ｇの治療剤、４ｇのＬＣＴ、４ｇのＭＣＴ、４ｇのＰＬ９０Ｇ、８ｇのショ糖、および１９．８ｇのＳＷＦＩ。ＬＣＴ、ＭＣＴ、ＰＬ９０Ｇ、および治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの除去は、回転蒸発によって残留エタノールが２．０％以下に減少するまで継続したが、それは重量比較によって確認することができる。エタノールの除去により、清澄で透明な脂質相が得られた。次に、この時点で、別に調製したＳＷＦＩ中のショ糖溶液を添加して脂質相を再構成した。次に、残りのＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を４０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤０．５％、ＬＣＴ １０％、ＭＣＴ １０％、ＰＬ９０Ｇ １０％、ショ糖２０％、ＳＷＦＩ ４９．５％。
［実施例２］
ナノエマルジョン製剤の４０ｇのバッチの別の例示実施形態を、以下のように調製した：２ｇのＬＣＴ、２ｇのＭＣＴ、４ｇのＰＬ９０Ｇ、および０．２ｇの治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの除去は、回転蒸発によって残留エタノールが２．０％以下に減少するまで継続したが、それは重量比較によって確認することができる。エタノールの除去により、清澄な脂質相が得られた。８ｇのショ糖を使用してＳＷＦＩ中のショ糖溶液を別に調製し、次に、脂質相を再構成するために添加した。残りのＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を４０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤０．５％、ＬＣＴ ５％、ＭＣＴ ５％、ＰＬ９０Ｇ １０％、ショ糖２０％、ＳＷＦＩ ５９．５％。
［実施例３］

別の例示実施形態の製剤を、以下のように調製した：４ｇのＭＣＴ、４ｇのＰＬ９０Ｇ、および０．２ｇの治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの除去は、回転蒸発によって残留エタノールが２．０％以下に減少するまで継続したが、それは重量比較によって確認することができる。エタノールの除去により、清澄な脂質相が得られた。８ｇのショ糖を使用してＳＷＦＩ中のショ糖溶液を別に調製し、次に、脂質相を再構成するために添加した。残りのＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を４０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤０．５％、ＭＣＴ １０％、ＰＬ９０Ｇ １０％、ショ糖２０％、およびＳＷＦＩ ５９．５％。
実施例１～３の得られた製剤を、ｐＨ、清澄性、液滴径、ゼータ電位、アッセイ、不純物、およびＷＦＩまたはＮＳにおける希釈性を求めるために試験した。結果は、表１にまとめた通りである。
Figure 2023548981000003
［実施例４］
別の例示実施形態の製剤を、以下のように調製した：２ｇのＬＣＴ、２ｇのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、４ｇのＰＬ９０Ｇ、および０．２ｇの治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの完全な除去は、重量比較によって確認可能である。エタノールの除去により、清澄な脂質相が得られた。８ｇのショ糖を使用してＳＷＦＩ中のショ糖溶液を別に調製し、次に、脂質相を再構成するために添加した。残りのＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を４０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤０．５％、ＬＣＴ ５％、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ ５％、ＰＬ９０Ｇ １０％、ショ糖２０％、ＳＷＦＩ ５９．５％。
［実施例５］
別の例示実施形態の製剤を、以下のように調製した：２ｇのＬＣＴ、２ｇのＭＣＴ、４ｇのＰＬ９０Ｇ、および０．６ｇの治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの完全な除去は、重量比較によって確認可能である。エタノールの除去により、清澄な脂質相が得られた。８ｇのショ糖を使用してＳＷＦＩ中のショ糖溶液を別に調製し、次に、この溶液を脂質相を再構成するために添加した。残りのＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を４０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤１．５％、ＬＣＴ ５％、ＭＣＴ ５％、ＰＬ９０Ｇ １０％、ショ糖２０％、ＳＷＦＩ ５９．５％。
実施例５の得られた製剤は、表２に列挙した特性を有した。
Figure 2023548981000004
［実施例６］
別の例示実施形態の製剤を、以下のように調製した：１．６ｇのＭＣＴ、１．６ｇのＰＬ９０Ｇ、および０．２ｇの治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの完全な除去は、重量比較によって確認可能である。エタノールの除去により、清澄な脂質相が得られた。次に、ＳＷＦＩに溶解した３．６ｇのショ糖を添加して脂質相を再構成した。ＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を２０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤 １．０％、ＭＣＴ ８％、ＰＬ９０Ｇ ８％、ショ糖 １８％、ＳＷＦＩ ６５％。
実施例６の得られた製剤は、表３に列挙した特性を有した。
Figure 2023548981000005
［実施例７］
別の例示実施形態の製剤を、以下のように調製した：１．６ｇのＭＣＴ、１．６ｇのＰＬ９０Ｇ、および０．２ｇの治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの完全な除去は、重量比較によって確認可能である。エタノールの除去により、清澄な脂質相が得られた。次に、ＳＷＦＩ中の２．４ｇのショ糖を添加して脂質相を再構成した。ＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を２０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤１．０％、ＭＣＴ ８％、ＰＬ９０Ｇ ８％、ショ糖１２％、ＳＷＦＩ ７１％。
実施例６の得られた製剤は、表４に列挙した特性を有した。
Figure 2023548981000006
［実施例８］
別の例示実施形態の製剤を、以下のように調製した：１．６ｇのＭＣＴ、０．３２ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、１．２８ｇのＰＬ９０Ｇ、および０．２ｇの治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、清澄な溶液を得た。混合の際、混合物が混濁したままである場合は、十分な量のエタノールを、混合物が清澄な溶液に変わるまで添加した。エタノールの添加が必要である場合、エタノールを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ蒸発によって混合物から除去した。エタノールの完全な除去は、重量比較によって確認可能である。エタノールの除去により、清澄な脂質相が得られた。次に、ＳＷＦＩ中の１．６ｇのショ糖を添加して脂質相を再構成した。ＳＷＦＩを添加して製剤の総重量を２０ｇとした。得られた製剤を高剪断に供して、液滴径を５００ナノメートル未満に減少させた。次に、得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ナノメートル未満の液滴径とした。得られた製剤は、以下の成分パーセンテージ（％ｗ／ｖ）を有した：治療剤１．０％、ＭＣＴ ８％、ＰＬ９０Ｇ ８％、ショ糖１２％、ＳＷＦＩ ７１％。
実施例６の得られた製剤は、表５に列挙した特性を有した。
Figure 2023548981000007
［実施例９－１５］
例示製剤９～１５を、表６に列挙した成分を用いて下記のように調製した。図１のＭＣＴ、ＰＬ９０Ｇ、および治療剤を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、溶解するまで混合した。これらの成分を混合すると非清澄な懸濁液になる場合、エタノールを、すべての成分が溶解し、溶液が清澄となるまで添加した。エタノールを添加した場合、エタノールを、清澄な相の液体を形成するために回転蒸発によって除去した。ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８またはグリセリンを含むまたは含まないＳＷＦＩ中のショ糖を、添加して脂質相を再構成した。得られた製剤を、ＳＷＦＩで更に希釈して総重量を２０グラムとした。得られた製剤を、高剪断に供して液滴径を５００ｎｍ未満に減少させた。得られた製剤を、５回通過させてマイクロ流動化して１００ｎｍ未満の液滴径に減少させた。
Figure 2023548981000008
実施例９～１５の得られた製剤は、表７に列挙した特性を有した。
Figure 2023548981000009
化合物１の物理的および化学的安定性を、ナノエマルジョン製剤において試験した。ナノエマルジョンのバッチを、表８に列挙した成分を用いて５ｍｇ／ｍＬおよび７．５ｍｇ／ｍＬの化合物１で調製し、それぞれバッチＡおよびバッチＢと名付けた。
Figure 2023548981000010
得られたナノエマルジョンを、０．２ミクロンの滅菌フィルターを通して滅菌し、ガラスバイアル（２ｍＬ／バイアル）に充填し、クリンプシールした。シールしたバイアルを－２０℃、２～８℃、および２５℃で保存した。個々のバイアルを、０日、２週、１カ月、３カ月、および６カ月の時点で抜き取り、外観、ｐＨ、清澄性、粒子状物質、アッセイ、および化合物１の不純物について試験した。安定性の結果を以下の表９にまとめる。
Figure 2023548981000011
安定性の結果は、本明細書に記載の化合物１のナノエマルジョン製剤が、６カ月にわたって化学的に安定であることを示した。
［実施例１６および１７］
表１０に示される成分を用いた上記の手順によるナノエマルジョン製剤の２つの追加実施例
Figure 2023548981000012
本発明を特定の実施形態を参照して説明したが、これらの説明は限定的な意味で解釈されることを意図していない。開示した実施形態の様々な変更、および本発明の代替的な実施形態は、本発明の説明を参照することにより、当業者には明らかとなるであろう。当業者には、開示される概念および特定の実施形態は、本発明と同じ目的を遂行するための他の構造を修正または設計するための基礎として容易に利用し得ることが理解されるであろう。当業者にはまた、かかる等価な構成は、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の精神および範囲から逸脱しないことも理解されるであろう。したがって、特許請求の範囲は、本発明の真の範囲内に含まれるあらゆるかかる変更または実施形態を網羅することが企図される。

Claims (15)

  1. 以下の分子構造を有する化合物１または化合物１の薬学的に許容される塩
    Figure 2023548981000013
     分散質；および
    分散媒
    を含む、製剤。
  2. エマルジョンである、請求項１に記載の製剤。
  3. ナノエマルジョンである、請求項２に記載の製剤。
  4. 界面活性剤、乳化剤；浸透圧調節剤、抗酸化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、無機塩、または緩衝剤の１つまたは複数を更に含む、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
  5. 前記界面活性剤は、レシチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、またはオレイン酸ナトリウムである、請求項４に記載の製剤。
  6. 前記浸透圧調節剤は、塩化カリウム、塩化ナトリウム、糖、またはグリセロールである、請求項４に記載の製剤。
  7. 前記抗酸化剤は、不活性ガス、ブドウ糖、フルクトース、システイン、Ｌ－メチオニン、金属キレート剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、またはエチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウムである、請求項４に記載の製剤。
  8. 前記ｐＨ調整剤は、乳酸、酢酸、クエン酸、リン酸、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、または緩衝液である、請求項４に記載の化合物。
  9. 前記分散質は、水混和性有機溶媒、油、グリセリド、脂肪、親油性溶媒であるか、または水混和性有機溶媒、油、グリセリド、脂肪および親油性溶媒の２つ以上の混合物である、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
  10. 前記分散媒は、水、水混和性溶媒、親水性溶媒であるか、または水、水混和性溶媒および親水性溶媒の２つ以上の混合物である、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
  11. 前記分散質は、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、または短鎖トリグリセリドである、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
  12. ０．５～２．０％ｗ／ｖの化合物１；
    ０～１０％ｗ／ｖの長鎖トリグリセリド；
    ０～１０％ｗ／ｖの中鎖トリグリセリド；
    ５～１０％ｗ／ｖのレシチン；および
    ５～２０％ｗ／ｖの糖
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の製剤。
  13. ０．５％ｗ／ｖの化合物１；
    １０％ｗ／ｖの長鎖トリグリセリド；
    １０％ｗ／ｖの中鎖トリグリセリド；
    １０％ｗ／ｖのＰＬ９０Ｇ；および
    ２０％ｗ／ｖのショ糖
    を含む、請求項１２に記載の製剤。
  14. ０．７％ｗ／ｗの化合物１；
    ８％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリド；
    ８％ｗ／ｗのＰＬ９０Ｇ；
    １８％ｗ／ｗのショ糖；および
    ０．６％ｗ／ｗのＥＤＴＡ Ｎａ２Ｈ２Ｏ
    を含む、請求項１２に記載の製剤。
  15. ０．５～１．０％ｗ／ｗの化合物１；
    ５～１０％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリド；
    ５～１０％ｗ／ｗのＰＬ９０Ｇ；
    １０～２０％ｗ／ｗのショ糖；および
    ０．０１～２．０％ｗ／ｗのＥＤＴＡ Ｎａ２Ｈ２Ｏ
    を含む、請求項１２に記載の製剤。
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