CN116490169A - 小分子制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了化合物1的药学纳米乳剂制剂及其制备方法。化合物1的纳米乳剂的实例实施方案包含卵磷脂、中链甘油三酯(MCT)、蔗糖、EDTA和水。

Description

小分子制剂
相关申请
本申请要求2020年11月10日提交的美国临时申请号63/112,132的权益，所述临时申请通过引用并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及小分子药物的制剂及其制备和使用方法。
背景技术
通常，乳剂是两种不可混溶的液体的分散体。其中一种液体形成分散相，而另一种液体形成分散介质。因此，分散相以液滴形式悬浮在分散介质中。
乳剂通常可以根据分散介质中分散相的液滴的尺寸来分类。纳米乳剂与粗乳剂的区别在于乳剂液滴尺寸。纳米乳剂是具有在纳米尺寸范围内的液滴的乳剂。粗乳剂是具有较大液滴尺寸的乳剂。纳米乳剂的典型液滴尺寸范围可以从小至10nm到大至200nm或更大。本文提及的纳米乳剂液滴尺寸是指纳米乳剂的平均液滴尺寸。
纳米乳剂已被证明可用于药物递送和配制。具体地，纳米乳剂可用于配制疏水的药物或存在生物利用度或代谢问题的药物。疏水性化合物通常不溶于基于水的制剂和其它高极性溶剂介质。为了允许适当的药物递送，通常优选的是将药物组分溶解在制剂介质中。为了确保制剂的生物相容性，基于水或高极性溶剂的制剂也是必要的。由于疏水性药物化合物不易溶于水或其它适当生物相容的溶剂，因此在适当生物相容的溶剂中配制高度疏水性药物化合物提出了挑战。
纳米乳剂制剂的应用是用于解决疏水性药物化合物制剂问题的一种方案。通常，将药物化合物溶解在它在其中可溶解的溶剂或介质中，即使该溶剂不提供药物制剂的理想生物相容性溶剂。将得到的药物溶液与生物相容性溶剂混合。将得到的混合物通过乳化剂稳定以产生悬浮在生物相容性溶剂中的用于溶解药物化合物的溶剂的液滴。这允许在制剂中的药物化合物的溶解，同时确保制剂的主要溶剂具有适当的生物相容性。
纳米乳剂和一般的乳剂可以分类为水包油乳剂或油包水乳剂。水包油乳剂具有悬浮在亲水性分散介质(诸如水或高极性溶剂)中的亲脂性的被分散介质(诸如油或疏水性非极性溶剂)。油包水乳剂是其中亲水性溶剂(诸如水)为被分散介质且疏水性溶剂为分散介质的乳剂。当用于配制药学活性化合物时，水包油乳剂是优选的。疏水性被分散介质溶解和分散不溶于水的药学活性化合物，而亲水性分散介质确保制剂的生物相容性。对于可注射制剂，水包油乳剂更常见，其中在50-5000nm范围内的油液滴保持悬浮在水相中。例如，可注射的乳剂制剂诸如(丙泊酚注射剂)和/>(静脉内脂肪乳剂)含有约150-500nm直径的液滴尺寸。
为了成功地创建稳定的纳米乳剂，必须针对特定应用和所需性质仔细选择制剂的组分。虽然有可能的是，用于溶解药物化合物的合适分散相和合适分散介质可能单独形成纳米乳剂，但通常情况并非如此。非常常见的是，需要向药物制剂中添加多种组分以支持和促进合适的纳米乳剂形成、制剂稳定性和用作药物递送媒介物的适合性。通常，这些包括添加剂诸如脂质、盐、油、表面活性剂、共溶剂、盐、pH调节剂、缓冲剂等。这些类型的组分中的许多被加入纳米乳剂制剂中以促进在分散相和分散介质之间适当地形成纳米乳剂。
纳米乳剂制剂的所需性质取决于制剂的特定预期应用和用途。通常重要的纳米乳剂制剂的目标物理性质是：药物浓度；药物稳定性；纳米乳剂液滴尺寸；pH；外观，用生物相容性溶剂和流体的可稀释性；渗透压；ζ电位；过滤性；纳米乳剂的粘度、可注射性、物理稳定性等。
因此，特定活性药物的纳米乳剂制剂开发涉及关于分散介质、被分散介质和添加剂的组合的深入研究，以实现所需结果。这包括、但不限于考虑添加剂类型和性质；活性药物的物理和化学性质，乳剂组分的化学稳定性，乳剂的物理稳定性，以及预期的药物递送方式。
由于纳米乳剂是高度分散的乳剂，其具有精细分散在分散介质中的纳米范围的液滴，因此纳米乳剂提供优于典型粗乳剂的优点。这些包括：随着药物化合物在制剂中的增加的分散而显著增加的表面积；混浊的减少；粘度的降低；其它不希望的物理制剂外观性质的降低；以及将药物化合物精细分散在合适的生物相容性溶剂中的能力。此外，纳米乳剂在热力学和动力学上比粗乳剂更稳定。与粗乳剂相比，在纳米乳剂中被分散介质的纳米尺寸液滴一旦形成就更不容易彼此发生聚集和凝聚。此外，由于减小的液滴尺寸，纳米乳剂具有更高的界面面积与体积比，这有助于水溶性差的药物活性物质的溶解和分布。
纳米乳剂可以通过多种方法形成，所述方法包括高压匀浆化、微流体化、超声处理、过渡相转化、突变相转化和自纳米乳化。除了自纳米乳化外，这些方法中的每一种通常从形成粗制乳剂(course emulsion)开始。使粗制乳剂经受这些方法之一导致乳剂液滴尺寸减小到纳米范围。下面简要描述了这些方法中的每一种。
高压匀浆化使用压力将粗制乳剂液滴破碎成纳米尺寸液滴。一般而言，该方法使用压力迫使粗制乳剂穿过一个收缩孔口或多个收缩孔口。几种力(诸如湍流、水力剪切和空化)的组合作用在粗制乳剂上以产生纳米范围的液滴。
微流体化通过在微尺度上强制混合粗制乳剂而形成纳米乳剂。粗制乳剂被迫进入一系列微尺寸通道，其迫使乳剂的组分在微混合尺度上相互作用。穿过微通道的多个流体流的碰撞进一步促进了纳米尺寸液滴的形成。剪切、空化和撞击力导致纳米乳剂的形成。
超声处理也形成纳米乳剂。在这种方法中，粗制乳剂受到高强度超声波处理。这导致纳米范围液滴的形成，主要通过由超声波产生的空化和湍流力。
与高压匀浆化、微流体化和超声处理相比，相转化纳米乳剂形成技术是低能量形成方法。相转化纳米乳剂形成依赖于制剂中表面活性剂的自发变化，该自发变化在诸如温度和组成等参数变化后发生。相转化有许多亚型。通常，它们都使用表面活性剂的自发变化来影响乳剂液滴尺寸，从而产生具有纳米范围的液滴。
还可以通过自乳化形成纳米乳剂。当制剂的组分固有地形成具有纳米范围液滴尺寸的乳剂时，发生自乳化。但是，由于药物制剂的各种所需的物理和化学性质，通过自乳化形成具有所需性质的合适纳米乳剂相对罕见。
发明内容
本发明的一个方面涉及化合物1的纳米乳剂制剂，其中将化合物1溶解在非极性的被分散介质中，该介质以液滴形式悬浮在水性的或极性的水混溶性分散介质中。所述制剂可以含有制剂添加剂，以改善制剂的物理和化学性质；促进化合物1的溶解、分布和药物递送；和优化纳米乳剂性质诸如药物装载、液滴尺寸、ζ电位、渗透压、pH、物理和稳定性等。
本发明的另一个方面包括制备所述的化合物1的纳米乳剂制剂的方法。
附图说明
图1是制备化合物1的纳米乳剂制剂的方法的一个实施方案的流程图。
具体实施方式
下述公开内容涉及化合物1或化合物1的药学上可接受的盐的纳米乳剂制剂和形成化合物1或化合物1的药学上可接受的盐的纳米乳剂制剂的方法。
在另一个方面，本公开内容包括形成化合物1或化合物1的药学上可接受的盐的纳米乳剂制剂的方法。
然而，化合物1是具有多个极性官能团的小分子的一个实例。它通常是疏水的并且不能充分溶解于水或基于水的溶剂混合物中以适当地配制化合物1以用于药物制剂中。但是，化合物1可以充分溶解于多种有机极性溶剂中。但是，这些有机极性溶剂对于用在药物制剂中通常不是药学上可接受的。
下面描述的化合物1的纳米乳剂制剂为化合物1的溶解度问题提供了药学上可接受的解决方案。
在一个实施方案中，化合物1的纳米乳剂制剂包含悬浮在分散介质中的被分散介质。所述被分散介质是能够溶解化合物1的溶剂。这样的溶剂的非限制性实例是非水混溶性有机溶剂；油；甘油酯；脂肪；亲脂性溶剂；以及这些溶剂中的任何两种或更多种的混合物。分散介质的非限制性实例包括水；水混溶性溶剂；亲水性溶剂；以及这些溶剂中的任何两种或更多种的混合物。
化合物1的纳米乳剂可以包含其它组分以改善制剂或纳米乳剂的特性。这样的其它组分的实例包括表面活性剂、乳化剂；渗透调节剂、抗氧化剂/稳定剂、pH调节剂；无机盐；缓冲剂；以及它们的组合或混合物。
在纳米乳剂中使用的油包括任何一种或多种植物油，其非限制性的代表性实例包括蓖麻油、大豆油、芝麻油、红花油、玉米油、椰子油、亚麻籽油、矿物油、橄榄油和花生油。可以用在纳米乳剂制剂中的甘油酯包括：甘油单酯；甘油二酯；甘油三酯，其各自可以是长链、中链或短链甘油酯或它们的组合。本文中使用的“长链甘油三酯”表示具有碳长度为18至24个碳的饱和和不饱和脂肪酸的混合物的甘油三酯。而“中链甘油三酯”表示碳长度为6至12个碳的甘油三酯。“短链甘油三酯”是含有少于6个碳的链的脂肪酸。在一个非限制性实例中，在纳米乳剂制剂中的油浓度是在按重量计0.1％-40％的范围内。在另一个非限制性实例中，在纳米乳剂中的油浓度是在按重量计5.0％-30.0％的范围内。在另一个非限制性实例中，所述油浓度是在按重量计10.0％-25.0％的范围内。
在另一个实施方案中，化合物1的纳米乳剂包括一种或多种表面活性剂，所述表面活性剂降低界面张力并使液滴在分散相中的热力学稳定性更高，从而降低发生聚集、乳状液分层和液滴生长的任何趋势。这样的表面活性剂可以是离子的或非离子的。可以引入纳米乳剂制剂中的表面活性剂的非限制性实例包括卵磷脂、聚乙二醇(PEG)脂质、F68和油酸钠。卵磷脂已被广泛用于稳定可注射的纳米乳剂。
在化合物1的纳米乳剂的一个代表性实例中，将卵磷脂用作增溶剂和乳化剂。卵磷脂是可以从大豆、蛋、葵花籽等中获得的天然磷脂。在该实施方案的一个代表性实例中，卵磷脂是可注射的卵磷脂，其没有刺激性的、炎症性的和免疫原性的物质，其实例是蛋白。卵磷脂含有按重量计超过90％的磷脂酰胆碱(PC)，诸如Phospholipon 90G(PL90G)。在纳米乳剂制剂中的卵磷脂或表面活性剂浓度可以在按重量计0.1％至40％的范围内。在另一个实例中，在纳米乳剂中的表面活性剂浓度是在按重量计5.0％至30.0％的范围内，或可替换地，在按重量计10.0％至25.0％的范围内。
本文中使用的渗透调节剂是用在组合物中以增加化合物1的纳米乳剂的渗透压的试剂。根据前述实施方案或实例中任一个的化合物1的纳米乳剂具有在100-1000mOsm范围内的渗透压，但可替换地，具有在200-400mOsm范围内或在300mOsm的渗透压。可以引入纳米乳剂制剂中以增加渗透压的渗透调节剂的非限制性代表性实例包括、但不限于氯化钾、氯化钠、糖诸如二糖(例如，蔗糖、甘露醇、海藻糖等)、甘油、以及其中任何两种或更多种的混合物。用于如本文描述的纳米乳剂制剂的优选渗透剂是蔗糖并且以1％至20％w/w的范围使用。
本文描述的化合物1的纳米乳剂的实施方案中的任一个可以任选地含有一种或多种抗氧化剂、稳定剂或两者以防止或减缓纳米乳剂中脂质组分(例如，卵磷脂和油)的氧化。可以使用任何药学上可接受的稳定剂或抗氧化剂，其非限制性实例是惰性气体、右旋糖、果糖、半胱氨酸、L-甲硫氨酸和金属螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)。化合物1的纳米乳剂制剂的每个公开的实施方案和实例可以任选地包括作为抗氧化剂的EDTA钙二钠，其浓度在按重量计0.001-0.2％的范围内，或者可替换地，在按重量计0.01-0.06％的范围内。
可以将pH调节剂加入纳米乳剂中以获得所需的最终pH。可以加入制剂中的pH调节剂包括有机和无机酸和碱或它们的共轭酸和共轭碱。合适的pH调节剂的非限制性实例包括乳酸、乙酸、柠檬酸、磷酸、精氨酸、组氨酸和甘氨酸。还可以将缓冲溶液加入纳米乳剂制剂中以控制制剂的最终pH。可以使用的非限制性缓冲液包括柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐、组氨酸、磷酸盐和甘氨酸-NaOH缓冲液。纳米乳剂制剂的pH可以是在3.0-10.0的范围内。更优选地，纳米乳剂制剂的pH是在4.0-9.0的范围内，且甚至更优选地，是在4.0-8.0的范围内。甚至更优选地，纳米制剂的pH是在4.0-7.0的范围内。
化合物1的纳米乳剂制剂可以通过如下制备：将化合物1溶解在被分散介质中；将任何另外的亲脂性组分溶解在被分散介质中；将任何水溶性或亲水性组分溶解在分散介质中；将得到的粗制乳剂混合在一起；和如果必要的话，处理得到的粗制乳剂以形成被分散介质在分散介质中的纳米尺寸乳剂液滴。
混合分散介质溶液和被分散介质溶液所得到的混合物可以产生混合物、粗乳剂或纳米乳剂。如果结果是混合物或粗乳剂，则需要进一步处理所得混合物以将所得混合物转化为合适的纳米制剂。这可以通过任何合适的已知纳米乳化程序来完成，诸如通过微流体化、超声处理、高压匀浆化或相转化。任何这样的方法都可以用于产生具有所需液滴尺寸的纳米乳剂。此外，可以通过纳米乳化方法中的任何一种或组合处理所得到的被分散介质和分散介质的混合物多次以达到所需的液滴尺寸。
所得到的纳米乳剂中被分散介质在分散介质中的所得液滴尺寸可以是在10-500nm的范围内，优选地是在20-100nm的范围内，且甚至更优选地是在40-80nm的范围内。
被分散介质与分散介质的重量比可以是在20:1至1:20的范围内。更优选地，被分散介质与分散介质的体积比是在2:1至1:20的范围内且更优选地在2:1至1:5的范围内。
纳米乳剂制剂的一个代表性实施方案可以如下形成。可以将0.1-3.0％w/w的化合物1与以下物质混合或溶解在其中：5.0-50.0％w/w的甘油酯，诸如长链甘油三酯和中链甘油三酯；和油；脂肪；或前述物质的混合物。如果化合物1没有完全溶解在所得混合物中，则可以添加小量的极性的挥发性有机溶剂，诸如甲醇或乙醇，以促进化合物1的溶解。一旦化合物1溶解，可以通过蒸发除去极性的挥发性有机溶剂。然后将0.1-30.0％w/w的一种或多种表面活性剂或乳化剂诸如蔗糖加入所得溶液中并彻底混合。然后加入50.0-80.0％w/w的水并彻底混合以产生混合物、粗乳剂或微乳剂。然后通过任何已知的纳米乳剂形成方法诸如高剪切和微流体化处理所得产物，直到形成具有合适液滴尺寸的纳米乳剂。
现在参考图1，其描绘了制备化合物1的纳米乳剂制剂的方法的一个实施方案。使用乳剂溶剂蒸发方法制备纳米乳剂。该方法使用挥发性溶剂(例如，乙醇、氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷)增溶脂质组分，所述挥发性溶剂通过高温、真空或连续搅拌而蒸发，然后将所得脂质膜与水相乳化。药学上最可接受的有机和挥发性溶剂是乙醇。在步骤110中，通过混合中链甘油三酯(MCT)、卵磷脂、活性药物成分(API)和乙醇，开始制备纳米乳剂的脂相组分。在步骤112中，对来自步骤110的所得溶液进行旋转蒸发以除去乙醇至按重量计2％或更少，这可以通过质量对比来确定。在图1的实施方案中，所得产物为含有活性药物成分的脂质膜。在步骤114中制备纳米乳剂的水相，其中将蔗糖、EDTA和注射用水混合以产生水溶液。在步骤116中，通过将从步骤112产生的脂质膜与由步骤114产生的水溶液混合，开始纳米乳剂制剂的制备。使步骤116的所得混合物经受高剪切以形成均匀的混合物或乳剂并进一步将脂相分散在水相中。在步骤120中，用合适的pH调节剂(即，5N氢氧化钠)调节所得乳剂的pH。优选地，得到的pH是在4.5-5.0的范围内，更优选地所得混合物的pH是在4.8-5.0的范围内。在步骤122中，步骤120的调过pH的乳剂进一步经受高剪切以减小乳剂液滴尺寸并改进纳米乳剂特性。继续步骤120的高剪切处理直到乳剂液滴尺寸优选地是在300-500nm的范围内。对来自步骤124的所得乳剂进行微流体化以进一步减小乳剂液滴尺寸。优选地，在20,000-25,000Psi在10-15℃使用Y-腔室(Y-chamber)进行微流体化。继续微流体化直至乳剂的液滴尺寸减小至所需尺寸。优选地继续微流体化直至液滴尺寸减小至50-150nm的范围。
制备了几个实施例制剂。在以下实施例描述中：治疗剂是化合物1。LCT是USP级长链甘油三酯，诸如可从CRODA[超级精制大豆油,SR49571,CRODA,NJ，美国]获得。MCT是USP级中链甘油三酯或miglyol 812，诸如可从IOI Oleochemical[Witten，德国]获得。Phospholipon 90G(PL90G)是一种可注射级卵磷脂，诸如可从LIPOID[Newark,NJ，美国]获得。SWFI是USP级无菌注射用水，诸如可从OmniPur[目录号4.86505,Millipore Sigma,Burlington,Massachusetts，美国]获得。在以下制剂实施例中使用的蔗糖是USP级蔗糖，诸如可从Spectrum获得。使用来自Abitec的Capsul MCM。使用来自BASF的泊洛沙姆188/F68。
实施例1：从下述组分形成治疗剂的纳米乳剂制剂的40g批料：0.2g治疗剂，4gLCT，4g MCT，4g PL90G，8g蔗糖，和19.8g SWFI。将LCT、MCT、PL90G和治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器(rotavapor)蒸发从混合物中除去乙醇。通过旋转蒸发继续除去乙醇，直到残余乙醇减少至≤2.0％，这可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清且透明的脂相。在此时，然后添加单独制备的在SWFI中的蔗糖溶液以重构脂相。然后加入剩余的SWFI以使制剂的总重量达到40g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂0.5％，LCT 10％，MCT 10％，PL90G 10％，蔗糖20％，SWFI 49.5％。
实施例2：如下制备纳米乳剂制剂的40g批料的另一个实施例实施方案：将2g LCT、2g MCT、4g PL90G和0.2g治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器蒸发从混合物中除去乙醇。通过旋转蒸发继续除去乙醇，直到残余乙醇减少至≤2.0％，这可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清脂相。使用8g蔗糖来单独制备在SWFI中的蔗糖溶液，并然后加入以重构脂相。加入剩余的SWFI以使制剂的总重量达到40g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂0.5％，LCT 5％，MCT 5％，PL90G 10％，蔗糖20％，SWFI 59.5％。
实施例3:如下制备另一个实施例实施方案制剂：将4g MCT、4g PL90G和0.2g治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器蒸发从混合物中除去乙醇。通过旋转蒸发继续除去乙醇，直到残余乙醇减少至≤2.0％，这可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清脂相。使用8g蔗糖来单独制备在SWFI中的蔗糖溶液，并然后加入以重构脂相。加入剩余的SWFI以使制剂的总重量达到40g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂0.5％，MCT 10％，PL90G 10％，蔗糖20％，和SWFI 59.5％。
试验实施例1-3所得的制剂以确定pH、澄清度、液滴尺寸、ζ电位、测定、杂质和在WFI或NS中的可稀释性。结果总结在表1中。
表1
实施例4:如下制备另一个实施例实施方案制剂：将2g LCT、2g Capmul MCM、4gPL90G和0.2g治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器蒸发从混合物中除去乙醇。乙醇的完全除去可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清脂相。使用8g蔗糖来单独制备在SWFI中的蔗糖溶液，并然后加入以重构脂相。加入剩余的SWFI以使制剂的总重量达到40g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂0.5％，LCT 5％，Capmul MCM 5％，PL90G10％，蔗糖20％，SWFI 59.5％。
实施例5：如下制备另一个实施例实施方案制剂：将2g LCT、2g MCT、4g PL90G和0.6g治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器蒸发从混合物中除去乙醇。乙醇的完全除去可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清脂相。使用8g蔗糖来单独制备在SWFI中的蔗糖溶液，然后将其加入以重构脂相。加入剩余的SWFI以使制剂的总重量达到40g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂1.5％，LCT 5％，MCT 5％，PL90G 10％，蔗糖20％，SWFI 59.5％。
实施例5的所得制剂具有如表2中所列的性质。
表2
性质 实施例5
外观 混浊的
pH 6.05
液滴尺寸 240nm
ζ电位 +9.33mV
过滤器前的治疗物测定 14.83mg/mL
过滤器后的治疗物测定 12.46mg/mL
在0.2μm的过滤性 否
实施例6:如下制备另一个实施例实施方案制剂：将1.6g MCT、1.6PL90G和0.2g治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器蒸发从混合物中除去乙醇。乙醇的完全除去可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清脂相。然后将溶解在SWFI中的3.6g蔗糖加入以重构脂相。加入SWFI以使制剂的总重量达到20g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂1.0％，MCT 8％，PL90G8％，蔗糖18％，SWFI 65％。
实施例6的所得制剂具有如表3中所列的性质。
表3
性质 实施例6
外观 半透明的
pH 5.09
液滴尺寸 70nm
ζ电位 +38mV
过滤器前的治疗物测定 10.0mg/mL
过滤器后的治疗物测定 10.7mg/mL
在0.2μm的过滤性 是
用WFI/NS的可稀释性 是
PFAT 0.001％
渗透压 690mOsm
实施例7:如下制备另一个实施例实施方案制剂：将1.6g MCT、1.6gPL90G和0.2g治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器蒸发从混合物中除去乙醇。乙醇的完全除去可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清脂相。然后加入在SWFI中的2.4g蔗糖以重构脂相。加入SWFI以使制剂的总重量达到20g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂1.0％，MCT 8％，PL90G 8％，蔗糖12％，SWFI 71％。
实施例6所得制剂具有如表4中所列的性质。
表4
性质 实施例6
外观 半透明的
pH 5.36
液滴尺寸 83nm
ζ电位 +8.54mV
过滤器前的治疗物测定 9.04mg/mL
过滤器后的治疗物测定 8.37mg/mL
在0.2μm的过滤性 是
用WFI/NS的可稀释性 是
渗透压 518mOsm
实施例8：如下制备另一个实施例实施方案制剂：将1.6g MCT、0.32g泊洛沙姆188、1.28g PL90G和0.2g治疗剂加入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌直至溶解，并得到澄清溶液。如果在混合后混合物仍然浑浊，加入足够量的乙醇直到混合物转化为澄清溶液。如果需要添加乙醇，则通过旋转蒸发器蒸发从混合物中除去乙醇。乙醇的完全除去可以通过重量对比来验证。乙醇的除去产生澄清脂相。然后加入在SWFI中的1.6g蔗糖以重构脂相。加入SWFI以使制剂的总重量达到20g。对所得制剂进行高剪切以将液滴尺寸减小至<500纳米。然后将所得制剂以5次通过进行微流体化以产生<100纳米的液滴尺寸。所得制剂具有以下组分百分比(％w/v)：治疗剂1.0％，MCT 8％，PL90G 8％，蔗糖12％，SWFI 71％。
实施例6所得制剂具有如表5中所列的性质。
表5
实施例9-15：用在表6中列出的组分，如下所述制备实施例制剂9-15。将MCT、PL90G和图1的治疗剂加入100mL圆底烧瓶中并混合直至溶解。如果混合这些组分产生不透明的悬浮液，则添加乙醇直至所有组分溶解，并且溶液澄清。如果加入乙醇，则通过旋转蒸发除去乙醇以形成澄清相液体。添加在SWFI中的蔗糖(有或没有泊洛沙姆188或甘油)以重构脂相。将所得制剂进一步用SWFI稀释以提供20克的总重量。所得制剂经受高剪切以将液滴尺寸减小至<500nm。将所得制剂以5次通过进行微流体化以将液滴尺寸减小至<100nm。
表6
性质 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15
化合物1 0.5 0.5 0.5 1.0 0.75 1.0 0.85
MCT(克) 8 8 8 15 8 8 8
泊洛沙姆188(克) 1.6 0 0 0 0 0 0
PL90G(克) 6.4 8 8 8 8 8 8
甘油(克) 0 0 5 0 0 0 0
蔗糖(克) 12 12 0 12 10 10 10
SWFI(克) 71.5 71.5 78.5 64 73.25 73 73.15
实施例9-15所得制剂具有如表7中所列的性质。
表7
*ST:半透明的
在纳米乳剂制剂中试验了化合物1的物理和化学稳定性。以5mg/mL和7.5mg/mL的化合物1制备纳米乳剂的批料，分别标记为批料A和批料B，其组分列于表8中。
表8
组分(％w/w) 批料A 批料B
化合物1 0.5 0.75
MCT 8 8
大豆卵磷脂(PL90G) 8 8
蔗糖 10 10
SWFI 73.5 73.25
总计 100 100
将所得纳米乳剂穿过0.2微米无菌过滤器进行灭菌，装入玻璃小瓶(2mL/小瓶)中并卷边密封。将密封的小瓶在-20℃、2至8℃和25℃储存。在0天、2周、1个月、3个月和6个月的时间点取出各个小瓶，并针对化合物1的外观、pH、澄清度、颗粒物、测定和杂质进行试验。稳定性结果总结于下表9中。
表9
*SC:轻微混浊的
稳定性结果表明，如本文描述的化合物1的纳米乳剂制剂在6个月内是化学稳定的。
实施例16和17.根据上述程序使用表10中所示的组分制备的纳米乳剂制剂的两个另外实施例。
表10
组分(％w/w) 实施例16 实施例17
化合物1 0.73 0.70
MCT 8 8
大豆卵磷脂(PL90G) 8 8
蔗糖 10 18
EDTA Na2H2O 0.06 0.06
SWFI 73.21 65.24
总计 100 100
尽管已经参考具体实施方案描述了本发明，但是这些描述无意以限制意义来解释。参考本发明的描述后，对本领域技术人员而言，所公开的实施方案的各种修改以及本发明的替代实施方案将变得显而易见。本领域技术人员应当理解，所公开的概念和具体实施方案可容易地用作修改或设计其它结构的基础，以执行本发明的相同目的。本领域技术人员还应当认识到，这样的等同构造不背离如所附权利要求中阐述的本发明的精神和范围。因此，考虑权利要求将涵盖落入本发明的真实范围内的任何这样的修改或实施方案。

Claims (15)

1.一种制剂，其包含：
化合物1或化合物1的药学上可接受的盐，其中化合物1具有以下分子结构：
被分散介质；和
分散介质。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂是乳剂。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述制剂是纳米乳剂。
4.根据任何前述权利要求所述的制剂，其中所述制剂进一步包含以下一种或多种：表面活性剂、乳化剂；渗透调节剂、抗氧化剂、稳定剂、pH调节剂、无机盐或缓冲剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述表面活性剂是卵磷脂、聚乙二醇(PEG)脂质、F68或油酸钠。
6.根据权利要求4所述的制剂，其中所述渗透剂是氯化钾、氯化钠、糖或甘油。
7.根据权利要求4所述的制剂，其中所述抗氧化剂是惰性气体、右旋糖、果糖、半胱氨酸、L-甲硫氨酸、金属螯合剂、乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二胺四乙酸钙二钠。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述pH调节剂是乳酸、乙酸、柠檬酸、磷酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸或缓冲溶液。
9.任何前述权利要求所述的制剂，其中所述被分散介质是水混溶性有机溶剂、油、甘油酯、脂肪、亲脂性溶剂，或水混溶性有机溶剂、油、甘油酯、脂肪和亲脂性溶剂中的两种或更多种的混合物。
10.根据任何前述权利要求所述的制剂，其中所述分散介质是水、水混溶性溶剂、亲水性溶剂，或水、水混溶性溶剂和亲水性溶剂中的两种或更多种的混合物。
11.根据任何前述权利要求所述的制剂，其中所述被分散介质是长链甘油三酯、中链甘油三酯或短链甘油三酯。
12.根据任何前述权利要求所述的制剂，其包含：
0.5-2.0％w/v的化合物1；
0-10％w/v的长链甘油三酯；
0-10％w/v的中链甘油三酯；
5-10％w/v的卵磷脂；和
5-20％w/v的糖。
13.根据权利要求12所述的制剂，其包含：
0.5％w/v的化合物1；
10％w/v的长链甘油三酯；
10％w/v的中链甘油三酯；
10％w/v的PL90G；和
20％w/v的蔗糖。
14.根据权利要求12所述的制剂，其包含：
0.7％w/w的化合物1；
8％w/w的中链甘油三酯；
8％w/w的PL90G；
18％w/w的蔗糖；和
0.6％w/w EDTA Na2H2O。
15.根据权利要求12所述的制剂，其包含：
0.5-1.0％w/w的化合物1；
5-10％w/w的中链甘油三酯；
5-10％w/w的PL90G；
10-20％w/w的蔗糖；和
0.01-2.0％w/w EDTA Na2H2O。
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