KR20230107314A - 소분자 제제 - Google Patents

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KR20230107314A
KR20230107314A KR1020237019702A KR20237019702A KR20230107314A KR 20230107314 A KR20230107314 A KR 20230107314A KR 1020237019702 A KR1020237019702 A KR 1020237019702A KR 20237019702 A KR20237019702 A KR 20237019702A KR 20230107314 A KR20230107314 A KR 20230107314A
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solvent
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KR1020237019702A
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게리 알. 스미스
모함마드 사이풀 이슬람
앤드류 시안 첸
게리 티. 엘리어트
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다이얼렉틱 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

화합물 1의 약제학적 나노에멀젼 제제가 이의 제조 방법과 함께 개시된다. 화합물 1의 나노에멀젼의 예시 구체예는 레시틴, 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 수크로스, EDTA 및 물로 구성된다.

Description

소분자 제제
관련 출원
본 출원은 2020년 11월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 63/112,132의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 소분자 약물의 제제 및 이의 제조 방법과 사용 방법에 관한 것이다.
일반적으로 에멀젼은 두 가지 비혼화성 액체의 분산액이다. 액체 중 하나는 분산상을 형성하는 한편, 다른 액체는 분산매를 형성한다. 따라서 분산상은 분산매 내에 액적 형태로 현탁된다.
에멀젼은 일반적으로 분산매 내의 분산상의 액적 크기에 따라 분류될 수 있다. 나노에멀젼은 에멀젼 액적 크기에 의해 매크로에멀젼과 구별된다. 나노에멀젼은 나노미터 크기 범위의 액적이 있는 에멀젼이다. 매크로에멀젼은 더 큰 액적 크기를 갖는 에멀젼이다. 나노에멀젼의 전형적인 액적 크기는 10 nm만큼 작은 것부터 200 nm 이상만큼 큰 것까지 다양할 수 있다. 본원에서 나노에멀젼 액적 크기에 대한 언급은 나노에멀젼의 평균 액적 크기를 지칭한다.
나노에멀젼은 약물 전달 및 제제화에 유용한 것으로 입증되었다. 특히, 나노에멀젼은 소수성이거나 생체이용률 또는 대사 문제를 나타내는 약물 제제화에 유용하다. 소수성 화합물은 일반적으로 수성 제제 및 다른 고극성 용매 매질에 불용성이다. 적절한 약물 전달을 가능하게 하기 위해, 약물 성분이 제제 매질에 용해되는 것이 전형적으로 바람직하다. 제제의 생체적합성을 보장하기 위해 물 또는 고극성 용매 기반 제제도 필요하다. 소수성 약물 화합물은 물 또는 기타 적절한 생체적합성 용매에 쉽게 용해되지 않기 때문에, 적절한 생체적합성 용매에서 고도의 소수성 약물 화합물의 제제화는 도전 과제를 제시한다.
나노에멀젼 제제의 사용은 소수성 약물 화합물의 제제화 문제를 해결하기 위한 한 가지 접근법이다. 일반적으로, 약물 화합물은 용매가 약물 제제화를 위한 이상적인 생체적합성 용매를 제공하지 않더라도 용해성인 용매 또는 매질에 용해된다. 생성된 약물 용액은 생체적합성 용매와 혼합된다. 생성된 혼합물은 유화제에 의해 안정화되어 생체적합성 용매 내에 현탁된 약물 화합물을 용해하는 데 사용된 용매의 액적을 생성한다. 이는 제제의 1차 용매가 적합하게 생체적합성임을 보장하면서 제제 내에서 약물 화합물의 용해를 허용한다.
나노에멀젼 및 일반적으로 에멀젼은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼로 분류될 수 있다. 수중유 에멀젼은 물 또는 고극성 용매와 같은 친수성 분산매에 현탁된 오일 또는 소수성 비극성 용매와 같은 친유성 분산질을 갖는다. 유중수 에멀젼은 물과 같은 친수성 용매가 분산질이고 소수성 용매가 분산매인 것이다. 약제학적 활성 화합물을 제제화하기 위해 사용되는 경우, 수중유 에멀젼이 바람직하다. 소수성 분산질은 수불용성 약제학적 활성 화합물을 용해 및 분산시키는 반면, 친수성 분산매는 제제의 생체적합성을 보장한다. 주사 가능한 제제의 경우, 수중유 에멀젼이 더 일반적이며, 여기서 50 내지 5000 nm 범위의 오일 액적이 수성상에 부유 상태로 남아 있다. 예를 들어, DIPROVAN®(프로포폴 주사제) 및 INTRALIPID®(정맥 지방 에멀젼)과 같은 주사 가능 에멀젼 제제는 약 150-500 nm 직경의 액적 크기를 포함한다.
안정한 나노에멀젼을 성공적으로 생성하기 위해, 제제의 성분은 특정 응용분야 및 원하는 특성에 대해 신중하게 선택되어야 한다. 약물 화합물을 용해시키기 위한 적합한 분산상 및 적합한 분산매가 단독으로 나노에멀젼으로 형성될 수 있지만, 흔한 경우는 아니다. 적합한 나노에멀젼 형성, 제제 안정성 및 약젝학적 전달 비히클로 사용하기 위한 적합성을 장려하고 촉진하기 위해 약물 제제에 여러 성분을 첨가할 필요가 있는 것은 매우 일반적이다. 일반적으로, 이들은 지질, 염, 오일, 계면활성제, 공용매, 염, pH 조절제, 완충제 등과 같은 첨가제를 포함한다. 이러한 유형의 성분 중 다수는 나노에멀젼 제제에 첨가되어 분산상과 분산매 사이에 적합한 나노에멀젼 형성을 촉진한다.
나노에멀젼 제제의 원하는 특성은 제제의 특정한 의도된 응용분야 및 용도에 따라 다르다. 흔히 중요한 나노에멀젼 제제의 목표 물리적 특성은 약물 농도; 약물 안정성; 나노에멀젼 액적 크기; pH; 외관, 생체적합성 용매 및 유체와의 희석성; 삼투몰농도; 제타 전위; 여과성; 점도, 주사성, 나노에멀젼의 물리적 안정성 등이다.
따라서, 특정한 활성 제약에 대한 나노에멀젼 제제 개발은 원하는 결과를 달성하기 위한 분산매, 분산질 및 첨가제의 조합에 관한 집중적인 연구를 포함한다. 이는 첨가제 유형 및 특성; 활성 제약의 물리적 및 화학적 특성, 에멀젼 성분의 화학적 안정성, 에멀젼의 물리적 안정성 및 의도된 약물 전달 방식에 대한 고려를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
나노에멀젼은 나노미터 범위의 액적이 분산매 내에 미세하게 분산된 고도로 분산된 에멀젼이므로, 나노에멀젼은 전형적인 매크로 에멀젼보다 이점을 제공한다. 이들은 제제 내에서 약물 화합물의 증가된 분산으로 인한 현저한 표면적 증가; 흐림도 감도; 점도 감소; 다른 바람직하지 않는 물리적 제제 외관 특성 감소; 및 적합한 생체적합성 용매 내에 약물 화합물을 미세하게 분산시키는 능력을 포함한다. 또한, 나노에멀젼은 매크로에멀젼보다 열역학적으로 그리고 속도론적으로 더욱 안정하다. 형성되면, 나노에멀젼 중의 분산질의 나노 크기의 액적은 매크로 에멀젼과 비교하여 서로 집합 및 응집하는 경향이 더 적다. 또한, 나노에멀젼은 감소된 액적 크기로 인해 더 높은 계면적 대 부피 비율을 갖고 이는 난수용성 제약 활성물의 용해 및 분포를 돕는다.
나노에멀젼은 고압 균질화, 미세유동화, 초음파처리, 전이상 반전, 격변적 상 반전 및 자가 나노유화를 포함하는 다수의 방법으로부터 형성될 수 있다. 이러한 방법 각각은 일반적으로 자가 나노유화를 제외하고 조질 에멀젼의 형성으로 시작한다. 조질 에멀젼에 이러한 공정 중 하나를 적용하면 에멀젼 액적 크기가 나노미터 범위로 감소한다. 이들 방법 각각은 아래에 간략하게 설명된다.
고압 균질화는 압력을 사용하여 조질 에멀젼 액적을 나노미터 크기 액적으로 분열시킨다. 일반적으로, 이 방법은 압력을 사용하여 수축 오리피스 또는 다중 수축 오리피스를 통해 조질 에멀젼에 힘을 가한다. 난류, 수력학적 전단 및 공동화와 같은 여러 힘의 조합이 조질 에멀젼에 작용하여 나노미터 범위의 액적을 생성한다.
마이크로유화는 조질 에멀젼을 마이크로 규모로 강제 혼합하여 나노에멀젼을 형성한다. 조질 에멀젼은 에멀젼의 성분이 마이크로 혼합 규모에서 상호 작용하도록 강제하는 일련의 마이크로 크기 채널로 강제로 들어간다. 나노미터 크기 액적의 형성은 마이크로 채널을 통한 다중 유체 스트림의 충돌에 의해 더욱 촉진된다. 전단, 공동화 및 충격력이 나노에멀젼의 형성을 야기한다.
초음파처리가 또한 나노에멀젼을 형성한다. 이 방법에서, 조질 에멀젼은 고강도 초음파를 거친다. 이는 초음파로 인한 공동화 및 난류 힘에 의해 주로 나노미터 범위 액적의 형성을 야기한다.
상 반전 나노에멀젼 형성 기술은 고압 균질화, 마이크로유화 및 초음파처리와 비교할 때 저에너지 형성 방법이다. 상 반전 나노에멀젼 형성은 온도 및 조성과 같은 파라미터의 변화에 따라 발생하는 제제 중 계면활성제의 자발적인 변화에 의존한다. 상 반전의 많은 하위유형이 있다. 일반적으로, 이들은 모두 계면활성제의 자발적인 변화를 사용하여 에멀젼 액적 크기에 영향을 미쳐 나노미터 범위의 액적을 생성한다.
나노에멀젼은 또한 자가 유화를 통해 형성될 수 있다. 자가 유화는 제제의 성분이 본질적으로 나노미터 범위의 액적 크기를 갖는 에멀젼을 형성할 때 발생한다. 그러나, 약물 제제의 다양한 바람직한 물리적 및 화학적 특성으로 인해, 원하는 특성을 갖는 적합한 나노에멀젼이 자가 유화를 통해 형성되는 것은 상대적으로 드물다.
요약
본 발명의 일 양태는 화합물 1의 나노에멀젼 제제에 관한 것이고, 여기서 화합물 1은 수성 또는 극성 수혼화성 분산매에 액적 형태로 현탁된 비극성 분산질에 용해된다. 제제는 제제의 물리적 및 화학적 특성을 개선하고; 화합물 1의 용해, 분포 및 약물 전달을 촉진하고; 약물 로딩, 액적 크기, 제타 전위, 삼투몰농도, pH, 물리적 및 안정성 등과 같은 나노에멀젼 특성을 최적화하기 위해 제제 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 기재된 바와 같은 화합물 1의 나노에멀젼 제제 제조 방법을 포함한다.
도 1은 화합물 1의 나노에멀젼 제제 제조 방법의 일 구체예의 흐름도이다.
상세한 설명
하기 개시내용은 화합물 1 또는 화합물 1의 약제학적으로 허용되는 염의 나노에멀젼 제제 및 나노에멀젼 제제 형성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
화합물 1
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 또는 화합물 1의 약제학적으로 허용되는 염의 나노에멀젼 제제 형성 방법을 포함한다.
한편 화합물 1은 다수의 극성 작용기를 갖는 소분자의 예이다. 이는 일반적으로 소수성이며 약물 제제에 사용하기 위한 화합물 1을 적절하게 제제화하기에 물 또는 수계 용매 혼합물에서 충분히 가용성이 아니다. 그러나 화합물 1은 다양한 유기 극성 용매에 충분히 가용성이다. 그러나 이들 유기 극성 용매는 일반적으로 약물 제제에 사용하기 위에 약제학적으로 허용되지 않는다.
아래 기재된 화합물 1의 나노에멀젼 제제는 화합물 1의 용해도 문제에 대한 약제학적으로 허용되는 해결책을 제공한다.
일 구체예에서, 화합물 1의 나노에멀젼 제제는 분산매에 현탁된 분산질로 구성된다. 분산질은 화합물 1을 용해시킬 수 있는 용매이다. 이러한 용매의 비제한적 예는 비수혼화성 유기 용매; 오일; 글리세라이드; 지방; 친유성 용매; 및 이들 용매 중 임의의 둘 이상의 혼합물이다. 분산매의 비제한적 예는 물; 수혼화성 용매; 친수성 용매; 및 이들 용매 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
화합물 1의 나노에멀젼은 제제 또는 나노에멀젼의 특징을 개선하기 위한 다른 성분을 포함할 수 있다. 이러한 다른 성분의 예는 계면활성제, 유화제; 삼투 조절제, 산화방지제/안정화제, pH 조절제; 무기 염; 완충제; 및 이들의 조합 또는 혼합물을 포함한다.
나노에멀젼에서 사용되는 오일은 임의의 하나 이상의 식물성 오일을 포함하고, 이의 비제한적인 대표적인 예는 피마자유, 대두유, 참기름, 홍화유, 옥수수유, 코코넛유, 아마인유, 광유, 올리브유 및 땅콩유를 포함한다. 나노에멀젼 제제에서 사용될 수 있는 글리세라이드는 각각 장쇄, 중쇄 또는 단쇄 글리세라이드 또는 이들의 조합일 수 있는 모노글리세라이드; 디글리세라이드; 트리글리세라이드를 포함한다. 본원에서 사용된 “장쇄 트리글리세라이드”는 18 내지 24 개의 탄소의 탄소 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산의 혼합물을 갖는 글리세롤의 트리-에스테르를 지칭한다. 한편 “중쇄 트리글리세라이드”는 6 내지 12 개의 탄소의 탄소 길이를 갖는 글리세롤의 트리-에스테르를 지칭한다. “단쇄 트리글리세라이드”는 6 개 미만의 탄소 사슬을 포함하는 지방산이다. 비제한적인 예에서, 나노에멀젼 제제 중의 오일 농도는 0.1중량% - 40중량% 범위이다. 또 다른 비제한적인 예에서, 나노에멀젼 중의 오일 농도는 5.0중량% - 30.0중량% 범위이다. 또 다른 비제한적인 예에서, 오일 농도는 10.0중량% - 25.0중량% 범위이다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1의 나노에멀젼은 계면 장력을 감소시키고 액적을 분산상에서 열역학적으로 더 안정하게 만들어 응집, 크리밍 및 액적 성장 경향을 감소시키는 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 이러한 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 나노에멀젼 제제에 도입될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 지질, Pluronic® F68 및 소듐 올레에이트를 포함한다. 레시틴은 주사 가능 나노에멀젼을 안정화하기 위해 광범위하게 사용되었다.
화합물 1의 나노에멀젼의 대표적인 예에서, 레시틴은 가용화제 및 유화제 모두로서 사용된다. 레시틴은 대두, 난류, 해바라기씨 및 기타로부터 얻을 수 있는 천연 인지질이다. 이 구체예의 대표적인 예에서, 레시틴은 자극성, 염증성 및 면역원성 물질이 없는 주사 가능 레시틴이고, 이의 예는 단백질이다. 레시틴은 Phospholipon 90G(PL90G)과 같은 90중량% 초과의 포스파티딜콜린(PC)을 포함한다. 나노에멀젼 제제 중의 레시틴 또는 계면활성제 농도는 0.1중량% - 40중량% 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 나노에멀젼 중의 계면활성제 농도는 5.0중량% 내지 30.0중량% 범위 또는 대안적으로 10.0중량% - 25.0중량% 범위이다.
본원에서 사용된 삼투압 조절제는 화합물 1의 나노에멀젼의 삼투압을 증가시키기 위해 조성물에서 사용되는 제제이다. 전술한 구체예 또는 실시예 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 나노에멀젼은 100 - 1000 mOsm 범위의 삼투압을 갖지만, 대안적으로 200 - 400 mOsm 범위 또는 300 mOsm의 삼투압을 갖는다. 삼투압을 증가시키기 위해 나노에멀젼 제제에 도입될 수 있는 삼투 조절제의 비제한적인 대표적인 예는 포타슘 클로라이드, 소듐 클로라이드, 이당류와 같은 당(예를 들어 수크로스, 만니톨, 트레할로스 등), 글리세롤 및 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 나노에멀젼 제제를 위한 바람직한 삼투제는 수크로스이고 1% 내지 20% w/w 범위로 사용된다.
화합물 1의 나노에멀젼의 본원에 기재된 구체예 중 임의의 것은 선택적으로 나노에멀젼 중의 지질 성분(예를 들어 레시틴 및 오일)의 산화를 방지하거나 늦추기 위해 하나 이상의 산화방지제, 안정화제, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 임의의 약제학적으로 허용되는 안정화제 또는 산화방지제가 사용될 수 있고 이의 비제한적 예는 불활성 기체, 덱스트로스, 프럭토스, 시스테인, L-메티오닌 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 금속 킬레이트제이다. 화합물 1의 나노에멀젼 제제의 개시된 구체예 및 실시예 각각은 선택적으로 0.001 - 0.2중량% 범위 또는 대안적으로 0.01 - 0.06중량% 범위의 농도로 산화방지제 EDTA 칼슘 디소듐을 포함할 수 있다.
원하는 최종 pH를 얻기 위해 pH 조절제가 나노에멀젼에 첨가될 수 있다. 제제에 첨가될 수 있는 pH 조절제는 유기 및 무기 산 및 염기 또는 이들의 짝산 및 짝염기를 포함한다. 적합한 pH 조절제의 비제한적 예는 락트산, 아세트산, 시트르산, 인산, 아르기닌, 히스티딘 및 글리신을 포함한다. 제제의 결과적인 pH를 제어하기 위해 완충액이 또한 나노에멀젼 제제에 첨가될 수 있다. 사용될 수 있는 비제한적 완충제는 시트레이트, 락테이트, 아세테이트, 히스티딘, 포스페이트 및 글리신-NaOH 완충제를 포함한다. 나노에멀젼 제제의 pH는 3.0 - 10.0 범위일 수 있다. 더욱 바람직하게는 나노에멀젼 제제의 pH는 4.0 - 9.0 범위이고, 더욱더 바람직하게는 4.0 - 8.0 범위이다. 더욱더 바람직하게는 나노제제의 pH는 4.0 - 7.0 범위이다.
화합물 1의 나노에멀젼 제제는 화합물 1을 분산질에 용해시키고; 임의의 추가 친유성 성분을 분산질에 용해시키고; 임의의 수용성 또는 친수성 성분을 분산매에 용해시키고; 생성된 조질 에멀젼을 함께 혼합하고; 필요한 경우, 생성된 조질 에멀젼을 처리하여 분산매 내의 분산질의 나노크기 에멀젼 액적을 형성하여 제조될 수 있다.
분산매 용액과 분산질 용액의 혼합으로부터 생성된 혼합물은 혼합물, 매크로 에멀젼 또는 나노에멀젼을 생성할 수 있다. 결과가 혼합물 또는 매크로 에멀젼인 경우, 생성된 혼합물을 적합한 나노제제로 전환하기 위해 생성된 혼합물의 추가 처리가 필요하다. 이는 임의의 적합한 공지 나노유화 절차에 의해, 예컨대 마이크로유화, 초음파처리, 고압 균질화 또는 상 반전에 의해 수행될 수 있다. 임의의 적합한 방법이 원하는 액적 크기를 갖는 나노에멀젼을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 분산질 및 분산매의 생성된 혼합물이 나노유화 방법 중 임의의 하나 또는 조합에 의해 여러 번 처리되어 원하는 액적 크기를 달성할 수 있다.
생성된 나노에멀젼 중의 분산질 내의 분산질의 생성된 액적 크기는 10 - 500 nm 범위일 수 있고, 바람직하게는 20 - 100 nm 범위이고, 더욱더 바람직하게는 40 - 80 nm 범위이다.
분산질 대 분산매의 중량 비율은 20:1 내지 1:20 범위일 수 있다. 더욱 바람직하게는 분산질 대 분산매의 부피 비율은 2:1 내지 1:20 범위이고, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:5 범위이다.
나노에멀젼 제제의 대표적인 구체예는 다음과 같이 형성될 수 있다. 0.1 - 3.0 % w/w의 화합물 1이 5.0 - 50.0 % w/w의 글리세라이드, 예컨대 장쇄 트리글리세라이드 및 중쇄 트리글리세라이드; 및 오일; 지방; 또는 전술한 것의 혼합물과 혼합되거나 이에 용해될 수 있다. 화합물 1이 생성된 혼합물에 완전히 용해되지 않는 경우, 소량의 극성 휘발성 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올이 첨가되어 화합물 1의 용해를 촉진할 수 있다. 화합물 1이 용해되면 극성 휘발성 유기 용매는 증발에 의해 제거될 수 있다. 0.1 - 30.0 % w/w의 하나 이상의 계면활성제 또는 유화제, 예컨대 수크로스가 이후 생성된 용액에 첨가되고 완전히 혼합된다. 50.0 - 80.0 % w/w의 물이 이후 첨가되어 완전히 혼합되어 혼합물, 매크로에멀젼, 또는 마이크로 에멀젼을 생성한다. 생성된 생성물은 이후 적합한 액적 크기를 갖는 나노에멀젼이 형성될 때까지 고전단 및 마이크로유화와 같은 임의의 공지된 나노에멀젼 형성 방법에 의해 처리된다.
이제 화합물 1의 나노에멀젼 제제 제조 방법의 일 구체예를 나타내는 도 1을 참조한다. 에멀젼 용매 증발 방법을 사용하여 나노에멀젼을 제조했다. 상기 방법은 휘발성 용매(예를 들어 에탄올, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄)를 사용하여 지질 성분을 가용화하고, 이는 고온, 진공 또는 연속 교반에 의해 증발되고 생성된 지질 막이 수성상으로 유화된다. 약제학적으로 가장 허용되는 유기 및 휘발성 용매는 에탄올이다. 단계(110)에서, 나노에멀젼의 지질상 성분의 제조는 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 레시틴, 활성 제약 성분(API) 및 에탄올의 혼합에 의해 개시된다. 단계(112)에서, 단계(110)으로부터 생성된 용액은 회전 증발을 거쳐 에탄올을 2중량% 이하까지 제거하고, 이는 질량 비교에 의해 결정될 수 있다. 도 1의 구체예에서, 생성된 생성물은 활성 제약 성분을 포함하는 지질 막이다. 나노에멀젼의 수성상은 단계(114)에서 제조되고, 여기서 수크로스, EDTA 및 주사용수가 혼합되어 수용액을 생성한다. 단계(116)에서, 나노에멀젼 제제의 제조는 단계(112)에서 생성된 지질 막을 단계(114)에 의해 생성된 수용액과 혼합하으로써 개시된다. 단계(116)의 생성된 혼합물은 고전단을 거쳐 균일한 혼합물 또는 에멀젼을 형성하고 수성상 내의 지질상을 더욱 분산시킨다. 단계(120)에서, 생성된 에멀젼의 pH는 적합한 pH 조절제(즉 5N 소듐 하이드록사이드)로 조절된다. 바람직하게는 결과적인 pH는 4.5 - 5.0 범위이고, 더욱 바람직하게는 혼합물의 결과적인 pH는 4.8 - 5.0 범위이다. 단계(122)에서, 단계(120)의 pH 조절된 에멀젼은 고전단을 추가로 거쳐 에멀젼 액적 크기를 감소시키고 나노에멀젼 특징을 개선한다. 단계(120)의 고전단 처리는 에멀젼 액적 크기가 바람직하게는 300 - 500 nm 범위일 때까지 계속된다. 단계(124)로부터 생성된 에멀젼은 마이크로유화를 거쳐 에멀젼 액적 크기를 더욱 감소시킨다. 바람직하게는 마이크로유화는 Y-챔버를 사용하여 10 내지 15 ℃에서 20,000 - 25,000 Psi에서 수행된다. 마이크로유화는 에멀젼의 액적 크기가 원하는 크기로 감소할 때까지 계속된다. 바람직하게는 마이크로유화는 액적 크기가 50 - 150 nm 범위로 감소할 때까지 계속된다.
몇 가지 예시 제제를 제조했다. 다음 실시예 설명에서: 치료제는 화합물 1이다. LCT는 CRODA[초정제 대두유, SR49571, CRODA, NJ, USA]로부터 입수 가능한 것과 같은 USP 등급 장쇄 트리글리세라이드이다. MCT는 IOI Oleochemical[Witten, Germany]로부터 입수 가능한 것과 같은 USP 등급 중쇄 트리글리세라이드 또는 미글리올 812이다. Phospholipon 90G(PL90G)는 LIPOID[Newark, NJ, USA]로부터 입수할 수 있는 것과 같은 주사 가능 등급 레시틴이다. SWFI는 OmniPur[Cat. No. 4.86505, Millipore Sigma, Burlington, Massachusetts, USA]로부터 입수 가능한 것과 같은 USP 등급 멸균 주사용수이다. 다음 제제 실시예에서 사용된 수크로스는 Spectrum로부터 입수 가능한 것과 같은 USP 등급 수크로스였다. Abitec의 Capsul MCM을 사용했다. BASF의 폴록사머 188/F68을 사용했다.
실시예 1: 치료제의 나노에멀젼 제제의 40 g 배치는 하기 성분으로부터 형성되었다: 0.2 g 치료제, 4 g LCT, 4 g MCT, 4 g PL90G, 8 g 수크로스 및 19.8 g SWFI. LCT, MCT, PL90G 및 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 제거는 잔류 에탄올이 ≤2.0%로 감소될 때까지 회전 증발에 의해 계속되었으며, 이는 중랑 비교에 의해 확인될 수 있다. 에탄올의 제거는 맑고 투명한 지질상을 생성한다. 이 시점에서, 별도로 제조한 SWFI 중의 수크로스 용액을 첨가하여 지질상을 재구성했다. 이후 나머지 SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 40g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 0.5%, LCT 10%, MCT 10%, PL90G 10%, 수크로스 20%, SWFI 49.5%.
실시예 2: 나노에멀젼 제제의 40 g 배치의 또 다른 예시 구체예를 다음과 같이 제조했다: 2 g LCT, 2 g MCT, 4g PL90G 및 0.2 g 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 제거는 잔류 에탄올이 ≤2.0%로 감소될 때까지 회전 증발에 의해 계속되었으며, 이는 중랑 비교에 의해 확인될 수 있다. 에탄올을 제거하면 투명한 지질상이 생성된다. 8 g 수크로스를 사용하여 SWFI 중의 수크로스 용액을 별도로 제조한 다음 지질상을 재구성하기 위해 첨가했다. 나머지 SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 40g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 0.5%, LCT 5%, MCT 5%, PL90G 10%, 수크로스 20%, SWFI 59.5%.
실시예 3: 또 다른 예시 구체예 제제를 다음과 같이 제조했다: 4 g MCT, 4g PL90G 및 0.2 g 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 제거는 잔류 에탄올이 ≤2.0%로 감소될 때까지 회전 증발에 의해 계속되었으며, 이는 중랑 비교에 의해 확인될 수 있다. 에탄올을 제거하면 투명한 지질상이 생성된다. 8 g 수크로스를 사용하여 SWFI 중의 수크로스 용액을 별도로 제조한 다음 지질상을 재구성하기 위해 첨가했다. 나머지 SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 40g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 0.5%, MCT 10%, PL90G 10%, 수크로스 20%, and SWFI 59.5%.
실시예 1 - 3의 생성된 제제를 테스트하여 pH, 투명도, 액적 크기, 제타 전위, 분석, 불순물 및 WFI 또는 NS에서의 희석성을 결정했다. 결과는 표 1에 요약되어 있다.
특성 실시예 1 실시예 2 실시예 3
외관 흐림 흐림 내지
반투명		 흐림 내지
반투명
pH 6.06 5.85 5.75
액적 크기 330 nm 119 nm 134 nm
제타 전위 -2.87 mV +11.7 mV +11.1 mV
치료 분석 5.09 mg/mL 5.43 mg/mL 4.57 mg/mL
0.2 μm에서의 여과성 없음 있음 있음
WFI/NS과의 희석성 있음 있음 있음
실시예 4: 또 다른 예시 구체예 제제를 다음과 같이 제조했다: 2 g LCT, 2 g Capmul MCM, 4g PL90G 및 0.2 g 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 완전한 제거는 무게 비교를 통해 확인할 수 있다. 에탄올을 제거하면 투명한 지질상이 생성된다. 8 g 수크로스를 사용하여 SWFI 중의 수크로스 용액을 별도로 제조한 다음 지질상을 재구성하기 위해 첨가했다. 나머지 SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 40g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 0.5%, LCT 5%, Capmul MCM 5%, PL90G 10%, 수크로스 20%, SWFI 59.5%.
실시예 5: 또 다른 예시 구체예 제제를 다음과 같이 제조했다: 2 g LCT, 2 g MCT, 4g PL90G 및 0.6 g 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 완전한 제거는 무게 비교를 통해 확인할 수 있다. 에탄올을 제거하면 투명한 지질상이 생성된다. 8 g 수크로스를 사용하여 SWFI 중의 수크로스 용액을 별도로 제조한 다음 지질상을 재구성하기 위해 첨가했다. 나머지 SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 40g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 1.5%, LCT 5%, MCT 5%, PL90G 10%, 수크로스 20%, SWFI 59.5%.
실시예 5의 생성된 제제는 표 2에 나열된 특성을 가졌다.
특성 실시예 5
외관 흐림
pH 6.05
액적 크기 240 nm
제타 전위 +9.33 mV
치료 분석 전 필터 14.83 mg/mL
치료 분석 후 필터 12.46 mg/mL
0.2 μm에서의 여과성 없음
실시예 6: 또 다른 예시 구체예 제제를 다음과 같이 제조했다: 1.6 g MCT, 1.6 g PL90G 및 0.2 g 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 완전한 제거는 무게 비교를 통해 확인할 수 있다. 에탄올을 제거하면 투명한 지질상이 생성된다.
이후 SWFI에 용해된 3.6 g 수크로스를 첨가하여 지질상을 재구성했다. SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 20g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 1.0%, MCT 8%, PL90G 8%, 수크로스 18%, SWFI 65%.
실시예 6의 생성된 제제는 표 3에 나열된 특성을 가졌다.
특성 실시예 6
외관 반투명
pH 5.09
액적 크기 70 nm
제타 전위 +38 mV
치료 분석 전 필터 10.0 mg/mL
치료 분석 후 필터 10.7 mg/mL
0.2 μm에서의 여과성 있음
WFI/NS과의 희석성 있음
PFAT 0.001%
삼투몰농도 690 mOsm
실시예 7: 또 다른 예시 구체예 제제를 다음과 같이 제조했다: 1.6 g MCT, 1.6 g PL90G 및 0.2 g 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 완전한 제거는 무게 비교를 통해 확인할 수 있다. 에탄올을 제거하면 투명한 지질상이 생성된다.
이후 SWFI 중의 2.4 g 수크로스를 첨가하여 지질상을 재구성했다. SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 20g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 1.0%, MCT 8%, PL90G 8%, 수크로스 12%, SWFI 71%.
실시예 6의 생성된 제제는 표 4에 나열된 특성을 가졌다.
특성 실시예 6
외관 반투명
pH 5.36
액적 크기 83 nm
제타 전위 +8.54 mV
치료 분석 전 필터 9.04 mg/mL
치료 분석 후 필터 8.37 mg/mL
0.2 μm에서의 여과성 있음
WFI/NS과의 희석성 있음
삼투몰농도 518 mOsm
실시예 8: 또 다른 예시 구체예 제제를 다음과 같이 제조했다: 1.6 g MCT, 0.32 g 폴록사머 188, 1.28 g PL90G 및 0.2 g 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 용해될 때까지 교반하고, 투명한 용액을 얻었다. 혼합 시 혼합물이 탁한 상태로 남아 있으면, 혼합물이 투명한 용액으로 전환될 때까지 충분한 양의 에탄올을 첨가했다. 에탄올의 첨가가 필요한 경우, 회전 증발에 의해 혼합물로부터 에탄올을 제거했다. 에탄올의 완전한 제거는 무게 비교를 통해 확인할 수 있다. 에탄올을 제거하면 투명한 지질상이 생성된다. 이후 SWFI 중의 1.6 g 수크로스를 첨가하여 지질상을 재구성했다. SWFI를 첨가하여 제제의 총 중량이 20g이 되도록 했다. 생성된 제제는 액적 크기를 <500 나노미터로 줄이기 위해 고전단 처리되었다. 이후 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화하여 <100 나노미터의 액적 크기를 생성했다. 생성된 제제는 다음 성분 백분율(%w/v)을 가졌다: 치료제 1.0%, MCT 8%, PL90G 8%, 수크로스 12%, SWFI 71%.
실시예 6의 생성된 제제는 표 5에 나열된 특성을 가졌다.
특성 실시예 6
외관 반투명
pH 5.24
액적 크기 73 nm
제타 전위 +17 mV
치료 분석 전 필터 8.83 mg/mL
치료 분석 후 필터 7.41 mg/mL
0.2 μm에서의 여과성 있음
삼투몰농도 314mOsm
실시예 9 - 15: 실시예 제제 9 - 15를 아래 기재된 바와 같이, 표 6에 나열된 성분을 사용하여 제조했다. MCT, PL90G, 및 도 1의 치료제를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 용해될 때까지 혼합했다. 이들 성분의 혼합이 불투명한 현탁액을 생성하는 경우, 에탄올을 모든 성분이 용해되고, 용액이 투명해질 때까지 첨가한다. 에탄올이 첨가되는 경우, 회전 증발에 의해 에탄올을 제거하여 투명한 상 액체를 형성한다. 폴록사머 188 또는 글리세린이 있거나 없는 SWFI 중의 수크로스를 첨가하여 지질상을 재구성했다. 생성된 제제를 SWFI로 추가로 희석하여 20 그램의 총 중량을 제공했다. 생성된 제제가 고전단을 거쳐 액적 크기가 <500 nm로 감소되었다. 생성된 제제를 5회 통과로 미세유동화시켜 액적 크기가 <100 nm로 감소되었다.
특성 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
화합물 1 0.5 0.5 0.5 1.0 0.75 1.0 0.85
MCT (그램) 8 8 8 15 8 8 8
폴록사머 188 (그램) 1.6 0 0 0 0 0 0
PL90G (그램) 6.4 8 8 8 8 8 8
글리세린 (그램) 0 0 5 0 0 0 0
수크로스 (그램) 12 12 0 12 10 10 10
SWFI (그램) 71.5 71.5 78.5 64 73.25 73 73.15
실시예 9 - 15의 생성된 제제는 표 7에 나열된 특성을 가졌다.
특성 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
외관 ST* ST* ST* ST* ST* ST* ST*
pH 5.50 5.20 4.94 4.56 5.34 5.45 5.00
액적 크기 72 nm 61 nm 60 nm 54 nm 107 nm 80 nm 68 nm
제타 전위 +13.8 mV +23.1 mV +26 mV +48 mV +25 mV +26 mV +20.3 mV
치료 분석 전 필터 4.81 mg/mL 4.5
mg/mL		 4.65 mg/mL 9.49 mg/mL 7.95 mg/mL 9.12 mg/mL 7.73 mg/mL
치료 분석 후 필터 4.86 mg/mL 4.5
mg/mL		 4.68 mg/mL 9.42 mg/mL 7.73 mg/mL 8.83 mg/mL 7.73 mg/mL
0.2 μm에서의 여과성 있음 있음 있음 있음 있음 있음 있음
삼투몰농도 424 mOsm 452 mOsm 696 mOsm 474
mOsm		 425
mOsm		 490 mOsm 382 mOsm
*ST: 반투명
화합물 1의 물리적 및 화학적 안정성을 나노에멀젼 제제에서 테스트했다. 표 8에 나열된 성분을 사용하여 각각 배치 A 및 배치 B로 표지된 나노에멀젼의 배치를 5 mg/mL 및 7.5 mg/mL의 화합물 1로 제조했다.
성분 (% w/w) 배치 A 배치 B
화합물 1 0.5 0.75
MCT 8 8
대두 레시틴 (PL90G) 8 8
수크로스 10 10
SWFI 73.5 73.25
총 100 100
생성된 나노에멀젼을 0.2-마이크론 멸균 필터에 통과시켜 멸균하고, 유리 바이알(2mL/바이알)에 채우고 크림프 밀봉했다. 밀봉된 바이알은 -20℃, 2 내지 8℃ 및 25℃에서 보관되었다.
개별 바이알을 0일, 2주, 1개월, 3개월 및 6개월 시점에 꺼내어 화합물 1의 외관, pH, 투명도, 미립자 물질, 분석 및 불순물에 대해 테스트했다. 안정성 결과는 하기 표 9에 요약되어 있다.
테스트 제안된 사양 저장 온도 (℃) 0 일 2 주 1 mo 3 mo 6 개월
배치 A 배치 B 배치 A 배치 B 배치 A 배치 B 배치 A 배치 B 배치 A 배치 B
외관 반투명 에멀젼 -20 ℃ 통과 SC* SC* SC* SC* SC* SC* SC* SC*
2 내지 8 ℃ 통과 통과 통과 통과 통과 통과 통과 통과
25 ℃ SC* SC* SC* SC* SC* SC* SC* SC*
분석 (mg/mL) 기록 -20 ℃ 4.96 7.32 4.89 7.55 4.92 7.49 4.89 7.02 4.86 8.00
2 내지 8 ℃ 5.14 7.30 4.78 7.29 4.04 6.82 3.19 7.31
25 ℃ 4.45 7.31 4.08 7.21 2.70 7.02 1.14 6.65
초기 %
(T0에 대해)		 90.0% 내지 110.0%의 표지 청구항 -20 ℃ 100 99 103 99 102 99 96 98 109
2 내지 8 ℃ 104 100 96 100 81 93 64 100
25 ℃ 90 100 82 99 54 96 23 91
총 불순물 증가 (API 피크 면적에 대한 피크 면적 %) 기록 -20 ℃ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 내지 8 ℃ 0.66 0 1.35 0 6.91 0 32.59 0.45
25 ℃ 6.85 0 15.45 0 32.78 0 71.6 12.3
제타 전위 (mV) 10-30 mV -20 ℃ 19 19 25 31 31 31 29 29 39 37
2 내지 8 ℃ 24 20 28 21 21 23 24 20
25 ℃ 20 21 26 26 26 24 28 29
액적 직경 (nm) 평균: 50-150 nm
 -20 ℃ 58 80 150 165 164 197 223 151 209 131
2 내지 8 ℃ 66 98 70 105 69 99 66 100
25 ℃ 77 143 80 153 114 169 135 171
*SC: 약간 흐림
안정성 결과는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 나노에멀젼 제형이 6개월에 걸쳐 화학적으로 안정함을 나타냈다.
실시예 16 및 17. 표 10에 나타낸 바와 같은 성분을 사용하여 상기 기재된 절차에 따른 나노에멀젼 제제의 2가지 추가 실시예.
성분 (% w/w) 실시예 16 실시예 17
화합물 1 0.73 0.70
MCT 8 8
대두 레시틴 (PL90G) 8 8
수크로스 10 18
EDTA Na2H2O 0.06 0.06
SWFI 73.21 65.24
총 100 100
본 발명이 특정 구체예를 참조하여 설명되었지만, 이들 설명은 제한적인 의미로 해석됨을 의미하지 않는다. 개시된 실시예의 다양한 수정 및 본 발명의 대안적인 실시예는 본 발명의 설명을 참조할 때 당업자에게 명백할 것이다. 개시된 개념 및 특정 구체예는 본 발명의 동일한 목적을 수행하기 위해 다른 구조를 수정하거나 설계하기 위한 기초로서 용이하게 이용될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식되어야 한다. 또한 그러한 등가 구성이 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는다는 것을 당업자가 인식해야 한다. 따라서 청구범위는 본 발명의 진정한 범위 내에 속하는 임의의 이러한 수정 또는 구체예를 포함할 것으로 생각된다.

Claims (15)

  1. 다음을 포함하는 제제:
    화합물 1 또는 화합물 1의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 화합물 1은 다음의 분자 구조를 가짐
    Figure pct00002

    분산질; 및
    분산매.
  2. 제1항에 있어서, 제제는 에멀젼인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 제제는 나노에멀젼인 제제.
  4. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 계면활성제, 유화제; 삼투 조절제, 산화방지제, 안정화제, pH 조절제, 무기 염 또는 완충제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 제제.
  5. 제4항에 있어서, 계면활성제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 지질, Pluronic® F68 또는 소듐 올레에이트인 제제.
  6. 제4항에 있어서, 삼투제는 포타슘 클로라이드, 소듐 클로라이드, 당 또는 글리세롤인 제제.
  7. 제4항에 있어서, 산화방지제는 불활성 기체, 덱스트로스, 프럭토스, 시스테인, L-메티오닌, 금속 킬레이트제, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 칼슘 디소듐인 제제.
  8. 제4항에 있어서, pH 조절제는 락트산, 아세트산, 시트르산, 인산, 아르기닌, 히스티딘, 글리신 또는 완충액인 제제.
  9. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 분산질은 수혼화성 유기 용매, 오일, 글리세라이드, 지방, 친유성 용매, 또는 수혼화성 유기 용매, 오일, 글리세라이드, 지방 및 친유성 용매 중 둘 이상의 혼합물인 제제.
  10. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 분산매는 물, 수혼화성 용매, 친수성 용매, 또는 물, 수혼화성 용매 및 친수성 용매 중 둘 이상의 혼합물인 제제.
  11. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 분산질은 장쇄 트리글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 또는 단쇄 트리글리세라이드인 제제.
  12. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 제제:
    0.5-2.0% w/v의 화합물 1;
    0-10% w/v의 장쇄 트리글리세라이드;
    0-10% w/v의 중쇄 트리글리세라이드;
    5-10% w/v의 레시틴; 및
    5-20% w/v의 당.
  13. 제12항에 있어서, 다음을 포함하는 제제:
    0.5% w/v의 화합물 1;
    10% w/v의 장쇄 트리글리세라이드;
    10% w/v의 중쇄 트리글리세라이드;
    10% w/v의 PL90G; 및
    20% w/v의 수크로스.
  14. 제12항에 있어서, 다음을 포함하는 제제:
    0.7% w/w의 화합물 1;
    8% w/w의 중쇄 트리글리세라이드;
    8% w/w의 PL90G;
    18% w/w의 수크로스; 및
    0.6% w/w EDTA Na2H2O.
  15. 제12항에 있어서, 다음을 포함하는 제제:
    0.5-1.0% w/w의 화합물 1;
    5-10% w/w의 중쇄 트리글리세라이드;
    5-10% w/w의 PL90G;
    10-20% w/w의 수크로스; 및
    0.01-2.0% w/w EDTA Na2H2O.
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Mansukmanee et al. Silpakorn University, Nakhon Pathom 73000 Thailand, Phone:+ 66 34 255800, Fax: 17+ 66 34 255801, E-mail: pornsak@ su. ac. th 18