JP2003500202A - マイクロミキサによって形態学的に均一なマイクロ粒子およびナノ粒子を製造する方法 - Google Patents

マイクロミキサによって形態学的に均一なマイクロ粒子およびナノ粒子を製造する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、マイクロミキサを使用して形態学的に均一なマイクロ粒子およびナノ粒子を製造する新しい連続的な方法、作用物質をカプセル化するためのこの方法の使用、および、この方法で製造された粒子に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、マイクロミキサによって形態学的に均一なマイクロ粒子およびナノ
粒子を製造する新しい連続的な方法、このような方法による作用物質のカプセル
化、ならびにこの方法に従って製造された粒子に関する。
【０００２】 この出願の根底をなす概念規定は次の通りである： ナノ粒子：１ｎｍ〜１０００ｎｍの粒子サイズを有する粒子 マイクロ粒子：１μｍ〜１０００μｍの粒子サイズを有する粒子 粒子：粒子中の粒子形成物質の分布とは無関係の、マイクロ粒子およびナノ粒
子に用いられる上位概念 ナノカプセル：コア・シェル構造を有するナノ粒子であって、粒子形成物質が
外皮を形成するカプセル壁として存在するナノ粒子 マイクロカプセル：コア・シェル構造を有するマイクロ粒子であって、粒子形
成物質が外皮を形成するカプセル壁として存在するマイクロ粒子 カプセル：マイクロカプセルおよびナノカプセルに用いられる上位概念 粒子形成物質：粒子または純粋な作用物質の壁形成体もしくは埋め込み材料 コアセルベーション：溶解されたポリマーを、ポリマーに富む、なおも溶剤を
含有する相に脱溶媒和によって転移すること。単純なコアセルベーションは塩析
、温度変化、ｐＨ変化または溶剤付加によって生ぜしめることができる。コアセ
ルベーションが複合的な場合、脱溶媒和は逆荷電されたイオンまたはポリマーに
よって発生させることができる。粒子形成物質としてのコアセルベートは、カプ
セル化しようとする材料上に沈殿される。
【０００３】 マイクロカプセル化：作用物質を１つの粒子にカプセル化すること 溶剤抜き取り：有機溶剤を蒸発および／または抽出によって除去すること 内相：Ｉ、分散相、分散された相、 外相：Ａ、分散媒 天然物質：天然の起源を有する物質、ならびに、天然と同一の、および天然に
類似する物質 マイクロミキサ：互いに係合するマイクロ通路を有する混合室を備えたミキサ
であって、マイクロ通路内で、少なくとも２つの流動媒体が少なくとも１つの界
面で、１０００μｍよりも小さな液体薄層の形で接触して、使用された媒体から
交互に成る液体薄層が形成され、これらの液体薄層が出口通路内での上昇時にコ
ヒーレント相および非コヒーレント相に転移するようになっている、ミキサ 静的なミキサ：可動の組込み部材を有していない連続的に運動可能なミキサ マイクロまたはナノ粒子を製造する公知の方法は次のように分類することがで
きる： １．相分離法−コアセルベーション ・単純 ・複合 ２．機械的・物理的方法 ・噴霧法 ・遠心法 ・ホット−エマルション法 ３．重合法 ・エマルション重合（分散相内部の重合） ・界面重合（分散相／分散媒の界面における重合） ４．ポリマー分散液を介する方法 ・熱変性 ・脱溶媒和 ・溶剤蒸発（ソルベント・エバポレーション） ・架橋結合 全ての方法は不連続的に作動され、作用物質を、生分解可能な合成ポリマーマ
トリックスもしくはコモリマーマトリックスに、および／または、天然物質にマ
イクロカプセル化するのに適している。
【０００４】 文献から公知の、このような目的に使用される合成ポリマーは、ポリアミド、
ポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアセテート、ポリアセト
ン、ポリオルトカーボネートなどである。しかしながら特に従来より、ポリラク
チドおよびポリラクチド−コ−グリコリド−ポリマーが使用されてきた。
【０００５】 マイクロカプセル化のための天然物質としては、例えば、脂肪およびたんぱく
質、例えばゼラチンおよびアルブミン、ならびにポリサッカライドおよびその誘
導体、例えばデンプンおよびセルロースおよびその誘導体、アルギネートおよび
キトサンが適している。
【０００６】 例えば米国特許第４，６７５，１８９号明細書(Syntex Inc.)、同第４，８３
５，１３９号明細書(Debiopharm S.A.)およびヨーロッパ特許第３０２５８２号
明細書(Southern Research Inst.)から、コアセルベーションによって製造され
た、水溶性のペプチドまたはたんぱく質をベースとした製剤組成物が公知である
。
【０００７】 このような方法の欠点は、ジクロルメタン、ヘプタンおよびシリコーン油のよ
うな毒性上の問題をはらむ媒体を使用することの他に、実施すべき種々様々な方
法ステップが不連続的な作動しか可能にしないことにある。
【０００８】 ヨーロッパ特許第０３１５８７５号明細書(Hoechst AG)に記載された、噴霧乾
燥法をベースにした、水溶性のペプチドおよびたんぱく質の生分解可能なマイク
ロ粒子を製造する方法の場合、ペプチドまたはたんぱく質水溶液が有機ポリマー
溶液中で乳化され、そのエマルションが噴霧乾燥させられる。このような方法は
、不連続的にのみ実施可能である。
【０００９】 「ソルベント−エバポレーション法」に従って製造されるマイクロ粒子は２つ
のカナダ国特許出願ＣＡ２，１００，９２５(Rhone-Merieux)およびＣＡ２，０
９９，９４１(Tanabe Seiyaku Co.)に記載されている。
【００１０】 一般的に、このような方法においては、作用物質は有機ポリマー溶液中に溶解
され、懸濁されるか、または、直接的にもしくは水溶液として乳化される。この
ようなポリマー・作用物質分散液を、界面活性物質を有する第２の水性相に添加
したあと、ポリマー溶剤が蒸発させられる。
【００１１】 このような方法は極めて種々様々であり、通常はＯ／Ｗ型エマルションが、し
かしＷ／Ｏ型または複合的なＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションも製造される（Mueller/
Hildebrand: Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wiss. Ver
lagsgesellschaft、第２版、第２４３〜２５８頁、１９９８年）。
【００１２】 このような方法の本質的な欠点は、方法が不連続的である点にある。実験室規
模では生産は例えばビーカーで行われる。工業的な製造においても、この生産方
式のままである。それというのは付属容器が拡大されるだけだからである。
【００１３】 例えば分散時間のような製造パラメータは実験室規模から工場規模に直接転用
することはできない。このような差異は、規模増大の際に困難を招く。混合容積
が大きいので、大きなミキサを用いることにより、分散中に媒体中の混合範囲が
著しく異なってくる。分散は不均質となり、その結果製品も均一でなくなる。
【００１４】 ＥＰ０１６７８２５において、例えばロータ・ステータシステムのような高回
転ミキサを用いた分散が記載されている。この場合の欠点は、分散媒体中の出力
密度が不均一に分布され、これにより粒子が均一でなくなることにある。
【００１５】 米国特許第５，１８８，８３７号明細書には例えば、超音波ロッドを用いて音
波を与えることによる分散について記載されている。しかしながら製品はしばし
ば金属（例えば超音波ロッドのチタンによって）によって汚染される。さらに、
出力密度は攪拌器の周りでも超音波ロッドの周りでも不均一であり、これにより
粒子の多分散性が生じる(Weyhers, H, Dissertationsschrift, Freie Universit
aet Berlin, 1995)。
【００１６】 別の可能性は高圧均質化による分散にある。通常は均一な粒子を製造すること
ができるが、しかし、高圧下で発生する、キャビテーションギャップにおける侵
食が製品を金属イオンで汚染する。さらに、高圧ホモジナイザにおいて発生する
温度ピークが鋭敏な作用物質を分解するおそれがある。高い圧力（１００〜２０
００ｂａｒ）に基づく高いせん断負荷が、結果としてマクロ分子（例えばアルブ
ミン）を分解するおそれがある。
【００１７】 特許出願ＷＯ９７／１９６７６で主張されたＷ／Ｏ／Ｗ技術の改良は、分散プ
ロセス時に付加的な転相プロセスが誘導されることにより行われる。Ｗ／Ｏ型エ
マルションが攪拌により製造される。Ｗ相は作用物質を含有している。作用物質
のない水相がさらに添加されると、Ｗ／Ｏ／Ｗ系への転相が生じる。Ｗ／Ｏ／Ｗ
系は攪拌下で慣用の形式でさらに処理される。さらに２つの分散プロセスが必要
となるので、上記の問題が残される。しかもこれに加えて、転相プロセスを付加
的に制御しなければならない。
【００１８】 さらに、液体形状の粒子マトリクスが混合不能な外相内で分配される。例えば
固体脂質ナノ粒子がロータ・ステータシステム、超音波付与または均質化処理に
よって製造される（ＥＰ０６０５４９７；Siekmann他、Pharmacol. Lett., 1 (1
992) 123-126)。
【００１９】 さらに、粒子形成物質が純粋な作用物質であるような剤形が記載されている。
純粋な作用物質から、高圧均質化処理によって粒子を製造することもできる（Ｄ
Ｅ４４４０３３７）。一般的に上述の欠点がこれにも当てはまる。別の製造可能
性は粒子の（例えばナノ結晶におけるような真珠粉砕器による）粉砕にある。し
かし製品は粉砕球の摩耗により負荷されている（１９９６年ドイツ連邦共和国
マインツ 42nd Congress APV,124 Buchmann他）。多孔性のガラス膜による極め
て小さな粒子サイズ分布を有する「マイクロカプセル」の製造方法がMuramatsu
他(J. Microencapsulation 1994, 11(2)第１７１〜１７８頁）によって記載され
ている。この方法の場合、分散相はガラス膜の孔を通して循環する分散媒中に押
し込まれる。
【００２０】 このような方法の特徴は、ほぼ単分散のコロイド形を形成できることであるが
、しかし、懸濁液中の分散相の含有率は最大１％（ｍ／ｍ）であり、今まで、マ
イクロ粒子の製造についてしか記載されていなかった。特にマイクロカプセルの
連続的な製造は不可能である。
【００２１】 マイクロ粒子の連続的な製造への手がかりは、例えばJankeおよびKunkel(ドイ
ツ連邦共和国シュタウフェン在、Ika Labortechnik)によるような市販のロータ
・ステータ流動セルまたはシルバーソン(Silverson)(英国チェシャム在、Silver
son Machined Limited)を使用することである。シルバーソンは例えばＰＣＴ出
願ＷＯ９８／３５６５４に記載されている。上述のロータ・ステータの問題が残
されたままである。無菌生産にとって特別なのは付加的な問題、つまり無菌状態
という問題が生じることである。それというのはこのようなロータに必要となる
シール部材には病原菌が住み着き易いからである。
【００２２】 「マイクロ球」の連続的な製造への別の手がかりがＤＥ１９９０８１７１およ
びＥＰ０９６３７８７に記載されている。この場合、分散相が、大きさについて
は言及されていない「マイクロ通路」を通って連続相中に押し入れられる。この
方法の欠点は、処理容積が僅かであることである。この処理容積はKawakatsu他(
J Chem Eng Jpn, 32(2) 第２４１〜４４頁（１９９９年））によれば、通常分散
相の１４μｌ／ｍｉｎ（！）であり、ひいては生産プロセスにおける効率的な使
用には適していない。
【００２３】 ナノ粒子を製造するための適切な大量生産向けの方法を実現することは、従来
より３０年以上の集中的な研究が行われてきたにもかかわらず、ナノ粒子という
剤形が市場に存在しないことによっても困難になっている。技術的な問題（連続
的なプロセスの実現、プロセスのコスト）の他に、このための設備の性能を正し
く評価する能力になおもしばしば欠ける。
【００２４】 従来技術の欠点をまとめると次の通りになる： １．不連続的な生産技術 ２．実験室規模および工場規模の生産条件の相違、これによる規模拡大の難し
さ ３．大量の装入量における不均質な混合条件 ４．不均一な製品 ５．プロセスの制御可能性 ６．製造プロセスによる製品負荷（汚染） ７．作用物質の分解 ８．プロセスのコスト ９．単位時間あたりの極めて少量の製品 １０．プロセスもしくは設備に対する評価能力および有効性確認能力 本発明の課題は、作用物質のマイクロカプセル化に適していて、実験規模から
生産規模（「規模拡大（スケーリング・アップ）」）に問題なく移行することを
可能にし、しかも有機溶剤を使用することなしに、または、毒性を有するおそれ
のない溶剤を使用しながら、形態学的に均一な、集塊しないマイクロ粒子および
ナノ粒子を製造する連続的な方法を得ることである。
【００２５】 さらにその結果、生産負荷がないことおよび作用物質分解がないことを製造条
件としなければならない。
【００２６】 本発明の課題は、驚くほど簡単にマイクロミキサによって解決される。本発明
により使用されるマイクロミキサは、単純でありながら多方面にわたる多重薄層
原理に基づいている。液体は薄層によって圧縮される。発生した液体の層厚はマ
イクロメータ範囲にある。
【００２７】 このようなマイクロミキサの中心エレメントは、互いに係合するマイクロ通路
機構を有する混合室である。
【００２８】 本発明により使用されるマイクロミキサの例は： ・ドイツ連邦共和国マインツ在、インスティトゥート フュア ミクロテヒニ
ク マインツ ＧｍｂＨ（Institut fuer Mikrotechnik Mainz GmbH）のマイク
ロミキサ（図１：外相および内相のための入口を備えたミキサアレイ−混合室（
上側）、ミキサアレイの拡大断面（下側）） ・ドイツ連邦共和国在、ジーメンス(Siemens)のマイクロミキサ（図２） ・オランダ国在、メサ リサーチ インスティテュート(Mesa Research Insti
tute)のマイクロチューブミキサ（図３：内相および外相の同軸的な供給） ・ドイツ連邦共和国在、フォルシュングスツェントルム カールスルーエ(For
schungszentrum Karlsruhe)のマイクロミキサ マイクロ通路の壁は異なる態様で成形されていてよい。例えば、壁は真直ぐで
あってよく、あるいはジグザグ状または波状であってよい（図５：マイクロミキ
サにおける種々様々な通路形状の例）。
【００２９】 混合室は例えば、リソグラフィー、電気めっき形成およびモールディング（Ｌ
ＩＧＡ）から成る組み合わせによって製造されてよい。マイクロ通路幅は可変で
あり、１〜１０００μｍ、有利には２〜５００μｍ、特に有利には５〜１００μ
ｍである。
【００３０】 混合されるべき液体は無圧または最大約３０ｂａｒの液圧で、入口孔を介して
多重通路系に供給される。供給は例えば対向流、同一方向流で、または、同軸的
に行われてもよい。この場合、液体薄層が周期的にオーバラップすることになる
。混合製品は混合室の表面全体にわたって引き出されるのではなく、流動方向に
対して直角または平行に、出口通路を介して引き出される。この出口通路は、規
定された接触ゾーン内部での完全な貫流を強制する。
【００３１】 このようなマイクロミキサによって、驚くべきことに連続的にマイクロ粒子を
製造することができる。さらに、この方法によって得られた粒子は驚くべきこと
に、均一な粒子サイズを有している。
【００３２】 本発明において、マイクロミキサを使用することによって、混合室は数１００
リットル（例えばBeco-Mixミキサ）から、通常３ｃｍ2 未満の基底面を有する最
大数ｃｍ3 、通常１ｃｍ3 未満の容積に減じられる。その結果出力密度が低くな
り、製品負荷が最小限に抑えられる。
【００３３】 １〜２ｂａｒの一般的な液圧の場合、１時間当たり１〜１．５Ｌの貫流容積を
得ることができる。しかしながら、ミキサのマイクロ通路を通して液体をポンピ
ングするために、最大約３０ｂａｒの圧力を使用してもよく、ミキサを適宜に構
成すれば一層高い圧力を使用することができる。これにより、貫流容積を相応に
高くすることができる。すなわち１つのミキサで、１時間当たり１０Ｌをはるか
に越える製品を製造することができる。
【００３４】 マイクロ通路幅および出口通路幅を変えることにより、種々多様な製造パラメ
ータ、例えば流量、圧力、および液体特性、例えば粘度に混合ユニットを適合さ
せることができる。これにより、製造されたマイクロ粒子の粒子サイズおよび粒
子分布に広範囲にわたって影響を与え、制御することができる。
【００３５】 本発明の利点は、製造条件を変化させずに、すなわち製品品質を変えることな
しに、規模拡大を行うことができることである。マイクロミキサを並列に使用す
ることにより、容積流、ひいては処理量を簡単に向上させることができる。ある
いは、予め製造された複数の（例えば１０個の単一ミキサから成る）ミキサアレ
イが使用されてもよい。従って、実験規模から生産規模への規模拡大を、マイク
ロミキサの数を増やすことにより簡単に達成することができる（個数増大（ナン
バリング・アップ））。
【００３６】 相はそれぞれ、ミキサ全体のための共通の貯え容器から供給される。各ミキサ
において、同一の圧力状態および流速が形成されるように、供給管路の直径が調
整されている。１〜２ｂａｒの低い圧力でも、１つのミキサアレイ内には１時間
当たり約５Ｌの製品が得られる。すなわち、僅か１０個のアレイの組み合わせで
も、１時間当たり５０Ｌの粒子分散処理量が生じる。
【００３７】 本発明は、粒子の無菌生産に著しく適している。金属（例えば鋼、銀）から成
るマイクロミキサが使用されてよい。このマイクロミキサはオートクレーブ処理
することができ、また加熱滅菌することもできる。供給された相は問題なく滅菌
ろ過することができる。溶融された脂質の場合にも滅菌ろ過を加圧下で問題なく
行うことができる。無菌生産の場合には、フィードポンプが滅菌フィルタに前置
される。次いでミキサ内での生産が無菌条件下で空気層流中で行われる。この場
合、特に銀のマイクロミキサが好ましい。それというのは付加的にオリゴダイナ
ミック効果（リスト：Arzneiformenlehre, Wiss. Vertragsgesellschaft 第３
版、第４４５号、１９８２年）が得られるからである。
【００３８】 現在まだ不連続的に作動される大抵の方法も、マイクロミキサによって、連続
的な作動に置き換えることができる。
【００３９】 マイクロ粒子は接触ゾーンにおいて直接、または時間的に遅らせて形成するこ
とができる。マイクロもしくはナノ粒子懸濁液は出口を介して引き出され、場合
によってはさらに調製することができる。
【００４０】 作用物質のカプセル化は、その溶解性に応じて簡単に行うことができる。作用
物質は簡単に、直接的にまたは適宜な媒体中に溶解された状態で、粒子形成液相
中で溶解され、懸濁され、または乳化される。
【００４１】 作用物質または作用物質溶液を乳化することが必要な場合、この乳化は目的に
適うように、前置されたミキサ、有利にはマイクロミキサ内で、または、付加的
な入口孔を通して行われる。
【００４２】 粒子形成物質の有機溶液の製造を避けることができない場合には、得られたマ
イクロ粒子分散液を後処理することが必要となる。最も簡単な場合、残留溶剤を
、クロス・フローろ過または薄層蒸発器（例えばSambay）によって連続的な作動
で除去することができる。薄層蒸発およびクロスフローろ過はさらに、カプセル
化されていない作用物質および/または界面活性剤を除去するのに適している。
【００４３】 入口を介して、マイクロミキサには、粒子形成液相と分散媒とが供給される。
【００４４】 粒子形成液相は次の通りであってよい： １．粒子形成物質の水溶液（例えばゼラチン水溶液、作用物質水溶液） ２．粒子形成物質の有機溶液（例えばエチルアセテート中のＰＬＧＡ、作用物
質溶液、作用物質懸濁液） ３．溶融された（例えば脂肪、作用物質、ポリマー）粒子形成物質。
【００４５】 この粒子分散液相には場合によっては、界面活性剤、増粘剤、溶剤または安定
剤が添加されてよい。
【００４６】 分散媒は次の通りであってよい： １．水または水溶液 ２．親水液（例えばグリセロール） ３．有機溶液 ４．油性液（例えば中央鎖トリグリセリド、ひまし油、落花生油） ５．媒体１〜４から成る単相または多相の混合物 この分散媒には、コアセルベーションを発生させるかまたは溶解度を減じる物
質、界面活性剤、増粘剤および／または溶剤が添加されてよい。
【００４７】 マイクロ粒子またはナノ粒子形成は、粒子形成液相に応じて、溶剤抽出および
／またはコアセルベーションによる凝固、固化によって行われる。
【００４８】 以下に種々異なる実施可能な方法実施態様をさらに詳しく説明する。
【００４９】 方法実施態様Ｉ： 粒子形成物質（合成ポリマー、天然物質、作用物質）は有機相中で溶解され、
これが次いで内相（Ｉ）として、この内相とは混合不能な外相（Ａ）と一緒に、
マイクロミキサによって分散される。得られた分散液を安定化するために、これ
らの相に、界面活性剤、増粘剤、溶剤または他の安定剤が添加されてよい。溶剤
は、薄層蒸発器（例えばSambay）を介して連続的に蒸発させることにより、また
は、クロスフローろ過により除去される。粒子の固化に際しては、溶剤が水中に
おける十分に高い溶解度を有している場合、溶剤を別個に除去するのを省くこと
ができる。粒子はこの場合慣用の分離法、例えばろ過、沈殿または遠心分離によ
って分離することができる。
【００５０】 方法実施態様ＩＩ： 粒子形成物質（合成ポリマー、天然物質、作用物質）は有機相中で溶解され、
これが次いで内相（Ｉ）として、この内相とは混合可能な外相（Ａ）と一緒に、
マイクロミキサによって分散される。内相の溶剤は外相の溶剤中に拡散し、粒子
形成物質は粒子を形成する。得られた分散液を安定化するために、これらの相に
、界面活性剤、増粘剤、溶剤または他の安定剤が添加されてよい。溶剤は、薄層
蒸発器（例えばSambay）を介して連続的に蒸発させることにより、または、クロ
スフローろ過により除去される。粒子は慣用の分離法、例えばろ過、沈殿または
遠心分離によって分離することもできる。
【００５１】 方法実施態様ＩＩＩ： 溶剤抽出による粒子形成とは別に、粒子はコアセルベーションによって製造す
ることもできる。この場合、粒子形成物質は、安定剤を含有することができる分
散媒中で溶解されている。次いでマイクロミキサ内で、分散媒中に完全または部
分的に不溶の内相が、分散媒と一緒に分散される。内相は作用物質を含有してい
てよい。コアセルベーションは物理的な手段、例えば温度またはｐＨ値の変化に
よって、ならびに、塩（例えば硫酸ナトリウム）またはアルコールの添加によっ
て発生させられる。溶解された粒子形成物質は分散相上に分離される（単純コア
セルベーション）。コアセルベーションを発生させる物質は分散媒中または、分
散液が導入される受け器内で溶解されていてよい。
【００５２】 方法実施態様ＩＶ： ところで、粒子形成物質を加熱によって液状凝集状態に移行させることができ
る場合（例えば室温において固体状の脂質、蝋、ポリマーまたは作用物質）、粒
子は溶剤なしでも製造することができる。この場合、マイクロミキサにおいて、
溶融された粒子形成物質が適宜な分散媒中で、高められた温度で分散されるよう
に処理される。分散媒中には、場合によっては界面活性剤が溶解されていてよい
。
【００５３】 方法実施態様Ｖ： カプセルの製造のために、例えば液体状のカプセル内容物（油または液状脂質
）がマイクロミキサにおいて外相中に分散されてよい。この外相は粒子形成物質
を溶解された状態で含有する（例えば水中のゼラチン）。製造された分散液は直
接的に沈殿誘発溶液中に導入される（例えば５％ＮａＣｌ溶液）。粒子形成物質
（例えばゼラチン）は沈殿し、相分離プロセスの範囲内で、カプセル壁を形成し
つつカプセル内容物上に現れる。
【００５４】 方法実施態様ＶＩ： Ｗ1 ／Ｏ／Ｗ2 原理に基づいてカプセルを製造するために、２つのマイクロミ
キサ、または、１つの静的なミキサと１つのマイクロミキサとが互いに前後に接
続される。第１のミキサにおいてはＷ１相が有機溶剤中で分散される。この有機
溶剤は溶解された形の粒子形成物質、例えばエチルアセテート中のＰＬＡを含有
している（Ｏ相）。次いで後接続されたミキサにおいて、Ｗ1 ／Ｏ型エマルショ
ンが水相（Ｗ2 ）中で分散される。Ｗ1 ／Ｏ／Ｗ2 系が生じ、この系は実施態様
Ｉの場合のように乾燥させることができる。これらの相には場合によっては塩、
界面活性剤または溶剤が添加されていてよい。
【００５５】 方法実施態様ＶＩＩ： マイクロ粒子は、溶解された粒子形成物質（主に天然ポリマー）を架橋結合す
ることによって形成することもできる。架橋結合して不溶化合物を生成すること
は、適宜な化学反応（たんぱく質とアルデヒドとの架橋結合）によって実現でき
るが、しかし、逆荷電されたイオンによっても（例えばアルギネートの場合ＣＡ
２＋によって）実現できる。この場合例えば、マイクロミキサにおいて、粒子形
成物質、ならびに、例えば錯生成によって不活性化された架橋結合試薬が溶解さ
れている相が、安定剤（例えば界面活性剤）を含有する第２の相と一緒に分散さ
れる。架橋結合試薬のための活性剤は分散媒中に含有されていても、製造された
分散液が捕集される受け器内に含有されていてもよい。活性剤は例えば、錯生成
された架橋結合試薬を錯体から遊離させる物質であってよい。
【００５６】 相容積比Ｉ：Ａ（内相（Ｉ）対外相（Ａ））は１：１〜１：２０、有利には、
１：２〜１：１０である。Ｗ1 ／Ｏ／Ｗ2 型のダブルエマルションを介して粒子
を製造する場合、相容積比Ｗ1 ：Ｏ：Ｗ2 は１：１：１〜１：１０：１００、有
利には１：２：４〜１：８：５０である。
【００５７】 粒子形成物質としては、生分解可能な合成物質および／または天然物質が使用
されてよい。粒子は純粋な作用物質から成っていてもよい。粒子形成物質は予め
製造されているか、または、製造中に重合によって生じてよい。
【００５８】 本発明による方法において使用できる生分解可能な合成ポリマーとしては、有
利には以下のようなヒドロキシカルボン酸のポリエステルが挙げられる。すなわ
ち： ポリグリコリド（ＰＧＡ）およびグリコリドのコポリマー、例えばグリコリド
／ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＡ＝ＰＬＧＡ）またはグリコリド／トリメ
チレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）；Ｌ−ポリラクチド（ＰＬＡ
）およびポリラクチドの立体コポリマー、例えばポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ
）、ポリ−ＤＬ−ラクチドコポリマーおよびＬ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポ
リマー；ＰＬＡのコポリマー、例えばラクチド／テトラメチルグリコリドコポリ
マー、ラクチド／δ−バレロラクトンコポリマーおよびラクチド／ε−カプロラ
クトンコポリマー；ポリ−β−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢＡ）、ＰＨＢＡ／
β−ヒドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢＡ／ＨＶＡ）、ポリ−β−ヒドロ
キシプロピオネート（ＰＨＰＡ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ−
δ−バレロラクトン、疎水化されたポリサッカライド、疎水化されたヒアルロン
酸、疎水化されたデキストランまたは疎水化されたアミロペクチンおよびポリ−
ε−カプロラクトン。
【００５９】 ヒドロキシカルボン酸のポリエステルおよび線状または星状のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）のブロックコポリマーとして、本発明による方法においては
、次のものが使用される： ＰＬＡまたはＰＬＧＡとＰＥＧとから成るＡＢ−ブロックコポリマー、ＰＬＡ
−ＰＥＧ−ＰＬＡもしくはＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡから成るＡＢＡ−トリブロ
ックーコポリマー、Ｓ（３）−ＰＥＧ−ＰＬＡもしくはＳ（３）−ＰＥＧ−ＰＬ
ＧＡブロックコポリマー、および、Ｓ（４）−ＰＥＧ−ＰＬＡもしくはＳ（４）
−ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマー。
【００６０】 本発明によれば、ラクチド／グリコリド比が５０：５０、７５：２５、８５：
１５であるかまたはその中間に位置する混合物を有するＰＬＧＡポリマーが使用
されると有利である。使用される平均分子量は１０００〜３０００００ダルトン
である。種々異なる分子量の混合物が存在してよい。有利には平均分子量は１０
０００〜２５００００ダルトンである。
【００６１】 このような有利なポリマーの例としては、リソマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ）（商標
）ＲＧ−５０５、特にＲｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ−７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（
商標）ＲＧ−７５６またはＲｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ−８５８が挙げられる。
【００６２】 この他に、ポリアミド（例えばポリ／ε−カプロラクタム）、ポリ無水物（例
えばポリ−カルボキシフェノキシアルキルカルボン酸）、ポリオルトエステル、
ポリアセテート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼンなど、適宜のポリ
マーが使用されてもよい。
【００６３】 本発明による有利な天然物質は、脂肪（脂質およびリポイド）、天然および人
工のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、天然および人工の蝋
、炭化水素、脂肪族アルコール、およびそのエステルおよびエーテル、脂質ペプ
チド、たんぱく質および糖、ならびにこれらの誘導体および混合物、例えば： 次の脂肪酸、すなわち： ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリ
ル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、
ミリスティン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸
、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、メリシ
ン酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、結核ステアリン酸、アクリル酸、クロトン酸、パ
ルミトレイン酸、オレイン酸、エルカ酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸
、エレオステアリン酸、アラキドン酸、クルパノドン酸および／またはドコサヘ
キサエン酸 のグリセリントリラウレート、グリセリンミリステート、グリセリンパルミテー
ト、グリセリンステアレート、グリセリンベヘナート、グリセリントリオレエー
ト、グリセロールモノパルミトステアレート、セチルパルミテート、ココ椰子油
、ステアリルアルコールエステル、グリコールエステル、ブタンジオールエステ
ルおよびグリセロールエステル、 固形パラフィン、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコ
ール、漂白された蝋、ゼラチン、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ア
ルギン酸ナトリウム、キトサン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、キサンタンおよびデンプンまたはこ
れらの混合物 である。
【００６４】 本発明により使用可能な溶剤または溶剤混合物は、エタノール、イソプロパノ
ール、メタノール、アルキルアセテート例えばメチルアセテート、エチルアセテ
ート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテートまたはブチルアセテート、
アルキルホルメート例えばメチルホルメート、エチルホルメート、プロピルホル
メート、イソプロピルホルメートまたはブチルホルメート、トリアセチン、トリ
エチルシトレートおよび／またはＣ1 −Ｃ4 −アルキルラクテート例えばメチル
ラクテートまたはエチルラクテート、ケトン例えばアセトン、エチルメチルケト
ンである。
【００６５】 本発明によれば、界面活性物質としては、ポロクサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ
ｅ）（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポロ
クスアミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）（エチレンジアミンのポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリエチレングリコールアルキ
ルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（商標））、エトキシル化さ
れたソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ（商標））、サッ
カロース脂肪酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、脂肪族アルコール
ポリグリコシド、ＣＨＡＰＳ、ＣＨＡＰＳＯ、デシル−β−Ｄ−グリコピラノシ
ド、デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド
、ナトリウムオレエート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポ
リオキシエチル化された脂肪酸エーテル（Ｂｒｉｊ（商標））、アルキルフェノ
ールポリ（オキシ）エチレン（例えばＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００(商標））、リ
ン脂質例えばレシチンまたはレシチン誘導体、コレステロールおよびコレステロ
ール誘導体、コレートまたはこれらの混合物が使用される。
【００６６】 有利には、リン脂質、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチル化された脂肪
酸エーテル（Ｂｒｉｊ（商標））、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレンブロックコポリマー）、ポロクスアミン（エチレンジアミンのポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、エトキシル化
されたソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ（商標））、ナ
トリウムコレートおよびサッカロース脂肪酸エステルまたはこれらの混合物が使
用される。
【００６７】 さらに、内相および外相を安定化するための増粘性物質の使用が可能である。
例えばセルロースエーテルおよびセルロースエステル例えばメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
誘導体例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルア
セテート、ポリアクリル酸（例えばカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ））および
その誘導体、ならびにキサンタンまたはペクチンおよびこれらの誘導体が使用さ
れてよい。
【００６８】 本発明は、上述の方法に基づいて製造される形態学的に均一なマイクロ粒子も
しくはナノ粒子をも対象とする。これらの粒子サイズのばらつきは極めて小さい
。
【００６９】 続いて本発明を実施例につき詳しく説明する。ただし実施例は本発明を限定す
るものではない。
【００７０】 例１：ＰＬＡマイクロ粒子の製造 方法実施態様Ｉ ２．０ｇのリソマーＲＧ８５８が３８．０ｇのエチルアセテート中で溶解され
る（内相＝Ｉ）。２．０ｇのポロクサマー１８８（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ Ｆ６
８）が１９８．０ｇの蒸留水中で溶解される（外相＝Ａ）。溶液がＨＰＬＣポン
プ（Ｇｙｎｋｏｔｅｃ）を用いてマイクロミキサ（ドイツ連邦共和国マインツ在
、インスティトゥート フュア ミクロテヒニク マインツ（ＩＭＭ））によっ
てポンピングされる。マイクロ通路幅は４０μｍである。相容積比Ｉ：Ａは１：
８である。レーザ回折法（ＬＳ１３０、米国在、Coulter Electronics）によっ
て測定された、分散されたばかりの粒子の粒子サイズは３．０μｍの平均容積−
直径Ｄ50となり、粒子の９８％が０．５μｍ〜１１．１μｍである。数分布の平
均Ｄ50直径は６０６ｎｍである。
【００７１】 溶剤を除去した完全な状態から、後乾燥しても粒子サイズをもはや減じること
がないことが判る。ミキサによる分散後の粒子の大きさと、後乾燥後の粒子の大
きさとは事実上同一である（図６）。
【００７２】 例２：固形脂肪(Witepsol H5)からの粒子の製造 方法実施態様ＩＶ ４０．０ｇの固形脂肪(Witepsol H5)が７０℃で溶融される（内相＝Ｉ）。２
．０ｇのポロクサマー１８８（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ Ｆ６８）が１９８．０ｇ
の蒸留水中で溶解される（外相＝Ａ）。外相もやはり７０℃に加熱される。溶液
がＨＰＬＣポンプ（Ｇｙｎｋｏｔｅｃ）を用いてマイクロミキサ（ＩＭＭ）によ
ってポンピングされる。マイクロ通路幅は４０μｍである。相容積比Ｉ：Ａは１
：７である。レーザ回折法によって測定された粒子サイズは２．４μｍの平均容
積−直径Ｄ50となり、粒子の９８％が０．６μｍ〜６．９μｍである。
【００７３】 例３：ゼラチンカプセル 方法実施態様ＩＩＩ １．０ｇのゼラチンが３９．０ｇの蒸留水中で７０℃で溶解される（外相＝Ａ
）。１０ｍｌのトウモロコシ油が７０℃に加熱される（内相）。溶液がＨＰＬＣ
ポンプ（Ｇｙｎｋｏｔｅｃ）を用いてマイクロミキサ（ＩＭＭ）によってポンピ
ングされる。マイクロ通路幅は４０μｍである。相容積比Ｉ：Ａは１：７である
。レーザ回折法によって測定された粒子サイズは２．３μｍの平均容積−直径Ｄ 50 となり、粒子の９８％が０．４μｍ〜９．１μｍである。
【００７４】 例４：アルギネート粒子、粒子の均一性 方法実施態様ＶＩＩ ０．５ｇのアルギン酸ナトリウムと、０．２５ｇのＣａＣｌ2 ｘ２Ｈ2 Ｏとが
５０．０ｍｌの０．１ＭのＥＤＴＡ水溶液中に溶解され、蒸留水で１６０．０ｍ
ｌに補充される（内相）。１．０ｇのスパン（Ｓｐａｎ）８０が１７５．０ｇの
プロピルアセテート中で溶解される（外相＝Ａ）。受け器として、プロピルアセ
テート中のアセト無水物の溶液が使用される。溶液は、ＨＰＬＣポンプ（Ｇｙｎ
ｋｏｔｅｃ）を用いてマイクロミキサ（ドイツ連邦共和国マインツ在、インステ
ィトゥート フュア ミクロテヒニク マインツ）によって受け器内にポンピン
グされる。マイクロ通路幅は４０μｍである。相容積比Ｉ：Ａは１：３である。
得られたマイクロ粒子の均一な大きさを図７において、顕微鏡画像で示す。
【００７５】 例５：マイクロミキサによる製造後の製品の均一性 ＰＬＡマイクロ粒子が例１に従って製造される。比較のために、高回転攪拌器
ウルトラ−ターラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）（ＪａｎｋｅおよびＫｕ
ｎｋｅｌ モデルＲＷ２０ ＤＺＭ）による製造が、攪拌工具Ｓ２５Ｎ−１０Ｇ
を使用して、１分間につき２４０００回転で５分間行われる。図８は、両方法に
より得られた粒子サイズ分布を示している。本発明により製造された粒子は、Ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘにより製造される粒子よりも、均一性の面で明らかに勝
っている。
【００７６】 例６：製造方法の再生可能性： 例１の調剤が６回製造され、粒子サイズがレーザ回折法によって分析される。
図９は合計６つの曲線の重なりを示し、表１は最も重要な直径を示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】 例７：テストステロンマイクロ粒子 方法実施態様ＩＩ ０．２ｇのテストステロンが９．８ｇのアセトン中で（内相＝Ｉ）溶解される
。１．４ｇのシンペロニック（Synperonic（商標））Ｆ６８が６８．６ｇの蒸留
水中で溶解される（外相＝Ａ）。溶液がＨＰＬＣポンプを用いてマイクロミキサ
（ＩＭＭ）によってポンピングされる。相容積比Ｉ：Ａは１：７である。レーザ
回折法によって測定された粒子サイズは１．５μｍの平均容積−直径Ｄ50となり
、粒子の９８％が０．１μｍ〜２．７μｍである。
【００７９】 例８：メチレンブルーを含有するＰＬＧＡマイクロカプセルの製造 方法実施態様ＶＩ ２．０ｇのリソマーＲＧ８５８と０．４ｇのスパン８０とが、３８．０ｇのエ
チルアセテート中に溶解される（相Ｏ）。０．０２５ｇのメチレンブルーが９．
９７５ｇの蒸留水中に溶解される（相Ｗ1 ）。溶液がＨＰＬＣポンプ（Ｇｙｎｋ
ｏｔｅｃ）を用いてマイクロミキサ（ドイツ連邦共和国マインツ在、インスティ
トゥート フュア ミクロテヒニク マインツ）によってポンピングされる。マ
イクロ通路幅は２５μｍである。相容積比Ｗ1 ：Ｏは１：４である。
【００８０】 発生したＷ／Ｏエマルションは、４０μｍのマイクロ通路幅を備えた第２のマ
イクロミキサ内に導入される。第２の相として、４％のポロクサマー１８８（シ
ンペロニックＦ６８）の水溶液が加えられる（相Ｗ2 ）。相容積比Ｗ1 ：Ｏ：Ｗ 2 は１：４：１５である。結果として生じたカプセルは、Ｄ５０＝１．０６μｍ
の平均容積直径を示す。マイクロカプセルの９８％が０．１３μｍ〜５．１４μ
ｍである。
【００８１】 例９：エチニルエストラジオールを含有するＰＬＡマイクロ粒子の製造 方法実施態様Ｉ マイクロ粒子が例１と同様に製造される。これに加えて、０．２ｇのエチニル
エストラジオールが有機相中で溶解される。
【００８２】 例１０：エストラジオールを含有するＰＬＡマイクロ粒子の製造 方法実施態様Ｉ マイクロ粒子が例１と同様に製造される。これに加えて、０．２ｇのエストラ
ジオールが有機相中で溶解される。
【００８３】 例１１：テストステロンを含有するＰＬＡマイクロ粒子の製造 方法実施態様Ｉ マイクロ粒子が例１と同様に製造される。これに加えて、０．２ｇのテストス
テロンが有機相中で溶解される。
【００８４】 例１２：ゲストデン（Ｇｅｓｔｏｄｅｎ）を含有するＰＬＡマイクロ粒子の製
造 方法実施態様Ｉ マイクロ粒子が例１と同様に製造される。これに加えて、０．２ｇのゲストデ
ンが有機相中で溶解される。
【００８５】 例１３：レボノルゲストレル（Ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）を含有するＰ
ＬＡマイクロ粒子の製造 方法実施態様Ｉ マイクロ粒子が例１と同様に製造される。これに加えて、０．２ｇのレボノル
ゲストレルが有機相中で溶解される。
【００８６】 例１４：ポロクサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（商標））Ｆ６８によって安定化
された、ヒト血清アルブミンを含有するＰＬＧＡマイクロカプセルの製造 方法実施態様ＶＩ ０．５ｇのリソマーＲＧ７５２が９５．０ｇのエチルアセテート中で溶解され
る（相Ｏ）。０．２００ｇのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）が１９．８ｇの蒸留
水中で溶解される（Ｗ1 相）。溶液がＨＰＬＣポンプ（Ｇｙｎｋｏｔｅｃ）を用
いてマイクロミキサ（ドイツ連邦共和国マインツ在、インスティトゥート フュ
ア ミクロテヒニク マインツ）によってポンピングされる。マイクロ通路幅は
４０μｍである。相容積比Ｗ1 ：Ｏは１：６である。
【００８７】 発生したＷ1 ／Ｏエマルションは、４０μｍのマイクロ通路幅を備えた第２の
マイクロミキサ内に導入される。第２の相として、４％のポロクサマー１８８（
シンペロニックＦ６８）の水溶液が加えられる（相Ｗ2 ）。相容積比Ｗ1 ：Ｏ：
Ｗ2 は１：６：２１である。結果として生じたカプセルは、Ｄ50＝１．０６μｍ
の平均容積直径を示す。マイクロカプセルの９０％が１．８０μｍ未満である。
【００８８】 マイクロカプセルの負荷は、理論上達成され得る３．２３％（ｍ／ｍ）の６．
７％であった。すなわち０．２２％（ｍ／ｍ）の絶対負荷が得られた。
【００８９】 例１５：ナトリウムコレートにより安定化された、ヒト血清アルブミンを含有
するＰＬＧＡマイクロカプセル 方法実施態様ＶＩ マイクロカプセルが例１４のように製造される。この場合、水性の外相（Ｗ2
）中に、ポロクサマーＦ６８の代わりに、０．５％（ｍ／ｍ）のナトリウムコレ
ートが安定化のために使用される。平均容積直径Ｄ50は２．１８μｍであり、Ｄ 90 は４．１５μｍである。
【００９０】 例１４：ポロクサマー（商標）によって安定化された、ヒト血清アルブミンを
含有するＰＬＧＡマイクロカプセル、エタノール添加物の製造 方法実施態様ＶＩ マイクロカプセルが例１４のように製造される。この場合、水性の外相は４％
（ｍ／ｍ）のポロクサマー（商標）の他に、３７．５％（ｍ／ｍ）のエタノール
分をも有した。平均容積直径Ｄ50は１．１５μｍであり、Ｄ90は３．１３μｍで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/14 47/14 47/26 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/44 47/44 Ｃ０８Ｊ 3/02 ＣＥＺＡ Ｃ０８Ｊ 3/02 ＣＥＺ ＣＦＪ ＣＦＪ ＺＢＰ ＺＢＰ Ｃ０８Ｌ 101:00 // Ｃ０８Ｌ 101:00 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA62 AA66 CC30 DD09H DD34H DD37H DD41H DD46H DD63H DD68H DD70H EE16H EE23H EE24H EE30H EE31H EE32H EE36H EE37H EE38H EE41H EE42H EE48H EE49H EE51H EE58H FF16 FF21 4F070 AA01 AA02 AA47 AA62 AA63 AA64 AE14 AE15 AE27 BA07 CA01 CA02 CA05 CB01 CB04 4G005 AA01 AA02 AB14 AB15 BA05 DB01X DB02X DB05Z DB06Z DB09X DB12Z DB22X DB27X DC12W DC15W DC32W DC55W DD02Z DD05Z DD24Z DD27Z EA03 EA06 EA08

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生分解可能な合成物質および／または天然物質から成る、形
    態学的に均一なマイクロ粒子またはナノ粒子を製造する連続的な方法であって、
    互いに係合するマイクロ通路を備えた混合室を有するマイクロミキサによって、
    製造を行うことを特徴とする、形態学的に均一なマイクロ粒子またはナノ粒子を
    製造する連続的な方法。
  2. 【請求項２】 マイクロ通路が１〜１０００μｍのマイクロ通路幅を有して
    いる、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 マイクロ通路の壁が波状、平行またはジグザグ状に形成され
    ている、請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 混合室がＬＩＧＡ混合室である、請求項１から３までのいず
    れか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 粒子形成液相および分散媒がマイクロミキサに、対向流、同
    一方向流で、または、同軸的に供給される、請求項１から４までのいずれか１項
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 粒子形成液相が、粒子形成物質の水溶液または有機溶液であ
    るか、または、溶融された粒子形成物質であり、この溶液または物質に、場合に
    よっては、界面活性剤、増粘剤、溶剤または他の安定剤が添加される、請求項１
    から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 分散媒が、水、水溶液、親水液、有機溶液または油性液であ
    り、この液体に場合によっては、コアセルベーションを発生させかつ／または溶
    解度を減じる物質、界面活性剤、増粘剤および／または溶剤が添加される、請求
    項１から６までのいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 分散媒が、少なくとも２つの分散媒から成る単相または多相
    の混合物である、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 粒子形成液相と分散媒とが、無圧または最大約３０ｂａｒの
    液圧でマイクロミキサに供給される、請求項１から８までのいずれか１項記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 混合製品が、流動方向に対して直角または平行に、出口通
    路を介して得られる、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】 作用物質をカプセル化する方法が用いられる、請求項１か
    ら１０までのいずれか１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 作用物質粒子を製造する方法が用いられる、請求項１から
    １１までのいずれか１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 カプセル化しようとする作用物質が、直接的にまたは適宜
    な媒体中に溶解された状態で、粒子形成液相中で溶解され、懸濁され、または乳
    化される、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 粒子形成液相中に作用物質または作用物質溶液を乳化する
    ことが、前置されたミキサ、有利にはマイクロミキサによって行われる、請求項
    １から１３までのいずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 作用物質または作用物質溶液が別の入口孔を通してマイク
    ロミキサに供給され、マイクロミキサ内で混合が行われる、請求項１から１４ま
    でのいずれか１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】 溶剤として、エタノール、イソプロパノール、メタノール
    、アルキルアセテート例えばメチルアセテート、エチルアセテート、プロピルア
    セテート、イソプロピルアセテートまたはブチルアセテート、アルキルホルメー
    ト例えばメチルホルメート、エチルホルメート、プロピルホルメート、イソプロ
    ピルホルメートまたはブチルホルメート、トリアセチン、トリエチルシトレート
    および／またはＣ1 −Ｃ4 −アルキルラクテート例えばメチルラクテートまたは
    エチルラクテート、ケトン例えばアセトン、エチルメチルケトンが使用される、
    請求項１から１５までのいずれか１項記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ハロゲンを含有しない溶剤として、メチルアセテート、エ
    チルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテートおよびプロピル
    ホルメートが使用される、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 予め製造された生分解可能な合成ポリマーとして、以下の
    、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、すなわち： ポリグリコリド（ＰＧＡ）およびグリコリドのコポリマー、例えばグリコリド
    ／ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＡ＝ＰＬＧＡ）またはグリコリド／トリメ
    チレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）；Ｌ−ポリラクチド（ＰＬＡ
    ）およびポリラクチドの立体コポリマー、例えばポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ
    ）、ポリ−ＤＬ−ラクチドコポリマーおよびＬ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポ
    リマー；ＰＬＡのコポリマー、例えばラクチド／テトラメチルグリコリドコポリ
    マー、ラクチド／δ−バレロラクトンコポリマーおよびラクチド／ε−カプロラ
    クトンコポリマー；ポリ−β−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢＡ）、ＰＨＢＡ／
    β−ヒドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢＡ／ＨＶＡ）、ポリ−β−ヒドロ
    キシプロピオネート（ＰＨＰＡ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ−
    δ−バレロラクトン、疎水化されたポリサッカライド、疎水化されたヒアルロン
    酸、疎水化されたデキストランまたは疎水化されたアミロペクチンおよびポリ−
    ε−カプロラクトン が使用される、請求項１から１７までのいずれか１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】 生分解可能な合成ポリマーとして、以下のような、ヒドロ
    キシカルボン酸のポリエステルおよび線状または星状のポリエチレングリコール
    （ＰＥＧ）のブロックポリマー、すなわち： ＰＬＡまたはＰＬＧＡとＰＥＧとから成るＡＢ−ブロックコポリマー、ＰＬＡ
    −ＰＥＧ−ＰＬＡもしくはＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡから成るＡＢＡ−トリブロ
    ックーコポリマー、Ｓ（３）−ＰＥＧ−ＰＬＡもしくはＳ（３）−ＰＥＧ−ＰＬ
    ＧＡブロックコポリマー、および、Ｓ（４）−ＰＥＧ−ＰＬＡもしくはＳ（４）
    −ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマー が使用される、請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 生分解可能な合成ポリマーとして、グリコリド／ラクチド
    コポリマー、例えばラクチド／グリコリド比が５０：５０、７５：２５、８５：
    １５であるかまたはその中間に位置する混合物を有し、１００００〜２５０００
    ０ダルトンの平均分子量を有する、リソマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ）（商標）ＲＧ−
    ５０５、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ−７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ−
    ７５６またはＲｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ−８５８が使用される、請求項１９記
    載の方法。
  21. 【請求項２１】 天然物質として、脂肪（脂質およびリポイド）、天然およ
    び人工のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、天然および人工
    の蝋、炭化水素、脂肪族アルコール、およびそのエステルおよびエーテル、脂質
    ペプチド、たんぱく質および糖、ならびにこれらの誘導体および混合物が使用さ
    れる、請求項１から２１までのいずれか１項記載の方法。
  22. 【請求項２２】 天然物質として以下のもの、すなわち、 次の脂肪酸、すなわち： ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリ
    ル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、
    ミリスティン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸
    、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、メリシ
    ン酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、結核ステアリン酸、アクリル酸、クロトン酸、パ
    ルミトレイン酸、オレイン酸、エルカ酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸
    、エレオステアリン酸、アラキドン酸、クルパノドン酸および／またはドコサヘ
    キサエン酸 のグリセリントリラウレート、グリセリンミリステート、グリセリンパルミテー
    ト、グリセリンステアレート、グリセリンベヘナート、グリセリントリオレエー
    ト、グリセロールモノパルミトステアレート、セチルパルミテート、ココ椰子油
    、ステアリルアルコールエステル、グリコールエステル、ブタンジオールエステ
    ルおよびグリセロールエステル、 固形パラフィン、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコ
    ール、漂白された蝋、ゼラチン、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ア
    ルギン酸ナトリウム、キトサン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウ
    ムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、キサンタンおよびデンプンまたはこ
    れらの混合物 が使用される、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 界面活性物質として次のもの、すなわち： ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマ
    ー）、ポロクスアミン（エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキシプ
    ロピレンブロックコポリマー）、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ソ
    ルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（商標））、エトキシル化されたソルビタン
    脂肪酸エステル（ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ（商標））、サッカロース脂肪酸
    エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、脂肪族アルコールポリグリコシド
    、ＣＨＡＰＳ、ＣＨＡＰＳＯ、デシル−β−Ｄ−グリコピラノシド、デシル−β
    −Ｄ−マルトピラノシド、ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ナトリウムオ
    レエート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチル
    化された脂肪酸エーテル（Ｂｒｉｊ（商標））、アルキルフェノールポリ（オキ
    シ）エチレン（例えばＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００(商標））、リン脂質例えばレ
    シチンまたはレシチン誘導体、コレステロールおよびコレステロール誘導体、コ
    レートまたはこれらの混合物 が使用される、請求項１から２２までのいずれか１項記載の方法。
  24. 【請求項２４】 界面活性物質として次のもの、すなわち： リン脂質、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチル化された脂肪酸エーテル
    （Ｂｒｉｊ（商標））、ポロクサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
    レンブロックコポリマー）、ポロクスアミン（エチレンジアミンのポリオキシエ
    チレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、エトキシル化されたソル
    ビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ（商標））、ナトリウムコ
    レートおよびサッカロース脂肪酸エステルまたはこれらの混合物 が使用される、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 有機溶剤もしくは有機溶剤混合物の除去、ならびに、場合
    によっては、カプセル化されていない作用物質および／または界面活性剤の除去
    を、クロス・フローろ過または薄層蒸発器で行う、請求項１から２４までのいず
    れか１項記載の方法。
  26. 【請求項２６】 複数のマイクロミキサを並列接続することにより、かつ／
    または、ミキサアレイを使用する（個数増大）ことにより、実験規模から生産規
    模への規模拡大を行う、請求項１から２５までのいずれか１項記載の方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１から２６までのいずれか１項記載の方法により得
    られる、形態学的に均一なマイクロ粒子。
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