CN114174385B - 主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

提供微球，其为在高分子基质中主剂均匀分散的微球，其特征在于，所述微球的平均体积基准粒径为1μm以上且150μm以下，制作将所述微球切断的截面观察试样，以能够确认微球中的主剂的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像进行四分割，算出分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)，四个区域中的算出的所述比率的变动系数为0.35以下。就本发明的微球而言，适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，能够使主剂在一定期间持续地释放。

Description

主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂
技术领域
本发明涉及主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂。本发明特别涉及在具有生物降解性的高分子基质中使主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂。
背景技术
作为含有主剂的医药品等的缓释制剂等，近年来，微球或纳米球受到了关注。所谓微球，通常是指粒径为1μm至150μm左右的制剂，比其小的不到1μm的制剂称为纳米球。这些例如将主剂内包于生物降解性的合成高分子或天然高分子中，能够局部地将主剂持续地释放，或者能够进行对组织的主剂的定位等。
对于将主剂以一定的速度慢慢地释放的缓释微球制剂，例如需要适当控制生物降解性高分子、主剂、添加剂、溶剂等的制剂。为了缓释微球制剂在生物体内在一定期间、有效地显现出药理学的效果，必须适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，将主剂在生物体内在一定期间、持续地释放。但是，在现有的微球的情况下，由于给药后10～30％发生初期爆发，因此如果是胰岛素，抗癌剂这样的必须控制血中·组织中浓度的药物而言，则并不使用。相反，在解决该初期爆发的情况下，认为长期缓释微球的利用价值会更高(非专利文献1)。
为了抑制主剂的初期释放量异常(初期爆发)，为了将释放期间中的释放速度控制为恒定，微球的粒径与微球中的主剂的分散状态有关系。就微球的粒径而言，具有收率的问题，能够通过过滤等操作与目标的粒径相符。但是，认为微球中的主剂的分散状态只是一致，尚未确认。
作为长期缓释型微胶囊，在专利文献1中公开了通过将作为促黄体激素释放激素衍生物的亮丙瑞林醋酸盐经皮下注射从而历时约1个月至数个月释放的制剂。在该制剂中存在如下问题：粒径的粒度分布为1μm至400μm，非常宽。因此，作为解决该问题的方法，在专利文献2中提出了采用二重乳化法制造在载体用高分子内将主剂封入的微球的方法。但是，就实施例1～5中得到的含有亮丙瑞林醋酸盐的微球而言，对于粒子中的药物的分散状态没有记载。
在专利文献3中公开了历时至少28天(672小时)减轻慢性疼痛的微球。该微球包含生物降解性聚合物和局部麻醉剂(主剂)，将局部麻醉剂的约75％直至约72小时释放，将局部麻醉剂的约80～90％直至约120小时释放。由此暗示，微球中的局部麻醉剂的分布在微球中并不均匀，而是偏置于外侧。由图2中记载的微球的截面的SEM(扫描型电子显微镜)图像，未能确认局部麻醉剂的分散状态。
在专利文献4中公开了核含有固体状的阿立哌唑、包含生物降解性聚合物的壳将核的表面被覆的核壳结构的微球。因而，专利文献4的微球并不是使主剂在微球中均匀地分散。另外，在图5中记载的将实施例中得到的微球切断的截面的电子显微镜照片中，在壳中未能确认阿立哌唑的分散状态。
在专利文献5中，在由以水溶性高分子作为主成分的水溶性赋形剂构成的高分子基质中使含有亲油性物质的主剂的油性成分大量分散。其中，将水溶性高分子基质溶解、测定主剂的粒度分布，确认了粒径，但实际上，对于水溶性高分子基质中的主剂的分散状态并没有确认。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利2653255号公报
专利文献2：日本特开2014-224114号公报
专利文献3：日本特开2016-069378号公报
专利文献4：日本特表2010-531303号公报
专利文献5：国际公开2008/053920号公报
非专利文献
非专利文献1：Drug Delivery System，2014年第29卷第1期，第51～63页
发明内容
发明要解决的课题
就平均体积基准粒径为1μm以上且150μm以下的生物降解性高分子微球而言，如果不控制微球中的主剂(也有时表示为药物)的分布，则不能如设计那样实现释放期间。例如，如果主剂在微球的表面附近偏置，则在给药后初期从微球释放大量的主剂，产生初期爆发的问题。相反，如果主剂在微球的中心部偏置或者为核壳这样的状态，则不能从初期持续地释放。因此，希望是使微粒的主剂均匀地分散的状态。如果是大块的主剂散布这样的分散状态，则不能从初期持续地释放。同样地，如果没有进行孔隙的控制，则在主剂的释放上发生同样的问题。
实际上使用大鼠等小动物研究药物动态时，有时在释放速度、释放分布上大量产生波动，作为其原因，得出的结论多为大鼠等的个体差异。但是，如果微球中的主剂的分散状态均匀，则进一步改善波动的频发，从用高分子的种类、分子量控制了分解速度的微球的主剂的释放也能够如设计那样实现。
在微球中主剂均匀地分散是用于使主剂在生物体内在一定期间持续地释放的绝对条件。但是，现状是对于微球内的主剂的均匀的分散状态，尚未进行探索。微球的粒径与纳米粒子不同，由于大，因此一般难以均匀化。因此，需要确认微球中的主剂的分散状态。因此，制作将微球的粒子切断的截面观察试样、用能够确认微球中的主剂的倍率以上进行电子显微镜观察来确认其分散状态能够容易地实施，是可靠的。
图1为相当于专利文献1中记载的LH-RH衍生物的长期缓释型微胶囊的、微胶囊型缓释制剂亮丙瑞林(リュープリン)(注册商标)注射用1.88mg(武田药品工业株式会社制造)的电子显微镜照片。
在本制剂中，从大的粒子到小的粒子，包含各种，选择作为其代表性的粒子的约6μm的粒子，将该粒子的截面的SEM(扫描型电子显微镜)图像示于图2。通过图像中的边缘效应(エッジ効果)的确认，另外采用SEM-EDS(能量分散型X射线分光器)可知图2中的用箭头表示的大的分散体为孔隙。图3是对图2的SEM截面图像在图像上进行四分割(区域1～区域4)，使用市售的图像处理解析软件iTEM(TEM相机控制、图像解析软件、EMSIS公司制造)，在像素范围3×3中平均化处理后，进行强调边缘部分的处理，进行了对比度的最优化。然后，进行二值化处理，通过图像处理进行了干扰除去和对比度低的粒子的强调处理后，再次在像素范围3×3中平均化处理后进行了强调边缘部分的处理所得的图像。基于图3，求出分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数，结果为1.114。通过这样地实施，能够由粒子截面确认主剂的分散状态。该变动系数超过了0.35，在微球粒子中分散的主剂为非均匀的分散状态，因此对本制剂而言，未能适当地控制释放期间中的释放速度。
因此，本发明的课题在于提供能够适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度、将主剂在生物体内在一定期间持续地释放的微球。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而深入研究，结果发现：通过进行微球的截面的电子显微镜观察，为截面观察的像的四分割的区域中的主剂的面积比率的变动系数为0.35以下的微球，从而使主剂在微球中均匀地分散，不存在不均匀的孔隙，适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，能够使主剂在生物体内在一定期间持续地释放，完成了本发明。即，本发明如下所述。
[1]本发明的第一方案为微球，其为在高分子基质中主剂均匀分散的微球，其特征在于，所述微球的平均体积粒径为1μm～150μm以下，制作将所述微球切断的截面观察试样，以能够确认微球中的主剂的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像进行四分割，算出分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)，四个区域中的算出的所述比率的变动系数为0.35以下。
[2]本发明的第二方案为[1]所述的微球，其中，所述主剂为亲油性物质。
[3]本发明的第三方案为[1]或[2]所述的微球，其中，分散的所述主剂的平均体积基准粒径为5nm～500nm。
[4]本发明的第四方案为[1]～[3]中任一项所述的微球，其中，相对于所述微球总量，所述微球中的所述主剂的含量为0.10～50质量％。
[5]本发明的第五方案为[1]～[4]中任一项所述的微球，其中，所述高分子为生物降解性聚合物。
[6]本发明的第六方案为缓释制剂，其含有[1]～[5]中任一项所述的微球。
发明的效果
根据本发明的微球，适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，能够将主剂在一定期间持续地释放。
附图说明
图1为亮丙瑞林(注册商标)注射用1.88mg(武田药品工业株式会社制)的SEM(扫描型电子显微镜)图像。
图2为亮丙瑞林(注册商标)注射用1.88mg(武田药品工业株式会社制)的代表性的粒子的截面的SEM(扫描型电子显微镜)图像。
图3为将图2的截面图像进行四分割、为了求出分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)而二值化处理过的图像。
图4为参考例1的不含主剂的微球的截面的SEM图像。
图5表示微球的分割方法的例子。(A)为在同心圆上四分割的例子。(B)为在纵向上四分割的例子。(C)为在圆周方向上四分割的例子。
图6-1为实施例1的微球的截面的SEM图像。
图6-2为将图6-1的截面图像进行四分割、为了求出分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)而二值化处理过的图像。
图7-1为实施例3的微球的截面的SEM图像。
图7-2为将图7-1的截面图像放大、二值化处理过的图像。
图8-1为实施例4的微球的截面的SEM图像。
图8-2为对图8-1的截面图像进行了二值化处理的图像。
图9为将实施例7的微球的截面放大的SEM图像。
图10为对实施例8的微球的截面的SEM图像进行四分割、为了求出分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)而二值化处理过的图像。
图11为比较例1的微球的截面的SEM图像。
图12为比较例2的微球的截面的SEM图像。
图13为比较例3的微球的截面的SEM图像。
图14为比较例4的微球的截面的SEM图像。
具体实施方式
1.微球
本发明的微球为在高分子基质中主剂均匀分散的微球，其特征在于，所述微球的平均体积粒径为1μm～150μm以下，制作将所述微球切断的截面观察试样，以能够确认微球中的主剂的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像进行四分割，算出分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)，四个区域中的算出的所述比率的变动系数为0.35以下。
如果在表层或中心部主剂偏析，或者有粗大粒子、凝集体或大的孔隙等，则上述比率的变动系数变大。如果上述比率的变动系数为0.35以下，则为主剂均匀地分散的状态。本发明涉及的微球在将上述微球的截面进行了四分割的各区域内，相对于各区域面积的主剂所占的面积比率的变动系数为0.35以下，优选为0.25以下，更优选为0.20以下。
采用本发明的微球，能够适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，使主剂在生物体内在一定期间持续地释放。
＜微球的截面的观察＞
以下对微球中的主剂的分散状态的确认方法进行说明。
能够通过以能够明确地确认分散的主剂的微粒的倍率采用电子显微镜观察微球的截面而实施。电子显微镜有以透射电子为信息源的透射型电子显微镜(TEM)和检测二次电子(反射电子)的扫描型电子显微镜(SEM)等。根据观察的试样来选择，对于纳米球等，透射型电子显微镜能够观察微细结构。另外，能够使用相位差显微镜等，在微球内确认500nm以上的孔隙和/或主剂等的偏置的有无。如果孔隙、含有物具有偏置，则折射率变化，因此在微球粒子内的对比度上产生差异。在以光的波长以上的大小而有变化的情况下，简便且有用。
对截面观察的方法并无特别限定，具体地能够采用以下的步骤来确认。首先，将金、铂、铂钯合金等的薄膜被覆于微球。在实施例中，使用锇被覆。其次，采用液氮使微球冻结。冻结后，采用FIB(集束离子束：Focused Ion Beam)制作截面。即，使用FIB装置，将集束的离子束照射于试样，通过将试样内部的所期望位置的结构切出，从而制作微球的截面观察试样。在高分子基质中分散的主剂的微粒的优选的粒径为数10nm～数100nm，也有时为数μm。以能够确认该大小的分散微粒的电子显微镜的观察倍率观察微球的截面整体。通常，电子显微镜的观察倍率为从2500倍到数十万倍左右。另外，在使用了不能观察微球整体的高倍率的情况下，可将观察的部分连结以观察整体。
将截面图像进行四分割时，例如，如图5的A～C中所示那样，可以以同心圆状进行四分割，也可在纵向或横向上进行四分割，也可在通过中心的圆周方向上进行四分割。优选采取显著地示出主剂的偏析状态的分割方法。例如，在以同心圆状进行四分割的情况下(图5A)，需要从微球的截面的最大直径的中心点将半径进行四等分而以同心圆状分割。在纵向或横向上分割的情况下(图5B)，需要等间隔地进行四分割。需要与上述的最大直径平行或垂直地在任一个方向上进行四分割。在通过中心的圆周方向上进行四分割的情况下(图5C)，需要以上述的最大直径的中心点为中心、每隔90度进行四分割。也取决于主剂的构成元素，能够使用EDS(能量分散型X射线分光器)对微球的截面进行元素分析，能够确认是否为孔隙。在孔隙的情况下，不要累计到主剂的面积中。在不包含EDS检测元素的情况下，也能够使用四氧化钌、四氧化锇、磷钨酸、醋酸双氧铀、醋酸钐、碘等对截面观察试样进行染色。另外，通过与不含主剂的微球的比较，也能够确定主剂。在电子显微镜截面观察图像中难以获得对比度的情况下，染色法是有效的。上述为一例，也可将试样用树脂包埋，或在微球的截面制作中可使用切片机。
另外，对于截面积的计算而言，对方法并无特别限制，优选使用市售的图像处理解析软件。作为市售的图像处理解析软件，能够使用Image-Pro Plus(Media Cybernetics公司制造)、iTEM(TEM相机控制、图像解析软件、EMSIS公司制造)等多种软件。
＜高分子＞
就用于本发明的微球的高分子而言，能够利用聚乳酸类(Polylactide，Polylactic acid，PLA)、聚(D-丙交酯)类、聚(L-丙交酯)类、聚(DL-丙交酯)类、聚乙交酯类(Polyglycolic acid，PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)类(Polylactic-co-glycolic acid、PLGA)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)类、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)类、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)类、聚己内酯类(Poly-Caprolactone、PCL)、聚碳酸酯类、聚酯酰胺类、聚酸酐类、聚原酸酯类、聚醚酯类、聚(二噁烷酮)类、聚乙二醇与聚原酸酯的共聚物、聚琥珀酸丁二醇酯等聚酯或它们的共聚物；醋酸纤维素(Cellulose acetate、CA)、乙基纤维素(Etylcellulose、EC)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素等纤维素类或纤维素衍生物；直链淀粉、支链淀粉、果胶、淀粉、壳聚糖、甘露聚糖、环糊精、卡拉胶等多糖类或其衍生物；聚缩醛类、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸酯类、聚亚烷基烷基化物类、生物降解性聚氨酯混合物、或它们的共聚物、聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物类、胶原蛋白、明胶等高分子。在本说明书中记载的物质是作为一例记载的，并不受到记载的物质的限制。另外，高分子种能够根据药物种、释放速度等适当地选择，可单独使用1种，也可将多种一起使用。
需要使主剂的缓释效果在生物体内长时期持续时，可使用非生物降解性聚合物，需要在短时间内使药物释放时，可使用生物降解性聚合物。另外，例如聚(己内酯)、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)按照此顺序，生物降解速度加快，因此也能够通过形成微球的高分子的选择来控制药物的缓释速度。
关于高分子的构成，对摩尔比等并无特别限制，能够根据目的适当地选择。例如，对PLGA的来自乳酸的结构单元(L)与来自乙醇酸的结构单元(G)的摩尔比(L：G)并无特别限制，能够根据目的来选择。优选1：99～99：1，更优选25：75～99：1，进一步优选30：70～90：10，特别优选50：50～85：15。另外，PLA、PGA也能够单独地使用。对于其他共聚物，能够同样地调整构成物质的摩尔比，对于分子量的选择，对主剂的均匀的分散状态的实现以及缓释的控制也变得重要。
本发明的微球在高分子基质中包含主剂，根据需要，可含有分散剂、其他成分。另外，对高分子基质的状态并无特别规定，优选为无定形的状态。
[主剂]
作为本发明的微球中所含的主剂，并无特别限制，能够根据目的适当地选择，例如可列举出医药化合物、功能性食品化合物、功能性化妆品化合物、动物给药化合物、农药等。包含医药化合物的微球例如能够优选作为缓释医药制剂使用。在主剂中，包含亲油性物质和亲水性物质中的任一种。作为优选的主剂，可列举出亲油性物质。亲油性物质例如意指水/辛醇分配系数的logP值为3以上的物质，在亲油性物质中不含的主剂分类为亲水性物质。水/辛醇分配系数能够按照JISZ7260-107(2000)烧瓶振动法而测定。就主剂而言，只要期望缓释制剂，则并无特别限制，能够根据目的适当地选择。在主剂中，盐、水合物等所有的形态都包含。
在本发明的微球中，主剂均匀地分散。通过采取该构成，从而适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，能够将主剂在一定期间持续地释放。在微球中主剂均匀地分散能够以相对于微球总量的主剂的含量来控制。作为主剂的优选的含量，也根据主剂而变化，相对于微球总量，例如可列举出0.1～50质量％，优选地，可列举出0.3～30质量％，更优选地，可列举出0.35～15质量％，进一步优选地，可列举出0.5～10质量％。
分散的主剂的微粒的平均体积基准粒径优选5nm～500nm，更优选地，可列举出10nm～400nm，进一步优选地，可列举出20nm～200nm。
[分散剂]
为了使主剂分散，能够使用分散剂。作为分散剂，可以是低分子量的分散剂，也可以是高分子量的分散剂聚合物。所谓低分子量的分散剂，意指重均分子量不到15000的化合物，所谓高分子量的分散剂聚合物，意指在1个以上的单体之间包含重复的共价键、重均分子量为15000以上的化合物。
作为低分子量的分散剂，只要是医药化合物、功能性食品化合物、功能性化妆品化合物、动物给药化合物、农药等中所容许的分散剂，则并无特别限制，能够根据目的适当地选择。具体地，可列举出脂质类、糖类、氨基酸类、有机酸类、其他成分等。这些可单独使用1种，也可将2种以上并用。
作为脂质类，并无特别限制，能够根据目的适当地选择，例如，包含中链或长链的甘油单酸酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯、磷脂质、植物油(例如大豆油、鳄梨油、角鲨烯油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油、红花油、葵花籽油等)、鱼油、调味油、水不溶性维生素、脂肪酸和它们的混合物，可列举出这些的衍生物等。这些可单独使用1种，也可将2种以上并用。
作为糖类，并无特别限制，能够根据目的适当地选择，例如可列举出葡萄糖、甘露糖、艾杜糖、半乳糖、岩藻糖、核糖、木糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、土冉糖、棉子糖、麦芽三糖、阿卡波糖、水溶性纤维素、合成纤维素、糖醇、甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇或多元醇、或它们的衍生物等。这些可单独使用1种，也可将2种以上并用。
作为其他成分，并无特别限制，能够根据目的适当地选择，优选能够在医药、食品、化妆品等中使用的成分。
＜平均体积基准粒径＞
本发明的微球的平均体积基准粒径为1μm以上且150μm以下，优选10μm以上且100μm以下，更优选20μm以上且75μm以下。平均体积基准粒径能够使用激光衍射式粒度分布测定装置测定。在本发明中，如果平均体积基准粒径超过150μm，则由于微球粒子内的主剂的分散不均匀性，产生初期爆发的问题，变得容易凝集、沉降，后工序的处理也变得困难。如果变得比1μm小，则显著地发生初期爆发的问题。
采用本发明的微球，能够适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，将主剂在生物体内在一定期间持续地释放。
2.缓释制剂
使用本发明的微球，能够制备含有微球的缓释制剂。采用本发明的缓释制剂，能够适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度，将主剂在一定期间持续地释放，有效地显示出药理学的效果。
本发明的缓释制剂能够直接对于肌肉内、皮下、血管、脏器、关节腔、肿瘤等病灶等容易地作为注射剂和嵌入剂、或经皮剂给药。此外，也能够以口服剂、涂布剂、滴鼻制剂等各种制剂形态给药。例如，在将本发明的缓释制剂制成注射剂时，能够与分散剂(Tween80、HCO-60、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、保存剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、张度剂(等張化剤)(氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖等)等一起制成水性悬浮剂，或者与大豆油、芝麻油、玉米油等植物油一起分散而制成油性悬浮剂，以制成缓释注射剂等的形态给药。
3.微球的制造方法
＜微球的制造工序＞
本发明的微球的制造方法至少包含粒子形成工序，进而，根据需要，可包含过滤灭菌工序、良溶剂除去工序、其他工序等。
另外，关于使用溶剂的乳液中干燥法进行了详细的记载，也可使用无溶剂的制造法、混合液直接喷雾干燥法等。
[粒子形成工序]
对粒子形成工序并无特别限定，优选使用日本特开2009-132871号公报或日本特开2011-189348号公报中记载的在可接近分离地相对配设的、至少一方相对于另一方相对地旋转的多个处理用面之间进行粒子化处理的粒子化处理装置。就粒子形成工序而言，例如，通过使用所述的粒子化处理装置，将在高分子的良溶剂中使高分子和主剂溶解或分散而得到的包含主剂的高分子溶液与包含高分子的不良溶剂的溶液连续投入，制作乳化粒子，从制作的粒子中将良溶剂除去，通过使本发明的微球析出而实施。其中，所谓“分散”，包含使主剂以固体的状态在高分子的良溶剂中分散、使主剂在高分子的良溶剂中乳化、形成包含亲水性主剂的水性溶液和高分子的良溶剂的w/o乳液等。
基本上，在粒子形成工序中进行将包含主剂的高分子溶液乳化、脱溶剂等工序，并无特别限定。可使用喷雾干燥等，同时进行粒子形成工序和溶剂除去。
作为包含主剂的高分子溶液，只要是在高分子的良溶剂中高分子和主剂溶解或分散的溶液，则并无特别限制，能够根据目的适当地选择。作为良溶剂，并无特别限制，能够根据目的适当地选择。例如，可列举出脂肪族卤代烃类(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、醚类(例如二乙醚、二丁醚、1，4-二噁烷等)、脂肪族烃类(例如正己烷、环己烷、正庚烷等)、芳族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、有机酸类(例如醋酸、丙酸等)、酯类(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯等)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)等。使用水溶性的高分子的情况下，可使用水。这些中，从溶解性的方面出发，优选脂肪族卤代烃类、醇类、酮类或它们的混合溶剂，更优选二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯或它们的混合溶剂。这些可单独使用1种，也可将2种以上并用。通过使溶剂种类、混合量变化，从而能够控制粒径、药物含量。
所谓良溶剂，意指高分子的溶解度大的溶剂，所谓不良溶剂，意指高分子的溶解度小或不溶解的溶剂。就良溶剂和不良溶剂而言，分别选择微球中的主剂不偏析、不产生粗大粒子、凝集体的溶剂。另外，良溶剂和不良溶剂例如能够用可在25℃下的溶剂100g中溶解的高分子的质量来规定。在本发明中，良溶剂优选为溶解0.1g以上的高分子的溶剂，更优选地，可列举出0.2g以上，进一步优选地，可列举出0.5g以上。不良溶剂优选为只溶解0.05g以下的高分子的溶剂，更优选地，可列举出0.02g以下，进一步优选地，可列举出0.01g以下。作为不良溶剂，并无特别限制，能够根据目的来适当地选择，优选水。
就高分子和主剂的溶液中的高分子的含量而言，能够根据良溶剂、根据目标的微球的粒径，另外以在微球中主剂均匀地分散的方式使其变化。就高分子的含量而言，例如可列举出1～30质量％，优选地，可列举出3～20质量％，更优选地，可列举出5～15质量％。就高分子溶液中的主剂的含量而言，能够根据目的、药理效果等，另外以微球中的主剂均匀地分散的方式，适当地使其变化。
为了进一步确保制作的微球的稳定性，可在不良溶剂中加入稳定剂。作为稳定剂，并无特别限制，能够根据目的适当地选择。例如可列举出聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、卵磷脂、聚山梨酯80等，优选聚乙烯醇(PVA)。另外，就添加的稳定剂的浓度而言，优选地可列举出0.01～20质量％，更优选为5质量％以下。作为优选的不良溶剂，例如可列举出PVA水溶液等。
就高分子和主剂的溶液以及包含不良溶剂的溶液而言，优选使用在槽内使棒状、板状、螺旋桨状等各种形状的搅拌子旋转、具备相对于搅拌子相对旋转的丝网等、对流体施加剪切力等、实现均质的混合的旋转式分散机等制备装置制备。作为旋转式分散机的优选的例子，能够应用日本专利第5147091号中公开的搅拌器。为了使微球中的主剂均匀地分散，需要将高分子溶液与不良溶剂完全混合。为了完全混合，需要以至少分子水平上的均匀化为目标，混合不充分成为不均匀的分散状态的原因。
旋转式分散机可以以间歇式进行，也可以以连续式进行。在以连续式进行的情况下，可连续地进行对于搅拌槽的流体的供给和排出，也可不使用搅拌槽，使用连续式的混合器进行，能够使用公知的搅拌器、搅拌手段，适当地控制搅拌能量。再有，关于搅拌能量，在根据本申请人的日本特开平04-114725号公报中进行了详述。对本发明中的搅拌的方法并无特别限定，能够使用各种剪切式、摩擦式、高压射流式、超声波式等的搅拌器、溶解机、乳化机、分散机、均化器等实施。作为一例，可列举出ウルトラタラックス(IKA制造)、ポリトロン(キネマティカ制造)、TK HOMO MIXER(プライミクス制造)、エバラマイルダー(荏原制作所制造)、TKホモミックラインフロー(プライミクス制造)、胶体磨(神钢环境SOLUTION制造)、スラッシャー(日本焦炭工业制造)、トリゴナル湿式微粉碎机(三井三池化工机制造)、キャビトロン(ユーロテック制造)、ファインフローミル(太平洋机工制造)等连续式乳化机、Clearmix(M-Technique制造)、Clearmix Dissolver(M-Technique制造)等间歇式或连续两用乳化机。另外，对于搅拌处理，优选使用具备高速旋转的搅拌叶片、在搅拌叶片的外侧具备丝网、流体从丝网的开口成为射流而排出的搅拌器，特别是上述的Clearmix(M-Technique制造)、Clearmix Dissolver(M-Technique制造)。
在所述的粒子化处理装置中，通过调整旋转的处理用面的停止时的接面压，从而可控制高分子基质的粒径和粒径分布。根据本发明人的实验的结果，接面压优选为20g/cm2～250g/cm2。在接面压比20g/cm2低的情况下，薄膜不稳定，粒径分布变宽。如果接面压比250g/cm2高，判明目标的粒径的调整变得困难。更优选地，可列举出50g/cm2～200g/cm2，进一步优选地，可列举出80g/cm2～150g/cm2。
优选防止通过高分子和主剂的溶液与包含不良溶剂的溶液相接而形成的各个微球合并。作为防止该合并的方法，优选在溶液排出液回收罐中预先放入包含不良溶剂的溶液，缓慢地搅拌。通过进行搅拌，从而能够进一步抑制微球的合并。对于搅拌，优选旋转式分散机，优选Clearmix Dissolver(M-Technique制)。只要能够使整体缓慢地流动，则并无特别限定。如果搅拌强，则破坏高分子的乳化粒子，分布宽度变宽，高分子基质中的主剂的分散状态有可能崩溃。
在主剂为亲油性物质的情况下，按照上述的说明，能够适宜地实施粒子形成工序，能够制造微球。在主剂为亲水性物质的情况下，通过将亲水性物质例如使用分散剂，使高分子在良溶剂中分散，能够同样地实施粒子形成工序，制造微球。
另外，在主剂为亲水性物质的情况下，也能够通过使亲水性物质根据需要与稳定剂一起在水等水性溶剂中溶解，与高分子的在良溶剂中溶解的高分子溶液一起混合而制备的w/o乳液用作高分子和主剂的溶液，使用所述的粒子化处理装置，实施所述的粒子形成工序。对于w/o乳液的制备，能够采用断续振动法、使用螺旋桨型搅拌器、涡轮型搅拌器的采用混合器的方法、胶体磨法、均化器法、超声波照射法。通过使用所述的粒子化处理装置，将作为该w/o乳液的包含主剂的高分子溶液与包含高分子的不良溶剂的溶液连续投入，作为w/o/w乳液制作乳化粒子，从制作的粒子中将良溶剂除去，从而通过使本发明的微球析出而实施。能够将该微球直接使用，也能够进一步加入赋形剂(甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖等)，再分散后，进行冻结干燥或喷雾干燥而成为固体。该成为固体的微球在使用时，通过加入注射用蒸馏水或适当的分散介质，从而能够得到更稳定的缓释注射剂。
[过滤灭菌工序]
根据需要，在粒子形成工序之前，也优选进行制备的高分子和主剂的溶液以及包含不良溶剂的溶液的无菌过滤。用于过滤的过滤器的孔径优选0.1μm～0.45μm，更优选0.2μm。
作为所述的过滤灭菌过滤器，并无特别限制，能够根据目的适当地选择。例如，可列举出聚偏氟乙烯(PVDF)、聚醚砜等亲水性过滤器、聚四氟乙烯(PTFE)等疏水性过滤器等。并不限定于在此记载的材质，需要根据使用的溶剂种、高分子种、主剂、添加剂的吸附来适当地进行选择。
[良溶剂除去工序]
在良溶剂除去工序中，从包含高分子和主剂的所述乳化粒子中将良溶剂除去。良溶剂除去工序只要能够在微球中的主剂均匀地分散的状态下从含有所述乳化粒子的液体中将所述良溶剂除去，则并无特别限制，能够根据目的适当地选择。例如可列举出如下方法等：通过边搅拌边加热所述液体、使氮等气体流向所述液体的液面、和使所述液体减压中的至少任一个，从而使所述良溶剂蒸发，从所述液体中除去，优选地，可列举出使氮等气体流向所述液体的液面。为了维持微球中的主剂均匀地分散的状态，多优选将良溶剂快速地除去，有时也可缓慢地除去。作为将良溶剂除去的时间，例如可列举出30分钟～12小时，优选地，可列举出1～10小时，更优选地，可列举出1～5小时。
另外，良溶剂除去时的温度因良溶剂的种类而异。从良溶剂的沸点附近的高温到低温，进行微球的截面观察，需要在适当的温度下实施。另外，为了将微球中的良溶剂除去，可用不良溶剂稀释。通过用不良溶剂稀释，从而微球的表面固化，能够抑制粒径的变化。
[其他工序]
作为其他工序，例如可列举出溶剂组成制备、分级工序、粒子清洗工序等。通常，在分级工序中进行粗粉去除、微粉去除，在本发明中制造的粒子实质上不必进行分级工序。不过，为了以防万一，可包含分级工序。
采用上述的制造方法，能够制造微球的粒径成为1μm～150μm以下、微球中的主剂为均匀的分散状态的微球。即，能够制造制作将微球的粒子切断的截面观察试样，以能够确认微球中的主剂的倍率以上进行电子显微镜观察，对截面图像进行四分割，作为分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)，四分割的区域内的主剂所占的面积比率的变动系数为0.35以下的微球。
实施例
以下对于本发明的实施例进行说明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
(参考例1)
在参考例1中，制作了不含主剂的微球(PLGA微粒)。将参考例1的微球用于指标，通过用SEM图像观察实施例和比较例的微球的截面，从而以下确认了实施例和比较例的微球中的主剂的分散状态。
＜PLGA溶液与PVA水溶液的制备＞
加入二氯甲烷(关东化学制)，以使乳酸-乙醇酸共聚物(Resomer RG504，赢创制)成为13质量％，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了PLGA溶液。然后，采用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。以聚乙烯醇(PVA，EG-40P，日本合成化学工业制)成为1.5质量％的方式加入离子交换水，使用高速旋转式分散机Clearmix(M-Technique制)使其溶解，得到了PVA水溶液。然后，用亲水性PVDF膜滤器(φ47mm，メルク制)进行了过滤。在回收PLGA乳化粒子的罐中预先放入PVA水溶液，在液面运动的程度上进行了搅拌。
＜微球(PLGA微粒)的制备＞
作为粒子形成工序，将制备的PLGA溶液和PVA水溶液使用日本特开2011-189348号公报中记载的粒子化处理装置混合。其中，日本特开2011-189348号公报中记载的粒子化处理装置为该公报的图25中记载的装置，第2导入口d20为将作为环状盘的处理用面2的中央的开口包围的同心圆状的圆环形状，盘直径为75mm。具体地，将制备的PVA水溶液在0.02MPaG、65mL/分、30℃下从第1导入部d1导入处理用面1、2间，边使处理用部10以2000rpm旋转，边将制备的PLGA溶液在0.65MPaG、20mL/分、30℃下从第2导入部d2导入处理用面1、2间，将PVA水溶液和PLGA溶液在强制薄膜中混合，在处理用面1、2间制作包含二氯甲烷的PLGA乳化粒子。将处理用面1、2间的包含PLGA乳化粒子的流体(以下称为PLGA乳化粒子分散液)从粒子化处理装置的处理用面1、2间排出。将排出的PLGA乳化粒子分散液回收到回收罐中。
其次，作为脱溶剂工序，使用Clearmix Dissolver(M-Technique制)边以周速度4.7m/秒搅拌所述排出液，边使氩气流动以向液面喷射，历时3.5小时将二氯甲烷除去，得到了包含PLGA微粒的悬浮液(PLGA微粒悬浮液)。得到的PLGA微粒的平均体积基准粒径为34.0μm，将代表性的粒子用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像(图4)。
如图4所示，确认了在上述的FIB截面无粒子状的块和孔隙。另外，可知参考例1的微球的截面能够用作实施例和比较例的微球的截面的观察中的指标。
(实施例1)
＜PLGA和主剂的溶液与PVA水溶液的制备＞
以乳酸-乙醇酸共聚物(Resomer RG752H，赢创制)成为10质量％、作为主剂的姜黄素(富士胶片和光纯药制，和光特级)成为0.5质量％的方式加入二氯甲烷(关东化学制)64.5质量％和丙酮(关东化学制)25质量％，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了PLGA和主剂的溶液。然后，用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。PVA水溶液与参考例1同样地制备。在回收PLGA和主剂的乳化粒子的罐中预先放入PVA水溶液，在液面运动的程度上进行了搅拌。
＜微球的制备＞
作为粒子形成工序，与参考例1同样地，将制备的PLGA和主剂的溶液与PVA水溶液使用日本特开2011-189348号公报中记载的粒子化处理装置混合。具体地，将制备的PVA水溶液在0.01MPaG、50mL/分、25℃下从第1导入部d1导入处理用面1、2间，边以5000rpm使处理用部10旋转，边将制备的PLGA和主剂的溶液在0.3MPaG、16mL/分、25℃下从第2导入部d2导入处理用面1、2间，将PVA水溶液与PLGA和主剂的溶液在强制薄膜中混合，在处理用面1、2间制作包含二氯甲烷的PLGA和主剂的乳化粒子。将处理用面1、2间的包含PLGA和主剂的乳化粒子的流体(以下称为PLGA和主剂的乳化粒子分散液)从粒子化处理装置的处理用面1、2间排出。将排出的PLGA和主剂的乳化粒子分散液回收至以0.03MPaG进行压力保持的回收罐。
其次，作为脱溶剂工序，使用Clearmix Dissolver(M-Technique制)边以周速度4.7m/秒搅拌所述排出液，边使氩气流动以向液面喷射，历时3.5小时将二氯甲烷和丙酮除去，得到了包含微球的悬浮液(微球悬浮液)。得到的微球的平均体积基准粒径为7.5μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像(图6-1)。对于得到的SEM图像的粒子截面，使用iTEM(TEM相机控制、图像解析软件、EMSIS公司制)，以像素范围3×3平均化处理后，进行强调边缘部分的处理，进行对比度的最优化。然后，进行二值化处理，在图像处理中进行了扰音除去和对比度低的粒子的强调处理后，再次以像素范围3×3进行了平均化处理后进行了强调边缘部分的处理。在图像上，对于粒子截面，以最大直径的中心点为中心，每90度进行四分割(区域1～区域4)，将得到的图像示于图6-2中。
图6-2的姜黄素粒子的FIB截面中的分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.162。
(实施例2)
除了代替乳酸-乙醇酸共聚物(Resomer RG504，赢创制)而使用了聚乳酸(ResomerR202H)以外，与实施例1同样地制备了包含微球的悬浮液。得到的微球的平均体积基准粒径为7.3μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察了SEM图像。
采用与实施例1相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析，分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.215。
(实施例3)
以乳酸-乙醇酸共聚物(Resomer RG504，赢创制)成为13质量％、作为主剂的孕酮(Sigma Aldrich制)成为1.0质量％的方式加入二氯甲烷(关东化学制)，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了PLGA和主剂的溶液。然后，采用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。PVA水溶液与参考例1同样地制备。在回收PLGA和主剂的乳化粒子的罐中预先放入PVA水溶液，在液面运动的程度上进行了搅拌。
＜微球的制备＞
作为粒子形成工序，与参考例1同样地，将制备的PLGA和主剂的溶液与PVA水溶液使用日本特开2011-189348号公报中记载的粒子化处理装置混合。具体地，将制备的PVA水溶液在0.01MPaG、50mL/分、30℃下从第1导入部d1导入处理用面1、2间，边以1700rpm使处理用部10旋转，边将制备的PLGA和主剂的溶液在0.35MPaG、16mL/分、30℃下从第2导入部d2导入处理用面1、2间，将PVA水溶液与PLGA和主剂的溶液在强制薄膜中混合，在处理用面1、2间制作包含二氯甲烷的PLGA和主剂的乳化粒子。将处理用面1、2间的包含PLGA和主剂的乳化粒子的流体(以下称为PLGA和主剂的乳化粒子分散液)从粒子化处理装置的处理用面1、2间排出。将排出的PLGA和主剂的乳化粒子分散液回收至以0.02MPaG进行压力保持的回收罐中。
采用与实施例1和2相同的方法进行脱溶剂工序，得到的微球的平均体积基准粒径为34.8μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察了SEM图像(图7-1)。
采用与实施例1和2相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析。将放大、二值化处理后的SEM截面示于图7-2中。以最大直径的中心点为中心、每90度进行了四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.054。
(实施例4)
以乳酸-乙醇酸共聚物(Resomer RG504，赢创制)成为13质量％、作为主剂的普罗布可(プロブコール)(富士胶片和光纯药制、生物化学用)成为1.0质量％的方式加入二氯甲烷(关东化学制)，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了PLGA和主剂的溶液。然后，采用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。PVA水溶液与参考例1同样地制备。在回收PLGA和主剂的乳化粒子的罐中预先放入PVA水溶液，在液面运动的程度上进行了搅拌。
采用与实施例1～3相同的方法进行脱溶剂工序，得到的微球的平均体积基准粒径为32.5μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察了SEM图像(图8-1)。
采用与实施例1～3相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析。将二值化处理后的SEM截面示于图8-2中。以最大直径的中心点为中心、每90度进行了四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.244。
(实施例5)
＜PCL和主剂的溶液与PVA水溶液的制备＞
以聚己内酯(PCL，Resomer C209，赢创制)成为3.6质量％、作为主剂的伊维菌素(Sigma Aldrich制)成为0.4质量％的方式加入醋酸乙酯(关东化学制)96.0质量％，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了PCL和主剂的溶液。然后，使用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。PVA水溶液与参考例1同样地制备。在回收PCL和主剂的乳化粒子的罐中预先放入PVA水溶液，在液面运动的程度上进行了搅拌。
＜微球的制备＞
作为粒子形成工序，与参考例1同样地将制备的PCL和主剂的溶液与PVA水溶液使用日本特开2011-189348号公报中记载的粒子化处理装置混合。具体地，将制备的PVA水溶液在0.05MPaG、50mL/分、25℃下从第1导入部d1导入处理用面1、2间，边以3000rpm使处理用部10旋转，边将制备的PCL和主剂的溶液在0.1MPaG、16mL/分、25℃下从第2导入部d2导入处理用面1、2间，将PVA水溶液与PCL和主剂的溶液在强制薄膜中混合，在处理用面1、2间制作包含醋酸乙酯的PCL和主剂的乳化粒子。将处理用面1、2间的包含PCL和主剂的乳化粒子的流体(以下称为PCL和主剂的乳化粒子分散液)从粒子化处理装置的处理用面1、2间排出。将排出的PCL和主剂的乳化粒子分散液回收至以0.03MPaG进行压力保持的回收罐中。
采用与实施例1～4相同的方法进行5小时脱溶剂工序，得到的微球的平均体积基准粒径为12.9μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察了SEM图像。
采用与实施例1相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析，结果分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.067。
(实施例6)
除了代替伊维菌素而使用了奥比沙星(富士胶片和光纯药制)，代替醋酸乙酯而使用了二氯甲烷(关东化学制)以外，与实施例5同样地制备了包含微球的悬浮液。得到的微球的平均体积基准粒径为13.5μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察了SEM图像。
采用与实施例1相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析，结果分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.070。
(实施例7)
＜乙基纤维素和主剂的溶液与PVA水溶液的制备＞
以乙基纤维素(富士胶片和光纯药制)成为1质量％、作为主剂的覆盆子酮(富士胶片和光纯药制)成为0.33质量％的方式加入醋酸甲酯(关东化学制)98.67质量％，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了乙基纤维素和主剂的溶液。然后，使用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。以聚乙烯醇(PVA，EG-40P，日本合成化学工业制)成为1.5质量％的方式加入离子交换水，使用高速旋转式分散机Clearmix(M-Technique制)使其溶解，得到了PVA水溶液。以醋酸甲酯成为23.5质量％的方式加入PVA水溶液，使用高速旋转式分散机Clearmix(M-Technique制)使其溶解，得到了PVA水-醋酸甲酯混合溶液。然后，用亲水性PVDF膜滤器(φ47mm，メルク制)进行了过滤。
＜微球的制备＞
作为粒子形成工序，与参考例1同样地，将制备的乙基纤维素和主剂的溶液与PVA水溶液使用日本特开2011-189348号公报中记载的粒子化处理装置混合。具体地，将制备的PVA水溶液在0.1MPaG以下、50mL/分、25℃下从第1导入部d1导入处理用面1、2间，边以500rpm使处理用部10旋转，边将制备的乙基纤维素和主剂的溶液在0.1MPaG、16mL/分、25℃下从第2导入部d2导入处理用面1、2间，将PVA水溶液与乙基纤维素和主剂的溶液在强制薄膜中混合，在处理用面1、2间制作包含醋酸甲酯的乙基纤维素和主剂的乳化粒子。将处理用面1、2间的包含乙基纤维素和主剂的乳化粒子的流体(以下称为乙基纤维素和主剂的乳化粒子分散液)从粒子化处理装置的处理用面1、2间排出。将排出的乙基纤维素和主剂的乳化粒子分散液回收至回收罐中。
其次，作为脱溶剂工序，使用Clearmix Dissolver(M-Technique制)边以周速度4.7m/秒搅拌所述排出液，边以1mL/min的速度投入排出液的1.5倍量的离子交换水，使粒子的表面固化后，使用旋转蒸发器，在-0.08MPaG的减压下将醋酸甲酯馏除，得到了包含微球的悬浮液(微球悬浮液)。得到的微球的平均体积基准粒径为10.7μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像。将SEM截面的放大照片示于图9中。
采用与实施例1～6相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析。以最大直径的中心点为中心，每90度四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.245。
(实施例8)
除了代替乙基纤维素而使用醋酸纤维素(关东化学制)以外，与实施例7同样地制备了包含微球的悬浮液。得到的微球的平均体积基准粒径为11.2μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像。
采用与实施例1相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析。将二值化处理后的SEM截面示于图10中。以最大直径的中心点为中心、每90度四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.317。
(比较例1)
与实施例4同样地，作为粒子形成工序，制备了PLGA和主剂的乳化粒子分散液。其次，作为脱溶剂工序，使用Clearmix Dissolver(M-Technique制)边以周速度4.7m/秒搅拌回收的排出液，边在大气中历时42小时将二氯甲烷除去，得到了包含微球的悬浮液(微球悬浮液)。得到的微球的平均体积基准粒径为31.8μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像。
采用与实施例1～3相同的方法对观察的SEM图像(图11)进行了图像解析。对于二值化处理后的SEM截面，从最大直径的中心点将半径4等分，以同心圆状四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.482。
(比较例2)
采用与实施例4相同的配方，对于PLGA和药物的溶解，变为采用螺旋桨式的搅拌机(スリーワンモーター制)搅拌10分钟，采用与实施例4相同的条件进行粒子形成工序和脱溶剂工序，制备了包含微球的悬浮液。得到的微球的平均体积基准粒径为29.8μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像(图12)。
采用与实施例1～4相同的方法对观察的SEM图像进行图像解析，在纵向上四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.452。
(比较例3)
以乳酸-乙醇酸共聚物(Resomer RG504，赢创制)成为5.0质量％、作为主剂的姜黄素(富士胶片和光纯药制，和光特级)成为0.25质量％的方式加入二氯甲烷(关东化学制)69.75质量％和丙酮(关东化学制)25质量％，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了PLGA和主剂的溶液。然后，采用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。PVA水溶液与参考例1同样地制备。在回收PLGA和主剂的乳化粒子的罐中预先放入PVA水溶液，在液面运动的程度上进行了搅拌。
在与实施例1相同的条件下进行粒子形成工序和脱溶剂工序，制备了包含微球的悬浮液。得到的微球的平均体积基准粒径为6.8μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像(图13)。
采用与实施例1～4相同的方法对观察的SEM图像进行图像解析，在纵向上四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.422。
(比较例4)
以乳酸-乙醇酸共聚物(Resomer RG504，赢创制)成为5.0质量％、作为主剂的孕酮(Sigma Aldrich制)成为0.3质量％的方式加入二氯甲烷(关东化学制)69.5质量％和丙酮(关东化学制)25质量％，使用高速旋转式分散机Clearmix Dissolver(M-Technique制)使其溶解，得到了PLGA和主剂的溶液。然后，使用0.2μm的通风过滤器(φ62mm，メルク制)进行了过滤。PVA水溶液与参考例1同样地制备。在回收PLGA和主剂的乳化粒子的罐中预先放入PVA水溶液，在液面运动的程度上进行了搅拌。
在与实施例3相同的条件下进行粒子形成工序和脱溶剂工序，制备了包含微球的悬浮液。得到的微球的平均体积基准粒径为21.6μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察SEM图像(图14)。
采用与实施例1～4相同的方法对观察的SEM图像进行图像解析，在纵向上四分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为1.049。
(比较例5)
除了作为PCL和主剂的溶液将伊维菌素的添加量从0.4质量％变为4质量％以外，与实施例5同样地制备了包含微球的悬浮液。得到的微球的平均体积基准粒径为11.8μm，将代表性的粒子采用液氮冻结后，制作FIB截面，观察了SEM图像。
采用与实施例1相同的方法对观察的SEM图像进行了图像解析，结果分割的各个区域的区域面积(A)与该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)的变动系数为0.361。
在表1和表2中示出实施例1～8、比较例1～5和参考例1(PLGA单独)的条件的一部分。
【表1】
Figure BDA0003284043530000271
【表2】
Figure BDA0003284043530000281
在表3中示出实施例1～8和比较例1～5和亮丙瑞林(注册商标)注射用1.88mg的代表性的粒径的微球各区域中的面积比率％、标准偏差、平均值和变动系数(CV值)。
【表3】
Figure BDA0003284043530000291
由表1～表3可知，使用所有高分子，粒子内的各区域的主剂所占的面积比率的变动系数都为0.35以下，粒子内的主剂的分布均匀。在比较例3中，粒子形成工序与脱溶剂工序尽管为与实施例1相同的条件，但如果降低PLGA浓度，则粒子内的均匀性降低，各区域的主剂所占的面积比率的变动系数变大，为0.422。
在实施例4和比较例1中，由于干燥条件和干燥时间的不同，主剂的微粒的粒径变化，如果干燥时间长，则在微球的粒子内分布的主剂的均匀性降低，各区域的主剂所占的面积比率的变动系数变大，为0.482。与实施例相比，使PLGA和药物的浓度降低的比较例3和4中，干燥时的收缩率变大，在粒子内的主剂上产生偏置，各区域的主剂所占的面积比率的变动系数超过了0.35。在比较例5中，如果与实施例5相比使主剂的浓度上升，则微球内的主剂的均匀性降低，各区域的主剂所占的面积比率的变动系数变大，为0.361。
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供适当地控制主剂的初期释放量和其后的释放期间中的释放速度、能够将主剂在生物体内一定期间持续地释放的微球。

Claims (6)

1.微球，其为在高分子基质中主剂均匀分散的微球，其特征在于，所述微球的平均体积粒径为1μm以上且150μm以下，制作将所述微球切断的截面观察试样，以能够确认微球中的主剂的倍率以上对所述截面观察试样进行电子显微镜观察，将所述电子显微镜截面观察的像进行四分割，算出分割的各个区域的区域面积(A)和该区域中所含的所述主剂的截面积的总和(s)的比率(s/A)×100(％)，四个区域中的算出的所述比率的变动系数为0.35以下，
上述截面图像的四分割是通过如下而进行的：(a)从微球的截面的最大直径的中心点将半径进行四等分而以同心圆状分割，(b)与微球的截面的最大直径平行或垂直地等间隔地进行四分割，或(c)以微球的截面的最大直径的中心点为中心、每隔90度进行四分割。
2.根据权利要求1所述的微球，其中，所述主剂为亲油性物质。
3.根据权利要求1所述的微球，其中，分散的所述主剂的平均体积基准粒径为5nm～500nm。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的微球，其中，相对于所述微球总量，所述微球中的所述主剂的含量为0.10～50质量％。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的微球，其中，所述高分子为生物降解性聚合物。
6.缓释制剂，其含有根据权利要求1～5中任一项所述的微球。
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