BR9607490A - Partículas condutoras para uso em inaladores de pó seco - Google Patents
Partículas condutoras para uso em inaladores de pó secoInfo
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Description
(54) Titulo' Partículas condutoras para uso am inaladores da pó seco {30} Prioridade Unionista 31/01/95 GB 9501841 2. 26/10/95 GB AÇ1937.4
Q1) Depositantefs) Co-Ordina Drug Development Limited (GB) (72) Inventor(es). John Nicholas Stanrforrh (74) Procurador Dannemann Siemsen Bigler & Ipanema Moreira (86) Pedido Internacional PCT GB 96/00215 de 31/01/96 (67) Publicação Internacional WO 96/23485 de 08/08/96.
(57) Resumo Patente de Invenção: PARTÍCULAS CONDUTORAS PARA USO EM INALADORES DE PÚ SECO. Um pó para uso em um inalador da pú saco inclui partículas ativas e partículas condutora· para transporte das partículas ativas. O pó inclui ainda matenal aditivo (4) sobre as superfícies das partículas condutoras. para promover a liberação das partículas ativas mediante atuação do inalador. O pó é tal que as partículas ativas não são vlãveis de serem liberadas das partículas condutoras antas da atuação do inalador Verificou-se que a inclusão de material aditivo (4) no põ proporciona urna maior fração respirável do material aditivo.
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
PARTÍCULAS CONDUTORAS PARA USO EH INALADORES DE PÓ
SECO.
Esta invenção refere-se a partículas condutoras para uso em inaladores de pó seco. Mais particularmente, a invenção se refere a um processo de produção dessas partículas, a um pó seco incorporando as partículas e às próprias partículas.
Os inaladores são dispositivos bem conhecidos para a administração de produtos farmacêuticos ao trato respiratório por inalação. Os inaladores são amplamente usados, particularmente, no tratamento de doenças do trato respiratório.
Há vários tipos de inaladores atualmente disponíveis. O tipo mais amplamente usado é um Inalador dosador pressurizado (MDI) , que usa um propelente para expelir gotículas contendo o produto farmacêutico para o trato respiratório. Esses dispositivos são nocivos ao meio ambiente, pois usam, freqüentemente, propelentes de CFC, e do ponto de vista clínico em virtude das características de inalação dos dispositivos.
Um dispositivo alternativo para o MDI é o inalador de pó seco. A transferência de partículas de pós se2 !·«··* · · •I · · · ·· · · • · · __ · · .·,· ·· cos de produtos farmacêuticos para So twftb* Vfefcpirat’ório apresenta alguns problemas. O inalador deve transferir a máxima quantidade possível das partículas ativas expelidas para os pulmões, incluindo uma quantidade significativa para o pulmão inferior, de preferência, nas baixas capacidades de inalação para as quais alguns pacientes, especialmente os asmáticos, são limitados. Verificou-se, no entanto, que, quando os dispositivos inaladores de pó seco atualmente disponíveis são usados, em muitos casos apenas cerca de 10% das partículas ativas, que deixam o dispositivo na inalação, são depositadas no pulmão inferior. Os inaladores de pó seco mais eficientes proporcionariam benefícios clínicos.
O tipo de inalador de pó seco usado é de importância significativa para a eficiência de transferência por uma faixa de condições de fluxo de ar das partículas ativas para o trato respiratório. Também, as propriedades físicas das partículas ativas usadas afetam tanto a eficiência quanto a reprodutibilidade da transferência das partículas ativas e do sítio de deposição no trato respiratório.
Na saída do dispositivo inalador, as partículas ativas devem formar um aerocolóide fisica e quimicamente estável, que permanece em suspensão até que atinja um bronquíolo condutor ou uma ramificação menor da árvore pulmonar ou de outro sítio de absorção, de preferência, no pulmão inferior. Uma vez no sítio de absorção, a partícula ativa deve ser capaz de ser eficientemente colhida • fl· · V·· · · α · β fl · · · · j fl Β· flfl fl ··· flfl * · · · · · · **2 *! * ϊ pela mucosa pulmonar, sem que quaisqterí pd^tfletilas 'ativas sejam exaladas do sitio de absorção.
O tamanho das partículas ativas é importante.
Para uma transferência efetiva das particulas ativas Imersas nos pulmões, as particulas ativas devem ser pequenas, com um diâmetro aerodinâmico equivalente substancialmente na faixa de 0,1 a 5 μιπ, aproximadamente esféricas e monodispersas no trato respiratório. As pequenas partículas são, no entanto, termodinamicamente instáveis devido às suas altas razões de área superficial para volume, o que proporciona um excesso de energia livre superficial e incentiva que as particulas se aglomerem. No inalador, a aglomeração das pequenas particulas e a aderência das partículas nas paredes do inalador são problemas que resultam nas partículas ativas deixando o inalador como grandes aglomerados, ou sendo instáveis ao deixar o inalador e permanecendo aderidas à parte interna do inalador.
A incerteza quanto ao grau de aglomeração das partículas entre cada atuação do inalador, e também entre os diferentes inaladores e diferentes bateladas de particulas, leva a uma reprodutibilidade de dose inferior. Verificou- se que os pós são reprodutivamente fluidizáveis e. portanto, seguramente removíveis de um dispositivo inalador, quando as particulas têm um diâmetro maior do que 90 |im.
Para produzir o aerossol de pó seco mais efeti
no inalador, mas pequenas quando no trato respiratório.
Em uma tentativa de atingir essa situação, um tipo de pó seco, para uso em inaladores de pó seco, pode incluir partículas condutoras às quais as partículas ativas finas aderem, enquanto no dispositivo inalador, mas que são dispersas das superfícies das partículas condutoras na inalação no trato respiratório, para produzir uma suspensão fina. As partículas condutoras são, freqüentemente , maiores do que 90 |im em diâmetro para propiciar boas propriedades de fluidez, como indicado acima. As pequenas partículas, com um diâmetro menor do que 10 pm, podem ser depositadas sobre a parede do dispositivo de transferência e ter propriedades de uma fluidez inferior e de arraste, o que propicia uma uniformidade de dose inferior .
A maior eficiência de redíspersão das partículas ativas finas dos aglomerados ou das superfícies das partículas condutoras, durante a inalação, é considerada como uma etapa crítica para o aperfeiçoamento da eficiência dos inaladores de pó seco.
É do conhecimento que as propriedades superficiais de uma partícula-condutora são importantes. A forma e a textura da partícula condutora devem ser tais, de modo a propiciar uma força de adesão suficiente para manter as partículas ativas na superfície da partícula condutora durante a fabricação do pó seco e no dispositivo de ·····« · ··· • 9 9 · · · · · * • 1 · ““ *· Β V* Β · · · · ··· ·· Β Β transferência antes do uso, mas essa»’ fdrçd de-ctàesâe· deve ser suficientemente baixa para propiciar a dispersão das partículas ativas no trato respiratório.
Para reduzir a força de adesão entre as partículas condutoras e as partículas ativas, propôs-se adicionar um componente ternário. Em particular, usando as partículas condutoras de lactose e as partículas ativas de salbutamol, propôs-se adicionar as partículas de estearato de magnésio ou Aerosil 200 (nome comercial da Degussa para o dióxido de silício coloidal), em uma proporção de 1,5% em peso, com base no peso das partículas condutoras, a uma mistura de lactose-salbutamol.
A conclusão daquela proposta, no entanto, era que, embora a adesão entre as partículas condutoras e as partículas ativas fosse reduzida, em virtude da presença das partículas aditivas, a adição das partículas aditivas era indesejável.
É um objeto da invenção proporcionar um processo de produção de partículas condutoras e de um pó para uso em inaladores de pó seco e proporcionar partículas condutoras e um pó seco que atenua os problemas referidos acima .
Verificou-se que, ao contrário do ensinamento da técnica anterior referido acima, a presença de partículas aditivas, que são fixadas nas superfícies das partículas condutoras, para promover a liberação das partículas ativas das partículas condutoras, é vantajosa, desde que as partículas aditivas não sejam adicionadas em uma propor6 ·· · * _·· β » · · * a· · a · · s ·.: :·. : : .· ··· j baràm^se* ’dãfe seperfição tal que as partículas ativas sefjarhm^se nas super: cies das partículas condutoras durante a fabricação do pó seco e no dispositivo de transferência, antes do uso. Além do mais, verificou-se que a proporção necessária das partículas aditivas é, surpreendentemente, pequena e que, se uma maior proporção é usada, não vai haver um beneficio adicional em termos de performance de inalação, mas vai afetar de modo adverso a capacidade do processo de misturar. A proporção necessária das partículas aditivas varia de acordo com a composição das partículas - no caso em que as partículas aditivas são de estearato de magnésio (este sendo um material que pode ser usado, mas que não é preferido), verificou-se que uma proporção de 1,5 por cento em peso, com base no peso total do pó, é muito grande e provoca segregação prematura das partículas ativas das partículas condutoras. Acredita-se que as mesmas considerações se aplicam no caso de Aerosil 200.
A presente invenção proporciona um pó para uso em um inalador de pó seco, o pó incluindo partículas ativas e partículas condutoras para conduzir as partículas ativas, o pó incluindo ainda material aditivo sobre as superfícies das partículas condutoras, para promover a liberação das partículas ativas das partículas condutoras mediante atuação do inalador, o pó sendo tal que as partículas ativas não são passíveis de ser liberadas das partículas condutoras antes da atuação do inalador.
Atuação do inalador se refere ao processo durante o qual uma dose do pó é removida da sua posição de
Essa etapa ocorre depois do pó ter sido carregado no inalador pronto para uso.
Nesse relatório descritivo, vão ser apresentados muitos exemplos de pós, para os quais a proporção do material aditivo é muito pequena, de modo que as partículas ativas não são passíveis de ser liberadas das partículas condutoras antes da atuação do inalador, mas são liberadas durante uso do inalador. Se há desejo de testar se ou não as partículas ativas de um pó são passíveis de serem liberadas das partículas condutoras, antes da atuação do inalador, pode-se conduzir um teste. Um teste adequado é descrito ao final desse relatório descritivo; um pó cuja homogeneidade de pós-vibração, medida como um coeficiente de variação percentual, depois de ser submetido ao teste descrito, é menor do que cerca de 5%, pode ser considerado aceitável. Em um exemplo da invenção descrita abaixo, o coeficiente é cerca de 2%, que é excelente, enquanto que em um exemplo também descrito abaixo e empregando 1,5% em peso de estearato de magnésio, o coeficiente é cerca de 15%, que é inaceitável.
A superfície de uma partícula condutora não é usualmente uniforme, mas tem asperezas e racha na sua superfície. Acredita-se que o sítio de uma aspereza ou de uma rachadura seja uma área de alta energia superficial. As partículas ativas são, de preferência, atraídas e aderem mais fortemente naqueles sítios, provocando deposição irregular e reduzida das partículas ativas na superfície · · · e aaa * · : * i a* · a a · a · a ·
S 2 2 i it «2 a •aaa· ee · aa a a · a a ·· ·· a · condutora. Se uma partícula ativa fedáre a* sírtrfcb^de alta energia, é submetida a uma maior força de adesão do que uma partícula em um sitio de energia mais baixa sobre a partícula condutora e val, portanto, ser menos propensa a ser capaz de deixar a superfície da partícula condutora quando da atuação do inalador e ser dispersa no trato respiratório. Portanto, seria altamente vantajoso diminuir o número daqueles sítios de alta energia disponíveis para as partículas ativas.
O material aditivo é atraído e adere nos sítios de alta energia sobre as superfícies das partículas condutoras. Quando da introdução das partículas ativas, muitos dos sítios de alta energia estão então ocupados e, portanto, as partículas ativas ocupam os sítios de energia mais baixa sobre as superfícies das partículas condutoras. Isso resulta em uma liberação mais fácil e mais eficiente das partículas ativas na corrente de ar criada na inalação, proporcionando assim uma maior deposição das partículas ativas nos pulmões.
No entanto, como mencionado acima, verificou-se que a adição de mais do que uma pequena proporção de material aditivo é desvantajosa, em virtude do efeito adverso na capacidade de processar a mistura durante produção comercial.
Também é vantajoso que tanto quanto possível do material aditivo atinja os pulmões quando da inalação do pó. Embora o material aditivo vá ser mais vantajosamente um que seja seguro para inalar nos pulmões, prefere-se · · · ·· · ·· .····· · ·
ϊ.1 ι ·.: ;·· s ι ·' ·· · · ainda que apenas uma proporção muitô pbqtfenhfee alguma, do material aditivo atinja o pulmão, em particular o pulmão inferior. As considerações que se aplicam quando da seleção do material aditivo e de outras características do pó são portanto diferentes das considerações, quando um terceiro componente é adicionado ao veiculo e ao material ativo por outras razões particulares, por exemplo, para aperfeiçoar a absorção do material ativo no pulmão, em cujo caso seria, naturalmente, vantajoso que o máximo possível de material aditivo no pó atingisse o pulmão.
No presente caso, como mencionado acima, vai haver uma proporção ótima de material aditivo, cuja proporção vai depender da composição química e de outras propriedades do material aditivo. No entanto, considera-se que para a maior parte dos aditivos, a proporção de material aditivo no pó não deve ser mais do que 10%, mais vantajosamente não mais do que 5%, de preferência, não mais do que 4% e, para a maioria dos materiais, não vai ser mais do que 2% ou menos em peso, com base no peso do pó. Em determinados exemplos descritos abaixo, a proporção é cerca de 1%.
Vantajosamente, o material aditivo é um material antiaderente e vai tender a diminuir a coesão entre as partículas ativas e as partículas condutoras.
Vantaj osamente, o material aditivo é um agente de antiatrito (deslizante) e vai proporcionar melhor fluidez do pó no inalador de pó seco, o que vai propiciar uma melhor reprodutibilidade de dose do inalador.
·· · · · · ·· · _· _·_ ί.1 I y k ϊ ί / :.ϊ ΜI ϊ
Quando se faz referência aí umí mdCenàl aAfciaderente. ou a um material de antiatrito, a referência é para incluir aqueles materiais que vão tender a diminuir a coesão entre as partículas ativas e as partículas condutoras, ou que vão tender a aperfeiçoar a fluidez do pó no inalador, mesmo quando eles não podem ser referidos como um material antiaderente ou um material de antiatrito. Por exemplo, leucina é um material antiaderente, como definido acima, e considera-se, geralmente, como um material antiaderente, mas lecitina também é um material antiaderente definido acima, ainda que não seja geralmente considerado como sendo antiaderente, pois vai tender a diminuir a coesão entre as partículas ativas e as partículas condutoras.
As partículas condutoras podem ser compostas de qualquer material ou combinação de materiais farmacologicamente inertes, que são aceitáveis para inalação. Vantajosamente , as partículas condutoras são compostas de um ou mais açúcares cristalinos; as partículas condutoras podem ser compostas de um ou mais álcoois ou polióis de açúcar. De preferência, as partículas condutoras são partículas de lactose.
Vantajosamente, substancialmente todas (em peso) das partículas condutoras têm um diâmetro que se situa entre 20 μπι e 1.000 μιη, particularmente, 50 μτη e 1.000 μπι. De preferência, o diâmetro de substancialmente todas (em peso) das partículas condutoras é menor do que 355 μπι e se situa entre 20 nos 90% em peso das de 60 gm a 180 gm.
?:· J <h:;íY,:s4Mí!
pref€frêhcla\ pelo ftiegm e 250 gm. De partículas condutoras têm um diâmetro
O diâmetro relativamente grande das partículas condutoras aperfeiçoa a oportunidade para gue outras partículas menores fiquem presas nas superfícies das partículas condutoras e proporcionem boas características de fluidez e de arraste e liberação aperfeiçoada das partículas ativas nas vias aéreas para aumentar a deposição das partículas ativas no pulmão inferior.
Vai-se entender que, em qualquer parte, o diâmetro das partículas referido é o diâmetro aerodinâmico das partículas.
Vantajosamente, o material aditivo consiste de material fisiologicamente aceitável. Como já mencionado, é preferível que apenas pequenas proporções de material aditivo atinja o pulmão inferior e também é altamente preferível que o material aditivo seja um material que sej a seguramente inalado no pulmão inferior, onde pode ser absorvido na corrente sanguínea. Isto é especialmente importante quando o material aditivo está na forma de partículas.
O material aditivo pode incluir uma combinação de um ou mais materiais.
Vai-se considerar que a composição química do material aditivo é de particular importância.
De preferência, o material aditivo é uma substância animal ou vegetal natural.
ε»! qefi?
•adítávor Málui* ·ώι·ε
Vantajosamente, o material »aait«vey' ímeiui· wou mais compostos selecionados de aminoácidos e os seus derivados e peptídios e polipeptídios tendo um peso molecular de 0,25 a 1.000 KDa e os seus derivados. Os aminoácidos, os peptídios e os polipeptídios e os seus derivados são tanto fisiologicamente aceitáveis quanto propiciam liberação aceitável das partículas ativas na Inalação.
É particularmente vantajoso que o material aditivo compreenda um aminoácido. Verificou-se que os aminoácidos produzem, quando presentes em baixas proporções nos pós como material aditivo, uma alta fração respirável dos materiais ativos com pouca segregação do pó e também com muito pouco do aminoácido sendo transportado para o pulmão inferior. Com relação à leucina, um aminoácido preferido, verificou-se que, por exemplo, para uma dose média de pó, apenas 10 μg de leucina atingiríam o pulmão inferior. O material aditivo pode compreender um ou mais dos seguintes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionína, fenilalanina. O aditivo pode ser um sal ou um derivado de um aminoácido, por exemplo, aspartame ou acessulfama K. De preferência, as partículas aditivas consistem, substancialmente, de leucina, vantajosamente L-leucina. Como mencionado acima, verificou-se que a leucina proporciona uma liberação particularmente eficiente das partículas ativas na inalação. Ainda que a forma L dos aminoácidos seja usada nos exemplos descritos abaixo, as formas D e DL também podem ser usadas.
O material aditivo pode incluir uma ou mais sub13 ãjhtW da • ·· · · stâncias solúveis em água, isso substância pelo corpo, se o aditivo atinge o pulmão inferior. O material aditivo pode incluir lons dipolares, que podem consistir de zwitterions.
Alternativamente, o material aditivo pode compreender partículas de um fosfolipidio ou de um derivado dele. Verificou-se que lecitina é um bom material para o material aditivo.
material aditivo pode incluir ou consistir de um ou mais materiais superficialmente ativos, em particular materiais que são superficialmente ativos no estado sólido, que podem ser solúveis em água, por exemplo, lecitina, em particular, lecitina de soja, ou substancialmente insolúveis em água, por exemplo, ácidos graxos no estado sólido, tais como ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido beênico ou os seus derivados (tais como os ésteres ou sais). Os exemplos especí f icos desses materiais são: estearato de magnésio; estearil fumarato de sódio; estearil lactilato de sódio; fosfatidilcolinas, fosfatidigliceróis e outros exemplos de tensoativos do pulmão naturais e sintéticos; formulações lipossomais; ácido láurico e os seus sais, por exemplo, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio; triglicerídios, tais como Dynsan 118 e Cutina HR e ésteres de açúcar em geral.
Outros possíveis materiais aditivos incluem talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício e amido.
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Como mencionado acima, é :*mjLsa:ihpán£antê*: qõe o
Β BB Β Β Β Β BB B material aditivo seja adicionado em uma pequena proporção. Por exemplo, estearato de magnésio é altamente superficialmente ativo e deve, portanto, ser adicionado em proporções particularmente pequenas; fosfatidilcolinas e fosfatidilgliceróis são, por outro lado, menos ativos e podem ser utilmente adicionados em maiores proporções; com relação à leucina, que é ainda menos ativa, uma adição de 2% em peso de leucina, com base no peso do pó, propicia bons resultados com relação à fração respirável das partículas ativas, uma baixa segregação e uma baixa proporção de leucina que atinge o pulmão inferior; uma adição de uma maior proporção não aperfeiçoa os resultados e em particular não aperfeiçoa, significativamente, a fração respirável e, portanto, mesmo com 6% de leucina, um resultado razoável é obtido, que não é preferido, pois resulta em uma maior quantidade de material aditivo sendo incorporado pelo corpo e vai afetar adversamente as propriedades de processamento da mistura.
O material aditivo vai ser adicionado, freqüentemente, na forma particulada, mas pode ser adicionado na forma líquida ou sólida, e para alguns materiais, especialmente quando não é fácil formar partículas do material e/ou quando essas partículas devem ser especialmente pequenas, pode ser preferido adicionar o material em um liquido, por exemplo, como uma suspensão ou uma solução. Ainda assim, no entanto, o material aditivo do pó acabado pode estar na forma particulada. Uma possibilidade alter15 nativa, no entanto, que está dentrp' * tífc» ’3ácrf>Í>:‘dã':ín4eiição é usar um material aditivo que permanece líquido mesmo no material essencialmente particulado final, que pode ser ainda descrito como um pó seco.
Em alguns casos, os benefícios clínicos aperfeiçoados vão ser obtidos quando o material aditivo não está na forma de partículas de material. Em particular, o material aditivo é menos propenso a deixar a superficie da partícula condutora e ser transportado para o pulmão in10 ferior.
Quando o material aditivo do pó acabado é particulado, a natureza das partículas pode ser significativa. As partículas aditivas podem ser de forma não-esférica. Nos Exemplos 1 a 3 abaixo, as partículas aditivas são
L5 partículas na forma de placas. Alternativamente, as partículas aditivas podem ser angulares, por exemplo, prismas , ou de forma dendrítica. As partículas aditivas, que são não-esféricas, podem ser mais fáceis de remover das superfícies das partículas condutoras do que as partícu20 las não-angulares, esféricas e as partículas na forma de placas podem propiciar interação com a superficie e ação deslizante entre as partículas condutoras.
Considera-se também importante a área superficial das partículas aditivas. A área superficial das parti25 cuias aditivas, quando medida usando-se técnicas de absorção gasosa, é, de preferência, pelo menos, 5 m“g-1. Em muitos casos, verificou-se que o material aditivo compreendendo pequenas partículas na forma de placa é o prefe16 rí Ηω ·· * ·»··*·· ··· · · · • ····«! · ·» a
Vantajosamente, pelo menos 95% em peso das partículas aditivas têm um diâmetro menor do que 150 μπι, particularmente vantajosamente menor do que 100 gm, de preferência, menor do que 50 gm. De preferência, o diâmetro médio mássico das partículas aditivas não é maior do que cerca de 10 gm. As partículas aditivas têm, de preferência, um diâmetro médio mássico menor do que o diâmetro médio mássico das partículas condutoras e vai ter, usualmente, um diâmetro médio mássico de aproximadamente entre um décimo e um centésimo daquele das partículas condutoras. 0 diâmetro das partículas pode ser calculado por difração a laser ou por outro processo por melo do qual o diâmetro aerodinâmico das partículas pode ser determinado.
A razão na qual as partículas condutoras, o material aditivo e as partículas aditivas são misturados vai, naturalmente, depender do tipo de dispositivo inalador usado, do tipo de partículas ativas usadas e da dose necessária. Como mencionado acima, a proporção de material aditivo é de particular importância. Vantajosamente, a proporção está na faixa de 0,1 a 10% em peso do material aditivo, com base no peso das partículas condutoras. Para os exemplos apresentados abaixo, o pó consiste, de preferência, de não menos do que 0,1% em peso do material aditivo, com base no peso das partículas condutoras, e o pó consiste, de preferência, de pelo menos 0,1% em peso das partículas ativas, com base no peão Bo'«í45; : Kl*ém‘;dq miais, • «····· · ·» a as partículas condutoras estão, de preferência, presentes em uma proporção de pelo menos 90%, particularmente, pelo menos 95% em peso, com base no peso do pó.
Os cálculos convencionais do grau de cobertura superficial das partículas condutoras pelo material aditivo mostram que para as partículas condutoras preferidas e os materiais aditivos preferidos misturados nas suas proporções preferidas, a proporção de material aditivo é muito mais do que a necessária para proporcionar um revestimento de monocamada da partícula condutora. Por exemplo, no caso do Exemplo 1 descrito abaixo, o cálculo mostra que uma pequena fração de um percentual em peso de leucina é suficiente para proporcionar um revestimento de monocamada, enquanto que se emprega 1% em peso de leucina. Além do mais, verificou-se que mesmo com 1% de leucina, não há qualquer revestimento nas partículas condutoras , no sentido no qual a palavra é normalmente usada na técnica, principalmente para se referir a um envelope contínuo em torno da partícula condutora; em vez disso, a observação das partículas condutoras sob um microscópio eletrônico mostra mais da superfície de cada partícula de lactose remanescente exposta com as partículas de leucina cobrindo apenas partes limitadas de cada partícula de lactose e formando uma cobertura descontínua sobre cada partícula de lactose. Acredita-se que a presença dessa cobertura descontínua, diferentemente de um revestimento, é uma característica importante e vantajosa da pre18 sente invenção.
De preferência, o material aditivo, ainda que proporcione apenas uma cobertura descontínua para as particulas condutores, não satura as superfícies das partículas condutoras, no sentido de que mesmo se mais material aditivo fosse proporcionado, a mesma cobertura das partículas condutoras seria substancialmente obtida. Quando o material aditivo no pó acabado é particulado, parte das partículas aditivas, individualmente ou como aglomerados, pode agir como veículos de partículas ativas e pode ser separada do ou pode se separar das superfícies das partículas condutoras, com as particulas ativas presas nas suas superfícies. As dimensões da partícula ativa e da partícula aditiva combinadas pode estar ainda dentro de valores ótimos para uma boa deposição no pulmão inferior. Acredita-se que as partículas ativas, que aderem às partículas aditivas sobre as partículas condutoras, podem em alguns casos ser liberadas preferivelmente das superfícies das partículas condutoras e ser depois depositadas no pulmão inferior sem as partículas aditivas.
Vantaj osamente, o diâmetro médio máss ico das partículas ativas não é maior do que 10 pm, de preferência, não maior do que 5 pm. Portanto, as partículas propiciam uma boa suspensão na redispersão das particulas condutoras e são transferidas profundamente no trato respiratório. Quando as partículas ativas não são esféricas, o diâmetro das particulas pode ser calculado por difração a laser ou por outro processo por irie{ο'ΦφΊΦ&Ι õ: cH&ietro ··«*·« · ·· · aerodinâmico das partículas pode ser determinado.
O material ativo referido ao longo do relatório descritivo vai ser o material de um, ou de uma mistura de, produto(s) farmacêutico(s). Vai-se entender que o termo material ativo inclui o material que é biologicamente ativo, no sentido de que seja capaz de aumentar ou diminuir a velocidade de um processo em um meio biológico. Os produtos farmacêuticos incluem aqueles produtos que são usualmente administrados oralmente por inalação para o tratamento de doença, tal como doença respiratória, por exemplo, β-agonistas, salbutamol e os seus sais, salmeterol e os seus sais. Outros produtos farmacêuticos, que poderiam ser administrados, usando-se um inalador de pó seco, incluem os peptidios e os polipeptidlos, tais como DNase, leucotrienos e insulina.
As partículas ativas podem incluir p2-agonísta, que pode ser terbutalina, um sal de terbutalina, por exemplo, sulfato de terbutalina, ou uma combinação deles, ou pode ser salbutamol, um sal de salbutamol, ou uma combinação deles. Salbutamol e os seus sais são amplamente usados no tratamento de doença respiratória. As partículas ativas podem ser partículas de sulfato de salbutamol. As partículas ativas podem ser partículas de brometo de ipatrópio.
As partículas ativas podem incluir um esteróide, que pode ser dipropionato de beclometasone ou pode ser
Fluticasone. O princípio ativo po$e ilnr-çrqiêqnio, • · as v · ι · ·· · que pode ser cromoglicato de sódio ou nedocromll. 0 principio ativo pode incluir um antagonista receptor de leucotrieno.
As partículas ativas podem incluir um carboidrato, por exemplo, heparina.
De acordo com a invenção, são proporcionadas partículas para uso em um pó, como descrito acima, as partículas incluindo partículas condutoras de uma primeira composição e de um tamanho adequado para uso em um inalador de pó seco, e material aditivo de uma segunda composição, o material aditivo sendo preso nas superfícies das partículas condutoras.
Em um aspecto geral, a invenção também proporciona um pó para uso em um inalador de pó seco, o pó incluindo partículas ativas e partículas condutoras para transportar as partículas ativas, em que o pó inclui ainda um material aditivo que está preso nas superfícies das partículas condutoras, para promover a liberação das partículas ativas das partículas condutoras.
De acordo com a invenção, proporciona-se também um processo de produção de partículas adequadas para uso como partículas em inaladores de pó seco, o processo incluindo a etapa de mistura de partículas condutoras de um tamanho adequado, para uso em inaladores de pó seco com material aditivo que fica preso nas superfícies das partículas condutoras.
O material aditivo, que pode estar na forma lí21
BB Β · BB Β β·Β Β · · quida ou pode compreender partículjas Ía&íiViasst Wíáíome• ······ · ·· · rados de partículas aditivas, pode ser introduzido em uma amostra de partículas condutoras, que pode ter sido tratada como descrito abaixo, e a mistura mesclada para permitir que o material aditivo fique preso nas superfícies das partículas condutoras.
Como mencionado acima, a razão exata na qual as partículas condutoras e as partículas aditivas são misturadas vai, naturalmente, depender do tipo de dispositivo e do tipo de partículas ativas usados. Também como mencionado acima, a proporção do material aditivo no pó é de particular importância.
O tamanho das partículas condutoras é um fator importante na eficiência do inalador, e uma faixa, ótima ou próxima da ótima, das partículas é, de preferência, selecionada. Portanto, o processo inclui ainda vantajosamente a etapa de seleção de uma amostra de partículas condutoras da faixa de tamanhos vantajosa das partículas condutoras, antes da etapa de mistura e, no caso em que o material aditivo está na forma de partículas, quando é misturado com as partículas condutoras, também inclui, de preferência, a etapa de seleção de uma amostra de partículas aditivas da faixa de tamanhos vantajosa das partículas aditivas, antes da etapa de mistura. A etapa de seleção de uma faixa de tamanhos vantajosa pode ser uma etapa de peneiramento.
Vantajosamente, o material aditivo e as partículas condutoras são misturados entre 0,1 hora e 0,5 hora.
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As partículas podem ser misturadas hs'are3os hm fnlÈrtltíador • fl flfl flflfl» flfl» de revolvimento (por exemplo, um Misturador Turbula).
Vantajosamente, o processo inclui ainda a etapa de tratamento das partículas condutoras para desalojar pequenos grãos das superfícies das partículas condutoras, sem alteração substancial do tamanho das particulas condutoras durante o tratamento.
Como indicado acima, a superfície de uma partícula condutora não é usualmente uniforme, mas tem asperezas e rachaduras na superfície. Por conseguinte, as superfícies têm áreas de alta energia superficial nas quais as partículas ativas são, de preferência, presas. Uma partícula ativa em um sítio de alta energia é menos propensa a ser capaz de deixar a superfície e ser dispersa no trato respiratório do que uma partícula ativa em um sítio de energia superficial mais baixa. Durante o tratamento referido imediatamente acima, as asperezas são removidas como pequenos grãos, removendo assim os sítios ativos associados com as asperezas.
Vantaj osamente, a etapa de mistura é antes da etapa de tratamento. O material aditivo por ser, portanto, adicionado, na forma de grandes particulas que são cominuidas em menores particulas durante o tratamento. Alternativamente, o tratamento pode ser conduzido antes da adição do material aditivo ou, altemativamente, depois da adição do material aditivo e das particulas ativas.
Vantajosamente, os pequenos grãos ficam novamen23 te presos nas superfícies das pãrticuLib I conáúteinah. 0 * βββ··· β ·· β objetivo do tratamento das partículas condutoras é reduzir o número de sítios de alta energia sobre as superfícies das partículas condutoras, permitindo assim uma deposição uniforme das partículas ativas aderidas sobre a superfície com uma força de adesão tal que a dispersão das partículas ativas durante a inalação seja eficiente. Quando da remoção das asperezas como pequenos grãos, também são removidos aqueles sitlos de alta energia associados com as asperezas, as superfícies das partículas condutoras possuem outros sítios de alta energia, por exemplo, no sitio de rachaduras, cujos sítios não são necessariamente removidos quando as asperezas são removidas. É altamente vantajoso diminuir o número de sítios de alta energia.
Os grãos removidos da superfície são pequenos e termodinamicamente instáveis e são presos e aderem aos sítios de alta energia remanescentes sobre as superfícies das partículas condutoras. Além do mais, quando o material aditivo está na forma de partículas, as partículas aditivas são atraídas para os sítios de alta energia que, portanto, ficam saturados. Essa situação é altamente preferível, como é descrito acima. Quando da introdução das partículas ativas, muitos dos sítios de alta energia já estão ocupados e, portanto, as partículas ativas ocupam os sítios de energia mais baixa sobre as superfícies das partículas condutoras, ou sobre as superfícies das partículas aditivas. Isso resulta na liberação mais eficiente ·· · · >a · a·· a a ι das partículas ativas na correntei-âe: à«j íijala> *·!(« · *1 · ção, produzindo assim uma maior deposição das partículas ativas nos pulmões.
Será entendeido que o termo partículas condutoras 11 se re fere às partículas sobre as quais os pequenos grãos se prendem. As referências às particulas condutoras acima, por exemplo, com relação ao tamanho de partícula, não incluem, portanto, aqueles grãos menores.
Vantajosamente, a etapa de tratamento é uma etapa de moagem. A moagem provoca asperezas sobre as superfícies das particulas condutoras, a serem desalojadas como pequenos grãos. Muitos desses pequenos grãos se prendem novamente nas superfícies das particulas condutoras em áreas de alta energia, como descrito acima.
De preferência, a etapa de moagem é realizada em um moinho de bolas. As particulas podem ser moldas usando-se bolas plásticas, ou podem ser moldas usando-se bolas metálicas. As bolas feitas de material de polipropileno produzem uma moagem menos agressiva, enquanto que as bolas de aço conferem uma ação mais agressiva. O moinho pode ser girado a uma velocidade de cerca de 60 revoluções por minuto. 0 moinho pode ser, altemativamente, girado a uma velocidade menor do que 60 revoluções por minuto, por exemplo, a uma velocidade menor do que cerca de 20 revoluções por minuto, ou, por exemplo, uma velocidade de cerca de seis revoluções por minuto. Esta é uma velocidade baixa para moagem em moinho de bolas e resulta na remoção cuidadosa dos grãos das superfícies das particu25
I | · I Μ · · · · * ί * * las e pouca fratura das partícula^* £ MrKtÜita (ífcpkçipínada das partículas que ocorre com as condições de moagem agressiva, ou em longos tempos de moagem, pode resultar em aglomerados de partículas fraturadas do material veículo.
Vantajosamente, as partículas são moidas por pelo menos 0,25 hora, de preferência, as partículas são moidas por não mais do que 6 horas. Verificou-se que esse tempo é adequado quando da moagem com as bolas produzidas de material plástico. Quando do uso de bolas mais densas, ou de materiais alternativos, podem ser usados tempos de moagem mais curtos. Alternativamente, pode ser usada uma diferente técnica de moagem, por exemplo, usando-se um moinho de baixa energia fluida com recirculação, ou um outro processo que resulte na remoção de grãos das superfícies das partículas, por exemplo, peneiramento, ou tratamento com ciclone.
Como mencionado acima, o tamanho das partículas é importante e o processo pode incluir a etapa de seleção de uma faixa vantajosa de tamanhos de partículas, antes da etapa de tratamento.
Quando se faz referência ao tamanho das partículas condutoras, como sendo substancialmente inalterado durante o tratamento, vai-se, naturalmente, entender que vai haver alguma mudança no tamanho das partículas condutoras, porque partes da partícula são removidas como pequenos grãos durante o tratamento. No entanto, essa mudança em tamanho não vai ser tão grande quanto aquela ob26 «· { ·· · **g * ,· tida quando as partículas são njeítjasri 'fjeáH^mais agressivo convencional. A moagem branda usada no tratamento é referida como desgaste.
De acordo com a invenção, proporciona-se ainda um processo de produção de um pó para uso em inaladores de pó seco, o processo incluindo as etapas de:
(a) mistura das partículas condutoras de um tamanho adequado para uso nos inaladores de pô seco com o material aditivo, de modo que o material aditivo fique preso nas superfícies das partículas condutoras;
(b) tratamento das partículas condutoras para desalojar os grãos menores das superfícies das partículas condutoras, sem alterar substancialmente o tamanho das partículas condutoras durante o tratamento e (c) mistura das partículas tratadas obtidas na etapa (b) com as partículas ativas, de modo que as partículas ativas fiquem aderentes às superfícies das partículas condutoras e/ou ao material aditivo.
Um pó seco satisfatório também pode ser obtido por mistura da partículas ativas, do material aditivo e das partículas condutoras entre si em uma etapa. Alternativamente, as partículas condutoras podem ser primeiro misturadas com as partículas ativas, seguida por mistura com o material aditivo.
Os pós secos satisfatórios também podem ser obtidos por uma seqüência alternada de etapas. Por exemplo, as partículas condutoras, o material aditivo e as partículas ativas podem ser misturados entre si, seguida por uma etapa de moagem. Alternativamáftt fj ícondutoras podem ser primeiro moidas antes da adição de material aditivo e de partículas ativas.
A invenção também proporciona um processo de produção de um pó para uso em inaladores de pó seco, o processo incluindo as etapas de produção de partículas, como descrito acima, e de mistura das partículas com as partículas ativas, de modo gue as partículas ativas fiquem aderentes às superfícies das partículas condutoras e/ou do material aditivo.
De acordo com a invenção, proporciona-se também o uso de material aditivo preso nas superfícies das partículas condutoras, para transporte das partículas ativas , em um pó para uso em um partículas ativas de pó seco, para a promoção da liberação de partículas ativas das superfícies durante a inalação, o pó sendo tal que as partículas ativas não são passíveis de ser liberadas das partículas condutoras antes da atuação do inalador.
As concretizações da invenção vão ser agora descritas por meio de exemplo, com referência aos desenhos em anexo, dos quais:
A Figura 1 apresenta uma seção através de uma partícula condutora, incluindo partículas aditivas sobre as suas superfícies;
A Figura 2 é uma vista em perspectiva de um inalador de pó seco;
A Figura 3 é um diagrama seccional de um dispositivo de choque de dois estágios e
As Figuras 4a e 4b apresfehtjam?: e: b£ei£t5 àê : um • · · · tratamento de moagem sobre a partícula condutora da Figura 1.
Exemplo 1
As partículas condutoras foram preparadas pelo seguinte processo. Lactose Meggle EP D30 (uma a-lactose monoidratada: açúcar de leite cristalino puro) foi usado. Lactose EP D30 tem uma faixa de tamanhos de partícula útil e propriedades de fluidez aceitáveis.
(a) A lactose foi peneirada pelo seguinte processo para produzir amostras tendo partículas com uma faixa de diâmetro de 90 pm a 125 pm. Amostras sucessivas de cerca de 500 g de lactose foram peneiradas mecanicamente por 40 minutos, usando-se peneiras de aço inoxidável de fio tecido de diâmetros de abertura de 63 μιη, 90 pm e 125 pm. A peneira foi vibrada a alta velocidade em um dispositivo de rotação de Boulton, para reduzir a aglutinação das partículas de lactose na tela da peneira. Para tentar aperfeiçoar a eficiência do processo de peneiramento, depois de vinte minutos do processo de penetração, a penetração foi interrompida e a peneira foi removida e o pó da peneira foi removido, a peneira escovada e o pó recolocado na peneira da qual tinha sido removido. A peneira foi depois recolocada e a penetração retomada.
Amostras de 200 g da lactose EP D30 foram retiradas das partículas que passaram através da peneira de malha de 125 μιη, mas que tinham permanecido na peneira de μπι. Essas partículas podiam ser £oij&42ÍéjÍaK3fe£ ferido um diâmetro entre 90 pm e 125 pm.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas na etapa (a) acima foram tratadas por mistura das partículas de lactose com as partículas aditivas. 2 g de leucina {Lleucina - ácido α-aminoisocapróico) foram adicionados a
198 g das partículas de lactose e misturados em um Misturador Turbula por aproximadamente 15 minutos.
As partículas de leucina usadas eram de um tamanho tal gue 95% em peso das partículas tinham um diâmetro menor do que 150 pm. A mistura obtida continha aproximadamente 1% de leucina em peso.
A Figura 1 apresenta uma representação de uma partícula 1 tendo asperezas 2 e rachaduras 3. As partículas aditivas 4 ficaram presas na superficie da partícula, a maior parte nos sítios ativos sobre a superfície. Como pode ser observado da Figura 1, as partículas aditivas 4 cobrem apenas partes da superfície da partícula, outras partes da superfície permanecendo expostas.
As amostras das partículas Incluindo partículas aditivas (obtidas na etapa (b)) foram misturadas com as partículas ativas. Adicionou-se 0,132 g de dipropionato de beclometasone (BDP) (diâmetro médio mássico de 1,13 pm) a 29,868 g das partículas em um almofariz de vidro. A combinação foi feita a cada 30 g de mistura.
O processo de combinação com 0,132 g de BDP foi repetido para uma amostra de 29,868 de partículas de lac30 tose tendo um diâmetro entre 90 gnf e · l^tU.lifti: na etapa (a) ) , mas que não tinham sido misturadas com as partículas aditivas, para apresentar um exemplo comparativo.
(d) Depois de um dia, cada uma das inúmeras amostras de mistura de 25 mg foi tirada do recipiente contendo as partículas incluindo as partículas aditivas, e cada uma das inúmeras amostras de 25 mg foram tiradas do recipiente contendo as partículas que nào tinham sido misturadas com as partículas aditivas. Cada amostra foi usada para encher cada uma das várias cápsulas de tamanho três (cápsulas transparentes de tamanho 3 da Davcaps de Hitchen, Herts., Inglaterra). Essas cápsulas cheias foram deixadas em repouso por um dia para permitir o decaimento de qualquer carga elétrica acumulada.
(e) O efeito da mistura das partículas de lactose com as partículas aditivas foi verificado usando um dispositivo inalador de pó seco e um equipamento de farmacopéia, para determinação in vitro do desempenho do inalador.
(e) (i) A Figura 2 apresenta uma vista de um inalador de pó seco conhecido como Rotahaler (marca registrada da Glaxo). 0 inalador compreende um tambor cilíndrico externo 11 e um tambor cilíndrico interno 12 de raio similar, de modo que o tambor interno 12 é capaz de se ajustar dentro do tambor externo 11. Uma tela 13 é presa através de uma extremidade do tambor interno 12 e um bocal 14 é preso em torno da seção da extremidade do tambor interno
12. O tambor externo 11 é fechado çm iiríwj •êpcfcrémMáde; Jpor
B B *· B B B · fl uma seção da extremidade 15, que contém entalhes 16 e uma abertura 17. o tambor interno 12 também contém uma aleta ao longo de um comprimento do tambor interno na extremidade aberta, a aleta se estendendo radialmente no sentido da superfície interna do tambor interno 12.
Para operar o dispositivo, o tambor interno 12 é inserido na extremidade aberta do tambor externo 11, de modo que o bocal se ajusta ao tambor externo 11 e a extremidade aberta do tambor interno fica na seção da extremidade 15. A cápsula 19, contendo a mistura de partículas condutoras e partículas ativas, é inserida na abertura 17, de modo que uma parte da cápsula 19 é mantida na seção da extremidade 15 e uma parte da cápsula 19 se estende para o tambor interno 12. 0 tambor externo 11 é girado em relação ao tambor interno 12 e desse modo a aleta 18 se acopla e rompe a cápsula. Um paciente inala através do bocal 14, o ar é puxado para o Rotahaler através dos entalhes de entrada 16 e o conteúdo da cápsula é descarregado no tambor interno como uma nuvem de pó e inalado via o bocal 14. A tela 13 evita a inalação de grandes partículas ou da cápsula quebrada.
(e) (ii) A Figura 3 apresenta uma disposição diagramática de um dispositivo de colisão de dois estágios (TSI). 0 TSI é um dispositivo de separação de dois estágios usado na avaliação dos dispositivos de inalação oral. O estágio um do equipamento é mostrado à direita da linha AB na Figura 3 e é uma simulação do trato respiratório superior.
À esquerda dessa linha está o estágio üip Húiòã ssia a·· ara aaaa mulação do trato respiratório inferior.
O TSI compreende uma boca 21, que compreende um adaptador de poli (dimetil siloxano), moldado para receber o bocal do dispositivo inalador, tubo superior 22 e dispositivo de colisão superior 23, para simular o trato respiratório superior, o dispositivo de colisão contendo liquido 24 e tubo inferior 25 e dispositivo de colisão inferior 26 para simular o trato respiratório inferior, o dispositivo de colisão inferior contendo líquido 27. O dispositivo de colisão inferior 26 é conectado via um tubo de saída 28 a uma bomba 29, que expele ar através do equipamento TSI a uma vazão predeterminada. A base do tubo inferior 25 está abaixo do nível do líquido 27, de modo que todo o ar expelido através do TSI borbulha através do líquido inferior 27. 0 líquido usado tanto no dispositivo de colisão inferior quanto no superior é um solvente adequado para a droga a ser testada.
Em uso, o Inalador é colocado em uma boca 21 do TSI. 0 ar é forçado a fluir através do equipamento por meio de uma bomba 29, que é conectada ao estágio dois do TSI. 0 ar é sugado através do equipamento da boca 21, escoa através do tubo superior 22 via o dispositivo de colisão 23 e o tubo inferior 25 para o dispositivo de colisão inferior 26, onde borbulha através do liquido 27 e deixa o equipamento via o tubo de descarga 28. 0 líquido 24 no dispositivo de colisão superior 23 retém qualquer partícula com um tamanho tal que seja incapaz de atingir o estágio dois do TSI. As partícujfeãsç :que:as • 9 ·· 9 9 9 99 9 partículas capazes de penetrar nos pulmões no trato respiratório, são capazes de passar para o estágio dois do TSI, onde escoam para o liquido do dispositivo de colisão inferior 27.
Cf) 30 ml de solvente foram colocados no dispositivo de colisão inferior 26 e 7 ml do solvente foram colocados no dispositivo de colisão superior 23. O tubo inferior 25 foi disposto de modo que a sua extremidade inferior estava abaixo do nivel do solvente no dispositivo de colisão inferior 26. A bomba 29 foi ajustada para produzir uma vazão de ar de 60 litros por minuto no equipamento.
O Rotohaler foi pesado quando vazio. Uma das cápsulas preparadas foi inserida na abertura 17 e o inalador foi pesado novamente. O bocal 14 do inalador foi conectado à boca 21 do TSI, o tambor externo 11 foi girado para quebrar a cápsula 19 e a bomba foi ligada e cronometrada por um período de dez segundos. A bomba foi depois desligada e o Rotohaler foi removido do TSI, pesado novamente e a quantidade de pó perdida do inalador calculada.
O pó remanescente no inalador foi lavado em um frasco para análise e retomado a 25 ml com solvente. As seções do equipamento constituindo o estágio um do TSI foram lavadas para um segundo frasco e retomadas a 50 ml com solvente. As seções constituindo o segundo estágio do TSI foram lavadas para um terceiro frasco e retomadas a ml com solvente.
······ ··· · · ·
As outras cápsulas foram ihqshísí Jma······ · ·· · neira em uma ordem aleatória predeterminada.
O conteúdo dos frascos contendo a lavagem dos estágios do TSI foram analisados usando-se análise por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC), para o teor de BDP, e comparado contra soluções padrão contendo
0.5 pg/ml e 1 gg/ml de BDP.
O percentual de BDP em cada estágio de TSI foi calculado da resposta padrão para cada cápsula e a média para as amostras tratadas e as amostras não-tratadas podia ser calculada.
(g) A Tabela 1 abaixo apresenta o teor de BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI como uma média para as amostras de material tratado e não-tratado. A fração respirável (calculada como o percentual da quantidade total de droga emitida do dispositivo, que atinge o estágio dois do TSI) proporciona uma indicação da proporção de partículas ativas que atingiríam o pulmão profundo em um paciente. Os números em colchetes indicam o coeficiente de variação para cada valor.
Tabela 1
Sem adição de Can adição de partículas aditivas 1% de leucina
| Dispositivo | 11.3 (19,7) | 26,8 (6,8) |
| Estágio 1 | 88,0 (4.7) | 63,6 (3,1) |
| Estágio 2 | 1,3 (40,5) | 7,5 (9,0) |
| Fração respirável (%) | 1,4 (37,5) | 10,5 (6.8) |
Os resultados mostram qu£- tj3Ú*f4:i}4 :‘a&$e*nfc&: na • ····· · ·· · deposição de partículas ativas no Estágio dois do TSI: indicando uma maior deposição no pulmão profundo para as amostras contendo leucina.
Além disso, o coeficiente de variação para cada valor para as amostras tratadas foi reduzido: indicando uma maior reprodutibilidade dos resultados (correspondendo a uma maior uniformidade de dose da droga administrada) .
Exemplo 2 (a) Amostras de partículas de lactose, tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 Mm a 125 pm, foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) As amostras de partículas de lactose obtidas na etapa (a) foram tratadas por mistura das partículas de lactose com as partículas aditivas.
g de leucina (tendo 95% em peso de partículas tendo um diâmetro menor do que 150 pm) foram adicionadas a 196 g de partículas de lactose e misturadas como descrito no Exemplo 1 (b). A mistura obtida continha aproximadamente 2% em peso de leucina.
(c) As amostras das partículas obtidas na etapa (b), incluindo as partículas aditivas, foram misturadas com as partículas ativas, como descrito acima para o Exemplo 1 (c) e as amostras foram analisadas como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(d) A Tabela 2 abaixo apresenta o teor de BDP (em «· · * ·« » ··· · · :: : :::. :: /:.::::
μς) recuperado de cada estágio d<>· TjstJJ iti^dia para as amostras incluindo as partículas aditivas e a fração respirável. Os valores para as amostras do Exemplo 1, nas quais as partículas aditivas foram adicionadas, são apresentados para comparação.
Tabela 2
| Sem adição de | Con adição de | |
| partículas aditivas | 2% de leucina | |
| Dispositivo | 11,3 (19,7) | 24.2 (7.0) |
| Estágio 1 | 88.0 (4,7) | 61,9 (2,0) |
| Estágio 2 | 1,3 (40,5) | 6,2 (14,9) |
| Fração respirável (%) | 1.4 (37,5) | 9,0 (11,9) |
Exemplo 3 (a) As amostras de partículas condutoras compreen15 dendo lactose e 1% em peso de partículas de leucina foram preparadas como descrito nas etapas (a) e (b) do Exemplo
1.
(b) Cada uma das várias amostras das partículas condutoras foi moída em um moinho de bolas de porcelana (Pascal Engineering Company) com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm.
As amostras (A), das quais havia inúmeras, foram moldas a 60 rpm por três horas.
As amostras (B) foram moldas a 60 rpm por seis horas.
As amostras (C) e (D) foram moldas a 40 rpm por duas horas e quatro horas, respectivarnente.
(c) As amostras foram misturadas com as partículas ativas, como descrito no Exemplo 1 :<*ci as • ·«·· · ·· · incluindo as partículas aditivas, e analisadas como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(d) A Tabela 3 apresenta abaixo o teor de BDP (em μς) recuperado de cada estágio do TS1, como uma média para as amostras moídas (A) a (B) , e a fração respirável. Os valores para as amostras não-moídas (com adição de 1% de leucina) do Exemplo 1 são apresentados para comparação.
Os resultados mostram que houve um aumento significativo na fração respirável, indicando uma maior deposição no pulmão profundo para as amostras moldas.
Tabela 3
Lactose com 1% de leucina e BDP
| não-molda | (A) | (B) | (C) | (D) | |
| Dispositivo | 26,8 | 32,1 | 36,1 | 33.7 | 36,2 |
| (6,8) | (9,9) | (12,8) | (10.1) | (7,2) | |
| Estágio 1 | 63,6 | 48,8 | 35,7 | 52,5 | 41,2 |
| (3,1) | (7.2) | (6,7) | (4,8) | (4,5) | |
| Estágio 2 | 7,5 | 21,8 | 30,8 | 13,6 | 22,1 |
| (9,0) | (14,9) | (7,6) | (10,6) | (16,9) | |
| Fração | 10,5 | 30,8 | 46,3 | 20,5 | 34,8 |
| respirável (%) | (6,8) | (11,2) | (4,7) | £6,5) | (10,5) |
As Figuras 4a e 4b mostram o efeito da etapa de moagem. As áreas hachuradas 5 da partícula 1 representam as seções removidas da superfície da partícula como pequenos grãos durante a moagem. Como mostrado na Figura 4b, os pequenos grãos 6 se prendem novamente na superfí38 cie da partícula,
O efeito tículas moídas da
O índice lactose (diâmetro que:
na maior parte n nas características de fluidez das parpresença de leucina foi investigado, de Carr foi medido para as amostras de dè 90 μπι a 125 gm) (X), (Y) e (Z) , em (X) continha partículas de lactose moldas;
(Y) continha partículas de. lactose às quais tinha se adicionado 1% de leucina antes da moagem;
(Z) continha partículas de lactose molda às quais tinha se adicionado 1% de leucina.
Em cada caso, o moagem foi realizada em um moinho de bolas de porcelana, com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O moinho foi revolvido a 60 rpm por seis horas.
O índice de Carr para um peso (W) de cada amostra foi determinado por medida do volume (Vn.compJ de peso (W) despejado em uma proveta de 250 cm3 e batendo de leve na proveta para obter um volume constante da amostra densidade não-compactada e a densidade compactada são calculadas como W/Vr-.-.^.e W/Vcornp., respectivamente, e o índice de Carr é calculado da densidade compactada e da densidade não-compactada pela fórmula:
Compactada - Não-compactada índice de Carr = x 100 (%) Compactada
O índice de Carr determinado para cada amostra é apresentado na Tabela 4 abaixo. Um Índice de Carr menor ee e ·· · do que 25 é usualmente referido cômo: jLij&cbWo 5ca• ····· ·! · racteristicas de fluidez; um índice de Carr maior do que indica características de fluidez inferiores.
Tabela 4
Amostra índice de Carr
X 36.4
V 32.1
Z 35,6
Os resultados indicam que as características de fluidez foram aperfeiçoadas pela adição de leucina antes da moagem (isto é, melhor fluidez).
Exemplo 4 (a) Amostras de lactose tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 μιη a 125 pm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas por mistura de partículas de lactose com partículas aditivas.
g de partículas de lecitina de soja foi adicionado a 199 g das partículas de lactose e misturadas em um Misturador Turbula por 15 minutos. A mistura obtida continha aproximadamente 0,5% em peso de lecitina de soj a.
(c) Cada uma das inúmeras amostras das partículas preparadas na etapa (4) (b) acima foi preparada em um moinho de bolas de porcelana (Pascall Engineering Company) com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. Cada uma das amostras foi molda a 60 rpm por seis horas.
(d)
Cada uma das amostras moíjés o>jt3£0H:hã:é4:3]& 4 (c) acima e as amostras não-moídas obtidas na etapa 4 (b) acima foram misturadas com as partículas ativas, como descrito no Exemplo 1 (c) para as particulas tratadas e analisadas, como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(e) A Tabela 5 abaixo apresenta o teor de BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras moldas e para as amostras não-moídas, e a fração respirável.
| Tabela 5 lactose com 0.5% de | lacitina de soia e BDP |
| não-moido | moldo |
| Dispositivo | 22,9 | (10,1) | 29,5 | (10,7) |
| Estágio 1 | 71,9 | (3,5) | 45,2 | (12,5) |
| Estágio 2 | 3,4 | (11,4) | 24,5 | (11,1) |
| Fração | 4,4 | (8,4) | 35,3 | (14.5) |
| respirável (%) |
Os resultados apresentam um aumento significativo na fração respirável, indicando maior deposição no pulmão profundo para as amostras moldas.
Exemplo 5 (a) Amostras de lactose tendo particulas com uma faixa de diâmetros de 90 pm a 125 pm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas por mistura de partículas de lactose com ··««·· ··« a · · partículas aditivas g de partículas de aspartame foram adicionados a 198 g das partículas de lactose e misturadas em um Misturador Turbula por 15 minutos. A mistura obtida continha aproximadamente 1% em peso de aspartame.
(c) Cada uma das inúmeras amostras das partículas preparadas na etapa (5) (b) acima foi preparada em um moinho de bolas de porcelana (Pascall Engineering Company} com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. Cada uma das amostras foi molda a 60 rpm por seis horas.
(d) Cada uma das amostras moidas obtidas na etapa 5 (c) acima e as amostras não-moidas obtidas na etapa 5 (b) acima foi misturada com partículas ativas, como descrito no Exemplo 1 (c) para as partículas incluindo o aditivo, e analisadas, como descrito nas etapas (d) a (f} para o Exemplo 1.
(e) A Tabela 6 abaixo apresenta o teor de BDP {em pg) recuperado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras moídas e para as amostras não-moidas, e a fração respirável.
Tabela 6
Lactose com 1% de aspartame e BDP
| não-moído | moldo | |
| Dispositivo | 29,1 (16,0) | 36,5 (10,7) |
| Estágio 1 | 67,0 ¢8,2) | 41,4 (10,9) |
| Estágio 2 | 4,6 (20,6) | 19.8 (5,2) |
| Fração | 6,4 (13,6) | 32,4 (6,1) |
respirável (%)
Os resultados apresentam tçn àumeòtq isignitdááti• ······ fta«« vo na fração respirável, Indicando maior deposição no pulmão profundo para as amostras moidas.
Exemplo 6 (a) Amostras de lactose tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 a 125 μπι foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de particulas de lactose obtidas em 6 (a) foram tratadas por adição de particulas aditivas às particulas de lactose e moagem da mistura de lactosepartículas aditivas.
Cada um de cinco diferentes conjuntos de amostras contendo cinco diferentes aminoácidos, como materiais aditivos, foi preparado como se segue:
g de partículas aditivas foram adicionadas a 198 g das partículas de lactose {obtidas em 6 (a)) em um pote de porcelana de 2,5 1 contendo 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo de rotação para moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm por seis horas.
Os cinco aminoácidos eram Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalinina e Valina.
(c) As partículas moidas obtidas em 6 (b) foram misturadas com as partículas ativas. 0,132 g de dipropionato de beclometasone (BDP) foi adicionado a 29,868 g das partículas em um almofariz de vidro. A mistura foi feita a cada 30 g.
(d)
As amostras de pó obtidas em 6 (c) foram anali43 sadas usando o TSI como descrito •Me '-eftáfe- M,··«:(£) • ····· I »· « para o Exemplo 1.
(e) A Tabela 7 abaixo apresenta o teor de BDP {em pg) recuperado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras para cada um dos cinco diferentes materiais aditivos, e a fração respirável. Para comparação, uma formulação de controle, preparada como descrito nas etapas (a) a (c) acima, mas não incluindo qualquer material aditivo, também foi analisada como na etapa (d) aci10 ma.
Tabela 7
Controle Leucina Li sina Metionina Fenilalina
Valina
| Dispositivo | 33,0 | 36,1 | 33,9 | 31,5 | 31,0 | 40,8 |
| Estágio 1 | 51,1 | 35,7 | 52,1 | 45,1 | 46,7 | 46,9 |
| Estágio 2 | 17.5 | 30,8 | 23,6 | 25,6 | 23,8 | 19,6 |
| Fração res- | 25,5 | 46,3 | 31,0 | 36,2 | 33,8 | 29,5 |
| pirável (%) | (11,0) | (4,7) | (11,6) | (1,7) | (5,6) | (7,7) |
| as amostras | moldas | e para | as amostras | não-moídas, | e a |
fração respirável.
Exemplo 7 (a) Amostras de lactose tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 a 125 μπι foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas em 7 (a) foram tratadas por mistura de partículas de lactose • ·· ·
SI I » · I t »···«· ι· · · · com partículas aditivas.
g de partículas de aspartame foram adicionados a 198 g das partículas de lactose (obtidas em 1 (a)) em um pote de porcelana de 2,5 1 contendo 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo de rotação para moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm por seis horas, lc) As partículas moídas obtidas em 7 (b) foram misturadas com as partículas ativas, como descrito na etapa lc) do Exemplo 6.
(d) As amostras de pó obtidas foram analisadas usando o tsi, como descrito nas etapas (d) a (f) do Exemplo
1.
(e) A Tabela 8 abaixo apresenta o teor de BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras, e a fração respirável. Os resultados do controle (como no Exemplo 6) são apresentados para comparação.
Tabela 8
| Controle | Aspartame adicionado | |
| Dispositivo | 33,0 | 36,5 |
| Estágio 1 | 51,1 | 41,4 |
| Estágio 2 | 17,5 | 19,8 |
| Fração | 25,5 | 32,4 |
| respirável (%) | 111,0) | (6,1) |
·· « ·«· · ······· ·*···· ·· · · · ·· « « · · »« ·
Exemplo 8 (a) Amostras de lactose tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 a 125 μπι foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas em 8 (a) foram tratadas por adição de partículas de lecitlna de soja ás partículas de lactose e moagem da mistura como se segue:
g de lecitina de soj a foi adicionado a 199 g 10 das partículas de lactose (obtidas em 8 (a)) em um pote de porcelana de 2,5 1 contendo 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo de rotação para moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm por seis horas.
(c) As partículas moldas obtidas em 8 (b) foram misturadas com BDP, como descrito na etapa (c) do Exemplo 6. (d) As amostras de pó obtidas foram analisadas usando o TS1, como descrito nas etapas (d) a (f) do Exemplo
1.
(e) A Tabela 9 abaixo apresenta o teor de BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras, e a fração respirável. Os resultados do controle (como no Exemplo 6) são apresentados para comparação.
• ·· ·· · · · ······ ··· ·· · · ····· » ·· · · · · · ··
Tabela 9
| Controle | Lecitina adicionada | |
| Dispositivo | 33,0 | 44,8 |
| Estágio 1 | 51,1 | 37,5 |
| Estágio 2 | 17,5 | 23,4 |
| Fração | 25,5 | 38,3 |
| respirável (%) | (11,0) | (4,3) |
Exemplo 9 (a) Amostras de lactose tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 a 125 μιη foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas em 9 (a) foram tratadas por moagem das partículas de lactose e das partículas de amido de trigo. As amostras de partículas de lactose e de amido de trigo foram preparadas como se segue:
g de partículas de amido de milho foi adicionado a 199 g das partículas de lactose em um pote de porcelana de 2,5 1 contendo 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo de rotação para moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm por seis horas.
(c) As partículas moldas obtidas em 9 (b) foram misturadas com as partículas ativas. 0,264 g de sulfato de salbutamol (SBS) foi adicionado a 29,736 g das partículas em um almofariz de vidro. A mistura foi feita a cada 30
g.
(d) As amostras de pó obtidas em 9 (c) foram depois analisadas
1, mas com or de SBS.
BB Β Β BB B «BB B BB
Β Β < BBB BB BB Β β Β B como descrito nas etapafr Qdí*;4 : &W4plo • Β BB Β Β Β B B« · os estágios do TSI sendo analisados para o teA Tabela 10 abaixo apresenta o teor de SBS (em pg) recuperado do dispositivo e de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras.
A fração respirável (RF) é também mostrada e o número em parênteses indica o coeficiente de variação do valor.
Tabela 10
Dispositivo
Estágio 1
Estágio 2
Fração respirável (RF) (%)
Exemplo 10
Amido de trigo
94.7
89,1
60,9
40.8 (12,8) (a)
Amostras de lactose tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 pm a 125 pm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Material aditivo foi adicionado às partículas de lactose, como se segue:
g de lecitina de soja (90% em peso de partículas abaixo de 710 pm) foi dissolvido em 10 g de água e 10 g de IMS (ou em 20 g de etanol 95%) e adicionado a 199 g das partículas de lactose em um misturador de alto cisalhamento.
A mistura resultante foi agitada por quatro mi48 ·· a a aa a aaa a · a nutos e depois seca em bandejas a 53 íhÀfckJ ·<} pó • ··*··· ··»· foi peneirado através de uma peneira de 500 gm.
As amostras de pó obtidas continham 0,5% em peso de lecitina de soja.
(c) Cada uma das amostras obtidas na etapa 10 (b) foi misturada com as partículas ativas, como descrito no
Exemplo 1(0, para as partículas tratadas, e analisada como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(d) A Tabela 11 abaixo apresenta o teor de BDP (em gg) recuperado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras, e a fração respirável.
Tabela 11
Sem adição de qualquer Cem adição de 0,5% material aditivo
11.3 (19,7)
88,0 (4,7)
1.3 (40,5) de lecitina de sola
22.9 (10,1)
71.9 (3,5)
3,4 (11,4)
Dispositivo Estágio 1 Estágio 2 Fração respirável (%)
4.4 (8,4)
1,4 (37,5)
Os resultados indicam que houve um aumento na deposição das partículas ativas no Estágio dois do TSI, indicando uma maior deposição no pulmão profundo para as amostras contendo lecitina de soja.
Exemplo 11
As amostras de lactose moída, incluindo leucina como o material aditivo, foram preparadas e testadas usando o TSI para investigar o efeito de usar diferentes dispositivos inaladores de pó secoj^ * ····· · ·· « (il As amostras moldas de lactose e leucina foram preparadas da seguinte maneira:
(a) Amostras de lactose tendo partículas com uma faixa de diâmetros de 90 a 125 gm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas em 11 (a) foram tratadas por adição de partículas de leucina às partículas de lactose e moagem da mistura.
g de partículas de leucina foram adicionados a 198 g das partículas de lactose em um pote de porcelana de 2,5 1 contendo 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo de rotaçflo para moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm por seis horas.
(ii) Cada uma das inúmeras amostras das partículas obtidas em (i) foi misturada com as partículas ativas como descrito abaixo.
(a) 0,132 g de BDP foi adicionado a 29,868 g das partículas em um almofariz de vidro e a mistura foi feita.
(b) 0,132 g de SBS foi adicionado a 29,868 g das partículas em um almofariz de vidro e a mistura foi feita.
(c) 0,264 g de budesonida (BSN) foi adicionado a 29,736 g das partículas em um almofariz de vidro e a mistura foi feita.
(iii) Os pós obtidos em (ii) foram analisados usando o «· · β· · · ··»
TS1, com três diferentes dispositivos} ihp}.*^id»fe J»; '.· } 5 (a) Rotahaler (marca registrada da Glaxo). O pó foi analisado como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(b) Diskhaler (marca registrada da Glaxo)
Inúmeras amostras do pó, cada uma de 25 mg, foram tiradas do recipiente. Cada amostra foi usada para encher uma bolsa-bolha em uma embalagem de Becodisks comerciais (marca registrada da Glaxo), das quais a formulação comercial tinha sido removida. As embalagens-bolha foram mantidas em repouso por um dia para permitir o decaimento de qualquer carga eletrostática acumulada. Para avaliar a performance do pó no Diskhaler, a bolsa-bolha foi inserida no Diskhaler e o bocal do inalador foi conectado no bocal do TSI. A análise realizada foi análoga àquela descrita nas etapas e (ii) a (f) para o Exemplo 1.
(c) Cyclohaler (fabricado pela Pharbita B.V.)
O método de análise dos pós era análogo àquele descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(iv) A análise foi repetida para cada dispositivo inalador usando as preparações comercialmente disponíveis dos materiais ativos BDP, SBS e BSN (aquelas preparações não contendo o material aditivo e não tendo sido tratadas como os pós testados em (iii)). Para o Rotohaler, não havia qualquer formulação comercial de BSN disponível. Uma formulação foi preparada para comparação por preparação do pó, como descrito acima, sem adição da leucina.
A Tabela 12 apresenta o teor de material ativo (BDP. SBS, BSN) (em pg) para ο άϊφοjijjlijl e 2 do TSI e a fração respirável. Os resultados apresentados são a média dos testes em réplica realizados. Os valores em colchetes apresentam o coeficiente de variação . Os resultados apresentados são em relação aos três diferentes dispositivos inaladores: Rotohaler (RH), Diskhaler (DH) e Cyclohaler (CH), para ambos a formulação comercial (C) e o pó contendo leucina como aditivo (L).
Tabela 12
I
Η
Ω.
ω α>
Μ ,8 !ί (Μ
Ο
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| *—* | ***** | __ | |||||||
| r- | ι—1 | Γ- | Ο | <η | ί*1 | (Λ | Γ- | ίη | |
| ιη | Γ- | m 1—1 | σ | Γ- | SP | ιΗ Μ | ιη | ||
| ’ | ’ | ||||||||
| m | αο | ο | αο | r- | Μ1 | σ | νο | ο | |
| ΚΟ | ο | u> ÍM | ιη | σ | σ | ο | κο | ||
| Μ1 | η | τι· | m | ΓΩ | m | Γ' ι—1 | V0 | IS |
| σ | co | αο | σ | m | ο | Γ* | ΙΟ | ο | κο | ιη |
| χρ | ο | Γ** | αο | ο | ο | <0 ί\3 | <0 | χΡ | Ό | |
| I—I | η | ι—4 | η | <ο | Γ- | 1 ι—< | η | Μ |
| Ο | Γ- | αο | Ο | ο | σ | σι | σ | αο | Γ- | σ |
| xj | m | γ- | Ο | ο | Γ- | χρ | χϊ | ο r**- | ΟΟ | \ο |
| ιΟ | η | Ό | ιη | η ι—4 | χτ | η ι—1 | αο | Γ* <—1 | χΡ | xp |
ιη
ÍN
| 1—1 | rH | ο | ÍS | Μ | Γ- |
| * | * | ||||
| kO 1 | 1 ο | σ 1 | 1 σ | η | Γ— |
| m | ΙΟ | σ | ιο | V |
UhJOiJU.JUiJUiJ lS ί §
| ο | |||
| > | CU | α, | |
| -Η | Q | Q | ο |
| 4J | m | m | m |
| Φ |
ω ω ω ω w μ £ § S S Β δ £
33,7 35,4 27,8 44,3 (10,2)
Exemplo 12 f : ·;::::; :·· ·· · ·
As amostras de lactose molda, incluindo Lleucina como o material aditivo em diferentes concentrações, foram preparadas e testadas usando o TSI para investigar o efeito do uso de diferentes proporções de leucina.
(a) As amostras de lactose, tendo partículas em uma faixa de diâmetros de 90 - 125 gm, foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) As amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas por moagem (desgaste) das partículas de lactose com as partículas aditivas de L-leucina.
Os pesos apropriados das partículas aditivas foram adicionados aos pesos apropriados das partículas de lactose em um pote de porcelana de 2,5 1, que também continha 200 de bolas de aço de 3 mm. O pote foi em cada caso colocado depois sobre um dispositivo de rotação para moinho de bolas (Pascal Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm por 6 horas.
Os pesos de L-leucina (partículas aditivas) e das partículas de lactose nas várias amostras foram detalhadas como na Tabela 13 abaixo:
Tabela 13
Peso das partículas Peso das partículas Concentração (%) das aditivas de lactose partículas aditivas
| 2g | 198g | 1,0% |
| 4g | 196g | 2,0% |
| 12g | 188g | 6,0% |
Foram preparadas inúmeras aitôstrâts: fie: cadg QQnr • · ee · a · · ι* | centração.
Uma vez que as amostras tinham sido moídas por 6 horas, os potes foram abertos e os pós avaliados qualitativamente para evidência de aglutinação. A aglutinação é o aparecimento de material não-redispersível em torno das bordas do pote e indica uma capacidade de processamento inferior. Notou-se que o grau de aglutinação aumentou signif icativamente na medida em que a concentração de Lleucina aumentou de 1 a 6%. Na verdade, a um nível de 6% de L-leucina, observou-se um nível extremamente alto de aglutinação, indicando que essa mistura não podia ser efetivamente processada em uma escala comercial.
(c) As amostras moidas obtidas em (b) foram depois misturadas com as partículas ativas de BDP, como descrito no Exemplo 1 (c).
(d) As amostras moldas misturadas com as partículas ativas obtidas em (c) foram depois analisadas como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
A Tabela 14 mostra que o teor de BDP (em μg) recuperado do dispositivo e de cada estágio do TSI, como uma média dos experimentos em réplica. As frações respira ve is também são apresentadas e os valores em colchetes denotam os coeficientes de variação. Os resultados de uma formulação de controle, preparada como descrito acima, mas sem quaisquer partículas de leucina, também são apresentados .
| Tflbela | 14 | 99 9 9 :: : :: :· : ·: • · ·· | · · ··· · · · • · ; · · · · · S S S ! ΐ *** ·· · · • · · · « · · * • · · · ·· · | |
| % de | Concentração de leucina | |||
| Controle | 1% | 2% | 6% | |
| Dispositivo | 28,9 | 32,9 | 28,8 | 27,6 |
| (36,2) | (12,6) | (9,3) | (2,7) | |
| Estágio 1 | 58,5 | 35,2 | 27,9 | 33,2 |
| (13,0) | (9,95) | (5,8) | (8,2) | |
| Estágio 2 | 15,5 | 33,7 | 43,3 | 42,5 |
| (17,1) | (5,1) | (2,9) | (6,7) | |
| Fração | 20,9 | 49,0 | 60,8 | 56,2 |
| respirável (%) | (11,5) | (4,8) | (2,4) | (6,4) |
| Dos | resultados apresentados | acima, | pode-se notar |
que não se obteve qualquer aumento na fração respirável do aumento da concentração de leuclna acima de cerca de 2 por cento, o aumento da concentração acima de cerca de 2 por cento afeta, no entanto, adversamente a capacidade de processar a mistura, que fica mais difícil de processar, e em concentrações acima de cerca de 5 por cento de leucina, a mistura fica muito mais difícil de processar.
É possível fazer uma avaliação quantitativa da tendência de qualquer pó particular de segregar. O seguinte procedimento pode ser adotado:
Treze cilindros plásticos de travamento mútuo (diâmetro interno e altura de aproximadamente 1 cm) são montados em uma torre. A torre é depois cuidadosamente cheia com uma amostra da formulação de pó seco para teste, para produzir uma pilha de pó de aproximadamente 13 cm de altura. A homogeneidade inicial do pó é depois ava56 • · Β ϊ · Ββ ® · β β β β liada por remoção de duas amostras dfe t)ó'5dte: Saptoxrímqtiaçmente 25 mg (anotando os pesos exatos com uma balança analítica) de diferentes pontos sobre a superfície de topo do cilindro mais superior. 0 cilindro mais superior é depois removido da pilha deslizando-o lateralmente. Esse procedimento é depois repetido até que duas amostras tenham sido tiradas de cada um dos dez primeiros cilindros na pilha original.
teor da droga de cada amostra de pó é depois determinado usando a mesma análise de HPLC empregada para todos os experimentos de TSI. descrita no Exemplo 1 (f).
Para determinar a homogeneidade inicial, a proporção de droga (determinada por HPLC) em cada amostra é expressa como um percentual do peso original registrado da amostra de pó. Os valores para todas as amostras são depois somados e divididos para produzir um valor médio e o coeficiente de variação (CV) em torno dessa média calculado. O coeficiente de variação é uma medida direta da homogeneidade da mistura.
procedimento a seguir é depois usado para simular os efeitos das condições de processamento farmacêutico na homogeneidade das formulações de pó seco.
A torre de cilindro, cheio com a formulação de pó seco como descrito acima, é presa em uma unidade de vibração eletrônica. 0 instrumento é ajustado a uma freqüência de 50 Hz, com uma amplitude vibracional de 2 g e é ligado para vibrar o cilindro contendo o pó de teste verticalmente por 15 minutos. A finalidade da vibração é · V fl fl fl fl fl φ | 0 · submeter o pó ao tratamento comparável páp :ã(]üelh**:cjiõe deve experimentar durante o processamento comercial. A homogeneidade da formulação de pó seco é depois avaliada usando substancialmente o procedimento descrito acima. As vibrações vão fazer com que o pó compacte, com o resultado que, por exemplo, os três cilindros mais superiores podem não conter qualquer pó ao final da vibração. Esses cilindros não sâo incluídos na análise estatística.
Um pó, cuja homogeneidade pós-vibração medida como um coeficiente de variação percentual, é menor do que cerca de 5%, pode ser considerado como aceitável e um coeficiente de variação de 2% é excelente.
Exemplo 13
As amostras de pó incluindo L-leucina e estearato de magnésio, como materiais aditivos, foram preparadas e a tendência dos pós em segregar avaliada quantitativamente. Os detalhes do procedimento adotado foram os seguintes:
(a) As amostras de lactose, tendo partículas em uma faixa de diâmetros de 90 - 125 pm, foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) As amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas por moagem (desgaste) das partículas de lactose, com partículas aditivas de um agente ternário. As partículas aditivas consistiam de L-leucina ou estearato de magnésio.
Os pesos apropriados de partículas aditivas foram adicionados aos pesos apropriados das partículas de lactose em um pote de porcelana de 2,5 1, que também con58 :*oipâ-5íU:‘ kâífc tinha 200 ml de bolas de aço de 3 mm. caso, colocado depois sobre um dispositivo de rotação para moinho de bolas (Pascal Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm por 6 horas.
Os pesos e os tipos das partículas aditivas e os pesos das partículas de lactose nos vários testes foram detalhados na Tabela 15 abaixo:
Tabela 15
| Tipo de partículas aditivas | Peso de partículas aditivas | Peso de partículas de lactose (g) | Concentração de partículas aditivas |
| Estearato de magnésio | 3g | 197g | 1,5% |
| L-leucina | 2g | 198g | 1,0% |
| L-leucina | 4g | 196g | 2,0% |
(c) As amostras moídas obtidas em (b) foram depois misturadas com partículas ativas de BDP, como descrito no Exemplo 1 (c).
(d) Os pós obtidos da etapa (c) foram depois submetidos ao teste de segregação descrito acima, empregando uma torre de cilindros plásticos. Para cada pó, conduziuse um primeiro teste sem vibração, para possibilitar uma homogeneidade inicial, expressa como um coeficiente de variação percentual, a ser determinado e um segundo teste foi conduzido, após a vibração, para propiciar a homoge20 neidade pós-vibração, expressa de novo como um coeficiente de variação percentual, a ser determinado. Para o segundo teste, verificou - se que os três cilindros de topo • · · Β · > Β*·φ estavam substancialmente vazios deiJM.^ .‘dá*: Íibrá^o: :d. portanto, nâo foram incluídos quaisquer resultados para esses cilindros na análise estatística.
Os resultados dos testes são apresentados na Ta5 bela 16 abaixo:
Tabela 16
Partículas aditivas Homogeneidade inicial Homogeneidade pós-
| (%CV) | vibração (%CV) | |
| 1,5% de estearato de | 8,73 | 15,26 |
| magnésio | ||
| 1,0% de L-leucina | 1,40 | 4,07 |
| 2,0% de L-leucina | 1,71 | 2,07 |
| A homogeneidade | inicial | inferior da mistura |
1,5% de estearato de magnésio indica a tendência muito forte da mistura de segregar. Os resultados pós-vibração confirmam a estabilidade inferior da mistura, quando submetida às condições comparáveis àquelas que podem ocorrer durante o processamento comercial. Desse modo, ainda que uma mistura de 1,5% de estearato de magnésio possa pro15 porcionar resultados satisfatórios em termos de uma fração respirável, não satisfaz o outro requisito importante de manter a homogeneidade durante as condições que são comparáveis àquelas que podem ocorrer durante o processamento comercial. Em contraste com os pós contendo leuci20 na, mas proporcionando também uma fração respirável satisfatória, apresentaram excelentes homogeneidades iniciais e as homogeneidades permaneceram satisfatórias mesmo após intensa vibração.
·» · · • ·· • · · • I ·· ·· · ·
Claims (46)
- REIVINDICAÇÕES1. Pó para uso em um inalador de pó seco, e o pó incluindo partículas ativas e partículas condutoras para transportar as partículas ativas, o põ incluindo ainda
- 5 material aditivo sobre as superfícies das partículas condutoras, para promover a liberação das partículas ativas das partículas condutoras mediante atuação do inalador, o pó sendo tal que as partículas ativas não são viáveis de serem liberadas das partículas condutoras antes da atua10 ção do inalador.
2. Pó de acordo com a reivindicação 1, onde o pó não inclui mais do que 5% em peso de material aditivo, com base no peso do pó. 3. Pó de acordo com a reivindicação 2, onde o pó não inclui mais do que 2% em peso de material aditivo, com base no peso do pó. 4. Pó de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, onde as partículas condutoras são compreendidas de um ou mais açúcares cristalinos.20 5. Pó de acordo com a reivindicação 4, onde as partículas condutoras são partículas de lactose. - 6. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde substancialmente todas (em peso) ι· · _·· · ·· · · .L* ? LH· ϊ ϊ das partículas condutoras têm um dijâm^tçjl 5,<i4é ;*sêB: jdiija entre 20 μπι e 1.000 μπι.
- 7. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o material aditivo consiste de material fisiologicamente aceitável.
- 8. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o material aditivo inclui um ou mais compostos selecionados de aminoácidos e os seus derivados, e peptídios e polipeptídios tendo um peso molecular de 0,25 a 1.000 KDa e os seus derivados.
- 9. Pó de acordo com a reivindicação 8, onde o material aditivo inclui um aminoácido.
- 10. Pó de acordo com a reivindicação 9, onde o material aditivo consiste substancialmente de leucina.
- 11. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o material aditivo inclui um ou mais materiais solúveis em água.
- 12. Pó de acordo com a reivindicação 11, onde o material aditivo compreende um fosfolipldio ou um derivado dele.
- 13. Pó de acordo com a reivindicação 12, onde o material aditivo compreende lecitina de soja.
- 14. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o material aditivo inclui ou consiste de um ou mais materiais superficialmente ativos.
- 15. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o material aditivo é um material antladerente.·* S · ·· ·· » · * S fl flfl flfl α® * · · fl fl acordo com qualqujfr ídteCs:onde o material aditivo é um material acordo com qualquer uma das reivindionde o material aditivo inclui ions acordo com a reivindicação 17. onde o
- 16. Pó de cações anteriores.antiatrito.
- 17. Pó de cações anteriores, dípolares.
- 18. Pó de material aditivo consiste de zwitterions.
- 19. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o material aditivo está na forma de particulas, as particulas aditivas sendo presas nas superfícies das partículas condutoras.
- 20. Pó de acordo com a reivindicação 19, onde pelo menos 95% em peso das partículas aditivas têm um diâmetro menor do que 100 pm.
- 21. Pó de acordo com a reivindicação 20, onde o diâmetro médio mássico das partículas aditivas nâo é maior do que cerca de 10 pm.
- 22. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o pó consiste de não menos do que 0,1% em peso de particulas aditivas, com base no peso das particulas condutoras.
- 23. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o material aditivo forma uma cobertura descontínua sobre as superfícies das partículas condutoras.
- 24. Pó de acordo com a reivindicação 17, onde o j*f · ·*· ·” ·’ ϊ ·*· ·’· material aditivo, ainda que formandcj ujie^SciJbÇtÇufS descontínua sobre as superfícies das partículas condutoras, satura as superfícies das partículas condutoras.
- 25. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o diâmetro médio mássico das partículas ativas não é maior do que 10 μιη.
- 26. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde as partículas ativas incluem um P-~agonista.
- 27. Pó de acordo com a reivindicação 26, onde as partículas ativas incluem salbutamol, um sal de salbutamol ou uma combinação deles.
- 28. Pó de acordo com qualquer lima das reivindicações de 1 a 27, onde as partículas ativas incluem dipropionato de beclometasone.
- 29. Partículas para uso em um pó de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 28, as particulas incluindo partículas condutoras de uma primeira composição e de um tamanho adequado para uso em um inalador de pó seco e material aditivo de uma segunda composição, o material aditivo sendo pelo menos em parte preso nas superfícies das partículas condutoras.
- 30. Pó para uso em um inalador de pó seco, o pó incluindo partículas ativas e partículas condutoras para transportar as partículas ativas, em que o pó inclui ainda um material aditivo que está preso nas superfícies das partículas condutoras, para promover a liberação das par5Μ : s’t «-· Α ” • »·«*·*· tículas ativas das partículas condutojTa^./MJ JJ : ”í jj: :
- 31. Processo de produção de partículas de acordo com a reivindicação 29, o processo Incluindo a etapa de mistura de partículas condutoras de um tamanho adequado, para uso em inaladores de pó seco com material aditivo que fica preso nas superfícies das partículas condutoras.
- 32. Processo de acordo com a reivindicação 31, onde o processo inclui ainda a etapa de seleção de uma amostra de partículas condutoras, uma faixa vantajosa de tamanhos de partículas condutoras, antes da etapa de mistura.
- 33. Processo de acordo com a reivindicação 31 ou 32, onde o material aditivo está na forma de partículas, quando é misturado com as partículas condutoras.
- 34. Processo de acordo com a reivindicação 33, onde o processo inclui ainda a etapa de seleção de uma amostra de partículas condutoras, uma faixa vantajosa de tamanhos de partículas aditivas, antes da etapa de mistura.
- 35. Processo de acordo com a reivindicação 31 ou 32, onde o material aditivo é adicionado na forma de um líquido, uma solução ou uma suspensão.
- 36. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 31 a 35, onde o material aditivo e as partículas condutoras são misturados entre 0,1 hora e 0,5 hora.
- 37. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 31 a 36, onde as partículas condutoras são misturadas com o material aditivo usando um misturador de revolvimento.
- 38. Processo de acordo com qjíalfiq^f^arda^ vindicações de 31 a 37, onde o processo inclui ainda a etapa de tratar as partículas condutoras para desalojar os pequenos grãos das superfícies das partículas condutoras, sem alterar substancialmente o tamanho das partículas condutoras durante o tratamento.
- 39. Processo de acordo com a reivindicação 38, onde a etapa de mistura é anterior à etapa de tratamento.
- 40. Processo de acordo com a reivindicação 38 ou reivindicação 39, onde os pequenos grãos ficam novamente presos nas superfícies das partículas condutoras.
- 41. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 38 a 40, onde a etapa de tratamento é uma etapa de moagem.
- 42. Processo de acordo com a reivindicação 41, onde a etapa de moagem é realizada em um moinho de bolas.
- 43. Processo de acordo com a reivindicação 42, onde as partículas são moldas usando bolas plásticas.
- 44. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 41 a 43, onde as partículas são moldas entre cerca de 0,25 hora e 6 horas.
- 45. Processo de produção de um pó para uso em inaladores de pó seco, o processo incluindo as etapas de:(a) mistura das partículas condutoras de um tamanho adequado para uso nos inaladores de pó seco com o material aditivo, de modo que o material aditivo fique preso nas superfícies das partículas condutoras;(b) tratamento das partículas condutoras paraΊdesalojar os grãos menores das superf; condutoras, sem alterar substancialmente o tamanho das partículas condutoras durante o tratamento e (c) mistura das partículas tratadas com as par5 tículas ativas, de modo que as partículas ativas fiquem aderentes às superfícies das partículas condutoras e/ou ao material aditivo.
- 46. Processo de produção de um pó para uso em inaladores de pó seco, o processo onde inclui as etapas10 de produção de partículas de acordo com o processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 31 a 44, e mistura das partículas com as partículas ativas, de modo que as partículas ativas fiquem aderentes às superfícies das partículas condutoras e/ou do material aditivo.15
- 47. Partículas para uso em um inalador de pó seco, onde as partículas são constituídas por um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 31 a 44.
- 48. Pó para uso em um inalador de pó seco, onde o pó é produzido por um processo de acordo com a reivin20 dicação 45 ou 46.
- 49. Uso de material aditivo preso nas superfícies das partículas condutoras, para transporte das partículas ativas em um pó, para uso em um inalador de pó seco, para a promoção da liberação das partículas ativas25 das superfícies das partículas condutoras durante a inalação, o pó sendo tal que as partículas ativas não são viáveis de serem liberadas das partículas condutoras antes da atuação do inalador.-1/2-
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