CN1179097A - 用于干粉吸入器的载体颗粒 - Google Patents

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Abstract

一种用于干粉吸入器的粉末,包含活性颗粒和载带活性颗粒的载体颗粒。该粉末还包含在载体颗粒表面上的附加材料(4),以促进活性颗粒在吸入器动作时脱离载体颗粒。该粉末能使活性颗粒在吸入器动作前不能脱离载体颗粒。已发现粉末中附加材料(4)的内含物能引起活性材料的可呼吸部分提高。

Description

用于干粉吸入器的载体颗粒
本发明涉及用于干粉吸入器的载体颗粒。更准确地说本发明涉及生产这种颗粒的方法，涉及加入这种颗粒的干粉以及这种颗粒本身。
吸入器是众所周知的通过吸入作用向呼吸道给药的装置。特别是吸入器被广泛用于呼吸道疾病的治疗。
目前可以买到的吸入器有许多种。使用最为广泛的是加压的对剂量进行计量的吸入器(MDI)，这种吸入器使用喷射剂把含药品的液滴推到呼吸道。这种装置因其经常使用CFC喷射剂，所以基于环境的原因是不利的，而且对有关装置吸入特性的临床根据也是不利的。
替换MDI的装置是干粉吸入器。但把药品的干粉颗粒送至呼吸道存在一些问题。吸入器应当输送最大可能比例的推往肺部的活性颗粒，包括相当大比例推往肺的下部，优选在低吸入容量下，因为某些病人，尤其是气喘病人的容量是有限的。然而早已发现，当使用现在从市场上买到的干粉吸入器装置时，在许多情况下仅有约10％的活性颗粒吸入时离开装置沉积在肺的底部。更有效的干粉吸入器应当体现临床的优越性。
所用干粉吸入器的类型对于在活性颗粒的空气流条件范围内输往呼吸道的效率来说是十分重要的。并且，所用活性颗粒的物理性质既影响活性颗粒输送的效率和可再现性，而且也影响在呼吸道中沉积的部位。
在吸入器装置的出口处，活性颗粒应当能形成保持悬浮态的物理和化学稳定气溶胶，直到该气溶胶达到传导细支气管或较小的肺叶支管或其它在肺下部优选的吸收部位。一旦到达吸收部位，在没有活性颗粒从吸收部位呼出的情况下，活性颗粒应能为肺粘膜有效的收集。
活性颗粒的尺寸是重要的。对于活性颗粒深入肺里的有效输送来说，活性颗粒应该是小的，所具等效气动直径基本上在0.1～5μm范围内，接近球形且单分散在呼吸道中。然而，小颗粒在热力学上是不稳定的，因其表面积与体积比高，因此产生显著的过量表面自由能而促使颗粒聚集。在吸入器中，小颗粒的聚集和颗粒对吸入器壁的粘附是难题，因为它们能导致活性颗粒成为大聚集体离开吸入器或不能离开吸入器而保持粘附于吸入器的内部。
至于吸入器每次动作之间，不同的吸入器和不同的颗粒批号之间颗粒聚集程度的不定性，导致剂量再现性很差。已经发现粉末是可重复流化的，因此当颗粒的直径大于90μm时，能可靠地从吸入器装置内除去。
因此，为了得到最有效的干粉气溶胶，颗粒在吸入器中时应当是大的，而在呼吸道中时应该是小的。
就试图达到所述情况来说，一种用于干粉吸入器的干粉在吸入器装置中时可含有在其上粘附有细活性颗粒的载体颗粒，而在吸入时活性颗粒脱离载体颗粒表面分散进入呼吸道产生极好的悬浮液。载体颗粒经常是直径大于90μm的大颗粒以便如上所述产生令人满意的流动性。直径小于10μm的小颗粒可沉积在输送装置的壁上而且这些小颗粒具有很差的流动性和导致剂量不均匀性的挟带性。
在吸入过程中提高的细活性颗粒再分散性的效率防止聚集或离开载体颗粒表面被认为是改进干粉吸入器效率的关键步骤。
已知载体颗粒的表面性质是重要的。载体颗粒的形状和组织应该是能得到足够的粘合力，以保持活性颗粒在干粉的制造过程中和在使用前的输送装置中粘附于载体颗粒的表面上，然而粘合力又应低到足以使活性颗粒在呼吸道中分散。
为了降低载体颗粒和活性颗粒之间的粘合力，建议加入第三种成分。尤其是，使用乳糖载体颗粒和舒喘灵活性颗粒时，现已建议往乳糖-舒喘灵的混合物中添加以载体颗粒重量为基占1.5％(重量计)的硬脂酸镁或Aerosil 200(Degussa对胶体二氧化硅的商品名)的颗粒。
然而，上述方案的结论是尽管载体颗粒和活性颗粒间的粘合力由于附加颗粒的存在而被降低，但附加颗粒的加入是不希望的。
本发明的目的是提供一种生产用于干粉吸入器的载体颗粒和粉末的方法，以及提供能解决上述有关问题的载体颗粒和粉末。
我们已经发现，与上述有关现有技术的教导相反，附着在载体颗粒的表面上以便促进活性颗粒脱离载体颗粒的附加颗粒的存在是有利的，只要附加颗粒的加入量不致使活性颗粒在干粉制造过程中和在使用前于输送装置中与载体颗粒的表面分开。此外，我们还发现附加颗粒的需要量意外地少而且如果加入较多量时，就吸入效能而言将不会存在附加的好处而且对处理混合的能力来说影响将是不利的。附加颗粒的需要量依颗粒的组成而变，当附加颗粒是硬脂酸镁(可以使用但不是优选的一种材料)时，我们发现按以粉末总重量为基占1.5％(按重量计)的量就过大而引起活性颗粒过早的与载体颗粒分开。我们相信同样的见解也适用于Aerosil 200的情况。
本发明提供一种用于干粉吸入器的粉末，该粉末包含活性颗粒和载带该活性颗粒的载体颗粒，该粉末在载体颗粒表面上还包括附加材料以促使活性颗粒在吸入器动作时脱离载体颗粒，该粉末能使活性颗粒在吸入器动作之前不能脱离载体颗粒。
“吸入器的动作”是指一定剂量的粉末从其在吸入器中其余位置上移出的过程，通常是由病人吸入。这一步骤发生在粉末已被装入准备使用的吸入器之后。
在本说明书中我们列举了许多的粉末实施例，就粉末而言附加材料量是如此的少以致活性颗粒不能在吸入器动作之前脱离载体颗粒而在吸入器使用过程中释放。如果希望检验粉末的活性颗粒不管是否能在吸入器动作前脱离载体颗粒就要完成一种试验。在本说明书结尾处描述了一种合适的试验；按变化百分比系数测量其振动后均匀性的粉末，经过所描述的试验后，小于约5％时被认为是可以接受的。在下面描述的本发明实施例中，最佳系数约为2％，而同样描述在下文实施例中且使用1.5％(按重量计)的硬脂酸镁时系数约为15％是不可接受的。
通常载体颗粒的表面并不是光滑的而是在其表面上具有凹凸不平和裂缝，凹凸不平或裂缝的部位被认为是高表面能的区域。活性颗粒择优吸引于且最强有力地粘附于那些能引起活性颗粒在载体表面上不规则沉积和沉积减少的高能部位上。如果活性颗粒粘附于高能部位时，则受到比颗粒粘附在载体颗粒的低能部位上大得多的粘合力，由此将不太可能在吸入器动作时离开载体颗粒的表面而被分散在呼吸道中。因此减少对活性颗粒可达到的那些高能部位的数目是特别有利的。
附加材料被吸引和粘附于载体颗粒表面的高能部位上。在引入活性颗粒时，就有许多的高能部位已被占据，所以活性颗粒只能占据载体颗粒表面上的低能部位。这一点导致活性颗粒在吸入时产生的空气流中更容易和更有效地释放，由此使活性颗粒在肺里的沉积得以提高。
然而，如上所指明的，早已发现加入多于少量的附加材料时是不利的，因为对工业制造过程中处理混合的能力有不利的影响。
同样有利的是对于在粉末吸入时有尽可能少的附加材料达到肺部。尽管最好附加材料是一种吸入肺里是安全的材料，但仍优选即使需要也仅有很少量的附加材料达到肺部，尤其是肺的下部。此外适于选择附加材料和其它粉末特性时的考虑不同于因某些其它原因，如改进活性材料在肺里的吸收而往载体和活性材料中加第三种成分时的考虑，在这种情况下对于粉末中尽可能多的附加材料达到肺部当然是有利的。
在本发明的情况下，如上所指明的，附加材料存在优选量，该量取决于附加材料的化学组成和其它的性质。然而，认为对大多数的添加剂来说按以粉末重量为基的重量计，附加材料在粉末中的量应不大于10％，更好不大于5％，优选不大于4％而对于大多数材料来说将不大于2％或以下。在下文所描述的一些实施例中，附加材料量约为1％。
有利的是附加材料是抗粘材料并且倾向降低活性颗粒和载体颗粒间的附着力。
有利的是附加材料是抗磨损剂(润滑剂)因而会使粉末在干粉吸入器内更好地流动，从而导致来自吸入器的剂量重现性更好。
当提到抗粘材料，或提到抗磨损剂时，引用包括那些倾向于降低活性颗粒和载体颗粒间的附着力，或倾向改进吸入器中粉末流动性的材料，即使它们通常不被看作是抗粘材料或抗磨损剂。例如，亮氨酸在本发明中被限定为抗粘材料而通常它也被认为是抗粘材料。然而卵磷脂按在本发明中限定也是抗粘材料，纵使它通常并不认为是抗粘材料，因为它倾向降低活性颗粒和载体颗粒间的附着力。
载体颗粒可由任何为吸入所接受的药理上是惰性材料或这些材料组合所组成。有利的是，载体颗粒是由一种或多种晶体糖组成的；载体颗粒还可能由一种或多种糖醇或多元醇组成。优选的是，载体颗粒是乳糖的颗粒。
有利的是，基本上所有的(按重量计)载体颗粒都具有位于20μm和1000μm之间的直径，更好的是50μm和1000μm之间。优选方案是，基本上所有(按重量计)的载体颗粒直径都低于355μm并且在20μm和250μm之间。按重量计优选至少有90％的载体颗粒直径在60μm到180μm。相对来说载体颗粒的较大直径能改进其它的、较小颗粒附着于载体颗粒的表面的机会和提供良好的流动性以及夹带性，并改进了活性颗粒在通气孔内的释放以便提高活性颗粒在肺的下部沉积。
可以理解本文中提到的所有颗粒直径都是指颗粒的气体动力学直径。
有利的是，附加材料是由生理可接受的材料组成的。正如早已指出的，仅就少量的附加材料达到肺的下部来说是优选的，而就附加材料是一种可被安全地吸入肺的下部并在那里被吸收进入血液的材料来说同样是最佳优选的。尤其重要的是附加材料是以颗粒形式存在的。
附加材料可包含一种或多种材料的组合。
可以认识到附加材料的化学组成是特别重要的。
优选方案是附加材料是天然存在的动物或植物物质。
有利的是附加材料包括选自氨基酸及其衍生物、和肽以及分子量为0.25-1000KDa的多肽及其衍生物的一种或多种化合物。氨基酸、肽或多肽及其衍生物既是生理上可接受的也是能使活性颗粒在吸入时得到可接受的释放。
就附加材料是含氨基酸来说是特别有利的。已经发现当氨基酸作为附加材料以很低量存在于粉末中时，在不多的分离粉末情况下和同样在不多的氨基酸输送进入肺的下部情况下，氨基酸都能使活性材料有很高的可呼吸部分。就亮氨酸，一种优选的氨基酸来说，已发现例如对于粉末平均剂量来说仅有约10μg的亮氨酸到达肺的下部。附加材料可包括一种或多种下列任意的氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸。附加材料还可是氨基酸的盐或衍生物，例如阿斯巴特糖精或乙酰舒泛K。优选方案是附加颗粒基本上由亮氨酸，最好由L-亮氨酸组成。正如上面所指出的，已发现亮氨酸在吸入时能引起活性颗粒特别有效的释放。尽管L-型的氨基酸被用于下面描述的实施例中，但D-和DL-型也可以使用。
附加材料可包含一种或多种水溶性物质。这有助于附加材料达到肺下部时所述物质为人体吸收。附加材料还可包含偶极离子，它可由两性离子组成。
在另一方案中，附加材料可包括磷脂或其衍生物的颗粒。发现卵磷脂是附加材料的良好材料。
附加材料可包含或由一种或多种表面活性材料，尤其是固态的表面活性材料组成，它们是水溶性的，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂，或基本上是水不溶性的，例如固态脂肪酸，如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、二十二酸，或其衍生物(如酯和盐)。这些材料的特定实施例是：硬脂酸镁；十八烷基富马酸钠；十八烷基乳酸钠；磷脂酰胆碱；磷脂酰甘油以及天然和合成的肺表面活性剂的其它实施例；Liposomal配方；月桂酸及其盐，例如十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁；甘油三酯如Dynsan118和Cutina HR；以及普通的糖酯。
其它的可能附加材料包括滑石粉、二氧化钛、氧化铝、二氧化硅和淀粉。
如上所指明的，加入少量的附加材料是最重要的。例如，硬脂酸镁是高表面活性的所以应加特别少的量；磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油从另一方面说是低活性的所以通常能加较大的量；就亮氨酸来说，它的活性更加低，按粉末重量为基础加入2％(按重量计)的亮氨酸就活性颗粒的可呼吸部分，低分离作用和低量亮氨酸达到肺下部来说可产生优良的结果；加量较多时不能改善结果而且尤其不能显著改善可呼吸部分，因此尽管在6％的亮氨酸下可以获得比较好的结果，但该结果并非优选的，因为这些导致吸收进入身体的附加材料量增加而且对混合的加工性能有不利影响。
附加材料经常以颗粒状加入但也可以液体或固体状加入，而且对于某些材料来说，尤其是不容易形成颗粒的材料和/或颗粒特别小的材料，最好按液体形式加入材料，例如作成悬浮液或溶液。但是，即使那时成品粉末的附加材料也可能是颗粒状的。然而，属本发明范围内的另一个可能性是，使用即使在最终基本上是颗粒状材料中仍为液体的附加材料，该颗粒状材料仍被描述为“干粉”。
在某些情况下当附加材料不以材料的颗粒状存在时可获得改进的临床效益。尤其是，附加材料不太可能离开载体颗粒的表面而被运送到肺的下部。
当成品粉末的附加材料是颗粒状时，颗粒的性质是值得注意的。附加颗粒的形状可能是非球形的。在下文的实施例1-3中，附加颗粒是片状的颗粒。换句话说附加颗粒可以是多角形的例如三棱镜体，或树枝状晶体。非球形附加颗粒较球形、非多角形颗粒更易从载体颗粒表面上除去而片状颗粒可以得到改进的表面相互作用和载体粒子间的润滑剂作用。
还认为附加颗粒的表面积是重要的。附加颗粒的表面积，按使用气体吸附技术测量，优选至少为5m2g-1。在许多情况下发现含有小片状颗粒的附加材料是优选的。
有利的是，至少95％(按重量计)的附加颗粒具有低于150μm的直径，更有利的是低于100μm，优选低于50μm。优选方案是，附加颗粒的质量平均直径不大于约10μm。附加颗粒优选具有低于载体颗粒质量平均直径的质量平均直径并且一般具有接近载体颗粒十分之一到百分之一的质量平均直径。颗粒的直径可采用激光衍射或其它能确定颗粒空气动力学直径的方法进行计算。
载体颗粒、附加材料和活性颗粒很好混合的比例当然取决于所用吸入器装置的类型、所用活性颗粒的类型和所需的剂量。如上所指明的，附加材料量是特别重要的。有利的是附加材料的量的范围以载体颗粒重量为基是0.1-10％(按重量计)。对于下文列出的实施例来说，粉末优选由以载体颗粒重量为基不低于0.1％(按重量计)的附加材料组成，并且粉末优选由以粉末重量为基至少0.1％(按重量计)的活性颗粒组成。此外，载体颗粒按以粉末重量为基的重量计，优选存在量至少为90％，更好的是至少为95％。
常规计算载体颗粒表面被附加材料覆盖的程度表明，对于按优选量混合的优选载体颗粒和优选附加材料来说，附加材料量较单层覆盖载体颗粒所必须的量多得多。例如，在下文描述的实施例1的情况下，计算表明低百分率(按重量计)的亮氨酸足以能产生单层覆盖，所以使用1％(按重量计)的亮氨酸。此外，已经发现即使在使用1％亮氨酸的情况下在通常用于现有技术的“覆盖”一词的意义上仍有未“覆盖”的载体颗粒，即指的是连续包围在载体颗粒的周围；更确切地说载体颗粒在电镜条件下检查显示各乳酸颗粒的大部分表面仍然暴露，亮氨酸颗粒仅覆盖有限部分的各乳酸颗粒，因而在各乳酸颗粒上形成不连续的覆盖。可以认为如此不连续覆盖的存在，与“覆盖”相反，是重要的，且是本发明有利的属性。
尽管仅能为载体颗粒提供不连续的覆盖，但在这样的意义上，即显著提供更多的附加材料完成载体颗粒的所述覆盖，优选附加材料的确饱和了载体颗粒的表面。当附加材料在成品粉末中是颗粒时，一些附加颗粒，或单独或作为聚集体，可起到活性颗粒的载体作用，并且它们可以是分离的或者以附着于其表面的活性颗粒而从载体颗粒表面分开。为了在肺的下部有效的沉积，结合的活性颗粒和附加颗粒的尺寸可以仍然在最佳值范围内。可以认为在载体颗粒上粘附于附加颗粒的活性颗粒在某些情况下易于离开载体颗粒的表面，然后能在没有附加颗粒情况下沉积到肺的下部。
有利的是，活性颗粒的质量平均直径不大于10μm，优选不大于5μm。此外来自载体颗粒的颗粒在重新分散时可产生良好的悬浮体输送深入呼吸道。当活性颗粒不是球形时，颗粒的直径可通过激光衍射或通过能确定颗粒空气动力学直径的另外方法得以计算。
有关整个说明书的活性材料都将是一种药物产品或多种药物产品的混合物。可以理解术语“活性材料”包括的材料，从能提高或降低生物环境中过程速率的意义上说，是一种生物上活性的。药物产品包括那些通常由吸入经口给药为了治病如呼吸疾病的产品，例如β-兴奋剂、舒喘宁及其盐类，沙美特罗及其盐类。其它能使用干粉吸入器给药的药物产品包括肽和多肽，如DNase，白三烯和胰岛素。
活性颗粒包括β2-兴奋剂，它可能是叔丁喘宁(Terbutaline)、叔丁喘宁的盐，例如硫叔丁喘宁或其组合物或者可能是舒喘宁，舒喘宁的盐或其组合物。舒喘宁及其盐类被广泛用于治疗呼吸疾病。活性颗粒可能是硫酸舒喘灵的颗粒。活性颗粒也可能是异丙阿托品(ipratropiumbromide)的颗粒。
活性颗粒可包括类固醇，它可能是二丙酸氯地米松也可能是氟地松。活性要素可包括色甘酸钠或替拉特的cromone。活性要素还可包括白三烯的受体对抗物。
活性颗粒可能包括碳水化合物，例如肝素。
根据本发明，可提供用于如上所述粉末中的颗粒，该颗粒包括第一组分且尺寸适合用于干粉吸入器中的载体颗粒和第二组分的附加材料，附加材料附着在载体颗粒的表面上。
一般说来，本发明还提供一种用于干粉吸入器的粉末，该粉末包括活性颗粒和载带该活性颗粒的载体颗粒，其中该粉末还包括附着于载体颗粒表面的附加材料，以促使活性颗粒离开载体颗粒。
根据本发明，还提供一种生产适合用作干粉吸入器中颗粒的颗粒方法，该方法包括大小适用于干粉吸入器中的载体颗粒与能在载体颗粒表面附着的附加材料混合的步骤。
附加材料，可为液体状或可包含附加颗粒或附加颗粒的聚集体，被加到载体颗粒的样品中，该载体颗粒已按下文描述处理过，而且混合物经过混合以使附加材料能附着于载体颗粒的表面上。
如上所指明的，载体颗粒和附加颗粒混合的准确比例自然取决于所用装置类型和活性颗粒的类型。同样如上所指明的，附加材料在粉末中的比例是特别重要的。
载体颗粒的大小是吸入器效率的重要因素，颗粒尺寸的最佳或接近最佳范围择优选择过。此外，所述方法最好进一步包括在混合步骤前从载体颗粒样品中选择有利的载体颗粒尺寸范围，在这种情况下当附加材料与载体颗粒混合时是以颗粒状存在的话，优选还包括在混合步骤前从附加颗粒样品中选择有利的附加颗粒尺寸的范围。选择有利的尺寸范围的步骤可以是过筛步骤。
有利的是附加材料与载体颗粒混合持续0.1小时-0.5小时。颗粒用转鼓掺合机(例如Turbula混合器)进行混合。
有利的是，所述方法进一步包括处理载体颗粒的步骤以便除去载体颗粒表面上的小粒料，而在处理过程中基本上不改变载体颗粒的尺寸。
如上所指明的，载体颗粒的表面通常不是光滑的而在其表面上有凹凸不平和裂缝。结果，表面具有使活性颗粒优先附着的高表面能的区域。在高能部位上的活性颗粒与低表面能部位上的活性颗粒比较不太可能离开表面而被分散在呼吸道中。紧接上述有关的处理过程中，作为小粒料除去凸凹不平，由此除去了与凸凹不平结合的活性部位。
有利的是，混合步骤在处理步骤之前。因此附加材料可以大颗粒的形式加入，在处理过程中大颗粒被破碎成较小的颗粒。另外一种方法是处理可在附加材料加入前，或另一种方案是在附加材料和活性颗粒加入后完成。
有利的是，小粒料能再附着于载体颗粒的表面上。处理载体颗粒的目的在于减少载体颗粒表面上高能部位的数目，这样就使得已粘附在表面上的活性颗粒在粘合力下有规律的沉积，以使活性颗粒在吸入过程中的分散是有效的。当作为小粒料除去凸凹不平时，那些与凸凹不平结合的高能部位也被除去，载体颗粒的表面具有另外的高能部位，例如在裂缝处，裂缝部位在凸凹不平被除去时没有必要除去。减少高能部位数目是特别有利的。
从表面除去的粒料是小的，在热力学上是不稳定的且被吸引和粘附在载体颗粒表面上的剩余高能部位。此外，  当附加材料以颗粒形式存在时，附加颗粒被吸引到由此变成饱和的高能部位。这种情况如上所述是最好的。当引入活性颗粒时，因有许多高能部位早已被占据，所以活性颗粒只能占据载体颗粒表面上的，或附加颗粒表面上的低能部位。这将导致活性颗粒在吸入时产生的空气流中更有效的释放，由此使活性颗粒在肺中的沉积提高。
可以理解，术语“载体颗粒”是指小粒料能在其上附着的颗粒。参照上述的载体颗粒，例如就颗粒尺寸而言，因此不包括那些小的粒料。
有利的是，处理步骤是研磨步骤。研磨能引起载体颗粒表面上的凸凹不平作为小粒料被除去。许多这样的小粒料适合再附着于如上所述的载体颗粒表面的高能区域上。
优选的是，研磨步骤用球磨机来完成。颗粒可用塑料球研磨，也可用金属球研磨。由聚丙烯材料制成的球可产生侵蚀性低的研磨，而钢球则给予较强侵蚀性的研磨。研磨以每分钟转数60左右的速率旋转。研磨用另一种方法是在每分钟低于60转的速率旋转，例如在每分钟低于约20转的速率下，或例如每分钟约6转的速率。这对于球磨来说是慢速率因而导致小粒料从颗粒的表面和颗粒很小的裂缝上和缓的除去。颗粒广布的裂缝，是在侵蚀性研磨条件下或在长时间研磨下出现的，可导致载体材料的破裂颗粒聚集。
有利的是，颗粒研磨至少0.25小时，优选颗粒研磨不超过约6小时。当使用塑料材料制成的球研磨时发现后者时间是合适的。当采用较致密的球，或替换材料时，可使用较短的研磨时间。另一方面，可使用不同的研磨技术，例如使用再循环的低流体能研磨，或其它能引起小粒料从颗粒表面除去的方法，例如过筛，或旋风除尘器处理。
如上所指明的，颗粒的大小是重要的，且该方法可进一步包括在处理步骤前选择颗粒尺寸有利范围的步骤。
当提到载体颗粒的尺寸在处理过程中基本不变时，自然会理解到载体颗粒的大小将会有些变化，因为部分颗粒在处理过程中作为小粒料被除去。然而，尺寸上的那种变化将不会像颗粒以常规的侵蚀性较强的方式研磨时所达到的那样大。用于处理中的缓和研磨被称为“磨蚀”。
根据本发明，还提供一种用于干粉吸入器的粉末生产方法，该方法包括的步骤：
(a)将尺寸适用于在干粉吸入器中的载体颗粒与附加材料相混合，以使附加材料能粘附于载体颗粒的表面上。
(b)处理载体颗粒，以便从载体颗粒的表面上除去小粒料，在处理过程中基本上不改变载体颗粒的尺寸和
(c)使步骤(b)中所得到的处理过的颗粒与活性颗粒相混合，以使活性颗粒粘附于载体颗粒和/或附加材料的表面上。
令人满意的干粉也可在一个步骤中通过混合活性颗粒、附加材料和载体颗粒在一起获得。另一方案是，载体颗粒首先与活性颗粒混合，接着与附加材料混合。
令人满意的干粉也可通过另外次序的步骤获得。例如，载体颗粒、附加材料和活性颗粒混合在一起后接着研磨步骤。另一方案是，在加入附加材料和活性颗粒之前首先研磨载体颗粒。
本发明还提供一种生产用于干粉吸入器的粉末方法，该方法包括生产如上所述颗粒和将颗粒与活性颗粒混合的步骤，以使活性颗粒粘附于载体颗粒和/或附加材料表面上。
根据本发明，还提供粘附于载体颗粒表面的附加材料在用于干粉吸入器的粉末中载带活性颗粒的用途，以促进活性颗粒在吸入过程中离开载体颗粒的表面，这种粉末在吸入器动作前能使活性颗粒不离开载体颗粒。
现在通过实施例并参考附图对本发明的实施方案进行描述，附图中：
图1表示在其表面上含有附加颗粒的载体颗粒截面图；
图2是干粉吸入器的透视图；
图3是两段碰撞取样器的截面图；和
图4a和4b表示研磨处理对图1载体颗粒的作用。
实施例1
载体颗粒是通过下列方法制备的。使用Meggle乳糖EP D30(一种一水合的α乳糖：纯结晶的乳糖)。乳糖EP D30具有有效的粒径范围和可接受的流动性。(a)乳糖用下列方法过筛得到具有直径从90μm到125μm范围的颗粒样品。使大约500g的乳糖连续样品采用孔隙直径63μm、90μm和125μm的编造金属丝不锈钢筛机械过筛40分钟。筛子放在Boulton旋转的旋转器上在高速下振动以降低乳糖颗粒与筛子的网眼结合。为了试图改进过筛工艺的效率，在过筛工艺20分钟后，停止过筛，取出筛子并除去筛上的粉末，刷净筛子后把从该筛取出的粉末重新放进这个筛中。再次放好筛子重新过筛。
取自己通过125μm目筛但留在90μm筛上的颗粒乳糖EP D30 200克的样品。可以认为这些颗粒具有90μm到125μm的直径。(b)通过乳糖颗粒与附加颗粒的混合把上述步骤(a)中所获得的乳糖颗粒样品进行处理。往198克的乳糖颗粒中加2克的亮氨酸(L-亮氨酸α-氨基异己酸)再于Turbula混合器中混合大约15分钟。
所用亮氨酸颗粒是如此的尺寸以使95％(按重量计)的颗粒具有低于150μm的直径。所得到的混合物含有大约1％(按重量计)的亮氨酸。
图1表示具有凸凹不平2和裂缝3的颗粒1。附加颗粒4已粘附于颗粒的表面，几乎全部在表面的活性部位上。正如从图1所看见的，附加颗粒4仅覆盖颗粒的部分表面，表面的其它部分仍然暴露着。(c)包含附加颗粒(由步骤(b)获得)的颗粒样品与活性颗粒混合。把0.132克的二丙酸氯地米松(BDP)(质量平均直径1.13μm)加到盛在玻璃研钵中的29.868克的颗粒中。每30克的混合物进行混合。
使29.868克直径在90μm-125μm(步骤(a)中获得的)的乳糖颗粒样品与0.132克的BDP混合程序重复进行，但不与附加颗粒混合，以便得到对比样品。(d)一天后，从装有包含附加颗粒的颗粒容器中取出若干份样品各25mg的混合物和从装有不与附加颗粒混合的颗粒容器中取出若干份样品各25mg。把各样品装满许多3号胶囊中相应的一个(3号透明胶囊是从Davcaps(Hitchen，Herts.，England)得到的)。使这些装满的胶囊静置1天以使任何累积的电荷衰减。(e)乳酸颗粒与附加颗粒混合的效果采用干粉吸入器装置和备用药品装置检验，进行吸入器性能的体外评估。(e)(i)图2表示称作Rotahaler(商品名Glaxo)的干粉吸入器视图。该吸入器包括外部园柱形筒体11和类似直径的内部园柱形筒体12以使内筒体12刚好能在内部装入外筒体11。筛子13横向固定在内筒体12的末端而接口管14围绕着内筒体12的末端部分连接。外筒体11在其一个末端由端部15封住，端部15包含入孔缝16和孔17。内筒体12在其开口端沿内筒体的长度方向有一鳍板18，该鳍板从内筒体12的内表面沿径向向内延伸。
为了操作该装置，把内筒体12插进外筒体11的开口端，以使接口管与外筒体11会合接触，而内筒体的开口端位于端部15上。把装有载体颗粒和活性颗粒混合物的胶囊19插入孔17以使部分胶囊19保持在端部15，而部分胶囊19伸入内筒体12。外筒体11相对内筒体12旋转从而使鳍板18接合而打破胶囊。病人经接口管14吸入，空气经入口缝16被抽吸进入Rotahaler，胶囊的内容物作为粉末的烟状物被排出进入内筒体且经接口管14吸入。筛13阻止大的颗粒和破裂的胶囊吸入。(e)(ii)图3表示两段碰撞取样器(TSI)示意布置图。TSI是一种用于评定口吸装置的两段分离装置。该设备第一段列于图3中线AB的右边，是上呼吸道的模拟物。线的左边是下部呼吸道模拟物的第二段。
TSI含嘴21，该嘴含有模塑的以接受吸入器装置接口管的聚二甲基硅氧烷接头，TSI还含有上管22和模拟上呼吸道的上碰撞取样器23，上碰撞取样器装有液体24，和下管25以及模拟下呼吸道的碰撞取样器26下碰撞取样器装有液体27。下碰撞取样器26经出口管28与泵29连接，泵29通过TSI设备以预定的速度抽吸空气。下管25的底部低于液体27的液面致使所有经TSI抽吸的空气都经下部液体27鼓泡。用于上和下两个碰撞取样器的液体是欲试验药品的合适溶剂。
在使用时，吸入器放在TSI的嘴21中。通过与TSI第二段连接的泵29使产生的空气流经设备。空气由嘴21经设备吸入，流经上管22经上碰撞取样器23和下管25进入下碰撞取样器26，在那里空气经液体27鼓泡再经出口管28离开该设备。上碰撞取样器23中的液体24捕获尺寸不能达到TSI第二段的任何颗粒。细颗粒，这是能渗入呼吸道中肺部的颗粒，能够流入TSI的第二段，在那里它们能流入下碰撞取样器的液体27中。(f)往下碰撞取样器26倒入30ml的溶剂而往上碰撞取样器23倒7ml的溶剂。下管25如此安排致使其下端低于下碰撞取样器26中的溶剂水平面。调节泵29以便使该设备每分钟得到60升的空气流速。
在Rotahaler空时称重。把一个制备好的胶囊插入孔17中并再次称量吸入器。使吸入器的接口管14与TSI的嘴21连接，旋转外筒体11以击破胶囊19再接通泵并确定10秒钟的时间。然后关闭泵再从TSI上移开Rotahaler，再次称重并根据吸入器失去的粉末量计算。
剩在吸入器中的粉末洗入烧瓶中供分析用，并用溶剂配制成25ml。洗涤TSI第一段设备的部分送入第二个烧瓶中并用溶剂配制成50ml。洗涤TSI第二段的部分送入第三个烧瓶中并用溶剂配制成50ml。
其它的胶囊以相同方式按预定的任选顺序进行试验。
含有来自TSI两段洗涤物的烧瓶内容物用高效液相色谱(HPLC)分析法检测BDP的含量，并对照含0.5μg/mg和1μg/mg BDP的标准溶液进行比较。
根据各胶囊的标准灵敏度计算TSI各段中的BDP百分比，再计算处理过的样品和未处理样品的平均值。(g)下列表1作为处理过的样品和未处理样品的平均值列出从TSI各段回收的BDP含量(μg计)。可呼吸部分(作为从装置排出的药品总量百分比计算，即达到TSI第二段的药品)给出达到病人肺部深处活性颗粒比例的指标。括号内的数值表明各值偏差系数。
                         表1
                不加附加颗粒          加2％亮氨酸装置              11.3(19.7)            26.8(6.8)段1               88.0(4.7)             63.6(3.1)段2               1.3(40.5)             7.5(9.0)可呼吸部分(％)    1.4(37.5)             10.5(6.8)
结果表明活性颗粒在TSI第二段中沉积提高：这表明含亮氨酸的样品深入肺部的沉积提高。
另外，对于处理过的样品各值的偏差系数降低：表明结果的再现性提高(相应于改进给药的剂量均匀性)。实施例2(a)颗粒直径范围在90μm-125μm的乳糖颗粒样品按上文实施例1(a)制备。(b)步骤(a)中获得的乳糖颗粒样品通过乳糖颗粒与附加颗粒的混合处理。
把4克亮氨酸(具有95％(按重量计)的颗粒直径小于150μm)加到196克的乳糖颗粒中再按实施例1(b)的描述混合。所获得的混合物含有大约2％的亮氨酸(按重量计)。(c)在步骤(b)中获得的含附加颗粒的颗粒样品与活性颗粒按上文对实施例1(c)的描述混合，并且该样品按实施例1步骤(d)-(f)的描述进行分析。(d)下文表2以含附加颗粒的样品、和可呼吸部分的平均值形式列出从TSI各段回收的BDP含量(按μg计)。为了比较列出了来自不加附加颗粒的实施例1样品的数据。
                       表2
                不加附加颗粒          加2％亮氨酸装置              11.3(19.7)            24.2(7.0)段1               88.0(4.7)             61.9(2.0)段2               1.3(40.5)             6.2(14.9)可呼吸部分(％)    1.4(37.5)             9.0(11.9)实施例3(a)按实施例1步骤(a)和(b)的描述制备含乳糖和1％(按重量计)亮氨酸颗粒的载体颗粒的样品。(b)若干份载体颗粒样品各自在有1200ml 20mm塑料球的瓷制球磨机中(Pascall工程公司)研磨。
若干份中的样品(A)，在60rpm(转数/分)下研磨3小时。
样品(B)在60rpm下研磨6小时。
样品(C)和(D)在40rpm下分别研磨2小时和4小时。(c)各样品按实施例1(c)所述使包含附加颗粒的颗粒与活性颗粒混合，并按实施例1步骤(d)-(f)的描述进行分析。(d)下文表3列出从TSI各段回收的BDP含量(按μg计)是作为研磨的样品(A)-(B)，和可呼吸部分的平均值。为了比较列出实施例1未研磨(加过1％亮氨酸)样品的数值。
结果表明可呼吸部分有显著的提高，表明研磨过的样品在深入肺部的沉积得到提高。
                                      表3
                              含1％亮氨酸和DBP的乳酸
                      未研磨     (A)        (B)        (C)         (D)装置                      26.8       32.1       36.1       33.7        36.2
                      (6.8)      (9.9)      (12.8)     (10.1)      (7.2)段1                       63.6       48.8       35.7       52.5        41.2
                      (3.1)      (7.2)      (6.7)      (4.8)       (4.5)段2                       7.5        21.8       30.8       13.6        22.1
                      (9.0)      (14.9)     (7.6)      (10.6)      (16.9)可呼吸部分(％)            10.5       30.8       46.3       20.5        34.8
                      (6.8)      (11.2)     (4.7)      (6.5)       (10.5)
附图4a和4b表明研磨步骤的效果。颗粒1的阴影区域5代表在研磨过程中作为小粒料从颗粒的表面除去的部分。如图4b所示，小粒料6已再次附着于颗粒的表面上，大多数在活性部位上。
亮氨酸存在时对研磨颗粒的流动性影响进行了试验。
测量乳糖(直径为90μm-125μm)样品(X)、(Y)和(Z)的卡尔(Carr)指数，其中：
(X)含有已研磨的乳糖颗粒
(Y)含有的乳糖颗粒在研磨前已加入1％的亮氨酸
(Z)含有的研磨过的乳糖颗粒已加入1％的亮氨酸。
在各情况下，研磨是在1200ml的20mm塑料球的瓷制球磨机中完成的。研磨在60rpm下旋转6小时。
对于测定各样品重量(w)的卡尔(Carr)指数是通过测量已倒入250cm3量筒的重量(w)体积(v松)并轻拍所述量筒以便获得样品的恒定体积(v堆)。分别按w/v松和w/v堆计算松密度(loose density)和堆密度(tapped density)再根据堆密度和松密度由等式
Figure A9619267600211
计算卡尔指数。
测量的每份样品的卡尔(Carr)指数列于下面的表4中。通常取低于25的卡尔指数表明优良流动性；大于40的卡尔指数表明流动性差。
                  表4
    样品               卡尔指数
    X                     36.4
    Y                     32.1
    Z                     35.6
结果表明流动性能可通过在研磨前加入亮氨酸加以改进(即更好的流动)。实施例4(a)按上面实施例1(a)制备具有直径范围在90μm-125μm的颗粒乳糖样品。(b)在(a)中所获乳糖颗粒的样品通过乳糖颗粒与附加颗粒的混合进行处理。
把1克大豆卵磷脂颗粒加到199克的乳糖颗粒中再于Turbula混合器内混合15分钟。所获得的混合物含有大约0.5％大豆卵磷脂(按重量计)。(c)使若干份在上述步骤4(b)中制备的颗粒样品分别在有1200ml的20mm塑料球的瓷制球磨机中(Pascall工程公司)研磨。样品分别在60rpm下研磨6小时。(d)把在上面步骤4(c)中获得的研磨过的样品与在上面步骤4(b)中获得的未研磨样品按照实施例1(c)对所处理的颗粒的描述，分别与活性颗粒混合并按实施例1步骤(d)-(f)的描述进行分析。(e)下文表5作为研磨样品和未研磨样品，以及可呼吸部分的平均值列出从TSI各段回收的BDP含量(按μg计)。
                        表5
                具有0.5％大豆卵磷脂和BDP的乳糖
                 未研磨              已研磨装置              22.9(10.1)          29.5(10.7)段1               71.9(3.5)           45.2(12.5)段2               3.4(11.4)           24.5(11.1)可呼吸部分(％)    4.4(8.4)            35.3(14.5)
结果表示可呼吸部分显著提高，这表明对于研磨样品，深入肺中的沉积增加。实施例5(a)具有直径范围在90μm-125μm范围内的颗粒乳糖样品是按上面实施例1(a)制备的。(b)在(a)中获得的乳糖颗粒样品通过乳糖颗粒与附加颗粒的混合进行处理。
把2克的阿斯帕蛋白糖颗粒加到198克的乳糖颗粒中，并在Turbula混合器中混合15分钟。所获得的混合物含有接近1％(按重量计)的阿斯帕蛋白糖。(c)若干份在上面步骤5(b)中制备的颗粒样品分别在有1200ml的20mm塑料球下的瓷制球磨机中(Pascall工程公司)研磨。样品在60rpm下分别研磨6小时。(d)上面步骤5(c)中获得的样品和上面步骤5(b)中获得的未研磨样品按实施例1(c)对含附加材料的颗粒的描述，分别与活性颗粒混合，并按对实施例1的步骤(d)-(f)的描述加以分析。(e)下面表6作为研磨过的样品和未研磨样品，以及可呼吸部分的平均值列出从TSI各段回收的BDP含量(按μg计)。
                             表  6
                 含有1％阿斯帕蛋白糖和BDP的乳糖
                 未研磨过             研磨过装置              29.1(16.0)           36.5(10.7)段1               67.0(8.2)            41.4(10.9)段2               4.6(20.6)            19.8(5.2)可呼吸部分(％)    6.4(13.6)            32.4(6.1)
结果显示可呼吸部分有显著提高，这表明对于研磨过的样品来说深入肺部的沉积提高了。实施例6(a)具有直径范围在90-125μm的颗粒乳糖样品是按上面实施例1(a)制备的。(b)在6(a)中获得的乳糖颗粒样品通过把附加颗粒加到乳糖颗粒中并研磨乳糖-附加颗粒混合物进行处理。
分别制备含5种不同的氨基酸作附加材料的5套不同的样品如下：
把2克的附加颗粒在含有1200ml 20mm塑料球的2.51瓷质罐中加到198克的乳糖颗粒中(6(a)中获得的)。把罐放在球磨机(Pascall工程公司)中在60rpm下研磨6小时。
5种氨基酸是亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和缬氨酸。(c)在6(b)中所获得的研磨颗粒与活性颗粒混合。把0.132克的二丙酸氯地米松(BDP)加到盛于玻璃研钵中29.868克的颗粒中。每个30克混合物进行混合。(d)在6(c)中获得的粉末样品采用按实施例1步骤(d)-(f)描述的TSI进行分析。(e)下面表7作为对5种不同的附加材料中的样品，和可呼吸部分的平均值列出从TSI各段回收的BDP含量(以μg计)。为便于比较，对照配方，按上面步骤(a)-(c)描述制备的但不含任何附加材料，也按上面的步骤(d)分析。
                                   表7
                      对照物    亮氨酸   赖氨酸    蛋氨酸  苯丙氨酸  缬氨酸装置                       33.0      36.1     33.9      31.5     31.0     40.8段1                        51.1      35.7     52.1      45.1     46.7     46.9段2                        17.5      30.8     23.6      25.6     23.8     19.6可呼吸部分(％)             25.5      46.3     31.0      36.2     33.8     29.5
                       (11.0)    (4.7)    (11.6)    (1.7)    (5.6)    (7.7)实施例7(a)具有直径在90μm-125μm范围内的颗粒乳糖样品按上面实施例1(a)制备。(b)在7(a)中获得的乳糖颗粒样品通过往乳糖颗粒中加阿斯帕蛋白糖颗粒并研磨混合物进行处理如下：
把2克阿斯帕蛋白糖颗粒加到含1200ml的20mm塑料球的2.5升瓷制罐内的198克乳糖颗粒(7(a)中所获)中。把罐放到球磨机(Pascall工程公司)中再于60rpm下研磨6小时。(c)使在7(b)中获得的研磨颗粒按实施例6的步骤(c)的描述与活性颗粒混合。(d)使所获得的粉末样品使用实施例1的步骤(d)-(f)描述的TSI进行分析。(e)下面表8作为样品，和可呼吸部分的平均值列出从TSI各段回收的BDP含量(按μg计)。为了比较还列出对照物(如实施例6)的结果。
                      表8
                 对照物             加入阿斯帕蛋白糖
装置              33.0                  36.5
段1               51.5                  41.4
段2               17.5                  19.8
可呼吸部分(％)    25.5(11.0)            32.4(6.1)实施例8(a)具有直径在90-125μm范围内的颗粒乳糖样品按上面实施例1(a)制备。(b)使在8(a)中获得的乳糖颗粒样品通过往乳糖颗粒中加大豆卵磷脂颗粒并对混合物进行研磨如下：
在含1200ml 20mm塑料球的2.5升瓷制罐中把1克的大豆卵磷脂加到199克的乳糖颗粒(在8(a)中获得的)中。把罐放到球磨机(Pascall工程公司)中并于60rpm下研磨6小时。(c)使8(b)中所获得的研磨颗粒按实施例6步骤(c)的描述与BDP混合。(d)使所获得的粉末样品采用按实施例1步骤(d)-(f)描述的TSI进行分析。(e)下面表9作为样品，和可呼吸部分的平均值列出从TSI各段回收的BDP含量(以μg计)。为了比较还列出对照物(如实施例6)的结果。
                               表9
                      对照物                  加入卵磷脂
装置                   33.0                       44.8
段1                    51.1                       37.5
段2                    17.5                       23.4
可呼吸部分(％)         25.5(11.0)                 38.3(4.3)实施例9(a)具有直径在90-125μm范围内的颗粒乳糖样品是按上面实施例1(a)制备的。(b)在9(a)中获得的乳糖颗粒样品通过研磨乳糖颗粒和小麦淀粉颗粒的混合物进行处理。制备乳糖和淀粉颗粒的研磨样品如下：
在装有1200ml 20mm塑料球的2.5升瓷制罐中把1克的小麦淀粉颗粒加到199克的乳糖颗粒中。再把罐放在球磨机(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小时。(c)使在9(b)中获得的研磨颗粒与活性颗粒混合。在玻璃研钵中把0.264克的硫酸舒喘灵(SBS)加到29.736克的颗粒中。每30克的混合物混合一次。(d)再使9(c)中获得的粉末样品按实施例1的步骤(d)-(f)描述进行分析，但分析TSI各段的SBS含量。
下面表10作为样品的平均值列出从装置和从TSI各段回收的SBS含量(以μg计)。
可呼吸部分(RF)也被列出且括号内的数字表明值的偏差系数。
                       表10
                                      小麦淀粉
装置                                     94.7
段1                                      89.1
段2                                      60.9
RF(％)                                   40.8(12.8)实施例10(a)具有直径在90μm-125μm范围内的颗粒乳糖样品是按上面实施例1(a)制备的。(b)往乳糖颗粒中加附加材料如下：
把1克的大豆卵磷脂(90％的颗粒小于710μm(按重量计))溶解在10克水和10克1MS(或20克95％的乙醇中)中再于高剪切混合器中加到199克的乳糖颗粒中。
使所生成的混合物混合4分钟再于盘上40℃下干燥6小时。使粉末经500μm筛过筛。
所获得的粉末样品含有接近0.5％的大豆卵磷脂(按重量计)。(c)在上面步骤10(b)中获得的样品按实施例1(c)对处理过的颗粒描述分别与活性颗粒混合再按实施例1步骤(d)-(f)的描述进行分析。(d)下面表11作为样品，和可呼吸部分的平均值列出从TSI各段回收的BDP含量(按μg计)。
                       表11
               未加附加材料        加入0.5％大豆卵磷脂
装置            11.3(19.7)            22.9(10.1)
段1             88.0(4.7)             71.9(3.5)
段2             1.3(40.5)             3.4(11.4)
可呼吸部分(％)  1.4(37.5)             4.4(8.4)
结果表示活性颗粒在TSI的第二段中沉积已有提高，这表明对于含大豆卵磷脂的样品来说深入肺部的沉积提高了。实施例11
制备含附加材料亮氨酸的研磨乳糖样品，并采用TSI进行试验，以便研究使用不同干粉吸入器装置和不同药品的效果。(i)制备乳糖和亮氨酸的研磨样品如下：(a)具有直径在90-125μm范围内的颗粒乳糖样品按上面实施例1(a)制备。(b)在11(a)中获得的乳糖颗粒样品通过亮氨酸颗粒加往乳糖颗粒中并研磨混合物进行处理。
在装有1200ml的20mm塑料球的2.5升罐中把2克的亮氨酸颗粒加往198克的乳糖颗粒中。然后把罐放在球磨机(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小时。(ii)使若干份在(i)中获得的颗粒样品按如下描述分别与活性颗粒混合。(a)在玻璃研钵中把0.132克的BDP加到29.868克的颗粒中然后混合该混合物。(b)在玻璃研钵中把0.132克的SBS加到29.868克的颗粒中然后混合该混合物。(c)在玻璃研钵中把0.264克的布地缩松(BSN)加到29.736克的颗粒中再混合该混合物。(iii)在3种不同的吸入器装置下采用TSI分析在(ii)中所获得的粉末。(a)Rotahaler(商品名Glaxo)。粉末按实施例1步骤(d)-(f)的描述分析。(b)Diskhaler(商品名Glaxo)。
取自容器中若干份粉末样品，各25mg。使用各样品在装满市售Becodisks(商品名Glaxo)密封装置中的多孔贮器，其中的市售配方早已除去。使再次装满的多孔贮器静置1天以使任何积累的静电荷衰减。为了评价粉末在Diskhaler中的效能，把多孔贮器插进Diskhaler使吸入器的接口管与TSI的接口管连接。完成的分析与实施例1步骤e(ii)-(f)的描述类似。(c)Cyclohaler(由Pharbita B.V.制造)
分析粉末的方法与实施例1步骤(d)-(f)的描述相类似。(iv)采用市场上可买得到的活性材料BDP、SBS和BSN的制剂(这些制剂不含附加材料也未按(iii)中试验粉末处理过)重复对各种吸入器装置分析。对于Rotahaler，BSN配方市场上买不到的。为了比较通过如上所述制备粉末而不加亮氨酸来制备配方。
下面表12列出对于装置和TSI的段1和2以及可呼吸部分的活性材料(BDP、SBS、BSN)含量(按μg计)。所列出的结果是所完成的重复试验平均值。括号内的数值表示偏差系数。显示的结果在于涉及三种不同的吸入器装置：Rotahaler(RH)，Diskhaler(DH)和Cyclohaler(CH)有关市售配方(C)和含亮氨酸作附加材料(L)的粉末。
                        表12吸入器   活性成分    配方       装置    段1      段2       可呼吸部分RH       BDP        C         25.6    64.0     14.9      14.9(15.7)RH       BDP        L         36.1    35.7     30.8      46.3(4.7)DH       BDP        C           -     67.8     17.8      20.8(5.1)DH       BDP        L           -     50.0     38.9      44.0(7.7)RH       SBS        C         60.1    110.0    40.3      26.8(13.4)RH       SBS        L         99.0    47.9     60.0      55.7(9.0)DH       SBS        C           -     114.9    74.7      39.4(7.9)DH       SBS        L           -     84.9     126.6     59.9(4.3)CH       SBS        C         49.2    170.8    36.0      17.4(11.9)CH       SBS        L         63.3    48.7     74.6      60.6(4.7)RH       BSN      没有亮氨酸  47.7    46.9     16.5      26.0(5.5)RH       BSN        L         33.7    35.4     27.8      44.3(10.2)实施例12
制备含有不同浓度的L-亮氨酸作附加材料的研磨乳糖样品并用TSI进行试验以研究使用不同量亮氨酸的效果(a)按上面实施例1(a)制备具有直径90-125μm颗粒的乳糖样品。(b)(a)中所获得的乳糖颗粒样品通过研磨(侵蚀)乳糖颗粒与L-亮氨酸附加颗粒进行处理。
在2.5l瓷制罐中，其中还装有200ml 3mm钢球；把合适重量的附加颗粒加到合适重量的乳糖颗粒中。罐在各种情况下部放在球磨机(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小时。
在各种样品中L-亮氨酸(附加颗粒)和乳糖颗粒的重量详细列于下面的表13中：
                        表  13
附加颗粒重量         乳糖颗粒重量           附加颗粒％浓度
    2克                  198克                   1.0％
    4克                  196克                   2.0％
   12克                  188克                   6.0％
制备若干份各种浓度的样品。
一旦样品经过满6小时的研磨，就打开罐并定性评定粉末的结块情况。结块是围绕罐的边缘的非-再分散材料的样子，表明加工性差。值得注意当L-亮氨酸的浓度从1提高到6％时结块程度显著提高。实际上，在6％L-亮氨酸浓度时可观察到特别显著的结块程度，表明这种混合在工业规模上不能有效地进行。(c)再使(b)中获得的研磨样品按实施例1(c)的描述与BDP活性颗粒混合。(d)与在(c)中获得的活性颗粒混合的研磨样品按实施例1步骤(d)-(f)的描述进行分析。
下面表14作为重复实验的平均值列出从装置和TSI各段回收的BDP含量(按μg计)。可呼吸部分也列出，园括号内的数值代表偏差系数。来自对照配方的结果也被列出，配方是如上所述制备的但没有任何亮氨酸颗粒。
                               表  14
                                   亮氨酸％浓度
               对照物          1％          2％           6％装置                28.9           32.9         28.8         27.6
               (36.2)         (12.6)        (9.3)        (2.7)段1                 58.5           35.2         27.9         33.2
               (13.0)         (9.95)        (5.8)        (8.2)段2                 15.5           33.7         43.3         42.5
               (17.1)         (5.1)         (2.9)        (6.7)可呼吸部分％        20.9           49.0         60.8         56.2
               (11.5)         (4.8)         (2.4)        (6.4)
根据上面所示结果，可以看出由增加亮氨酸浓度到约2％以上时获得的可呼吸部分没有提高。然而增加浓度到约2％以上时，对于处理混合的能力有不利影响，因而对处理更加困难而且亮氨酸的浓度在5％以上时对于处理混合会变得更加困难。
有可能进行任何颗粒粉末分离倾向的定量评定。可选用下列程序：
13个可联接的塑料园柱体(内径和高度各约1cm)组装成一个塔。然后小心地使该塔充满试验用的干粉配方样品以便产生大约13cm高的粉末堆。通过从最上边园柱体顶部表面上的不同点移除两个，大约25mg的粉末样品(注意分析平衡下准确的重量)来评定粉末起始的均匀性。然后通过小心移置一旁从堆积上除去最上边的园柱体。重复该程序直到从原堆积中的第一10个园柱体取出两个样品。
然后采用与用于TSI实验相同的HPLC分析法测定各个粉末样品的药品含量，正如实施例1(f)中所描述的。
为了确定起始均匀性，各样品中的药品量(按HPLC测定)表示成为粉末样品原记录重量的百分比。把所有样品的值平均起来产生平均值，再计算围绕该平均值的偏差系数(CV)。偏差系数是混合均匀性的直接测量。
下列程序用于模拟药物加工条件对干粉配方均匀性的影响。
园柱体塔，装满如上所述的干粉配方，与电动振动单元连接。设定该设备的频率为50Hz，其振幅2g，接通以垂直振动含试验粉末的园柱体15分钟。振动的目的在于使粉末经过与工业加工过程中经历的处理可对比的处理。然后使用基本上如上面所述的程序评定干粉配方的均匀性。振动会引起粉末的压实，结果是，最上面三个园柱体在振动结束时可能不含任何粉末。这样的园柱体不包括在统计分析中。
一种粉末，按偏差系数％测量其振动后的均匀性，低于约5％的被认为是可接受的，而偏差系数为2％的是优良的。实施例13
制备含L-亮氨酸和硬脂酸镁作附加材料的粉末样品并且定量评定粉末分离的倾向，所选用的程序细节如下：(a)按上面实施例1(a)制备具有直径在90-125μm范围内的颗粒乳糖样品。(b)在(a)中所获得的乳糖颗粒样品通过乳糖颗粒与第三试剂的附加颗粒研磨(侵蚀)进行处理。附加颗粒或由L-亮氨酸或由硬脂酸镁组成。
在2.5升瓷制罐中，其中还装有200ml 3mm钢球，把适当重量的附加颗粒加到适当重量的乳糖颗粒中。然后在各情况下都把罐放在球磨机(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小时。
在各次试验中附加颗粒的重量和类型以及乳糖颗粒的重量详细列于下面的表15中：
                          表15附加颗粒类型     附加颗粒重量     乳糖颗粒重量     乳糖颗粒浓度
硬脂酸镁            3克             197克            1.5％
L-亮氨酸            2克             198克            1.0％
L-亮氨酸            4克             196克            2.0％(c)按实施例1(c)中的描述把(b)中获得的研磨样品与BDP活性颗粒混合。(d)然后使步骤(c)中获得的粉末经过如上所述使用塑料园柱体塔的分离试验。对于每种粉末来说，完成第一次试验都没有振动以便能够测定出起始均匀性，表达成偏差系数％；而完成第二次试验是在振动之后以便能够测定出振动后的均匀性，再次表达成偏差系数％。对第二次试验来说，发现振动后顶部的3个园柱体基本上是空的，因此对这些园柱体来说在统计分析中没有结果包括在内。
试验结果列于下面的表16中：
                        表  16附加颗粒          起始均匀性(％CV)       振动后均匀性(％CV)1.5％硬脂酸镁         8.73                      15.261.0％L-亮氨酸         1.40                       4.072.0％L-亮氨酸         1.71                       2.07
1.5％硬脂酸镁混合物的很差的起始均匀性表明，混合时分离倾向非常强。振动后的结果证实当经过的条件与工业加工过程中可能出现的条件对比时混合的稳定性差。因此，尽管1.5％的硬脂酸镁的混合就可呼吸部分而言可提供令人满意的结果，但它不能满足在条件可与工业加工过程中可能出现的条件对比的过程中保持均匀性的其它重要的要求条件。相反含亮氨酸的粉末，除了能提供令人满意的可呼吸部分外，已取得了优良的起始均匀性和即使在强烈的振动之后仍令人满意的均匀性。

Claims (49)

1.一种用于干粉吸入器的粉末，该粉末含有活性颗粒和载带该活性颗粒的载体颗粒，粉末还包括在载体颗粒表面上的附加材料，以促进活性颗粒在吸入器动作时脱离载体颗粒，该粉末具有这样的特性，即其中的活性颗粒在吸入器动作前不能脱离载体颗粒。
2.权利要求1的粉末，其中粉末含有附加材料以粉末重量为基计不大于5％。
3.权利要求2的粉末，其中粉末含有附加材料以粉末重量为基计不大于2％。
4.前述任一项权利要求的粉末，其中载体颗粒是由一种或多种结晶糖组成的。
5.权利要求4的粉末，其中载体颗粒是乳糖颗粒。
6.前述任一项权利要求的粉末，其中基本上所有的(按重量计)载体颗粒的直径介于20μm和1000μm之间。
7.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料由生理可接受的材料组成。
8.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料包括选自氨基酸及其衍生物，肽和分子量为0.25-1000KDa的多肽，及其衍生物的一种或多种化合物。
9.权利要求8的粉末，其中附加材料包括氨基酸。
10.权利要求9的粉末，其中附加材料基本上由亮氨酸组成。
11.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料包括一种或多种水溶性材料。
12.权利要求11的粉末，其中附加材料包含磷脂或及衍生物。
13.权利要求12的粉末，其中附加材料包含大豆卵磷脂。
14.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料包括或由一种或多种表面活性材料组成。
15.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料是抗粘材料。
16.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料是抗磨损剂。
17.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料包括偶极离子。
18.权利要求17的粉末，其中附加材料由两性离子组成。
19.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料是以颗粒状的，附加颗粒附着在载体颗粒的表面。
20.权利要求19的粉末，其中至少有95％(按重量计)的附加颗粒直径小于100μm。
21.权利要求20的粉末，其中附加颗粒的质量平均直径不大于约10μm。
22.前述任一项权利要求的粉末，其中粉末由以载体颗粒重量为基不大于0.1％(按重量计)的附加颗粒组成。
23.前述任一项权利要求的粉末，其中附加材料在载体颗粒表面上形成不连续的覆盖。
24.权利要求17的粉末，其中附加材料，在载体颗粒的表面上形成不连续覆盖时，使载体颗粒的表面饱和。
25.前述任一项权利要求的粉末，其中活性颗粒的质量平均直径不大于10μm。
26.前述任一项权利要求的粉末，其中活性颗粒包括β2-兴奋剂。
27.权利要求26的粉末，其中活性颗粒包括舒喘灵，舒喘灵的盐或其组合物。
28.权利要求1-27中的任一粉末，其中活性颗粒包括双丙酸氯地米松。
29.权利要求1-28中任一粉末中使用的颗粒，该颗粒包含第一组分和尺寸适合用于干粉吸入器中的载体颗粒和第二组分的附加材料，至少一些附加材料附着于载体颗粒的表面上。
30.一种用于干粉吸入器中的粉末，该粉末包含活性颗粒和载带该活性颗粒的载体颗粒，其中粉末还包括附着在载体颗粒表面的附加材料，以促进活性颗粒脱离载体颗粒。
31.一种生产如权利要求29所述的颗粒的方法，该方法包括使尺寸适合用于干粉吸入器中的载体颗粒与已附着在载体颗粒表面上的附加材料进行混合的步骤。
32.权利要求31的方法，其中该方法还包括在混合步骤前从载体颗粒样品中选择有利尺寸范围的载体颗粒的步骤。
33.权利要求31或32的方法，其中当附加材料与载体材料混合时是颗粒状的。
34.权利要求33的方法，其中该方法还包括在混合步骤前从附加颗粒样品中选择有利尺寸范围的附加颗粒的步骤。
35.权利要求31或32的方法，其中附加材料加入的形式可为液体、溶液或悬浮液。
36.权利要求31-35中任一方法，其中附加材料和载体颗粒混合持续0.1小时-0.5小时。
37.权利要求31-36中任一方法，其中载体颗粒与附加材料是用转鼓掺和机混合的。
38.权利要求31-37中任一方法，其中该方法还包括处理载体颗粒的步骤，以便从载体颗粒的表面上除去小粒料，在处理过程中载体颗粒的尺寸基本不改变。
39.权利要求38的方法，其中混合步骤是在处理步骤之前。
40.权利要求38或权利要求39的方法，其中小粒料再附着于载体颗粒的表面上。
41.权利要求38-40中任一方法，其中处理步骤是研磨步骤。
42.权利要求41的方法，其中研磨步骤是在球磨机中完成的。
43.权利要求42的方法，其中颗粒是用塑料球研磨的。
44.权利要求41-43中任一方法，其中颗粒研磨持续约0.25小时-6小时。
45.一种生产用于干粉吸入器的粉未方法，该方法包括如下步骤：
(a)使尺寸适合用于干粉吸入器的载体颗粒与附加材料混合以使附加材料附着于载体颗粒的表面上，
(b)处理载体颗粒以便从载体颗粒的表面上除去小粒料，在处理过程中载体颗粒的尺寸基本不变和
(c)使处理过的颗粒与活性颗粒混合，以使活性颗粒粘附于载体颗粒和/或附加材料的表面上。
46.一种生产用于干粉吸入器的粉末方法，该方法包括按照权利要求31-44中任一方法生产颗粒步骤，和颗粒与活性颗粒混合步骤，以使活性颗粒粘附着于载体颗粒和/或附加材料的表面上。
47.用于干粉吸入器的颗粒，其中所述颗粒是由按权利要求31-44中任一方法制造的。
48.一种用于干粉吸入器的粉末，其中所述粉末是由按权利要求45或46的方法制造的。
49.附加材料在一种用于干粉吸入器的粉末中的用途，该附加材料附着于载带活性颗粒的载体颗粒表面上，以促进活性颗粒在吸入过程中脱离载体颗粒表面，该粉末还能使活性颗粒在吸入器动作之前不能脱离载体颗粒。
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