PT1232745E - Pó para utilização em inaladores de pó seco - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Pó para utilização em inaladores de pó seco"

Este invento diz respeito a partículas de suporte para utilização em inaladores de pó seco. Mais particularmente o invento diz respeito a um processo de produzir essas partículas, num pó seco incorporando as partículas.

Os inaladores são dispositivos bem conhecidos para administração de produtos farmacêuticos no tracto respiratório através de inalação. Os inaladores são amplamente utilizados particularmente no tratamento de doenças do tracto respiratório.

Existem uma série de tipos de inaladores actualmente disponíveis. 0 tipo mais utilizado é um inalador doseador pressurizado (IDP) o qual utiliza um propulsor para expelir as gotículas contendo o produto farmacêutico para o tracto respiratório. Esses dispositivos são desvantajosos em termos ambientais dado que utilizam frequentemente propulsores CFC, e em termos clínicos relacionado com as características de inalação dos dispositivos.

Um dispositivo alternativo ao IDP é o inalador de pó seco. A administração das partículas de pó seco dos produtos farmacêuticos no tracto respiratório apresenta certos problemas. 0 inalador deveria administrar a máxima proporção possível das partículas de activo expelidas para os pulmões, incluindo uma proporção significativa para o pulmão inferior, preferencialmente em capacidades baixas de inalação nas quais alguns doentes, especialmente os asmáticos são limitados. Contudo, foi determinado que, quando são utilizados os dispositivos inaladores de pó seco actualmente disponíveis, em muitos casos somente cerca de 10% das partículas de activo que saem do dispositivo na inalação são depositadas no pulmão inferior. Inaladores de pó seco mais eficientes proporcionariam benefícios clínicos. O tipo de inalador de pó seco utilizado possui importância significativa na eficiência da administração numa determinada gama de condições de fluxo de ar das partículas 2

ΕΡ 1 232 745 /PT de activo para o tracto respiratório. Do mesmo modo, as propriedades físicas das partículas de activo utilizadas afectam tanto a eficiência como a reprodutibilidade de administração das partículas de activo e o local de deposição no tracto respiratório.

Ao saírem do dispositivo inalador, as partículas de activo deverão formar um aerocolóide física e quimicamente estável o qual permanece em suspensão até atingir um bronquíolo condutor ou ramificação mais pequena da árvore pulmonar ou outro local de absorção preferencialmente no pulmão inferior. Uma vez no local de absorção, a partícula de activo deverá ser capaz de recolha eficaz pela mucosa pulmonar sem as partículas de activo serem exaladas do local de absorção. A dimensão da partícula de activo é importante. Para uma administração eficaz das partículas de activo bem fundo nos pulmões, as partículas de activos deverão ser pequenas, com um diâmetro aerodinâmico equivalente substancialmente no intervalo de 0,1 a 5 pm, aproximadamente esféricas e mono-dispersas no tracto respiratório. As partículas pequenas são contudo termodinamicamente instáveis devido à sua elevada razão área superficial em relação ao volume, o que proporciona excesso significativo de energia superficial e encoraja as partículas a aglomerarem. No inalador, a aglomeração de pequenas partículas e a aderência das partículas às paredes do inalador são problemas que resultam na saída das partículas de activo do inalador sob a forma de grandes aglomerados ou sendo incapazes de sair do inalador e permanecerem aderentes ao interior do inalador. A incerteza acerca de qual a extensão de aglomeração das partículas entre cada actuação do inalador e também entre diferentes inaladores e diferentes lotes de partículas, conduz a uma fraca reprodutibilidade de dose. Determinou-se que os pós são fluidificáveis de modo reprodutível, e desse modo removíveis de modo fiável de um dispositivo inalador, quando as partículas possuem um diâmetro superior a 90 pm.

Deste modo, para dar origem a um aerossol de pó seco mais eficaz, a partículas deverão ser grandes enquanto 3

ΕΡ 1 232 745 /PT estiverem no inalador, mas pequenas quando estiverem no tracto respiratório.

Numa tentativa de alcançar esta situação, um tipo de pó seco para utilização em inaladores de pó seco pode incluir partículas de suporte às quais as partículas finas de activo aderem enquanto estiverem no dispositivo inalador, mas que se dispersam a partir das superfícies das partículas do suporte na durante a inalação para o tracto respiratório para dar origem a uma suspensão fina. As partículas de suporte são frequentemente partículas grandes maiores que 90 μπι em diâmetro para conferir boas propriedades de fluxo tal como anteriormente indicado. As partículas pequenas com um diâmetro inferior a 10 pm podem ficar depositadas na parede do dispositivo de administração e possuem fracas propriedades de fluxo e arrastamento conduzindo a fraca uniformidade de dose. O aumento de eficiência da re-dispersão das partículas de activo finas a partir dos aglomerados ou das superfícies das partículas de suporte durante a inalação é vista como um passo crítico no melhoramento da eficiência dos inaladores de pó seco.

Sabe-se que as propriedades de superfície de uma partícula de suporte são importantes. A forma e textura da partícula de suporte deverá ser tal que confira suficiente força de adesão para fixar as partículas de activo na superfície da partícula de suporte durante o fabrico do pó seco e na dispositivo de administração antes de utilização, mas essa força de adesão deverá ser suficientemente baixa de modo a permitir a dispersão das partículas de activo no tracto respiratório.

De modo a reduzir a força de adesão entre as partículas de suporte e as partículas de activo, foi proposto adicionar um componente ternário. Em particular, utilizando partículas de suporte de lactose e partículas de activo de salbutamol, foi proposto adicionar partículas de estearato de magnésio ou Aerosil 200 (designação comercial da Degussa para dióxido de silício coloidal) numa quantidade de 1,5% em peso com base no peso das partículas de suporte para uma mistura lactose- 4

ΕΡ 1 232 745 /PT salbutamol.

Contudo, a conclusão dessa proposta foi que apesar da adesão entre as partículas de suporte e as partículas de activo ter sido reduzida pela presença das partículas de aditivo, era indesejável a adição das partículas de aditivo.

Em GB 2269992 descrevem-se composições de pó para inalação compreendendo partículas de suporte revestidas com um agente anti-estático. Em WO 87/05213 descreve-se uma composição compreendendo uma mistura de uma droga e um excipiente para pós para inalação, compreendendo o excipiente microgrânulos de sólidos e um lubrificante. O lubrificante compreende, por exemplo, estearato de magnésio, benzoato de sódio, sílica coloidal, óleos hidrogenados e substâncias gordas. Em WO 95/00127 descrevem-se preparações de pós para inalação compreendendo um suporte e uma substância activa e uma substância que promove a absorção da droga no corpo. São apresentados vários materiais que podem ser utilizados como promotor e são especificados aditivos seleccionados a partir de sacáridos, álcoois de açúcares e outros polióis.

Em WO 95/11666 descreve-se o tratamento de partículas de suporte de modo a desalojar pequenos grânulos das superfícies das partículas, sem modificar substancialmente a dimensão das partículas. É objecto deste invento proporcionar um processo para produzir partículas de suporte e um pó para utilização em inaladores de pó seco, e para proporcionar partículas de suporte e um pó que mitigue os problemas acima referidos.

De acordo com um primeiro aspecto do invento, é proporcionado um pó para utilização em inalador de pó seco, incluindo o pó partículas de activo, partículas de suporte para transporte das partículas de activo e partículas de material aditivo fixado nas superfícies das partículas de suporte, em que o material aditivo é para promover a libertação das partículas de activo das partículas de suporte com a actuação do inalador, compreendendo o material aditivo um material tensioactivo e incluindo uma combinação de materiais, em que substancialmente todas as partículas de 5

ΕΡ 1 232 745 /PT suporte possuem um diâmetro aerodinâmico que se encontra entre 20 pm e 1000 pm e o diâmetro aerodinâmico médio mássico das partículas de aditivo não é superior a 10 pm.

De acordo com um segundo aspecto do invento é proporcionado um processo para produzir um pó de acordo com o primeiro aspecto, incluindo o referido processo os passos de misturar as partículas de suporte de dimensão adequada para utilização num inalador de pó seco com partículas de material aditivo que se fixam às superfícies das partículas de suporte, e misturar as partículas resultantes com partículas de activo de modo a que as partículas de activo adiram às superfícies das partículas de suporte e/ou das partículas de aditivo, em que o material aditivo compreende um material tensioactivo e inclui uma combinação de materiais, e em que substancialmente todas as partículas de suporte possuem um diâmetro aerodinâmico que se encontra entre 20 pm e 1000 pm e o diâmetro aerodinâmico médio mássico das partículas de aditivo não é superior a 10 pm.

Outros aspectos e concretizações do invento estão descritos e definidos nas reivindicações dependentes.

Constatámos também que, ao contrário dos ensinamentos do estado da arte acima referidos, a presença de partículas de aditivo que estejam fixadas às superfícies das partículas de suporte para promover a libertação das partículas de activo das partículas de suporte é vantajosa desde que as partículas de suporte não sejam adicionadas numa quantidade em que as partículas de activo se segregam das superfícies das partículas de suporte durante o fabrico do pó seco e no dispositivo de administração antes de utilização. Além disso, concluímos que a quantidade necessária de partículas de aditivo é surpreendentemente pequena e que, se for adicionada uma quantidade maior, não se verifica qualquer benefício adicional em termos de desempenho de inalação mas afectará de modo adverso a capacidade de processar a mistura. A quantidade necessária de partículas de aditivo varia de acordo com a composição das partículas - no caso onde as partículas de aditivo são de estearato de magnésio (sendo esse um material que pode ser utilizado mas não sendo o preferido), concluímos que uma quantidade de 1,5 por cento em 6

ΕΡ 1 232 745 /PT peso com base no peso total do pó é demasiado grande e provoca a segregação prematura das partículas de activo das partículas de suporte. Cremos que se aplicam as mesmas considerações no caso do Aerosil 200. "Actuação do inalador" refere-se ao processo durante o qual uma dose do pó é removida da sua posição de repouso no inalador, normalmente através da inalação de um paciente. Esse passo acontece após o pó ter sido carregado no inalador pronto a utilizar.

Neste fascículo apresentamos muito exemplos de pós para os quais a quantidade de material aditivo é tão pequena que as partículas de activo não estão sujeitas a ser libertadas das partículas de suporte antes da actuação do inalador mas são libertadas durante a utilização do inalador. Se se pretende testar se as partículas de activo estão ou não estão sujeitas a ser libertadas das partículas de suporte antes da actuação do inalador pode ser realizado um teste. Encontra-se descrito no final deste fascículo um teste adequado, um pó cuja homogeneidade pós-vibração medida sob a forma de coeficiente percentual de variação, após ser sujeito ao teste descrito, é menor que cerca de 5% pode ser encarado como aceitável. Num exemplo do invento adiante descrito o coeficiente é cerca de 2% o que é excelente, enquanto que num exemplo também adiante descrito e utilizando 1,5% em peso de estearato de magnésio o coeficiente é cerca de 15% o que é inaceitável. A superfície de uma partícula de suporte normalmente não é lisa possuindo asperezas e fissuras na sua superfície. Crê-se que o local de uma aspereza ou de uma fissura é uma área de elevada energia superficial. As partículas de activo são preferencialmente atraídas para, e aderem mais fortemente a esses pontos de elevada energia provocando deposição desigual e reduzida das partículas de activo na superfície do suporte. Se uma partícula de activo adere a um ponto de elevada energia, fica sujeita a uma força de adesão maior do que uma partícula num ponto de baixa energia na partícula de suporte e desse modo será menos provável que se liberte da superfície da partícula de suporte quando da actuação do inalador e seja dispersa no tracto respiratório. Seria portanto altamente 7

ΕΡ 1 232 745 /PT vantajoso diminuir o número desses pontos de elevada energia disponíveis para as partículas de activo. O material aditivo é atraído para e adere aos pontos de elevada energia nas superfícies das partículas de suporte. Ao introduzir as partículas de activo, muitos dos pontos de elevada energia estão agora ocupados, e deste modo as partículas de activo ocupam os pontos de energia mais baixa nas superfícies das partículas de suporte. Isto resulta numa libertação mais fácil e eficiente das partículas de activo na corrente de ar criada na inalação, conferindo deste modo uma maior deposição das partículas de activo nos pulmões.

Contudo, tal anteriormente indicado, concluiu-se que a adição de mais do que uma pequena quantidade de material aditivo é desvantajosa devido ao efeito adverso na capacidade de processamento da mistura durante o fabrico comercial. É igualmente vantajoso que na inalação do pó chegue tão pouco quanto possível de material aditivo aos pulmões. Embora o material aditivo seja o mais vantajosamente seguro de inalar para os pulmões, é mesmo assim preferido que somente uma muito pequena proporção, caso exista, do material aditivo atinja o pulmão, em particular o pulmão inferior. As considerações que se aplicam ao seleccionar o material aditivo e outras características do pó são deste modo diferentes das considerações quando é adicionado um terceiro componente ao material de suporte e activo por outros motivos, por exemplo para melhorar a absorção do material activo no pulmão, caso em que seria obviamente vantajoso que atingisse o pulmão tanto quanto possível do material aditivo no pó.

No presente caso, tal como anteriormente indicado, existirá uma quantidade óptima de material aditivo, quantidade essa que dependerá da composição química e outras propriedades do material aditivo. Contudo, crê-se que para a maioria dos aditivos a quantidade de material aditivo no pó não deverá ser superior a 10%, mais vantajosamente não superior a 5%, preferencialmente não superior a 4% e para a maioria dos materiais não será superior a 2% ou menos em peso com base no peso do pó. Em certos Exemplos a seguir descritos 8

ΕΡ 1 232 745 /PT a quantidade é cerca de 1%.

Vantajosamente o material aditivo é um material antiaderente e tenderá a diminuir a coesão entre as partículas de activo e as partículas de suporte.

Vantajosamente o material aditivo é um agente anti-fricção (deslizante) e proporcionará um melhor fluxo do pó no inalador de pó seco o que conduzirá a uma melhor reprodutibilidade da dose do inalador.

Quando é feita referência a um material anti-aderente, ou a um agente anti-fricção, a referência pretende incluir aqueles materiais que tendem a diminuir a coesão entre as partículas de activo e as partículas de suporte, ou que tenderão a melhorar o fluxo de pó no inalador, apesar de não serem normalmente referidas como um material anti-aderente ou um agente anti-fricção. Por exemplo, a leucina é um material anti-aderente tal como aqui definido, apesar de não ser geralmente considerado como anti-aderente, porque tende a diminuir a coesão entre as partículas de activo e as partículas de suporte.

As partículas de suporte podem ser constituídas por qualquer material farmacologicamente inerte ou combinação de materiais que sejam aceitáveis para inalação. Vantajosamente, as partículas de suporte são constituídas por um ou mais açúcares cristalinos; as partículas de suporte podem ser constituídas por um ou mais álcoois de açúcar ou polióis. Preferencialmente, as partículas de suporte são partículas de lactose.

Vantajosamente, substancialmente todas (em peso) as partículas de suporte possuem um diâmetro que se situa entre 50 pm e 1000 pm. Preferivelmente, o diâmetro de substancialmente todas (em peso) das partículas de suporte é inferior a 355 pm e situa-se entre 20 pm e 250 pm. Preferencialmente pelo menos 90% em peso das partículas de suporte possuem um diâmetro entre 60 pm e 180 pm. O diâmetro relativamente grande das partículas de suporte melhora a oportunidade para outras, partículas mais pequenas se fixarem às superfícies das partículas de suporte e proporcionarem 9

ΕΡ 1 232 745 /PT boas características de fluxo e arrastamento e libertação melhorada das partículas de activo nas vias aéreas para aumentar a deposição das partículas de activo no pulmão inferior.

Dever-se-á entender que, ao longo do texto, o diâmetro das partículas referido é o diâmetro aerodinâmico das partículas.

Vantajosamente, o material aditivo consiste em material fisiologicamente aceitável. Tal como já indicado, é preferível que somente pequenas quantidades de material aditivo atinjam o pulmão inferior, e é igualmente altamente preferível que o material aditivo seja um material que possa ser inalado de modo seguro para o pulmão inferior onde pode ser absorvido para a corrente sanguínea. Isto é especialmente importante quando o material aditivo se encontra na forma de partículas. 0 material aditivo inclui uma combinação de um ou mais materiais.

Deverá ser considerado que é de particular importância a composição química do material aditivo.

Preferencialmente o material aditivo é uma substância de origem natural derivada de animal ou planta.

Vantajosamente o material aditivo inclui um ou mais compostos seleccionados a partir de aminoácidos e derivados dos mesmos, e péptidos e polipéptidos possuindo peso molecular de 0,25 a 1000 KDa, e derivados dos mesmos. Os aminoácidos, péptidos e polipéptidos e seus derivados são fisiologicamente aceitáveis e também originam libertação aceitável das partículas de activo na inalação. É particularmente vantajoso para o material aditivo compreender um aminoácido. Tem-se concluído que os aminoácidos conferem, quando presentes em pequenas quantidades nos pós como material aditivo, elevada fracção respirável dos materiais activos com baixa segregação do pó e também com muito pouco aminoácido a ser transportado para o 10

ΕΡ 1 232 745 /PT pulmão inferior. No que diz respeito à leucina, um aminoácido preferido, conclui-se que, por exemplo, para uma dose média de pó somente cerca de 10 pg de leucina atingiriam o pulmão inferior. O material aditivo pode compreender um ou mais dos seguintes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina. O aditivo pode ser um sal ou um derivado de um aminoácido, por exemplo aspartame ou acesulfame K. Preferencialmente as partículas de aditivo consistem substancialmente em leucina, vantajosamente L-leucina. Tal como anteriormente indicado, concluiu-se que a leucina dá origem a uma libertação particularmente eficiente das partículas de activo na inalação. Embora seja utilizada a forma L dos aminoácidos nos Exemplos a seguir descritos, podem igualmente ser utilizadas as formas D e DL. O material aditivo pode incluir uma ou mais substâncias solúveis em água. Isto ajuda a absorção da substância pelo corpo se o aditivo atingir o pulmão inferior. O material aditivo pode incluir iões bipolares, os quais podem consistir em zwitteriões.

Em alternativa, o material aditivo pode compreender partículas de um fosfolípido ou derivado do mesmo. Determinou-se que a lecitina é um bom material para o material aditivo. O material aditivo inclui ou consiste em um ou mais materiais tensioactivos, em particular materiais que sejam tensioactivos no estado sólido, que possam ser solúveis em água, por exemplo a lecitina, particularmente lecitina de soja, ou substancialmente insolúveis em água, por exemplo ácidos gordos no estado sólido tais como ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido beénico, ou derivados (tais como ésteres e sais) dos mesmos. Exemplos específicos de tais materiais são: estearato de magnésio; estearilfumarato de sódio; estearil-lactilato de sódio; fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceróis e outros exemplos de tensioactivos de pulmão naturais e sintéticos; formulações lipossómicas; ácido láurico e seus sais, por exemplo, laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de magnésio; triglicéridos tais como Dynsan 118 e Cutina HR; e ésteres de açúcares em geral. 11

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Outros materiais aditivos possíveis incluem talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício e amido.

Tal como anteriormente indicado, é muito importante que o material aditivo seja adicionado em pequena quantidade. Por exemplo, o estearato de magnésio é altamente tensioactivo e portanto deverá ser adicionado em quantidades particularmente pequenas; por outro lado as fosfatidilcolinas e os fosfatidilgliceróis são menos activos e podem de modo útil ser adicionados em quantidades maiores; no que diz respeito à leucina, que é ainda menos activa, uma adição de 2% em peso de leucina com base no peso de pó dá origem a bons resultados no que diz respeito à fracção respirável das partículas de activo, baixa segregação e pequena quantidade de leucina que atinge o pulmão inferior; uma adição de uma quantidade maior não melhora os resultados e em particular não melhora significativamente a fracção respirável e deste modo mesmo com 6% de leucina é obtido um resultado razoável que não é o preferido uma vez que resulta numa quantidade acrescida de material aditivo que é administrado no corpo e afectará de modo adverso as propriedades de processamento da mistura. A natureza das partículas do material aditivo pode ser significativa. As partículas de aditivo podem ser de forma não esférica. Nos Exemplos 1 a 3 adiante, as partículas de aditivo são partículas em forma de placas. Em alternativa as partículas de aditivo podem ter formas angulares por exemplo prismas, ou dendríticas. As partículas de aditivo que não são esféricas podem ser mais fáceis de remover das superfícies das partículas de suporte do que as esféricas, as partículas não angulares e as partículas em forma de placa podem conferir interacção superficial melhorada e acção deslizante entre as partículas de suporte.

Crê-se que a área superficial das partículas de aditivo seja igualmente importante. A área superficial das partículas de aditivo, tal como medida utilizando técnicas de absorção gasosa, é preferencialmente de 5 m2g_1. Em muitos casos conclui-se que é preferível que o material aditivo compreenda pequenas partículas em forma de placa. 12

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As partículas de aditivo possuem um diâmetro mássico médio menor que o diâmetro mássico médio das partículas de suporte e normalmente possuem um diâmetro mássico médio de aproximadamente entre um décimo e um centésimo do das partículas de suporte. 0 diâmetro das partículas pode ser calculado através de difracção laser ou por outro processo pelo qual o diâmetro aerodinâmico das partículas possa ser determinado. A proporção na qual as partículas de suporte, o material aditivo e as partículas de activo são misturadas dependerá, claro está, do tipo de inalador utilizado, do tipo de partículas de activo utilizado e da dose requerida. Tal como anteriormente indicado, é de particular importância a quantidade de material aditivo. Vantajosamente a quantidade encontra-se na gama de 0,1 a 10% em peso do material aditivo com base no peso das partículas de suporte. Para os exemplos adiante apresentados, o pó consiste preferencialmente em não menos de 0,1% em peso de material aditivo com base no peso das partículas de suporte e o pó consiste preferencialmente em pelo menos 0,1% em peso de partículas de activo com base no peso do pó. Além disso, as partículas de suporte estão preferencialmente presentes numa quantidade de pelo menos 90%, mais preferencialmente pelo menos 95%, em peso com base no peso do pó. Cálculos convencionais da extensão de cobertura de superfície das partículas de suporte pelo material aditivo demonstram que para as partículas de suporte preferido e materiais aditivos preferidos misturados nas suas quantidades preferidas, a quantidade de material aditivo é muito superior à necessária para proporcionar um revestimento mono-camada da partícula de suporte. Por exemplo, no caso do Exemplo 1 adiante descrito, os cálculos demonstram que uma pequena fracção de uma percentagem de leucina em peso é suficiente para proporcionar um revestimento mono-camada, tendo em conta que é utilizado 1% de leucina em peso. Além disso, determinou-se que mesmo com 1% de leucina não existe "revestimento" das partículas de suporte no sentido em que normalmente tal palavra é utilizada na arte, nomeadamente para referir um envelope contínuo à volta da partícula de suporte; mas uma inspecção das partículas de suporte ao 13

ΕΡ 1 232 745 /PT microscópio electrónico mostra que a maior parte da superfície de cada partícula de lactose permanece exposta com as partículas de leucina a cobrirem somente porções limitadas de cada partícula de lactose e formando uma cobertura descontínua em cada partícula de lactose. Crê-se que a presença de tal cobertura descontínua, em oposição ao "revestimento" é uma característica importante e vantajosa do presente invento.

Preferencialmente o material aditivo, mesmo proporcionando somente uma cobertura descontínua das partículas de suporte, satura de facto as superfícies das partículas de suporte no sentido em que se fosse proporcionado ainda mais material aditivo seria obtido substancialmente a mesma cobertura das partículas de suporte. Algumas das partículas de aditivo, quer individualmente quer como aglomerados, podem agir como suportes de partículas de activo e podes estar separadas ou separarem-se das superfícies das partículas de suporte com partículas de activo fixadas às suas superfícies. As dimensões da partícula de activo e partícula aditiva combinadas podem ainda estar dentro dos valores óptimos para uma boa deposição no pulmão inferior. Crê-se que as partículas de activo que aderem às partículas de aditivo nas partículas de suporte podem em alguns casos ser preferencialmente libertadas das superfícies das partículas de suporte e posteriormente ser depositadas no pulmão inferior sem as partículas de aditivo.

Vantajosamente, o diâmetro médio mássico das partículas de activo não é superior a 10 pm, preferencialmente não superior a 5 pm. Deste modo as partículas dão origem a uma boa suspensão na redispersão a partir das partículas de suporte e são libertadas fundo no tracto respiratório. Quando as partículas de activo não são esféricas, o diâmetro das partículas pode ser calculado através de difracção laser ou outro processo pelo qual o diâmetro aerodinâmico das partículas possa ser determinado. O material activo referido ao longo da especificação será um material de um, ou mistura de produtos farmacêuticos. Deverá ser entendido que o termo "material activo" inclui material que é biologicamente activo, no sentido que é capaz 14

ΕΡ 1 232 745 /PT de aumentar ou diminuir a velocidade de um processo num ambiente biológico. Os produtos farmacêuticos incluem aqueles produtos que são normalmente administrados oralmente por inalação para o tratamento de uma doença tal como uma doença respiratória, por exemplo agonistas β, salbutamol e seus sais, salmeterol e seus sais. Outros produtos farmacêuticos que poderiam ser administrados utilizando um inalador de pó seco incluem péptidos e polipéptidos, tais como Dnase, leucotrienos e insulina.

As partículas de activo podem incluir um agonista β2 que pode ser terbutalina, um sal de terbutalina, por exemplo sulfato de terbutalina, ou uma combinação dos mesmos ou pode ser salbutamol, um sal de salbutamol ou uma combinação dos mesmos. 0 salbutamol e seus sais são amplamente utilizados no tratamento de doença respiratória. As partículas de activo podem ser partículas de sulfato de salbutamol. As partículas de activo podem ser partículas de brometo de ipatrópio.

As partículas de activo podem incluir um esteróide, que pode ser dipropionato de beclometasona ou pode ser Fluticasona. 0 princípio activo pode incluir uma cromona que pode ser cromoglicato de sódio ou nedocromil. 0 princípio activo pode incluir um antagonista do receptor leucotrieno.

As partículas de activo podem incluir um hidrato de carbono, por exemplo heparina.

De acordo com o invento, são proporcionadas partículas para utilização num pó tal como anteriormente descrito, incluindo as partículas, partículas de suporte de uma primeira composição e de uma dimensão adequada para utilização num inalador de pó seco e material aditivo de uma segunda composição, estando o material aditivo fixado às superfícies das partículas de suporte. 0 material aditivo pode ser introduzido numa amostra das partículas de suporte, que podem ter sido tratadas tal como anteriormente descrito, e a mistura misturada de modo a permitir que o material aditivo fique fixado às superfícies das partículas de suporte. 15

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Tal como anteriormente indicado a proporção exacta em que as partículas de suporte e as partículas de aditivo são misturadas dependerá, claro está, do tipo de dispositivo e do tipo de partículas utilizado. Também tal como anteriormente indicado, é de particular importância a proporção do material aditivo no pó. A dimensão das partículas de suporte é um factor importante na eficiência do inalador, e é preferencialmente seleccionada uma gama de dimensão de partículas, óptima, ou perto de óptima. Deste modo, o processo vantajosamente inclui ainda o passo de seleccionar a partir de uma amostra de partículas de suporte, uma gama vantajosa de dimensão de partículas de suporte antes do passo de mistura e, no caso onde o material aditivo se encontra na forma de partículas quando é misturado com as partículas de suporte, preferencialmente também inclui o passo de seleccionar a partir de uma amostra de partículas de aditivo uma gama de dimensões vantajosa de partículas de aditivo antes do passo de mistura. 0 passo de seleccionar uma gama vantajosa de dimensões pode ser um passo de peneiração.

Vantajosamente o material aditivo e as partículas de suporte são misturadas entre 0,1 horas e 0,5 horas. As partículas podem ser misturadas utilizando um misturador de tambor (por exemplo um Misturador Turbula).

Vantajosamente, o processo inclui ainda o passo de tratar as partículas de suporte para expelir pequenos grânulos das superfícies das partículas de suporte, sem modificar substancialmente a dimensão das partículas de suporte durante o tratamento.

Tal como anteriormente indicado, a superfície de uma partícula de suporte normalmente não é lisa mas contém asperezas e fissuras na superfície. Como resultado, as superfícies possuem áreas de elevada energia superficial às quais as partículas de activo se fixam preferencialmente. Uma partícula de activo num ponto de elevada energia é menos provável que seja capaz de se libertar da superfície e se disperse no tracto respiratório do que uma partícula de activo num ponto de baixa energia superficial. Durante o 16

ΕΡ 1 232 745 /PT tratamento imediatamente acima referido, as asperezas são removidas sob a forma de pequenos grânulos, removendo assim pontos activos associados com as asperezas.

Vantajosamente, o passo de mistura é anterior ao passo de tratamento. 0 material aditivo pode, deste modo, ser adicionado na forma de partículas grandes as quais são fragmentadas em partículas pequenas durante o tratamento. Em alternativa o tratamento pode ser realizado antes da adição do material aditivo ou, em alternativa, após a adição do material aditivo e das partículas de activo.

Vantajosamente, os pequenos grânulos tornam a fixar-se à superfície das partículas de suporte. 0 objectivo de tratar as partículas de suporte é o de reduzir o número de pontos de elevada energia nas superfícies das partículas de suporte, permitindo desse modo uma deposição uniforme das partículas de activo que aderiram à superfície com uma força de adesão tal que a dispersão das partículas de activo durante a inalação é eficiente. Ao remover as asperezas sob a forma de pequenos grânulos são removidos aqueles pontos de elevada energia associados com as asperezas, as superfícies da partícula de suporte possui outros pontos de elevada energia, por exemplo nos pontos de fissuras, pontos esses que não são necessariamente removidos quando as asperezas são removidas. É altamente vantajoso diminuir o número de pontos de elevada energia.

Os grânulos removidos da superfície são pequenos e termodinamicamente instáveis e são atraídos para e aderem aos restantes pontos de elevada energia na superfície das partículas de suporte. Além disso, as partículas de aditivo são atraídas para os pontos de elevada energia que deste modo podem ficar saturados. Essa situação é altamente preferível tal como anteriormente descrito. Ao introduzir as partículas de activo, muitos dos pontos de elevada energia estão já ocupados, e portanto as partículas de activo ocupam os pontos de baixa energia nas partículas de suporte, ou na superfície das partículas de aditivo. Isto resulta numa libertação mais eficiente das partículas de activo na corrente de ar criada durante a inalação, dando deste modo origem a maior deposição das partículas de activo nos pulmões. 17

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Deverá ser entendido que o termo "partículas de suporte" refere-se às partículas às quais os pequenos grânulos se fixam. As referências anteriores às partículas de suporte, por exemplo no que diz respeito à dimensão de partícula, não incluem deste modo esses pequenos grânulos.

Vantajosamente, o passo de tratamento é um passo de moagem. A moagem provoca que as asperezas nas superfícies das partículas de suporte sejam desalojadas sob a forma de pequenos grânulos. Muitos desses pequenos grânulos tornam a fixar-se às superfícies das partículas de suporte em áreas de elevada energia tal como anteriormente descrito.

Preferencialmente o passo de moagem é realizado num moinho de esferas. As partículas podem ser moídas usando esferas de plástico ou podem ser moídas usando esferas metálicas. As esferas fabricadas em material polipropileno dão origem a uma moagem menos agressiva, enquanto que as esferas em aço conferem uma acção mais agressiva. 0 moinho pode ser rodado a uma velocidade inferior a 60 revoluções por minuto, por exemplo a uma velocidade inferior a 20 revoluções por minuto, ou por exemplo a uma velocidade de cerca de seis revoluções por minuto. Esta é uma velocidade baixa para moagem com esferas e resulta na remoção suave de grânulos das superfícies das partículas e pouca fragmentação das partículas. A fragmentação em larga escala das partículas, a qual ocorre em condições de moagem agressivas, ou com prolongados tempos de moagem, pode resultar em aglomerados de partículas fragmentadas de material de suporte.

Vantajosamente, as partículas são moídas durante pelo menos 0,25 horas, preferencialmente as partículas são moídas durante não mais de 6 horas. Concluiu-se que esse tempo é adequado quando a moagem é realizada com esferas fabricadas em material plástico. Quando se utilizam esferas mais densas, ou materiais alternativos, podem ser utilizados tempos mais curtos de moagem. Em alternativa, pode ser utilizada uma técnica diferente de moagem, por exemplo utilizando um moinho de fluxo recirculado de baixa energia, ou outro processo que resulte na remoção dos grânulos das superfícies das partículas, por exemplo, peneiração, ou tratamento com ciclone. 18

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Como anteriormente indicado, a dimensão das partículas é importante e o processo pode ainda incluir o passo de seleccionar uma gama vantajosa de dimensão de partículas antes do passo de tratamento.

Quando é efectuada referência que a dimensão das partículas de suporte permanece substancialmente inalterada durante o tratamento, deverá obviamente ser entendido que terá lugar alguma modificação na dimensão das partículas de suporte dado serem removidas porções da partícula sob a forma de pequenos grânulos durante o tratamento. Contudo, essa modificação na dimensão não será tão extensa quanto a obtida quando as partículas são moídas através de um modo convencional mais agressivo. A moagem ligeira utilizada no tratamento é referida como "corrasão".

De acordo com o invento, é ainda proporcionado um processo de produzir um pó para utilização em inaladores de pó seco, incluindo o processo os passos de (a) misturar partículas de suporte de uma dimensão adequada para utilização em inaladores de pó seco com material aditivo de tal modo que o material aditivo fique fixado às superfícies das partículas de suporte, (b) tratar as partículas de suporte para desalojar pequenos grânulos das superfícies das partículas de suporte, sem modificar substancialmente a dimensão das partículas de suporte durante o tratamento, e (c) misturar as partículas tratadas obtidas no passo (b) com partículas de activo de tal modo que as partículas de activo adiram às superfícies das partículas de suporte e/ou do material aditivo.

Pode igualmente ser obtido um pó seco satisfatório através da mistura das partículas de activo, do material aditivo e das partículas de suporte em conjunto num só passo. Em alternativa, as partículas de suporte podem ser misturadas em primeiro lugar com as partículas de activo, seguido de mistura com o material aditivo.

Podem igualmente ser obtidos pós secos satisfatórios através de uma sequência alternativa de passos. Por exemplo, 19

ΕΡ 1 232 745 /PT as partículas de suporte, material aditivo e partículas de activo podem ser misturadas em conjunto seguido de um passo de moagem. Em alternativa, as partículas de suporte podem ser moídas em primeiro lugar antes da adição do material aditivo e partículas de activo. 0 invento proporciona igualmente um processo para produzir um pó para utilização em inaladores de pó seco, incluindo o processo os passos de produzir partículas tal como anteriormente descrito e misturar as partículas com partículas de activo de tal modo que as partículas de activo adiram às superfícies das partículas de suporte e/ou material aditivo.

Serão agora descritas concretizações do invento através de exemplo com referência às figuras que o acompanham, em que:

Figura 1

Figura 2

Figura 3 representa uma secção através de uma partícula de suporte incluindo partículas de aditivo nas suas superfícies; é uma vista em perspectiva de um inalador de pó seco; é um diagrama de secção de um impactor de duplo estágio; e

Figuras 4a e 4b mostram o efeito de um tratamento de moagem na partícula de suporte da Figura 1.

Exemplo 1

Foram preparadas partículas de suporte através do seguinte processo. Foi utilizada lactose Meggle EP D30 (uma α-lactose mono-hidrato: açúcar de leite cristalino puro). A lactose EP D30 possui uma gama de dimensão de partícula útil e propriedades de escoamento aceitáveis. a) A lactose foi peneirada através do seguinte processo para dar origem a amostras de partículas com uma gama de diâmetro de 90 pm a 125 pm. Amostras sucessivas de cerca 20

ΕΡ 1 232 745 /PT de 500 g de lactose foram mecanicamente peneiradas durante 40 minutos utilizando sucessivamente peneiros de malha em aço inox com diâmetros de abertura de 63 pm, 90 pm e 125 pm. A malha foi vibrada a alta velocidade num girador rotatório Boulton para reduzir a adesão das partículas de lactose à malha do peneiro. De modo a tentar melhorar a eficiência do processo de peneiração, após vinte minutos do processo de peneiração, a peneiração foi interrompida e o peneiro foi removido e o pó no peneiro foi removido, o peneiro foi escovado e o pó recolocado no peneiro do qual foi removido. O peneiro foi posteriormente recolocado e a peneiração recomeçada.

Amostras de 200 g da lactose EP D30 foram retiradas das partículas que passaram através do peneiro malha 125 pm mas que permaneceram no peneiro malha 90 pm. Pode-se considerar que essas partículas possuem um diâmetro entre 90 pm e 125 pm. b) Amostras das partículas de lactose obtidas no passo (a) supra foram tratadas através de mistura das partículas de lactose com partículas de aditivo. 2 g de leucina (L-leucina, ácido α-aminoisocapróico) foram adicionadas a 198 g das partículas de lactose e misturados num Misturador Turbula durante aproximadamente 15 minutos.

As partículas de leucina utilizadas eram de uma dimensão tal que 95% em peso das partículas possuíam um diâmetro inferior a 150 pm. A mistura obtida continha cerca de 1% de leucina em peso. A Figura 1 mostra uma representação de uma partícula 1 possuindo asperezas 2 e fissuras 3. As partículas de aditivo 4 fixaram-se na superfície da partícula, a maioria nos pontos activos da superfície. Tal como se pode ver na

Fig. 1, as partículas de aditivo 4 cobrem somente partes da superfície da partícula, permanecendo expostas outras partes da superfície. c) Amostras das partículas incluindo partículas de aditivo (obtidas no passo (b)) foram misturadas com partículas de activo. 0,132 g de dipropionato de beclometasona (BDP) (diâmetro médio mássico 1,13 pm) foram adicionados a 29,868 g das partículas num almofariz de vidro. Cada 30 g de mistura foram misturados. Esta composição não está de 21

ΕΡ 1 232 745 /PT acordo com o invento, mas é descrita para efeitos de comparação. O processo de mistura com 0,132 g de BDP foi repetido para uma amostra de 29,868 g de partículas de lactose possuindo um diâmetro entre 90 pm e 125 pm (obtidas no passo (a)), mas que não tinham sido misturadas com as partículas de aditivo, para dar origem a um exemplo comparativo. d) Após um dia, várias amostras cada uma com 25 mg da mistura foram retiradas do contentor contendo as partículas incluindo as partículas de aditivo e várias amostras cada uma com 25 mg foram retiradas do contentor contendo as partículas que não tinham sido misturadas com as partículas de aditivo. Cada amostra foi utilizada para encher uma de várias cápsulas de tamanho três (cápsulas transparentes tamanho 3 obtidas de Davcaps de Hitchen, Herts., England). Essas cápsulas cheias permaneceram em repouso durante um dia de modo a permitir a descarga de qualquer carga eléctrica acumulada. e) O efeito da mistura das partículas de lactose com partículas de aditivo foi verificado utilizando um dispositivo inalador de pó seco e um aparelho de acordo com a farmacopeia, para avaliação in vitro do desempenho do inalador. e) (i) A Figura 2 representa uma vista de um inalador de pó seco conhecido como Rotahaler (marca registada da Glaxo). O inalador compreende um recipiente cilíndrico externo 11 e um recipiente cilíndrico interno 12 com raio similar de tal modo que o recipiente interior 12 é capaz de caber no interior do recipiente exterior 11. É fixada uma malha 13 ao longo de uma extremidade do recipiente interior 12 e um bocal 14 é fixado à volta dessa extremidade do recipiente interior 12. O recipiente exterior 11 é fechado numa extremidade através de uma secção terminal 15 que contém ranhuras de entrada 16 e uma abertura 17. O recipiente interior 12 contém igualmente uma aresta 18 ao longo do comprimento do recipiente interior na extremidade aberta, a aresta estendendo-se radialmente para o interior da superfície interna do recipiente interior 12. 22

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Para operar o dispositivo, o recipiente interior 12 é inserido através da extremidade aberta do recipiente exterior 11 de tal modo que o bocal encontre o recipiente exterior 11 e a extremidade aberta do recipiente interior se encontre na secção terminal 15. A cápsula 19 contendo a mistura de partículas de suporte e partículas de activo é inserida na abertura 17 de tal modo que uma porção da cápsula 19 se mantenha na secção terminal 15, e uma porção da cápsula 19 se estende no interior do recipiente interno 12. 0 recipiente exterior 11 é feito rodar em relação ao cilindro interior 12 e deste modo a aresta 18 fixa e quebra a cápsula. 0 paciente inala através do bocal 14, o ar é impelido para o Rotahaler através das ranhuras de entrada 16, e o conteúdo da cápsula é descarregado para o recipiente interior sob a forma de uma nuvem de pó e inalado através do bocal 14. A malha 13 evita a inalação de partículas grandes ou da cápsula quebrada. e) (ii) A Figura 3 representa um arranjo esquemático de um impactor de duplo estágio (TSI). 0 TSI é um dispositivo separador de dois estágios utilizado na avaliação de dispositivos de inalação oral. 0 estágio um do aparelho está representado à direita da linha AB na Figura 3 e é uma simulação do tracto respiratório superior. À esquerda dessa linha encontra-se o estágio dois que é uma simulação do tracto respiratório inferior. 0 TSI compreende uma boca 21 que compreende um adaptador de polidimetilsiloxano, moldado por forma a aceitar o bocal do dispositivo inalador, a tubagem superior 22 e o impactor superior 23 simulam o tracto respiratório superior, o impactor superior contendo líquido 24, e a tubagem inferior 25 e o impactor inferior 26 simulam o tracto respiratório inferior, o impactor inferior contendo líquido 27. 0 impactor inferior 26 encontra-se ligado através de um tubo de saída 28 a uma bomba 29 que retira ar através do aparelho TSI a uma velocidade pré-determinada. A base da tubagem inferior 25 encontra-se abaixo do nível de líquido 27 de tal modo que todo o ar retirado através das bolhas TSI através do líquido inferior 27. 0 líquido utilizado quer no impactor superior quer inferior é um solvente adequado para a droga a ser testada.

Em utilização, o inalador é colocado numa boca 21 do TSI. 23

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Força-se o ar a fluir através do aparelho através de uma bomba 29 a qual se encontra ligada ao estágio dois do TSI. 0 ar é sugado através do aparelho a partir da boca 21, flui através da tubagem superior 22 via o impactor superior 23 e pela tubagem inferior 25 para o impactor inferior 26 onde borbulha através do líquido 27 e sai do aparelho através do tubo de saída 28. 0 líquido 24 no impactor superior 23 captura qualquer partícula com uma dimensão tal que não seja capaz de atingir o estágio dois do TSI. As partículas finas, que são as partículas capazes de penetrar nos pulmões no tracto respiratório, são capazes de passar para o estágio dois do TSI onde fluem para o líquido 27 do impactor inferior. f) Foram colocados 30 ml de solvente no impactor inferior 26 e foram colocados 7 ml de solvente no impactor superior 23. A tubagem inferior 25 foi disposta de tal forma que a sua extremidade inferior se encontrava abaixo do nível de solvente no impactor inferior 26. A bomba 29 foi ajustada para proporcionar um fluxo de ar de 60 litros por minuto no aparelho. O Rotahaler foi pesado em vazio. Uma das cápsulas preparadas foi inserida na abertura 17 e o inalador foi novamente pesado. O bocal 14 do inalador foi ligado à boca 21 do TSI, o recipiente exterior foi girado para quebrar a cápsula 19 e a bomba foi ligada e regulada para um período de dez segundos. A bomba foi posteriormente desligada e o Rotahaler foi removido do TSI, novamente pesado e foi calculada a quantidade de pó perdido no inalador. O pó restante no inalador foi lavado para um balão para análise e preenchido até 25 ml com solvente. As secções do aparelho constituindo o estágio um do TSI foram lavadas para um segundo balão e preenchidas até 50 ml com solvente. As secções constituindo o segundo estágio do TSI foram lavadas para um terceiro balão e preenchidas até 50 ml com solvente.

As outras cápsulas foram testadas do mesmo modo por ordem aleatória pré-determinada.

Os conteúdos dos balões contendo a lavagem dos estágios do TSI foram doseados utilizando análise por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) para o conteúdo em BDP e comparados com soluções padrão contendo 0,5 pg/ml e 1 24

ΕΡ 1 232 745 /PT μg/ml de BDP. A percentagem de BDP em cada estágio do TSI foi calculada a partir da resposta padrão para cada cápsula e a média das amostras tratadas e as amostras não tratadas podia ser calculada. g) A Tabela 1 seguinte apresenta o conteúdo em BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média das amostras do material tratado e não tratado. A fracção respirável (calculada como a percentagem da quantidade total de droga emitida a partir do dispositivo, que atinge o estágio dois do TSI) dá uma indicação da proporção de partículas de activo que atingiriam o pulmão profundo num doente. Os números entre parêntesis indicam o coeficiente de variação para cada valor.

Tabela 1

Sem adição de partículas de aditivo 1% de leucina adicionado Dispositivo 11,3 (19,7) 26,8 (6,8) Estágio 1 88,0 (4,7) 63,6 (3,1) Estágio 2 1,3 (50,5) 7,5 (9,0) Fracção Respirável 1,4 (37,5) 10,5 (6,8)

Os resultados demonstram que houve um aumento na deposição de partículas de activo no estágio dois do TSI: indicando uma maior deposição no pulmão inferior para as amostras contendo leucina.

Além disso, o coeficiente de variação para cada valor para as amostras tratadas foi reduzido: indicando maior reprodutibilidade dos resultados (correspondendo a uma melhor uniformidade de dose da droga administrada).

Exemplo 2 a) Amostras de partículas de suporte compreendendo lactose e 1% em peso de partículas de leucina foram preparadas tal como descrito nos passos (a) e (b) do Exemplo 1. 25

ΕΡ 1 232 745 /PT b) Várias amostras das partículas de suporte foram moídas cada uma num moinho de esferas em porcelana (Pascall Engineering Company) com 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm.

As amostras (A), das quais existiam várias, foram moídas a 60 rpm durante três horas.

As amostras (B) foram moídas a 60 rpm durante seis horas. As amostras (C) e (D) foram moídas a 40 rpm durante duas horas e quatro horas respectivamente. c) As amostras foram misturadas com as partículas de activo tal como descrito no exemplo 1 (c) para as partículas incluindo as partículas de aditivo e analisadas tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. d) A Tabela 2 adiante mostra o conteúdo em BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média das amostras moídas (A) e (B), e a fracção respirável. As figuras para as amostras não moídas (1% de leucina adicionada) do Exemplo 1 são apresentadas para comparação.

Os resultados demonstram que se verificou um aumento significativo na fracção respirável, indicando maior deposição no pulmão profundo para as amostras moídas.

Tabela 2

Lactose com 1% de leucina e BDP Não (comp moído arativo) (A) (B) (C) (D)

Dispositivo 26,8 32,1 36,1 33, 7 36, 2 (6,8) (9, 9) (12,8) (10,1) (7,2) Estágio 1 63,6 48,8 35, 7 52, 5 41, 1 (3,1) (7,2) (6,7) (4,8) (4,5) Estágio 2 7,5 21,8 30, 8 13, 6 22, 1 (9,0) (14,9) (7,6) (10,6) (16,9) Fracção 10,5 30,8 46,3 20,5 34, 8 respirável (%) (6,8) (11,2) (4,7) (6,5) (10,5)

As Figuras 4a e 4b mostram o efeito do passo de moagem. As áreas sombreadas 5 da partícula 1 representam as secções removidas da superfície da partícula sob a forma de pequenos 26

ΕΡ 1 232 745 /PT grânulos durante a moagem. Tal como se mostra na Fig. 4b, os pequenos grânulos 6 voltaram a fixar-se à superfície da partícula, principalmente nos pontos activos.

Foi investigado o efeito da presença de leucina nas características de fluidez das partículas moídas. 0 índice de Carr foi medido para as amostras de lactose (diâmetro 90 pm a 125 pm) (X), (Y) e (Z) onde: (X) continha partículas moídas de lactose (Y) continha partículas de lactose a que foi adicionado 1% de leucina antes de moagem (Z) continha partículas de lactose moídas a que foi adicionado 1% de leucina.

Em cada caso, a moagem foi realizada num moinho de esferas em porcelana com 1200 ml de esferas de plástico de 20 mm. O moinho foi feito girar a 60 rpm durante seis horas. O índice de Carr para um peso (W) de cada amostra foi determinado medindo o volume (Viivre) de peso (W) vertido num cilindro aferido e de 250 cm3 e batendo o cilindro para obter volume constante da amostra (vcompactado) . A densidade livre e a densidade compactada são calculadas como W/Vilvre e W/Vcompactado respectivamente e o índice de Carr é calculado a partir da densidade compactada e da densidade livre através da fórmula índice de Carr (%) = Compactada-livre χ 100

Compactada O índice de Carr determinado para cada amostra é apresentado na tabela 3 adiante. Um índice de Carr menos que 25 é normalmente tomado em linha de conta como indicando boas características de fluidez; um índice de Carr superior a 40 indica fracas propriedades de fluidez. 27

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Tabela 3

Amostra índice de Carr X (comparativo) 36, 4 Y 32,1 z 35,6

Os resultados indicam que as características de fluidez foram melhoradas pela adição de leucina antes de moagem (ou seja, melhor fluxo).

Exemplo 3 a) Amostras de lactose possuindo partículas com uma gama de diâmetro de 90 pm a 125 pm foram preparadas tal como no Exemplo l(a) supra. b) Amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas misturando as partículas de lactose com partículas de aditivo. 1 g de partículas de lecitina de soja foi adicionado a 199 g de partículas de lactose e misturadas num Misturador Turbula durante 15 minutos. A mistura obtida continha aproximadamente 0,5% em peso de lecitina de soja. c) Várias amostras das partículas preparadas no passo 3 (b) supra foram cada uma moída num moinho de esferas em porcelana (Pascall Engineering Company) com 1200 ml de esferas plásticas de 20 mm. Foram moídas cada uma das amostras a 60 rpm durante seis horas. d) As amostras moídas no passo 3 (c) supra e as amostras não moídas obtidas no passo 3 (b) supra foram cada uma misturadas com partículas de activo tal como descrito no Exemplo 1 (c) para as partículas tratadas e analisadas tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. e) A Tabela 4 adiante apresenta o conteúdo em bdp (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média das amostras moídas e para as amostras não moídas, e a fracção respirável. 28

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Tabela 4 Lactose com 0,5% de lecitina de soja e BDP Não moída (comparativo) Moída Dispositivo 22,9 (10,1) 29,5 (10,7) Estágio 1 71,9 (3,5) 45,2 (12,5) Estágio 2 3,4 (11,4) 24,5 (11,1) Fracção respirável (%) 4,4 (8,4) 35,3 (14,5)

Os resultados demonstram um aumento significativo na fracção respirável, indicando maior deposição no pulmão profundo para as amostras moídas.

Exemplo 4 a) Amostras de lactose possuindo partículas com uma gama de diâmetro de 90 pm a 125 pm foram preparadas tal como no Exemplo 1 (a) supra. b) As amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas misturando as partículas de lactose com partículas de aditivo.

Foram adicionadas 2 g de partículas de Aspartame a 198 g das partículas de lactose e misturadas num Misturador Turbula durante 15 minutos. A mistura obtida continha aproximadamente 1% em peso de aspartame. c) Várias amostras das partículas preparadas no passo 4 (b) supra foram moídas cada uma num moinho de esferas em porcelana (Pascall Engineering Company) com 1200 ml de esferas plásticas de 20 mm. Foram moídas cada uma das amostras a 60 rpm durante seis horas. d) As amostras obtidas no passo 4 (c) supra e as amostras não moídas obtidas no passo 4 (b) supra foram cada uma misturadas com partículas de activo tal como descrito no Exemplo 1 (c) para as partículas incluindo o aditivo e analisadas tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. e) A Tabela 5 adiante apresenta o conteúdo em BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média das 29

ΕΡ 1 232 745 /PT amostras moídas e para as amostras não moídas, e a fracção respirável.

Tabela 5

Lactose com 1% de aspartame e BDP Não moída (comparativo) Moída

Dispositivo 29,1 (16,0) 36,5 (10,7) Estágio 1 67,0 (8,2) 41, 4 (12,5) Estágio 2 4,6 (20,6) 19,8 (5,2) Fracção respirável (%) 6,4 (13,6) 32,4 (6,1)

Os resultados mostram um aumento significativo na fracção respirável, indicando maior deposição no pulmão profundo para as amostras moídas.

Exemplo 5 a) Amostras de lactose possuindo partículas com uma gama de diâmetro de 90 pm a 125 pm foram preparadas tal como no Exemplo 1 (a) supra. b) As amostras de partículas de lactose obtidas em 5 (a) foram tratadas adicionando as partículas de lactose com partículas de aditivo e moendo a mistura de partículas lactose-aditivo.

Cinco conjuntos diferentes de amostras contendo cinco aminoácidos diferentes como materiais aditivos foram cada um preparados tal como segue: 2 g de partículas de aditivo foram adicionadas a 198 g de partículas de lactose (obtidas em 5(a)) num recipiente de porcelana de 2,5 1 contendo 1200 ml de esferas de plástico de 20 mm. O recipiente foi colocado num moinho de esferas (Pascall Engineering Company) e moído a 60 rpm durante seis horas.

Os cinco aminoácidos eram Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina e Valina. c) As partículas moídas obtidas em 5 (b) foram misturadas com partículas de activo. 0,132 g de dipropionato de beclometasona (BDP) foram adicionados a 29,868 g das partículas num almofariz de vidro. Cada 30 g de mistura 30

ΕΡ 1 232 745 /PT foi misturado. d) As amostras de pó obtidas em 5 (c) foram analisadas utilizando o TSI tal como anteriormente descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. e) A Tabela 6 adiante apresenta o conteúdo em BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média das amostras de cada um dos diferentes materiais aditivos, e a fracção respirável. Para comparação, foi igualmente analisada tal como no passo (d) supra, uma formulação de controlo, preparada tal como descrito nos passos (a) a (c) supra mas não incluindo qualquer material aditivo.

Tabela 6

Controlo Leucina Lisina Metionina Fenilalanina Valina Dispositivo 33, 0 36, 1 33, 9 31,5 31,0 40,0 Estágio 1 51, 1 35, 7 52, 1 45, 1 46, 7 46,9 Estágio 2 17, 5 30, 8 23, 6 25, 6 23,8 19,6 Fracção 25, 5 46,3 31,0 36, 2 33,8 29,5 Respirável (%) (11,0) (4,7) (11,6) (1,7) (5,6) (7,7)

Exemplo 6 a) Amostras de lactose possuindo partículas dentro de uma gama de diâmetro de 90 a 125 pm foram preparadas tal como Exemplo 1 (a) supra. b) As amostras de partículas de lactose obtidas em 6(a) foram tratadas adicionando partículas de aspartame às partículas de lactose e moendo a mistura tal como segue: 2 g de partículas de partículas foram adicionadas a 198 g de partículas de lactose (obtidas em 6 (a)) num recipiente de porcelana de 2,5 1 contendo 1200 ml de esferas de plástico de 20 mm. O recipiente foi colocado num moinho de esferas (Pascall Engineering Company) e moído a 60 rpm durante seis horas. c) As partículas moídas obtidas em 6 (b) foram misturadas com partículas de activo tal como descrito no passo (c) do Exemplo 5. 31

ΕΡ 1 232 745 /PT d) As amostras de pó obtidas foram analisadas utilizando o TSI tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. e) A Tabela 7 adiante apresenta o conteúdo em BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média das amostras, e fracção respirável. Os resultados do controlo (tal como no Exemplo 5) são apresentados para comparação.

Tabela 7

Controlo Aspartame adicionado Dispositivo 33, 0 36,5 Estágio 1 51, 1 41, 4 Estágio 2 17, 5 19, 8 Fracção Respirável (%) 25,5 32, 4 (11,0) (6,1)

Exemplo 7 a) Amostras de lactose possuindo partículas dentro de uma gama de diâmetro de 90 a 125 pm foram preparadas tal como no Exemplo l(a) supra. b) As amostras das partículas de lactose obtidas em 7 (a) foram tratadas adicionando partículas de lecitina de soja às partículas de lactose e misturando a mistura tal como segue: 1 g de lecitina de soja foi adicionada a 199 g das partículas de lactose (obtidas em 7 (a)) num recipiente de porcelana de 2,5 1 contendo 1200 ml de esferas de plástico de 20 mm. O recipiente foi colocado num moinho de esferas (Pascall Engineering Company) e moído a 60 rpm durante seis horas. c) As partículas moídas obtidas em 7 (b) foram misturadas com BDP tal como descrito no passo (c) do Exemplo 5. d) As amostras de pó obtidas foram analisadas utilizando o TSI tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. e) A Tabela 8 adiante apresenta o conteúdo em BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média das 32

ΕΡ 1 232 745 /PT amostras, e fracção respirável. Os resultados do controlo (tal como no Exemplo 5) são apresentados para comparação.

Tabela 8

Controlo Lecitina adicionada Dispositivo 33, 0 44, 8 Estágio 1 51, 1 37, 5 Estágio 2 17, 5 23, 4 Fracção Respirável (%) 25, 5 38,3 (11,0) (4,3)

Exemplo 8 a) Amostras de lactose possuindo partículas dentro de uma gama de diâmetro de 90 a 125 pm foram preparadas tal como no Exemplo l(a) supra. b) As amostras das partículas de lactose obtidas em 8 (a) foram tratadas moendo uma mistura das partículas de lactose e partículas de amido de milho. Amostras moídas de partículas de lactose e amido foram preparadas tal como segue: 1 g de partículas de amido de milho foram adicionadas a 199 g das partículas de lactose num recipiente de porcelana de 2,5 1 contendo 1200 ml de esferas de plástico de 20 mm. O recipiente foi posteriormente colocado num moinho de esferas (Pascall Engineering Company) e moído a 60 rpm durante seis horas. c) As partículas moídas obtidas em 8 (b) foram misturadas com as partículas de activo. Foram adicionados 0,264 g de sulfato de salbutamol (SBS) a 20,736 g das partículas num almofariz de vidro. Cada 30 g da mistura foram misturados. d) As amostras de pó obtidas em 8(c) foram posteriormente analisadas tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1 mas com os estágios do TSI a serem analisados para o conteúdo em SBS. A Tabela 10 adiante apresenta o conteúdo em SBS (em pg) recuperado do dispositivo e de cada estágio do TSI sob a 33

ΕΡ 1 232 745 /PT forma de média das amostras. A fracção respirável (RF) é igualmente apresentada e o número entre parêntesis indica o coeficiente de variação do valor.

Tabela 10

Amido de milho Dispositivo 94, 7 Estágio 1 89,1 Estágio 2 60,9 RF (%) 40,8 (12,8)

Exemplo 9 (comparativo, não de acordo com o invento) a) Amostras de lactose possuindo partículas com uma gama de diâmetro de 90 pm a 125 pm foram preparadas tal como no Exemplo l(a) supra. b) Foi adicionado material aditivo às partículas de lactose tal como segue: 1 g de lecitina de soja (90% em peso de partículas menores que 710 pm) foi dissolvido em 10 g de água e 10 g de IMS (ou em 20 g de etanol a 95%) e adicionado a 199 g de partículas de lactose num misturador de elevado cisalhamento. A mistura resultante foi misturada durante quatro minutos e posteriormente seca em tabuleiros a 40°C durante 6 horas. O pó foi peneirado através de um peneiro de malha de 500 pm.

As amostras de pó obtidas continham aproximadamente 0,5% em peso de lecitina de soja. c) As amostras obtidas no passo 9(b) supra foram cada uma misturadas com partículas de activo tal como descrito no Exemplo 1 (c) para as partículas tratadas e analisadas tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. d) A Tabela 10 adiante apresenta o conteúdo em BDP (em pg) recuperado de cada estágio do TSI sob a forma de média 34

ΕΡ 1 232 745 /PT para as amostras, e a fracção respirável.

Tabela 10

Sem adição de material aditivo 0,5% de lecitina de soja adicionado Dispositivo 11,3 (19,7) 22,9 (10,1) Estágio 1 88,0 (4,7) 71,9 (3,5) Estágio 2 1,3 (40,5) 3,4 (11,4) Fracção Respirável (%) 1,4 (37,5) 4,4 (8,4)

Exemplo 10

Amostras de lactose moída incluindo leucina como material aditivo foram preparadas e testadas utilizando o TSI para investigar o efeito de utilização de diferentes inaladores de pó seco e diferentes drogas. i) As amostras moídas de lactose e leucina foram preparadas tal como se segue: a) Amostras de lactose possuindo partículas dentro de uma gama de diâmetro de 90 a 125 μητ foram preparadas tal como no Exemplo l(a) supra. b) Amostras de partículas de lactose obtidas em 10(a) foram tratadas com adição de partículas de leucina às partículas de lactose e moendo a mistura. 2 g de partículas de leucina foram adicionadas a 198 g de partículas de lactose num recipiente de 2,5 1 que também continha 1200 ml de esferas plásticas de 20 mm. O recipiente foi posteriormente colocado num moinho de esferas (Pascall Engineering Company) e moído a 60 rpm durante seis horas. (ii) Várias amostras das partículas obtida em (i) foram cada uma misturadas com as partículas de activo tal como adiante descrito. a) 0,132 g de BDP foram adicionados a 29,868 g das partículas num almofariz de vidro e a mistura foi misturada. b) 0,132 g de SBS foram adicionados a 29,868 g das partículas 35

ΕΡ 1 232 745 /PT num almofariz de vidro e a mistura foi misturada, c) 0,264 g de budesonida (BSN) foram adicionados a 29,736 g das partículas num almofariz de vidro e a mistura foi misturada. (iii) Os pós obtidos em (ii) foram analisados utilizando 0 TSI com três dispositivos inaladores diferentes. a) Rotahaler (marca registada de Glaxo). O pó foi analisado como descrito nos passos (d) a (f) do exemplo 1. b) Diskhaler (marca registada de Glaxo) Várias amostras do pó, cada uma com 25 mg, foram retiradas do recipiente. Cada amostra foi utilizada para preencher uma bolsa de blíster numa embalagem de Becodisks comerciais (marca registada de Glaxo), dos quais tinha sido retirada a formulação comercial. As embalagens de blíster re-preenchidas foram deixadas em repouso durante um dia de modo a permitir a descarga de qualquer carga electrostática acumulada. Para avaliar o desempenho do pó no Diskhaler, a embalagem de blíster foi inserida no Diskhaler e o bocal do inalador foi ligado ao bocal do TSI. A análise realizada foi análoga à descrita nos passos e(ii) a (f) do Exemplo 1. c) Cyclohaler (fabricado por Pharbita B.V.) O método de análise dos pós foi análogo ao descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. (iv) A análise foi repetida para cada dispositivo inalador utilizando as preparações comercialmente disponíveis para os materiais activos BDP, SBS e BSN (não contendo essas preparações o material aditivo e não tendo sido tratadas como os pós testados em (iii)) . Para o Rotahaler não existia formulação comercial de BSN disponível. Foi preparada uma formulação para comparação preparando o pó como anteriormente descrito sem a adição de leucina. A Tabela 11 adiante apresenta o conteúdo em material activo (BDP, SBS, BSN) (em pg) para o dispositivo e estágios 1 e 2 do TSI e a fracção respirável. Os resultados apresentados são a média dos testes replicados realizados. Os 36

ΕΡ 1 232 745 /PT números entre parêntesis mostram o coeficiente de variação. Os resultados apresentados dizem respeito aos três diferentes dispositivos inaladores: Rotahaler (RH), Diskhaler (DH) e Cyclohaler (CH) e o pó contendo leucina como aditivo (L).

Tabela 11

Inalador Componente Activo Formulação Dispositivo Estágio 1 Estágio 2 Fracção Respirável RH BDP c 25,6 14,9 14,9 14,9 (15,7) RH BDP L 36,1 35,7 30,8 46,3 (4,7) DH BDP C - 67,8 17,8 20,8 (5,1) DH BDP L - 50,0 38,9 44,0 (7,7) RH SBS C 60,1 110,0 40,3 26,8 (13,4) RH SBS L 99, 0 47,9 60,0 55,7 (9,0) DH SBS C - 114,9 74,7 39,4 (7,9) DH SBS L - 84,9 126,6 59,9 (4,3) CH SBS C 49,2 170,8 36,0 17,4 (11,9) CH SBS L 63, 3 48, 7 74,6 60,6 (4,7) RH BSN Sem leucina 47, 7 46,9 16,5 26,0 (5,5) RH BSN L 33, 7 35, 4 27,8 44, 3 (10,2)

Exemplo 11

Foram preparadas e testadas amostras de lactose moída incluindo L-leucina como material aditivo em diferentes concentrações utilizando o TSI para investigar o efeito da utilização de diferentes quantidades de leucina. a) Foram preparadas amostras de lactose possuindo partículas dentro de uma gama de diâmetros de 90-125 pm tal como Exemplo l(a) supra. b) As amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas através de moagem (corrasão) das partículas de lactose com partículas do aditivo L-leucina.

Foram adicionados pesos apropriados das partículas de aditivo a pesos apropriados das partículas de lactose num recipiente de 2,5 1, que também continha 200 ml de esferas de aço de 3 mm. O recipiente foi em cada caso posteriormente colocado num moinho de esferas (Pascall Engineering Company) e moído a 60 r.p.m. durante seis horas. 37

ΕΡ 1 232 745 /PT

Os pesos de L-leucina (partículas de aditivo) e partículas de lactose nas várias amostras foram tal como detalhado na Tabela 12 adiante:

Tabela 12 Peso das partículas de aditivo Peso das partículas de lactose Concentração das partículas de aditivo % 2 g 198 g 1, 0% 4 g 196 g 2, 0% 12 g 188 g 6,0%

Foram preparadas várias amostras de cada concentração.

Logo que as amostras foram moídas durante a totalidade das 6 horas, os recipientes foram abertos e os pós examinados qualitativamente em relação à aglutinação. A aglutinação é o aparecimento de material não re-dispersível à volta das bordas do recipiente e indica fraca processabilidade. Observou-se que a extensão de aglutinação aumentava de modo marcante à medida que a concentração de L-leucina aumentava de 1 a 6%. De facto, a um nível de 6% de L-leucina foi observado um nível extremamente elevado de aglutinação, indicando que esta mistura não poderia de facto ser processada de modo eficaz em escala comercial. c) As amostras moídas obtidas em (b) foram posteriormente misturadas com partículas de activo BDP tal como descrito no exemplo 1(c). d) As amostras moídas misturadas com as partículas de activo obtidas em (c) foram posteriormente analisadas tal como descrito nos passos (d) a (f) do Exemplo 1. A Tabela 13 seguinte apresenta o conteúdo em BDP (em pg) recuperado do dispositivo e de cada estágio do TSI sob a forma de média dos ensaios replicados. São igualmente apresentadas as fracções respiráveis, e os números entre parêntesis indicam os coeficientes de variação. São igualmente apresentados os resultados de uma formulação de controlo, preparada tal como anteriormente descrito mas sem quaisquer partículas de leucina. 38

ΕΡ 1 232 745 /PT

Tabela 13

Concentração de leucina % Controlo 1% 2% 6%

Dispositivo 28, 9 32,9 28, 8 27, 6 (36,2) (12,6) (9,3) (2,7) Estágio 1 58,5 35,2 27, 9 33,2 (13,0) (9,95) (5,8) (8,2) Estágio 2 15,5 33,7 43, 3 42,5 (17,1) (5,1) (2,9) (6,7) Fracção 20, 9 49,0 60, 8 56,2 respirável (%) (11,5) (4,8) (2,4) (6,4) A partir dos resultados acima apresentados, pode-se constatar que não se obtém aumento na fracção respirável aumentando a concentração de leucina acima dos 2 por cento. Por outro lado, aumentar a concentração acima de 2 por cento afecta de modo adverso a capacidade de processar a mistura tornando-a mais dificil de processar e a concentrações acima de 5 por cento de leucina a mistura torna-se mesmo muito dificil de processar. É possível efectuar uma avaliação quantitativa da tendência de um qualquer pó para agregar. Pode ser adoptado o procedimento seguinte:

Treze cilindros de plástico interligados (diâmetro interno e altura cada com aproximadamente com 1 cm) são montados em torre. A torre é então cuidadosamente cheia com uma amostra da formulação de pó seco para testar a produção de uma pilha de pó de aproximadamente 13 cm de altura. A homogeneidade inicial do pó é então avaliada removendo duas, aproximadamente 25 mg, amostras de pó (medindo os pesos exactos com uma balança analítica) de diferentes pontos na superfície superior do cilindro de topo. 0 cilindro de topo é posteriormente removido da pilha deslocando-o lateralmente. Este procedimento é posteriormente repetido até serem retiradas duas amostras de cada um dos primeiros dez cilindros da pilha original. 0 teor em droga para cada amostra de pó é posteriormente determinado utilizando a mesma análise por HPLC utilizada 39

ΕΡ 1 232 745 /PT para os ensaios com o TSI, tal como descrito no Exemplo l(f).

De modo a determinar a homogeneidade inicial, a quantidade de droga (tal como determinada por HPLC) em cada amostra é expressa sob a forma de percentagem do peso inicialmente registado da amostra de pó. Os valores para todas as amostras são posteriormente ponderados para dar origem a um valor médio, e calculado o coeficiente de variação (CV) à volta desta média. O coeficiente de variação é uma medida directa da homogeneidade da mistura. 0 procedimento seguinte é posteriormente utilizado para simular os efeitos das condições de processamento farmacêutico na homogeneidade das formulações de pó seco. A torre de cilindros, cheia com formulação de pó seco tal como anteriormente descrito, é fixada a uma unidade de vibração electrónica. 0 instrumento é regulado para uma frequência de 50 Hz, com uma amplitude vibracional de 2 g, e é ligado para fazer vibrar o cilindro contendo o pó teste verticalmente durante 15 minutos. O objectivo da vibração é o de sujeitar o pó a um tratamento comparável ao que pode sofrer durante o processamento comercial. A homogeneidade da formulação de pó seco é posteriormente avaliada utilizando substancialmente o mesmo procedimento acima descrito. As vibrações provocarão a compactação do pó, com o resultado que, por exemplo, os três cilindros de topo podem não conter qualquer pó no final da vibração. Tais cilindros não são incluídos na análise estatística.

Um pó, cuja homogeneidade pós-vibracional medida sob a forma de coeficiente percentual de variação, for inferior a cerca de 5% pode ser considerado como aceitável e um coeficiente de variação de 2% é excelente.

Exemplo 12

Foram preparadas amostras de pó incluindo L-leucina e estearato de magnésio como materiais aditivos e foi avaliada quantitativamente a tendência dos pós a segregar. Os detalhes do procedimento adoptado foram tal como segue: 40

ΕΡ 1 232 745 /PT a) Foram preparadas amostras de lactose possuindo partículas dentro de uma gama de diâmetros de 90-125 pm tal como no Exemplo l(a) supra. b) As amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foram tratadas através de moagem (corrasão) das partículas de lactose com partículas de aditivo de um agente ternário. As partículas de aditivo consistiam em L-leucina ou estearato de magnésio.

Foram adicionados pesos apropriados de partículas de aditivo a pesos apropriados das partículas de lactose num recipiente de porcelana de 2,5 1, que também continha 200 ml de esferas de aço de 3 mm. O recipiente foi em cada caso posteriormente colocado num moinho de esferas (Pascall Engineering Company) e moído a 60 r.p.m. durante 6 horas.

Os pesos e tipos de partículas de aditivo e os pesos das partículas de lactose nos vários testes foram tal como detalhado na Tabela 14 seguinte:

Tabela 14

Tipo de partículas de aditivo Peso de partículas de aditivo Peso de partículas de lactose (g) Concentração de partículas de aditivo Estearato de magnésio 3 g 197 g 1,5% L-leucina 2 g 198 g 1,0% L-leucina 4 g 196 g 2,0% c) As amostras moídas obtidas em (b) foram posteriormente misturadas com partículas de activo BDP tal como descrito no Exemplo 1(c). d) Os pós obtidos no passo (c) foram posteriormente sujeitos ao teste de segregação anteriormente descrito utilizando um torre de cilindros de plástico. Para cada pó foi realizado um primeiro teste sem vibração para poder determinar uma homogeneidade inicial, expressa sob a forma de coeficiente percentual de variação; e foi realizado um segundo teste após vibração para poder determinar a 41

ΕΡ 1 232 745 /PT homogeneidade pós-vibracional, novamente expressa sob a forma de coeficiente percentual de variação. Para o segundo teste, determinou-se que os três cilindros de topo se encontravam substancialmente vazios após vibração e desse modo não foram incluídos resultados para esses cilindros na análise estatística.

Os resultados dos testes são apresentados na Tabela 15 seguinte:

Tabela 15

Partículas de aditivo Homogeneidade inicial (%CV) Homogeneidade pós-vibração (%CV) 1,5% Estearato de magnésio 8, 73 15, 26 1,0% L-leucina 1,40 4, 07 2,0% L-leucina 1,71 2, 07 A fraca homogeneidade inicial da mistura com 1,5% de estearato de magnésio indica a forte tendência da mistura para segregar. Os resultados pós-vibração confirmam a fraca estabilidade da mistura quando sujeita a condições comparáveis aquelas que podem ocorrer durante o processamento comercial. Deste modo, apesar de uma mistura com 1,5% de estearato de magnésio poder proporcionar resultados satisfatórios em termos de uma fracção respirável, não cumpre com os outros requisitos importantes de manter a homogeneidade durante as condições que são comparáveis aquelas que podem ocorrer durante o processamento comercial. Em contraste, os pós contendo leucina, além de proporcionarem uma fracção respirável satisfatória, apresentavam excelentes homogeneidades iniciais e as homogeneidades permaneciam satisfatórias mesmo após vibração intensa.

Lisboa,

Claims (42)

1. ΕΡ 1 232 745 /PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Pó para utilização num inalador de pó seco, incluindo o pó partículas de activo, partículas de suporte para suportar partículas de activo e partículas de material aditivo fixadas às superfícies das partículas de suporte, em que o material aditivo se destina a promover a libertação das partículas de activo das partículas de suporte na actuação do inalador, compreendendo o material aditivo um material tensioactivo e incluindo uma combinação de materiais, em que substancialmente todas as partículas de suporte possuem um diâmetro aerodinâmico que se encontra entre 20 pm e 1000 pm e o diâmetro aerodinâmico médio mássico das partículas de aditivo não é superior a 10 pm.
2. 2. Pó de acordo com a reivindicação 1, em que o pó inclui não mais de 10% em peso de material aditivo com base no peso do pó.
3. 3. Pó de acordo com a reivindicação 2, em que o pó inclui não mais de 5% em peso de material aditivo com base no peso do pó.
4. 4. Pó de acordo com a reivindicação 3, em que o pó inclui não mais de 4% em peso de material aditivo com base no peso do pó.
5. 5. Pó de acordo com a reivindicação 4, em que o pó inclui não mais de 2% em peso de material aditivo com base no peso do pó.
6. 6. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material aditivo é material fisiologicamente aceitável.
7. 7. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material aditivo compreende partículas de material tensioactivo, sendo o material tensioactivo seleccionado a partir do grupo que consiste em: lecitina, ácidos gordos no estado sólido tais como ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido beénico, e seus derivados; estearato de magnésio; estearilfumarato de sódio; ΕΡ 1 232 745 /PT 2/5 estearil-lactilato de sódio; fosfatidilcolinas, fosfatidil-gliceróis; formulações lipossómicas; ácido láurico ou sais de ácido láurico; triglicéridos; e ésteres de açúcares.
8. 8. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material aditivo é seleccionado a partir do grupo que consiste em: uma ou mais substâncias solúveis em água; um fosfolipido ou um seu derivado; ácido palmitico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido beénico, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, estearil-lactilato de sódio, uma fosfatidilcolina, um fosfatidilglicerol, uma formulação lipossómica, ácido láurico ou um sal de ácido láurico; um triglicérido, ou um éster de açúcar; um ou mais compostos seleccionados a partir de aminoácidos e seus derivados, e péptidos e polipéptidos possuindo um peso molecular de 0,25 a 1000 kDa, e seus derivados; e iões bipolares.
9. 9. Pó de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o material aditivo compreende lecitina.
10. 10. Pó de acordo com a reivindicação 9, em que o material aditivo compreende lecitina de soja.
11. 11. Pó de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o material aditivo compreende estearato de magnésio numa quantidade tal que representa menos de 1,5% em peso.
12. 12. PÓ de acordo com a reivindicação 8, em que 0 material aditivo inclui um aminoácido.
13. 13. Pó de acordo com a reivindicação 12, em que o material aditivo inclui leucina.
14. 14. Pó de acordo com a reivindicação 8/ em que 0 material aditivo consiste em zwitteriões.
15. 15. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material aditivo inclui uma pluralidade de materiais tensioactivos. ΕΡ 1 232 745 /PT 3/5
16. 16. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o pó consiste em não menos de 0,1% em peso de partículas de aditivo com base no peso das partículas de suporte.
17. 17. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as partículas do material aditivo formam uma cobertura descontínua nas superfícies das partículas de suporte.
18. 18. Pó de acordo com a reivindicação 17, em que o material aditivo ao mesmo tempo que forma uma cobertura descontínua nas superfícies das partículas de suporte, satura as superfícies das partículas de suporte.
19. 19. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as partículas de suporte são constituídas por um ou mais açúcares cristalinos.
20. 20. Pó de acordo com a reivindicação 19, em que as partículas de suporte são partículas de lactose.
21. 21. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o diâmetro aerodinâmico médio mássico das partículas de activo não é superior a 10 pm.
22. 22. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as partículas de activo compreendem material que é normalmente utilizado oralmente por inalação para o tratamento de doenças respiratórias.
23. 23. Pó de acordo com a reivindicação 22, em que as partículas de activo incluem um agonista β2.
24. 24. Pó de acordo com a reivindicação 23, em que as partículas de activo incluem salbutamol, um sal de salbutamol, salmeterol e/ou um sal de salmeterol.
25. 25. Pó de acordo com a reivindicação 22, em que as partículas de activo incluem um esteróide. ΕΡ 1 232 745 /PT 4/5
26. 26. Pó de acordo com a reivindicação 25, em que o esteróide é dipropionato de beclometasona ou fluticasona.
27. 27. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as partículas de activo não estão sujeitas a serem libertadas das partículas de suporte antes da actuação do inalador.
28. 28. Pó de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o pó possui uma homogeneidade pós-vibracional medida sob a forma de coeficiente percentual de variação inferior a cerca de 5%, quando medida utilizando o processo descrito no Exemplo 12.
29. 29. Processo de produção de um pó de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, incluindo o referido processo os passos de mistura de partículas de suporte com dimensão adequada para utilização num inalador de pó seco com partículas de material aditivo que se fixa às superfícies das partículas de suporte, e mistura das partículas resultantes com partículas de activo de tal modo que as partículas de activo adiram às superfícies das partículas de suporte e/ou das partículas de aditivo, em que o material aditivo compreende um material tensioactivo e inclui uma combinação de materiais, e em que substancialmente todas as partículas de suporte possuem um diâmetro aerodinâmico que se encontra entre 20 pm e 1000 pm e o diâmetro aerodinâmico mássico médio das partículas de aditivo não é superior a 10 pm.
30. 30. Processo de acordo com a reivindicação 29, que inclui ainda o passo de selecção a partir de uma amostra de partículas de suporte de uma gama vantajosa de dimensão de partículas de suporte antes do passo de mistura.
31. 31. Processo de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em que o processo inclui ainda o passo de selecção a partir de uma amostra de partículas de aditivo de uma gama vantajosa de dimensão de partículas de aditivo antes do passo de mistura.
32. 32. Processo de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em que o material aditivo é adicionado na forma de uma suspensão. ΕΡ 1 232 745 /PT 5/5
33. 33. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, em que o material aditivo e as partículas de suporte são misturados durante 0,1 horas a 0,5 horas.
34. 34. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, em que as partículas de suporte são misturadas com o material aditivo utilizando um misturador de tambor rotativo.
35. 35. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34, em que o processo inclui ainda o passo de tratamento das partículas de suporte para desalojar pequenos grânulos das superfícies das partículas de suporte, sem modificar substancialmente a dimensão das partículas de suporte durante o tratamento.
36. 36. Processo de acordo com a reivindicação 35, em que o passo de mistura precede o passo de tratamento.
37. 37. Processo de acordo com a reivindicação 35 ou 36, em que os pequenos grânulos se tornam a fixar às superfícies das partículas de suporte.
38. 38. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 37, em que o passo de tratamento é um passo de moagem.
39. 39. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que o passo de moagem é realizado num moinho de esferas.
40. 40. Processo de acordo com a reivindicação 39, em que as partículas são moídas utilizando esferas de plástico.
41. 41. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que o passo de tratamento é realizado num moinho de fluxo recirculado de baixa energia.
42. 42. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, em que as partículas são moídas durante cerca de 0,25 horas a 6 horas. Lisboa,