KR20200097310A - 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 예방 또는 감소에서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-n-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 용도 - Google Patents

만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 예방 또는 감소에서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-n-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 용도 Download PDF

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알라스터 맥키넌
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메레오 바이오파마 1 리미티드
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Abstract

본 발명은 COPD를 앓고 있거나, COPD의 급성 악화를 앓고 있거나, COPD의 급성 악화가 발생할 위험이 있는 인간 환자의 치료를 위한, 또는 COPD의 급성 악화의 재발을 예방하기 위한, 또는 COPD의 급성 악화의 치료 실패를 예방하기 위한 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 투여 요법, 및 인간 환자에서 COPD의 급성 악화를 예방하거나 급성 악화율을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 예방 또는 감소에서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 용도
본 발명은 유기 화합물 및 제약으로서의 그의 용도, 보다 구체적으로는, 즉 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 예방 또는 감소에서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
인터루킨-1 (IL-1), IL6, IL-8 및 TNF-α를 포함한 수많은 시토카인이 염증 반응에 참여한다. IL-1 및 TNF-α와 같은 시토카인의 과다생산은 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화 (AECOPD)를 포함한 광범위한 질환에 연루된다.
인간 환자에서의 증거는 시토카인의 단백질 길항제가 만성 염증 질환의 치료에 효과적이라는 것을 나타낸다. 국제 특허 출원 WO 2005/009973은 시토카인 억제 활성을 갖는 다양한 피라졸계 및 이미다졸계 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 개시한다. 이는 그러한 화합물이 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 포함한 p38 키나제, 특히 p38α 및 β 키나제와 연관된 상태를 치료하는데 사용될 수 있음을 개시한다. WO2005/009973은 1종의 이러한 신규한 피라졸계 p38 키나제 억제제로서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 개시하고, 그의 제조 방법을 기재한다. 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
이 화합물은 또한 BCT197로도 공지되어 있다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화 (AECOPD)는 별개의 적응증이거나, 또는 적어도 상이한 치료를 필요로 하는 별개의 질환 상태에 관한 것이다. COPD의 급성 악화는 사망률의 증가, 폐 기능의 가속화된 감소, 및 삶의 질 저하와 연관된다.
WO2013/139809는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도 및 AECOPD를 치료하는데 있어서 이들 화합물의 용도를 개시한다. 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 단일 경구 용량이 투여되었고, AECOPD의 안정 질환 상태로의 회복에 대한 효과가 연구되었다. 경구로 투여된 단일 용량은 안정 질환 상태로의 회복을 가속화시킨다.
놀랍게도, 본 발명의 투여 요법은 COPD의 재발성 급성 악화를 예방하거나 재발성 급성 악화율을 감소시키는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
제1 측면에서, 본 발명은 COPD를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 유효 용량 또는 용량들을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효 용량 또는 용량들을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, COPD를 앓고 있는 인간 환자를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
이후, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드에 대한 언급은 화합물 그 자체 및 그의 제약상 허용되는 유도체에 대한 언급을 포함할 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 COPD를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, COPD를 앓고 있는 인간 환자를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 COPD의 급성 악화를 예방하거나 급성 악화율을 감소시키는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 (a) 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것; (b) 적어도 1개월의 기간 동안 (선행 투여의 시작으로부터 측정됨) 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 투여하는 것을 중단하는 것; 및 (c) 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 COPD의 급성 악화를 예방하거나 급성 악화율을 감소시키는 방법을 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 COPD의 급성 악화를 앓고 있거나 COPD의 급성 악화가 발생할 위험이 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 유효 용량 또는 용량들을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효 용량 또는 용량들을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, COPD의 급성 악화를 앓고 있거나 COPD의 급성 악화가 발생할 위험이 있는 인간 환자를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
제6 측면에서, 본 발명은 COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에서 COPD의 급성 악화의 재발을 예방하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 인간 환자는 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량 후 적어도 30일, 또는 적어도 60일, 또는 적어도 90일, 또는 적어도 120일, 또는 적어도 150일, 또는 적어도 180일 동안 COPD의 급성 악화의 재발을 겪지 않을 수 있다. 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것은 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 반복될 수 있다.
제7 측면에서, 본 발명은 COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에서 COPD의 급성 악화의 치료 실패를 예방하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 인간 환자는 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량 후 1일 내, 바람직하게는 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량 후 2일 내, 보다 바람직하게는 5일 내, 보다 바람직하게는 7일 내, 가장 바람직하게는 14일 내에 치료 실패를 겪지 않을 수 있다. 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것은 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 반복될 수 있다.
본 발명은 또한 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 적어도 1회, 또는 적어도 3회의 치료 유효 용량, 및 본 발명의 상기 넘버링된 측면 중 임의의 것에 따라 인간 환자를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공하며, 상기 지침서는 본 발명의 상기 넘버링된 측면 중 임의의 것에 따라 적어도 1회의 용량, 또는 적어도 3회를 투여하는 것에 대한 지시를 포함한다.
본질적으로, 본 발명의 치료는 AECOPD의 예방적 치료이다. 이는 AECOPD의 예방 또는 감소를 위한 낮은 빈도 유지 요법과 같다. 제1 시간 동안의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 조성물의 투여 (즉, 7일 이하의 초기 기간에 걸쳐 투여되는 단일 또는 다중 용량의 과정)는 제1 투여로서 공지될 것이다. 이것은 본질적으로 치료가 중지 ("중단")된 이후의 투여 기간이고, 적어도 1개월 후에 추가의 투여 기간이 일어날 때까지 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드에 의한 치료는 이루어지지 않는다. 제1 투여 시작의 적어도 1개월 후에 일어나는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 반복 투여 기간은 제2 투여로서 공지될 것이다. 제2 투여 후에 일어나는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 임의의 추가의 투여는 추가의 투여 또는 넘버링된 투여 (예를 들어, 제3, 제4, 제5 투여 등)로서 공지될 것이다.
투여 기간 내에, 즉 제1 투여의 투여 기간 내에, 환자는 1회 이상의 용량을 취할 것이다. 이들은 단일 용량 또는 용량 과정 (복수의 용량이 취해짐)으로 지칭될 것이다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 각각의 투여 기간 내에, 즉, 제1, 제2 또는 제3 투여 기간 내에, 3회의 개별 용량의 과정이 7일 이하의 기간 동안 취해진다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 각각의 투여 기간 내에, 즉, 제1, 제2 또는 제3 투여 기간 내에, 3회의 개별 용량의 과정이 5일 이하의 기간 동안 취해진다.
본 발명의 임의의 상기 측면과 관련하여, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 반복 투여 전의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단은 선행 투여의 시작으로부터 바람직하게는 적어도 2개월, 바람직하게는 약 3개월이다. 치료 중단은 또한 더 길 수 있고, 예를 들어 선행 투여의 시작의 적어도 4, 5 또는 6개월 후일 수 있다. 가장 바람직하게는, 반복 투여 (즉, 제2, 제3, 제4 등의 투여)는 선행 투여의 시작의 약 3개월 (+ 또는 -1주) 후에 이루어진다.
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 반복 투여 전의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단은 선행 투여의 시작 후 바람직하게는 7개월 미만, 보다 바람직하게는 6개월 미만, 보다 바람직하게는 5개월 미만, 보다 바람직하게는 4개월 미만이다.
바람직하게는 상기 임의의 측면에 따른 조성물 또는 방법은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 포함하는 제약 조성물의 3회의 개별 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 제1일, 제4일 및 제7일에 이루어진다. 본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 상기 임의의 측면에 따른 조성물 또는 방법은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물의 3회의 개별 용량을 5일의 기간에 걸쳐 매 용량 투여 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함한다.
가장 바람직한 실시양태에서, 상기 임의의 측면에 따른 조성물 또는 방법은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물의 3회의 개별 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 제1일, 제3일 및 제5일에 이루어진다.
상기 실시양태에서, 3회의 개별 용량은 상기 정의된 바와 같은 제1, 제2, 제3 또는 추가 투여에 관한 투여를 구성한다. 따라서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량의 각각의 "투여"는 이어서, 정의된 치료 중단에 의해 중지된다. 이어서, 3회의 용량의 추가 "투여"가 이루어질 수 있고, 그 후 추가의 치료 중단이 이루어지는 등이다. 이러한 순차적 투여에 이은 치료 중단은 바람직하게는 COPD 추가의 급성 악화를 효과적으로 감소시키거나 제거한다.
바람직하게는, 상기 임의의 측면에 따른 조성물 또는 방법은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제1 투여의 시작 3개월 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제2 투여를 투여하는 것을 포함한다.
추가의 반복 투여는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제1 및 제2 투여 후에 이루어질 수 있다. 예를 들어, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 반복 투여는 만성일 수 있다. 따라서, 환자는 제1, 제2, 제3, 제4, ... 제n 투여를 취할 수 있고, 여기서 n은 5 내지 150의 정수이다.
세계 만성 폐쇄성 폐 질환 기구 (GOLD)는 기관지확장제-후 FEV1에 기초한 COPD에서의 기류 제한의 중증도를 4개의 카테고리: GOLD 1-GOLD 4로 분류하였다. 문헌 [Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention, A guide for health care professionals, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc, 2016]. 본 발명의 조성물, 방법 및 키트는 COPD 3 및 COPD 4, 및 또한 COPD 3 또는 COPD 4로 확장되기 직전의 COPD 2 환자의 치료에 특히 유용한 것으로 의도되며, 즉 GOLD 3 및 4 병기 질환을 예방하는데 사용된다. 각 악화에 의해, 환자가 호흡 기능의 기준선 수준에 도달할 가능성이 낮아진다는 것은 공지되어 있다. 이것은 악순환으로 이어지며, 환자의 급성 악화가 보다 중증일수록, 악화가 완화되는데 더 오래 걸릴 것이고, 악화-전의 건강으로 되돌아 갈 가능성이 더 낮아져서, 보다 빈번한 급성 악화에 대한 감수성이 증가하고, 매번 더 나빠지고, 삶의 질이 감소될 것이다. 이것은 치명적일 수 있다. 이들 특정 환자에게는 이전 3회의 용량에 더하여 임의적인 추가의 4번째 용량이 주어질 수 있지만, 이는 동일한 7일의 기간 내에 이루어진다.
본 발명은 또한 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 적어도 6회의 치료 유효 용량, 및 COPD를 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공하며, 상기 지침서는 제1, 제2 및 제3 용량을 개별적으로 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 투여 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것에 대한 지시, 및 제4, 제5 및 제6 용량을 개별적으로 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 투여 사이에 적어도 1일을 두고 투여하고, 상기 제4 용량은 제1 용량의 투여의 적어도 1개월 후에 투여하는 것에 대한 지시를 포함한다.
본 발명은 또한 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량, 및 <2% 혈액 호산구를 갖는 AECOPD를 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공하며, 상기 지침서는 상기 용량을 개별적으로 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 투여 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것에 대한 지시를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 투여는 제1일, 제3일 및 제5일에 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, COPD를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것; 약 3개월 (+ 또는 -1주)의 기간 동안 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 투여를 정지하는 것, 및 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 추가의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, COPD를 앓고 있는 인간 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것; 약 7 내지 13주, 보다 바람직하게는 10 내지 12주의 기간 동안 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 투여를 정지하는 것, 및 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 추가의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 COPD의 급성 악화를 예방하거나 급성 악화율을 감소시키는 방법이 제공된다.
도 1: 입원을 필요로 하는 COPD의 새로운 급성 악화의 발생.
도 2: 입원을 필요로 하지 않는 COPD의 새로운 급성 악화의 발생.
도 3: 높은 호산구 하위군 (Eos >2%)에서 재입원을 필요로 하는 COPD의 새로운 급성 악화의 발생.
도 4: 높은 호산구 하위군 (Eos >2%)에서의 높은 감수성 C-반응성 단백질 (hsCRP) 혈액 농도의 평균 차이.
도 5: <2% 호산구 군 (Eos <2%)에서의 hsCRP 혈액 농도의 평균 차이.
도 6: 하위집단을 합한 것 (Eos >2% 및 <2%를 합함)의 hsCRP 혈액 농도의 평균 차이.
도 7: 제14일까지의 림프구 혈액 농도 변화.
도 8: 제14일까지의 호중구 혈액 농도 변화.
도 9: 기준선으로부터 제56일까지의 호중구 혈액 농도에서의 차이.
도 10: >2% 호산구 하위집단 내에서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 사용한 처리에 대한 반응의 비교를 보여준다 (좌측 'a'는 호산구 계수 <2%이고, 우측 호산구 계수 'b; >2%).
도 11: 고용량 요법, 저용량 요법 및 위약의 경우의 기준선으로부터 제7일까지 FEV1의 비교를 보여준다.
도 12: 혈액 호산구 계수가 <2% (Eos <2%)인 COPD의 급성 악화를 갖는 환자에서의 높은 감수성 C-반응성 단백질 (hsCRP) 혈액 농도의 차이를 보여준다.
도 13: 혈액 호산구 계수가 <2% (Eos <2%)인 COPD의 급성 악화를 갖는 환자에서의 피브리노겐 혈액 농도의 차이를 보여준다.
본 발명은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의, 즉 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화의 예방 또는 감소에서의 신규 용도에 관한 것이다.
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드는 본원에서 BCT197로서 공지된다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화 (AECOPD)는 별개의 적응증이거나, 또는 적어도 상이한 치료를 필요로 하는 별개의 질환 상태에 관한 것이다.
COPD는, 통상적으로 진행성이고 기도 및 폐에서의 유해 기체 입자에 대한 증진된 만성 염증 반응과 연관된 지속적 기류 제한을 특징으로 하는 흔한 예방가능하고 치료가능한 질환이다. COPD는 세계적으로 8천만명 초과의 사람에게 영향을 미친다. 현재 세계적으로 4번째의 가장 빈번한 사망 원인이고, 2030년까지 3번째의 가장 빈번한 사망 원인이 될 것으로 예측되었다. 질환의 특징적인 증상은 호흡곤란, 만성 기침 및 만성 객담 생성을 포함한다. 이들 중 호흡곤란이 통상적으로 가장 현저하고 고통스러운 증상이다. COPD의 주요 병리생리학적 특색은 호기 기류 제한 및 공기 트래핑이며, 이는 증가된 환기 동안 폐 과팽창 및 동적 폐 과팽창으로서 나타난다. 이러한 폐 과팽창은 안정 질환 동안 호흡곤란 및 그 결과로서의 활동 제한의 원인이 된다. 질환이 진행함에 따라, 호흡곤란 및 다른 증상의 중증도가 증가하고, 환자의 삶의 질은 감소한다.
안정 만성 질환 상태에서의 COPD의 치료는 전형적으로 장기-작용 기관지확장제, 예를 들어 장기-작용 β2-효능제 (LABA) 또는 장기-작용 무스카린성 길항제 (LAMA) 단독 또는 코르티코스테로이드 (ICS)와의 조합물을 환자가 자기-투여하는 것을 수반한다. 이들 화합물은 일반적으로 1개 이상의 흡입 장치를 사용한 1일 최대 4회의 폐 투여를 위해 제제화된다. 이러한 치료는 유지 요법을 제공하는 것으로 의도되며, 증상을 경감시키고, 급성 악화의 예방을 돕는다.
COPD, 특히 중등도 또는 중증 COPD를 갖는 환자는 급성 악화, 즉 환자가 안정 상태로 회복되기 위해 입원이 필요한 그의 상태의 갑작스럽고 심각한 악화를 경험할 수 있다. 의사는 전형적으로 경구 스테로이드 (예를 들어 프레드니손) 및/또는 항생제 및/또는 산소를 사용하여 급성 악화를 겪고 있는 환자를 치료하지만, 특히 경구 스테로이드의 경우에 임상 이익이 미미하다. 평균적으로 환자는, 임상 실시 및 입원 비용에서의 차이로 인해 나라마다 다르지만, 이전의 안정 질환 상태로 회복하기 위해 8.4일 입원할 필요가 있을 것이다. 때때로 회복은 완전하지 않다. 일부 급성 악화는 치명적인 것으로 입증된다.
본 발명에 따르면, 바람직하게는 투여가능한 용량, 바람직하게는 단위 용량이 7일의 기간에 걸쳐 투여되며, 각각의 용량 투여 사이에는 적어도 1일을 두어야 한다. 바람직하게는, 용량 투여는 격일로 이루어진다. 바람직하게는, 각각의 개별 용량은 각 투여 사이에 적어도 36시간의 기간, 바람직하게는 각 투여 사이에 적어도 42시간을 갖는다. 제1 투여의 바람직한 투여 스케줄은 제1일, 제3일, 제5일; 제1일, 제3일, 제6일; 제1일, 제3일, 제7일; 제1일, 제4일, 제6일; 제1일, 제4일, 제7일; 또는 제1일, 제5일, 제7일을 포함한다. 가장 바람직하게는, 투여 스케줄은 제1일, 제3일, 제5일 또는 제1일, 제3일, 제6일을 포함한다. 가장 바람직하게는 투여는 제1일, 제3일 및 제5일에 이루어진다.
제2 투여의 바람직한 투여 스케줄은, 제1 용량이 이러한 3회 용량 투여 군 내에서 취해질 때와 관련하여, 제1일, 제3일, 제5일; 제1일, 제3일, 제6일; 제1일, 제3일, 제7일; 제1일, 제4일, 제6일; 제1일, 제4일, 제7일; 또는 제1일, 제5일, 제7일을 포함한다. 가장 바람직하게는, 투여 스케줄은 제1일, 제3일, 제5일 또는 제1일, 제3일, 제6일을 포함한다. 가장 바람직하게는 투여는 제1일, 제3일 및 제5일에 이루어진다.
유사한 투여 스케줄이 각각의 3회 용량 군의 제2 및 후속 투여에 적용된다 (이러한 후속 투여가 조금이라도 일어나는 경우).
WO 2017/153702의 도 1 내지 4는 각각 제1일, 제4일 및 제7일에 주어진 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드에 대한 용량 프로파일을 보여준다.
매우 바람직한 실시양태에서, 상기 개시된 방법, 조성물 또는 키트 중 임의의 것은 3회의 용량을 5일 내지 7일의 기간에 걸쳐 개별적으로, 매 용량 투여 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 투여는 제1일, 제3일 및 제5일에 이루어진다.
각각의 3회의 용량은 비경구, 경구 또는 폐 전달을 위한 것이다. 바람직하게는 경구 투여 형태는 경구 액체, 현탁액, 엘릭시르 또는 고체 투여 형태 예컨대 정제 캡슐 및 설하 정제를 포함한다. 바람직하게는, 각각의 경구 용량은 동일한 물리적 형태, 즉, 고체 경구 투여 형태, 액체 경구 투여 형태, 주사 또는 DPI이다. 주사, 또는 비경구 투여는 피하, 근육내 및 정맥내 주사를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 심각한 급성 악화의 경우, 환자는 정제, 캡슐, 설하 정제 등과 같은 고체 경구 투여 형태를 수용할 수 없을 수 있고, 따라서 제1 투여는 경구 용액, 경구 현탁액, 또는 비경구 투여에 의해 주어질 수 있고, 후속 투여는 동일한 전달 비히클에 의해 주어지거나 환자가 정제 또는 캡슐 또는 설하 정제와 같은 대안적 전달 비히클을 수용할 수 있게 되면 이들 투여 형태에 의해 주어질 수 있음을 이해할 것이다. 바람직하게는, 3회 용량 투여 요법의 각각의 용량은 경구 또는 비경구 전달에 적합하다. 보다 바람직하게는, 3회 용량 투여 요법의 각각의 용량은 경구 전달에 적합하다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 용량은 경구 고체 투여 형태이다. 가장 바람직하게는, 각각의 용량은 캡슐 또는 정제이다.
용어 액체 경구 투여 형태는 용액 또는 현탁액 제제 형태로의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 폐 전달은 통상적으로 분말 또는 용액의 흡입을 통한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 폐 전달을 제공하는데 사용될 수 있는 방법 및 부형제를 이해한다. 약물 물질은 마이크로화될 수 있다.
바람직하게는, 3회의 용량이 7일 (바람직하게는 5일)의 기간에 걸쳐 환자에게 투여된 후에 치료가 중단된다. 바람직하게는, 본 발명의 제2 또는 추가의 투여 요법이 투여되기 전에 적어도 3주, 바람직하게는 적어도 약 3개월 (+ 또는 -1주)의 갭이 존재한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제2 또는 추가의 투여 요법이 투여되기 전에 적어도 2주, 바람직하게는 적어도 4주, 바람직하게는 적어도 3개월, 가장 바람직하게는 COPD의 추가의 악화를 직면하기 전까지 갭이 존재한다.
본 발명에 따른 조성물, 방법 및 키트는 COPD의 급성 악화를 예방 또는 감소하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 증상을 완화시키는 것은 악화의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 투여 요법은 AECOPD의 급성 악화 사이의 시간을 연장시키는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 본 발명에 따른 치료가 염증 마커의 기준선 수준을 보다 신속하게 달성하고, COPD의 다음 악화까지의 기간을 증가시켜 환자의 건강을 더 양호하게 한다는 것을 보여주었다.
본 발명의 넘버링된 측면 중 임의의 것에 따른 특히 바람직한 실시양태에서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 용량의 양은 3회의 개별 투여의 과정에 걸쳐 감소된다. 이는 하강 투여 요법으로 지칭될 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 초기 용량은 후속 용량 중 어느 하나보다 적어도 20% 더 많고, 바람직하게는 적어도 30% 더 많고, 보다 바람직하게는 40% 더 많고, 가장 바람직하게는 후속 용량보다 50% 내지 100% 더 많다. 제3 용량은 제2 용량보다 적은 용량일 수 있다. 바람직하게는, 제2 및 제3 용량은 거의 동일한 중량이다. 따라서, 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제1 용량 대 제2 및/또는 제3 용량의 비는 1:0.8-1:0.2, 바람직하게는 1:0.6-1:0.4 범위이다.
경구로 주어질 경우에, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 치료상 유효한 경구 용량은 바람직하게는 10mg-75mg, 바람직하게는 20mg-75mg, 바람직하게는 35mg-75mg, 예를 들어 약 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70 또는 75mg의 범위이다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 경구로 주어질 경우에, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 치료상 유효한 경구 단위 용량은 바람직하게는 10mg-75mg, 바람직하게는 20mg-75mg, 바람직하게는 35mg-75mg, 예를 들어 약 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70 또는 75mg, 가장 바람직하게는 40mg 내지 75mg의 범위이다.
상기 언급된 하강 투여 요법에서, 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제1 경구 용량은 10mg-75mg, 바람직하게는 20mg-80mg, 바람직하게는 35mg-75mg의 범위이다. 가장 바람직하게는 제1 경구 용량은 75mg이다.
바람직하게는, 각각의 용량은 동일한 물리적 형태이다. 바람직하게는, 각각의 용량은 동일한 경로를 통해 투여된다.
상기 언급된 하강 투여 요법에서, 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제2 경구 용량은 5mg-60mg, 바람직하게는 10mg-50mg, 바람직하게는 20mg-40mg의 범위이다. 가장 바람직하게는 제2 경구 용량은 40mg이다.
상기 언급된 하강 투여 요법에서, 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제3 경구 용량은 5mg-60mg, 바람직하게는 10mg-50mg, 바람직하게는 20mg-40mg의 범위이다. 가장 바람직하게는 제3 경구 용량은 40mg이다.
상기 언급된 하강 투여 요법에서, 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제1 경구 용량은 40mg-75mg의 범위이고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제2 용량은 20mg-40mg의 범위이고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제3 용량은 20mg-40mg의 범위이고, 단 제1 용량은 제2 또는 제3 용량보다 더 많다. 보다 바람직하게는, 제1 경구 용량은 50mg-75mg이고, 이어서 제2 및 제3 용량 30-60mg이 이어지고, 가장 바람직하게는 제2 및 제3 용량은 약 40mg이다. 가장 바람직하게는, 제2 및 제3 용량은 동일한 용량이다.
한 실시양태에서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제1 경구 용량은 약 75mg이고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제2 경구 용량은 약 40mg이고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제3 경구 용량은 약 40mg이다.
투여 요법, 특히 본 발명의 넘버링된 측면 중 임의의 것에 따른 하강 투여 요법은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드에 대한 약동학적 (pk) 프로파일을 제공하고, 여기서 용량은 약 1.0 내지 약 9.0 μM, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 6.0 μM의 평균 Cmax를 달성한다. 추가로, >99% 효소 억제는 바람직하게는 제1 용량의 투여 후 3일 초과, 바람직하게는 제1 용량 후 5일 초과 동안 달성된다.
비경구로 투여되는 경우에, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 치료 유효 용량은 바람직하게는 15mg-60mg, 바람직하게는 18mg-50mg, 예를 들어 약 18, 20, 25, 30, 35, 40의 범위이다. 상기 언급된 하강 투여 요법에서, 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제1 비경구 용량은 30-60mg, 바람직하게는 30mg-50mg, 바람직하게는 35mg-45mg, 가장 바람직하게는 40mg의 범위이다.
상기 언급된 하강 투여 요법에서, 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제2 비경구 용량은 5mg-40mg, 바람직하게는 5mg-30mg, 보다 바람직하게는 10mg-30mg, 가장 바람직하게는 20mg의 범위이다. 바람직하게는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제3 비경구 용량은 5mg-40mg, 바람직하게는 5mg-30mg, 보다 바람직하게는 10mg-30mg, 가장 바람직하게는 20mg의 범위이다. 바람직하게는, 제2 및 제3 용량은 동일하다.
바람직하게는, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제1 비경구 용량은 약 40mg이고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제2 비경구 용량은 약 20mg이고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제3 비경구 용량은 약 20mg이다.
본 발명의 키트 실시양태에 따르면, 개별 투여 형태는 투여 형태가 취해져야하는 순서를 표시하기 위해 임의로 라벨링된 1개 이상의 패키지에 함유될 수 있다. 예를 들어, 패키지 또는 패키지들은 "용량 1", "용량 2" 및 "용량 3"으로 라벨링될 수 있다. 대안적으로, 용량은 "제1일", "제3일", "제5일" 등으로 라벨링될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물, 방법 또는 키트 내의 각각의 용량은 즉시 방출 제제이다. 본 발명의 조성물, 방법 또는 키트는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 유도체의 혈액 수준을 신속하게 증가시키기 위해 즉시 방출 제제인 보다 많은 제1 용량, 이어서 둘 다 보다 낮은 강도의 즉시 방출 제제인 제2 및 제3 용량을 포함할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 임의의 측면에 따른 투여 요법은 COPD의 급성 악화를 앓고 있거나, COPD의 급성 악화가 발생할 위험이 있는 특정한 환자 하위집단을 치료하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특히, <2% 혈액 호산구를 갖는 환자 집단은 스테로이드 저항성으로 간주되고, 따라서 표준 관리 치료에 저항성이다. 본 발명은 이러한 환자 집단을 성공적으로 치료하는데 특정한 이점을 발견하였다. 높은 수준의 객담 또는 혈액 호산구 (말초 혈액 중 ≥2%의 백혈구 또는 혈액 마이크로리터당 >150개의 세포로 정의됨)를 갖는 환자는 코르티코스테로이드에 대해 우수한 임상 반응을 나타내고 - 반대로 혈액 호산구 <2% (마이크로리터당 약 <150개의 백혈구와 등가)인 환자는 전신 코르티코스테로이드에 대해 저항성을 나타내고, 제한된 치료 옵션 및 이에 따른 높은 미충족 필요를 갖고 (Bafadhel, McKenna, Terry, et al.: Biomarkers in COPD Exacerbations, 2011; American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine Vol 184, pp. 662-671; 및 Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 48-55, Jul 1, 2012) - 코르티코스테로이드를 사용한 항염증 치료에 대해 보다 반응성이다 (Singh et al., Eur Respir J 2014; 44: 1697-1700). 따라서, 이러한 환자 하위집단에 대한 유효 치료에 대한 오래 지속된 필요가 존재한다. 본 발명은 혈액 호산구 농도가 <2%인 환자를 치료하는데 효과적이다.
본 발명 전반에 걸쳐, 호산구 수준은 말초 혈액 중 백혈구의 백분율로서 표현된다. 따라서, 인간 환자가 <2% 혈액 호산구를 갖는다고 언급되는 경우, 이는 말초 혈액 중의 백혈구의 백분율이다.
추가 실시양태에서, 환자는 개별 용량의 개시 전에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 요법을 제공받지 않았다.
한 실시양태에서, 본 발명의 투여 요법은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 스테로이드 및/또는 β2-아드레날린성 효능제 및/또는 무스카린성 길항제의 사용을 전형적으로 수반하나 이에 제한되지는 않는 표준 관리 (SoC) 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 환자가 감염된 경우 항생제를 추가적으로 투여할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 건조 분말 제제의 형태이다. 이러한 실시양태에서, 용량은 바람직하게는 건조 분말 흡입기로부터 투여된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 고체 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐의 형태이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 이들 제약 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다.
본 발명의 조성물이 고체 경구 투여 형태로 제제화되는 경우, 그것은 바람직하게는 캡슐 또는 정제이다. 다음이 또한 본 발명의 캡슐 형태에 바람직하게 함유된다:
바람직하게는 캡슐 중량과 관련하여 5 내지 60 중량%의 양으로의 충전제 및 유동 조절제. 예를 들어 고려될 수 있는 충전제는 전분, 셀룰로스, 락토스, 사카로스, 프룩토스, 소르비톨, 만니톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘 또는 산화마그네슘이다. 캡슐 또는 정제 중량 대비 5-50 중량%가 바람직하게 사용된다.
예를 들어 고려될 수 있는 유동 조절제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 폴리글리콜, 전분, 셀룰로스, 활석, 활석 실리코니사툼, 칼슘 아라키네이트 또는 스테아르산칼슘, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 스테아르산, 라우르산이다. 유동 조절제가 또한 충전제로서의 역할을 하지 않는다면, 바람직하게는 캡슐 또는 정제 중량 대비 0.5-10 중량%가 본원에서 사용된다.
붕해제: 예를 들어 알기네이트, 전분 (옥수수 전분), 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐폴리피롤리돈, 울트라아밀로펙틴, 베토나이트가 사용된다. 바람직하게는 캡슐 또는 정제 중량 대비 1-10 중량%가 사용된다.
부착방지제: 예를 들어 글리콜, 활석, 활석 실리코니사툼, 활석 스테아리니쿰, 스테아르산칼슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산이 사용된다. 바람직하게는 캡슐 또는 정제 중량 대비 0.1-10 중량%가 사용된다.
결합제: 예를 들어 젤라틴, 셀룰로스 에테르, 아밀로스 펙틴, 셀룰로스, 덱스트로스, 폴리글리콜, 트라가칸트. 바람직하게는, 캡슐 또는 정제 중량 대비 0.1-80 중량%가 사용된다.
정제뿐만 아니라 캡슐에도 공지된 방식으로 코팅이 제공될 수 있다. 수성 분산액 또는 용액으로부터, 또는 또한 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에테르, 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 유기 용매 중의 용액 또는 분산액으로부터 정제 또는 캡슐에 적용될 수 있는 수용성, 팽윤성, 수불용성 또는 위액 저항성 코팅을 도포하는 것이 가능하다.
본 발명의 조성물이 건조 분말 제제로 제제화되는 경우, 한 실시양태에서 조성물은 추가적으로 동력 제어제를 포함한다.
동력 제어제는 분말 제제 내의 미세 입자 사이의 응집을 감소시켜 분말을 건조 분말 흡입기로부터 분배할 때 탈응집을 촉진시키는 작용제이다.
적합한 동력 제어제는 WO 96/23485 및 WO 2005/105043에 개시되어 있고, 물질이 항상 폐에 도달할 수는 없다는 사실에도 불구하고, 전형적으로 생리학상 허용되는 물질로 이루어진다.
동력 제어제는 금속 스테아레이트 또는 그의 유도체, 예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 소듐 스테아릴 락틸레이트를 포함할 수 있다. 유리하게는, 이는 금속 스테아레이트를 포함한다. 예를 들어, 스테아르산아연, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨 또는 스테아르산리튬. 언급될 수 있는 하나의 특정한 실시양태에서, 첨가제 물질은 스테아르산마그네슘을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
동력 제어제는 1종 이상의 표면 활성 물질, 특히 고체 상태에서 표면 활성인 물질을 포함할 수 있거나 또는 이로 이루어질 수 있고, 수용성 또는 수분산성, 예를 들어 레시틴, 특히 대두 레시틴일 수 있거나, 또는 실질적으로 수불용성, 예를 들어 고체 상태 지방산 예컨대 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루스산, 베헨산, 또는 그의 유도체 (예컨대 에스테르 및 염) 예컨대 글리세릴 베헤네이트일 수 있다. 이러한 물질의 구체적 예는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 천연 및 합성 폐 계면활성제의 다른 예; 라우르산 및 그의 염, 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트; 트리글리세리드 예컨대 딘산 118(Dynsan 118) 및 큐티나 HR(Cutina HR); 및 일반적인 당 에스테르이다. 대안적으로, 동력 제어제는 콜레스테롤일 수 있다.
다른 가능한 동력 제어제는 벤조산나트륨, 실온에서 고체인 수소화 오일, 활석, 이산화티타늄, 이산화알루미늄, 이산화규소 및 전분을 포함한다. 또한 동력 제어제로서 유용한 것은 필름-형성제, 지방산 및 그의 유도체, 뿐만 아니라 지질 및 지질-유사 물질이다.
본 발명의 조성물이 건조 분말 제제로 제제화되는 경우, 한 실시양태에서 조성물은 추가적으로 담체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 담체는 락토스, 예컨대 락토스 1수화물을 포함한다.
본 발명의 경구 액체 제제는 경구 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우, 물, 석유, 동물 또는 식물 기원의 오일 예컨대 땅콩 오일, 미네랄 오일, 대두 오일 또는 참깨 오일과 같은 액체 담체가 첨가될 수 있다. 제약 조성물의 액체 형태는 추가로 생리 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액, 또는 글리콜 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우, 제약 조성물은 약 0.5 내지 90 중량%의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드, 및 바람직하게는 약 1 내지 50%의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 함유한다.
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 유도체가 정맥내 또는 피하 주사로 투여되는 경우, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 유도체는 비경구로 허용되는 수용액의 형태일 것이다. pH, 등장성, 안정성 등을 충분히 고려한 이러한 비경구로 허용되는 용액의 제조는 기술분야의 기술 내에 있다. 정맥내 또는 피하 주사를 위한 바람직한 제약 조성물은, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체에 더하여, 등장성 비히클 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 락테이트화된 링거 주사, 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 비히클을 함유해야 한다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 안정화제, 보존제, 완충제, 항산화제, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 주사의 경우, 본 발명의 작용제는 수용액 중에, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 예컨대 행크 용액, 링거액, 또는 생리 염수 완충제 중에 제제화될 수 있다.
경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 제제는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 유일한 제약 활성제로서 포함할 수 있다. 대안적으로, 제제는 1종 이상의 추가의 활성제를 포함할 수 있다. 추가의 활성제는 예를 들어 다음을 포함할 수 있다:
1) 스테로이드 약물 예컨대, 예를 들어, 알코메타손, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 부데소니드, 클로베타솔, 데플라자코르트, 디플루코르톨론, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오메톨론, 플루티카손, 플루티카손 프로프리오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 난드롤론 데카노에이트, 네오마이신 술페이트, 리멕솔론, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론;
2) 항생제 및 항박테리아제 예컨대, 예를 들어, 메트로니다졸, 술파디아진, 트리클로산, 네오마이신, 아목시실린, 암포테리신, 클린다마이신, 아클라루비신, 닥티노마이신, 니스타틴, 뮤피로신 및 클로르헥시딘;
3) 전신 활성 약물 예컨대, 예를 들어, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 아포모르핀 및 니코틴;
4) 항히스타민제 예컨대, 예를 들어, 아젤라스틴, 클로르페니라민, 아스테미졸, 세티티진, 신나리진, 데스로라타딘, 로라타딘, 히드록시진, 디펜히드라민, 펙소페나딘, 케토티펜, 프로메타진, 트리메프라진 및 테르페나딘;
5) 항염증제 예컨대, 예를 들어, 피록시캄, 벤지다민, 디클로페낙 소듐, 케토프로펜, 이부프로펜, 헤파리노이드, 네도크로밀, 크로모글리크산나트륨, 파사펑진 및 아이오독사미드;
6) 항무스카린성/항콜린성 작용제 예컨대, 예를 들어, 아트로핀, 벤자트로핀, 비페리덴, 시클로펜톨레이트, 옥시부티닌, 오르페나딘 히드로클로라이드, 프로시클리딘, 프로판텔린, 프로피베린, 티오트로피움, 트로픽아미드, 트로스피움, 이프라트로피움 브로마이드, GSK573719 및 옥시트로프리움 브로마이드;
7) 기관지확장제, 예컨대 살부타몰, 페노테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 빌란테롤 및 살메테롤;
8) 교감신경흥분성 약물, 예컨대 아드레날린, 노르아드레날린, 덱삼페타민, 디피레핀, 도부타민, 도펙사민, 페닐에프린, 이소프레날린, 도파민, 슈도에페드린, 트라마졸린 및 크실로메타졸린;
9) 오피에이트, 예컨대 통증 관리용, 예컨대, 예를 들어, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 디아모르핀, 코데인 포스페이트, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로코데인, 파파베레툼, 폴코데인, 로페라미드, 펜타닐, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 페나조신, 페티딘 및 그의 조합과 항구토제;
10) 편두통 치료용 진통제 및 약물 예컨대 클로니딘, 코딘, 코프록사몰, 덱스트로프로폭시펜, 에르고타민, 수마트립탄, 트라마돌 및 비-스테로이드성 항염증 약물;
11) 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염.
바람직하게는, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드가 다른 활성 성분을 사용하는 치료와 공투여되거나 또는 그에 첨가하는 경우, 이러한 다른 활성 성분은 바람직하게는 스테로이드 약물, 항생제, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 모든 입체이성질체는 혼합물로 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본원에 사용된 바와 같은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 이는 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포괄한다. 라세미 형태는, 예를 들어, 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예컨대 예를 들어 광학 활성 산을 사용한 염 형성 후 결정화로부터 수득될 수 있다. 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드는 또한 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제를 제공할 임의의 화합물이 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명(들)이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 "만성 폐쇄성 폐 질환" 또는 "COPD"는, 통상적으로 진행성이고 기도 및 폐에서의 유해 기체 입자에 대한 증진된 만성 염증 반응과 연관된 지속적 기류 제한을 특징으로 하는 흔한 예방가능하고 치료가능한 질환이다. 질환의 특징적인 증상은 호흡곤란, 만성 기침 및 만성 객담 생성을 포함한다.
본원에 사용된 "만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화" 또는 "AECOPD"는 안정 COPD에 비해 전형적으로 감소된 기류 및 증가된 폐 과팽창을 수반하는, 만성 폐쇄성 폐 질환의 증상 중 임의의 것의 갑작스러운 악화를 의미한다. 급성 악화는 일반적으로 환자의 웰빙에 대해 실질적인 부정적 영향을 갖고, 전형적으로 환자를 이전의 안정 질환 상태로 회복시키기 위한 시도로서 환자는 병원에서 응급 의학적 치료를 받는 것이 필요하다.
본원에 사용된 "COPD의 급성 악화의 재발"은 COPD의 제1 (또는 제2, 제3, 제n) 급성 악화를 치료하기 위한 제1 (또는 제2, 제3, 제n) 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량의 적어도 15일 후, 환자가 경험한 COPD의 급성 악화의 발생을 의미한다. 따라서, COPD의 급성 악화의 재발의 예방은 COPD의 제1 (또는 제2, 제3, 제n) 급성 악화를 치료하기 위한 제1 (또는 제2, 제3, 제n) 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량의 15일 또는 그 초과 후, 환자가 COPD의 급성 악화의 발생을 겪지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "COPD의 급성 악화의 치료 실패"는 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량 후 14일 내의, 만성 폐쇄성 폐 질환의 증상 중 임의의 것의 악화 - 전형적으로 안정 COPD 대비 감소된 기류 및 증가된 폐 과팽창을 수반함 - 를 의미하며, 환자는 COPD의 급성 악화에 대해 추가의 치료를 받아야 하게 된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는, 제약 제품의 활성 성분으로 사용하기에 적합한, 해당 치료 활성 화합물의 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 "1초간 강제 호기량" 또는 "FEV1"은 완전 흡기 후에 1초간 강제적으로 내뿜을 수 있는 공기의 부피이며, 이는 폐활량계에 의해 측정된다. 이는 폐 기능 또는 성능의 측정치이다. 건강한 사람에서 FEV1의 평균값은 주로 성별 및 연령에 따라 달라진다. 평균값의 80% 내지 120%의 값이 정상인 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 "p38a"는 문헌 [Han et al. (1995) Biochim. BioPhys. Acta 1265(2-3):224-7]에 개시된 효소를 지칭한다.
본원에 사용된 "ρ38β"는 문헌 [Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 (30):17920-6]에 개시된 효소를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 청구범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 특허 명세서에서 언급된 각각의 국제 특허 출원의 전체 개시내용은 모든 목적상 완전히 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 청구범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
이후, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드에 대한 언급은 화합물 그 자체 및 그의 제약상 허용되는 유도체에 대한 언급을 포함할 것이다.
본원에 사용된 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제약상 허용되는 유도체는 염, 에스테르, 엔올 에테르, 엔올 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 이러한 유도체는 이러한 유도체화를 위해 공지된 방법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제약상 허용되는 염은 아민 염, 예컨대 비제한적으로, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 비제한적으로, 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 비제한적으로, 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속 염, 예컨대 비제한적으로, 아연; 및 다른 금속 염, 예컨대 비제한적으로, 인산수소나트륨 및 인산이나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 또한 니트레이트, 보레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 무기 산의 염, 예컨대 비제한적으로 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드 및 술페이트; 및 유기 산의 염, 예컨대 비제한적으로 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물의 염 형태는 화합물의 용해율 및 경구 생체이용률을 개선시킨다. 제약상 허용되는 에스테르는 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 화합물과 하나 이상의 용매 또는 물 분자의, 또는 1 대 약 100, 또는 1 대 약 10, 또는 1 대 약 2, 3 또는 4의 용매 또는 물 분자의 복합체이다.
특히, 용어 유도체는 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포괄한다.
추가의 실시양태 및 특색은 부분적으로 하기 설명에 제시되며, 부분적으로 명세서의 검토 시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
BCT197은 현재 경구 투여를 위한 1 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg 및 20 mg, 25 mg 및 50 mg의 경질 젤라틴 캡슐로서 제조되어 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 분홍색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐 내에 백색 내지 회백색의 분말을 함유한다. 캡슐에 사용된 하기 부형제는 공정서 품질의 표준 부형제이다: 락토스 1수화물, 소듐 스타치 글리콜레이트, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘.
제조 공정은 혼합 및 충전의 표준 제약 공정을 수반한다. 1 mg 및 10 mg 경질 젤라틴 캡슐은 유도 밀봉 및 어린이 보호 캡이 있는 HDPE 병 내에 포장된다. 5 mg, 25 mg 및 50 mg 경질 젤라틴 캡슐은 유도 밀봉 및 어린이 보호 캡이 있는 아클라르(Aclar) 블리스터 또는 HDPE 병 내에 포장될 수 있다. 7 mg 및 20 mg 경질 젤라틴 캡슐은 아클라르 블리스터 내에만 포장된다.
실시예 2
2상 시험 (AETHER로 지칭됨)은 AECOPD를 갖는 환자의 치료를 위한, 표준 관리에 더하여 BCT-197을 사용하는 것을 조사하는 이중 맹검 무작위화 위약-대조 임상 연구였다. 표준 관리는 환자의 만성 COPD 의약 및 대증적 기관지확장제에 스테로이드 및/또는 항생제를 부가하는 것을 포함하였다. 기준선 평가 후에, 282명의 적격 환자를 무작위화하여 2가지 상이한 용량 요법의 BCT-197 중 1가지 또는 위약을 제공하였다 (5일에 걸쳐 3회 용량).
시험은 COPD의 급성 악화 (그의 정규 치료에 항생제 및 또는 전신 코르티코스테로이드의 부가를 필요로 하는, 기침 및/또는 객담 및/또는 호흡곤란 증상의 증가로 정의됨)를 갖는 ≥40세의 성인 환자를 평가하였다.
투여된 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 투여 요법 또는 매칭되는 경구 위약을 표 1에 제시한다.
표 1 연구 투여 스케줄
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악화의 경우 표준 관리에 더하여 BCT197 또는 위약을 부가하였다. 급성 처리 후의 탐색적 장기간의 결과를 6개월까지 포함시켰다. 이들은 5일에 걸친 고용량 BCT197의 짧은 과정이 후속 6개월 동안 입원을 필요로 하는 새로운 악화의 발생을 40-60%만큼 감소시킬 수 있었고 (도 1), 3 및 4개월 사이에 최대의 효과가 존재함을 보여주었다 (위약 및 통계적 유의성에 대한 수치 차이에 기초함).
또한, 고용량 BCT197에 의한 짧은 처리 과정에 의해, 감소와 더불어 입원할 필요없는 재발성 악화에 대한 효과가 관찰되었다 (도 2).
이들 데이터는 또한 5일에 걸친 고용량 및 저용량 BCT197 둘 다의 짧은 과정이 위약에 비해 높은 호산구 하위군 (Eos ≥2%)에서 후속 6개월 동안 COPD로 인한 재입원을 감소시킬 수 있었다는 것을 보여주었다 (도 3).
염증성 바이오마커는 질환 결과와 관련되고 (Barnes and Celli, Eur Respir J, 2009, 33, pp 1165-1185; Bourdin et al., Eur Respir Rev, 2009, 18, pp 198-212), BCT197에 대해 제안된 작용 메카니즘에 중요하다. 추가의 탐색적 결과, 즉, 환자에서 측정된 염증성 바이오마커 높은 감수성 C-반응성 단백질 (hsCRP)을 6개월까지 포함시켰다. 5일에 걸쳐 고용량 및 저용량 BCT197 둘 다로 처리된 환자는 위약에 비해 높은 호산구 하위군 및 낮은 호산구 하위군 둘 다에서 후속 6개월 동안 hsCRP의 지속적이고 장기적인 감소를 보여주었다 (도 4 및 5). 이는 본 발명에 따른 처리가 염증의 장기간 감소를 통해 이러한 기간 동안 재입원 및 비입원 악화를 감소시킨다는 것을 뒷받침한다.
도 6은 고용량 BCT197 및 위약으로 처리된 환자에서의 hsCRP의 기준선으로부터의 변화를 추가로 입증한다. 급성 처리 동안 제7일까지의 hsCRP의 급속한 감소가 제시되었고, 이는 위약과 비교하여 BCT197 처리군에서 유의하게 더 컸다 (p <0.05, 제3일, 제7일 및 제10일). 급성 처리 기간 후, hsCRP는 BCT197의 추가 투여의 부재 하에 제180일까지 위약과 비교하여 BCT197을 제공받은 환자에서 보다 낮게 유지되었고 (p 값 <0.05), 이는 BCT197에 의한 염증에 대한 장기간의 약리학적 효과를 뒷받침한다.
치료 종료 hsCRP가 다음 악화까지의 시간을 예측하는 것으로 제시되었기 때문에 (Perera et al., Eur Respir J, 2007, 29, pp 527-534), 급성 AECOPD 치료에 걸친 hsCRP의 억제에 대한 BCT197의 효과는 본 발명의 치료의 장기간 이익을 이해하기 위한 중요한 관찰대상이다. hsCRP에 대한 용량-관련 효과가 또한 BCT197 전신 노출 후 6개월까지 존재하였고, 이는 치료가 전신 염증의 기저 수준을 변화시킬 수 있다는 것을 시사한다.
도 7 및 8은 BCT197 (고용량 및 저용량) 대 위약으로 처리된 환자에서 측정된 % 림프구 및 호중구의 기준선으로부터의 변화를 입증하고, 림프구의 경우 제14일까지 및 호중구의 경우 제56일 (제8주)까지 추적하였다. 급성 처리 동안 % 호중구의 신속한 감소가 나타났고, 이는 위약과 비교하여 용량-의존성 효과로 BCT197 처리된 군에서 더 컸다 (도 8). 반대로, 급성 처리 기간에 걸쳐 림프구의 용량-의존성 증가가 나타났다 (도 7).
적응성 및 선천성 면역의 전신 마커는 COPD의 질환 진행을 예측한다. 말초 혈액에서 절대 수준 (증가된 호중구 수준 및 감소된 림프구)에 반영되는, 림프구 억제 및 증진된 골수 (호중구) 반응의 혼합된 패턴은 COPD의 폐 기능의 예측 모델에서 독립적인 예측인자인 것으로 밝혀졌다. % 호중구의 감소는 BCT197의 추가 투여의 부재 하에 제56일까지 위약과 비교하여 BCT197을 제공받은 환자에서 보다 높게 유지되었고 (도 9), 이는 BCT197에 의한 염증에 대한 장기간의 약리학적 효과를 뒷받침한다. 결과적으로, 전신 약물 노출 기간을 넘어서서 이들 바이오마커를 보다 건강한 표현형으로 다시 균형을 이루게 하는데 대한 BCT197의 효과는 본 발명의 투여 요법의 잠재적 이익을 뒷받침한다.
따라서, 5일 또는 7일에 걸친 BCT197의 처리 과정은 COPD의 재발성 악화를 예방하거나 감소시키는데 사용될 수 있다. 반응의 지속성은 안정 질환 상태 동안 급성 악화의 범위 밖에서 주어지는 반복 과정을 뒷받침한다.
바람직하게는, 반복 과정은 약 12주마다 (인접 과정의 시작으로부터 측정됨) 바람직하게 주어질 것이지만, 4주마다 내지 6개월마다의 간격을 두고 주어질 수 있다.
또한, BCT197로 처리된 환자에서의 호중구의 신속한 감소 및 림프구의 신속한 증가는 5일 또는 7일에 걸친 BCT197의 처리 과정이 COPD 악화의 치료 실패를 예방하는데 사용될 수 있다는 것을 뒷받침한다.
연구 집단에 대한 포함 기준은 하기와 같다:
Figure pct00003
남성/여성 ≥40
Figure pct00004
COPD (2015 GOLD 가이드라인에 따른 카테고리 C 및 D)에 대한 정규 치료 중
Figure pct00005
치료를 위해 입원을 필요로 하는 진행 중인 COPD의 활성 악화의 존재:
Figure pct00006
이전 12개월 내 적어도 1회의 중등도 또는 중증 COPD 악화
Figure pct00007
적어도 10갑년의 흡연 이력
Figure pct00008
FEV1이 예측 정상 값의 < 65%
연구 집단에 대한 배제 기준은 하기와 같다:
Figure pct00009
현시점의 천식 진단
Figure pct00010
이전 4주 내 전신 코르티코스테로이드 또는 항생제를 사용한 치료.
Figure pct00011
집중 치료실 치료의 필요
Figure pct00012
임상적으로 유의한 ECG 이상의 임상적으로 유의한 심혈관 상태
Figure pct00013
동시 폐렴, 폐 색전 또는 기흉
실시예 3
2상 시험 (AETHER로 지칭됨)은 AECOPD를 갖는 환자의 치료를 위한, 표준 관리에 더하여 BCT-197을 사용하는 것을 조사하는 이중 맹검 무작위화 위약-대조 임상 연구였다. 표준 관리는 환자의 만성 COPD 의약 및 대증적 기관지확장제에 스테로이드 및/또는 항생제를 부가하는 것을 포함하였다. 기준선 평가 후에, 282명의 적격 환자를 무작위화하여 2가지 상이한 용량 요법의 BCT-197 중 어느 하나 또는 위약을 제공하였다 (5일에 걸쳐 3회 용량). 1차 종점은 연구의 각각의 부문 내에서 기준선으로부터 제7일까지 1초간 강제 호기량 (FEV1)의 변화를 비교하는 것이었다.
시험은 COPD의 급성 악화 (그의 정규 치료에 항생제 및 또는 전신 코르티코스테로이드의 부가를 필요로 하는, 기침 및/또는 객담 및/또는 호흡곤란 증상의 증가로 정의됨)를 갖는 ≥40세의 성인 환자를 평가하였다.
환자는 표 2에 제시된 투여 스케줄에 따라 투여된 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 2종의 경구 투여 요법 중 1종 또는 매칭되는 경구 위약을 제공받았다.
표 2 연구 투여 스케줄
Figure pct00014
연구 집단에 대한 포함 기준은 하기와 같다:
Figure pct00015
남성/여성 ≥40
Figure pct00016
COPD (2015 GOLD 가이드라인에 따른 카테고리 C 및 D)에 대한 정규 치료 중
Figure pct00017
치료를 위해 입원을 필요로 하는 진행 중인 COPD의 활성 악화의 존재:
Figure pct00018
이전 12개월 내 적어도 1회의 중등도 또는 중증 COPD 악화
Figure pct00019
적어도 10갑년의 흡연 이력
Figure pct00020
FEV1이 예측 정상 값의 < 65%
연구 집단에 대한 배제 기준은 하기와 같다:
Figure pct00021
현시점의 천식 진단
Figure pct00022
이전 4주 내 전신 코르티코스테로이드 또는 항생제를 사용한 치료.
Figure pct00023
집중 치료실 치료의 필요
Figure pct00024
임상적으로 유의한 ECG 이상의 임상적으로 유의한 심혈관 상태
Figure pct00025
동시 폐렴, 폐 색전 또는 기흉
기준선 (처리 전)으로부터 제7일까지의 FEV1의 변화의 1차 종점에 의해 처리의 효능을 측정하였다. COPD 및 낮은 호산구를 갖는 환자 (혈액 백분율 또는 절대 계수에 의해 결정됨)는 공지된 치료를 사용한 급성 악화의 치료에 대해 불량하게 반응성인 것으로 생각되었다.
2% 이상의 호산구 백분율을 갖는 혈액은 호산구성 폐 염증과 함께 COPD를 갖는 환자 (Bafadhel, McKenna, Terry, et al.: Biomarkers in COPD Exacerbations, 2011; AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 184, pp. 662-671) 및 코르티코스테로이드를 사용한 항염증 치료에 대해 보다 반응성인 환자 (Singh et al., Eur Respir J 2014; 44: 1697-1700)를 특징화하는데 사용된다. 본 발명은 혈액 호산구 농도가 <2%인 환자를 치료하는데 효과적이다. 이러한 환자는 COPD에 대한 표준 관리에 의한 치료에 저항성인 것으로 간주된다. 따라서, 이러한 환자 하위집단에 대한 유효 치료에 대한 오래 지속된 필요가 존재한다.
BCT197을 사용하여 처리가 이루어진 경우, 혈액 호산구가 <2%인 환자의 하위군 분석은 놀랍게도 다른 하위군과 비교하여 FEV1에서 실질적이고 일관된 개선을 보여주었다. 이는 하기 도 10에 제시되어 있다. 표준 관리 및 위약으로 처리된 예상 환자는 FEV1에서 어떠한 개선도 나타내지 않았다.
데이터는 호산구가 <2%인 환자가 BCT197 처리에 반응성인 COPD 환자의 특정 하위군을 나타낸다는 것을 뒷받침한다.
이것은 표준 관리에 반응하지 않는 COPD 환자의 하위집단이 존재하고 (기준선 호산구 계수에 의해 확인됨) (즉, 표준 관리 및 위약이 주어진 환자는 FEV1에서 어떠한 개선도 보이지 않음), 여기서 화합물 A는 그러한 하위집단 내에서 유의한 개선을 발생시킨다는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명은 표준 관리 치료에 저항성인 정의된 하위집단에 효능을 제공한다.
도 10은 >2% 호산구 하위집단과의 반응의 비교를 보여준다 (좌측 'a'는 호산구 계수 <2%이고, 우측 호산구 계수 'b; >2%). 표준 관리 단독에 대한 반응 (위약 부문에 반영된 바와 같음)은 우수하고, BCT197이 표준 관리에 미치는 상대차는 낮은 호산구 군에서보다 훨씬 적다는 것을 관찰할 수 있다.
도 11은 연구의 각각의 부문 내에서 기준선으로부터 제7일까지의 FEV1의 비교를 보여준다. 위약 플러스 표준 관리는 낮은 혈액 호산구 (<2%) 군에서 유의하지 않은 개선을 보여주었다.
제5일까지의 처리 기간 및 BCT197 전신 노출 (제14일까지)에 걸쳐 포함된 추가의 탐색적 결과는 환자 혈액에서 측정한 염증성 바이오마커 높은 감수성 C-반응성 단백질 (hsCRP) 및 피브리노겐이었다. 5일에 걸쳐 고용량 및 저용량 BCT197로 처리된 환자는 <2% 호산구를 갖는 환자 집단을 포함하여, 기준선으로부터 hsCRP 및 피브리노겐에서 위약에 비해 용량-의존성 감소를 나타내었다. 이것은 제7일에 최대였고 (도 12 및 13), <2% 호산구를 갖는 동일한 환자 집단에서 BCT197에 반응하여 FEV1에서 가장 높은 개선이 있었던 것 (도 11)과 일치한다.
도 12 및 13의 이들 데이터는 염증성 혈액 바이오마커 hsCRP 및 피브리노겐의 용량-의존성 감소를 보여준다. 이는 BCT197이 치료 저항성으로 간주된 낮은 호산구 집단을 포함하여 제공받은 모든 환자에서 표준 관리보다 그를 초과하여 염증을 억제할 수 있다는 것을 보여주고, 동일한 기간에 걸쳐 관찰된 FEV1의 생리학적 이익에 대한 기계론적 지지를 제공한다.
하위군은 <2%의 혈액 호산구 계수를 갖는 COPD의 급성 악화를 갖는 환자로서 정의될 것이다.
이하 넘버링된 개시내용을 나타낸다.
1. <2% 혈액 호산구를 갖는 인간 환자에서 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에 사용하기 위한 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 포함하는 제약 조성물.
2. <2% 혈액 호산구를 갖는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화를 치료하는 방법.
3. <2% 혈액 호산구를 갖는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 10일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, <2% 혈액 호산구를 갖는 인간 환자에서 AECOPD를 치료하기 위한 제약 조성물.
4. <2% 혈액 호산구를 갖는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 10일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, <2% 혈액 호산구를 갖는 인간 환자에서 AECOPD를 치료하는 방법.
5. 3 또는 4에 있어서, 3회의 용량이 연속 7일보다 더 길지 않은 기간 동안 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여되는 것인 조성물 또는 방법.
6. 3 또는 4에 있어서, 3회의 개별 용량이 5일의 기간 동안 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여되는 것인 조성물 또는 방법.
7. 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 투여가 제1일, 제3일 및 제5일에 이루어지는 것인 조성물 또는 방법.
8. 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 경구로 주어질 경우에, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 치료상 유효한 경구 단위 용량이 10mg-75mg의 범위인 조성물 또는 방법.
9. 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량의 양이 3회의 개별 투여 과정에 걸쳐 감소되는 것인 조성물 또는 방법.
10. 3 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 초기 용량이 후속 용량 중 어느 하나보다 적어도 20% 더 많고, 바람직하게는 적어도 30% 더 많고, 보다 바람직하게는 40% 더 많고, 가장 바람직하게는 후속 용량보다 50% 내지 100% 더 많은 것인 조성물 또는 방법.
11. 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 혈액 호산구 수준이 인간 환자의 말초 혈액 중 백혈구의 백분율로서 표현되는 것인 조성물 또는 방법.
12. 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 투여가 제1일, 제6일 및 제10일에 이루어지는 것인 조성물 또는 방법.
13. 투여가능한 용량, 바람직하게는 단위 용량은 10일의 기간에 걸쳐 투여되고, 각각의 용량 투여 사이에는 적어도 1일이 존재해야 한다. 바람직하게는, 용량의 투여는 제1일, 제6일 및 제10일에 이루어진다.
상기 개별 섹션에서 언급된 본 발명의 다양한 특색 및 실시양태는 적절하게 필요한 변경을 가하여 다른 섹션에 적용된다.
결과적으로, 한 섹션에 명시된 특색은 다른 섹션에 명시된 특색과 적절하게 조합될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험에 지나지 않는 것을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. COPD를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 유효 용량 또는 용량들을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효 용량 또는 용량들을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, COPD를 앓고 있는 인간 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. COPD를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, COPD를 앓고 있는 인간 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
  3. 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 COPD의 급성 악화를 예방하거나 급성 악화율을 감소시키는 방법.
  4. (a) 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것; (b) 적어도 1개월의 기간 동안 (선행 투여의 시작으로부터 측정됨) 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 투여하는 것을 중단하는 것; 및 (c) 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 COPD의 급성 악화를 예방하거나 급성 악화율을 감소시키는 방법.
  5. COPD의 급성 악화를 앓고 있거나 COPD의 급성 악화가 발생할 위험이 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 유효 용량 또는 용량들을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것, 및 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효 용량 또는 용량들을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 포함하는, COPD의 급성 악화를 앓고 있거나 COPD의 급성 악화가 발생할 위험이 있는 인간 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 반복 투여 전의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단이 선행 투여의 시작으로부터 바람직하게는 적어도 2개월, 바람직하게는 약 3개월인 조성물 또는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 반복 투여 전의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단이 선행 투여의 시작 후 바람직하게는 7개월 미만, 보다 바람직하게는 6개월 미만, 보다 바람직하게는 5개월 미만, 보다 바람직하게는 4개월 미만인 조성물 또는 방법.
  8. COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에서 COPD의 급성 악화의 재발을 예방하기 위한 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량 후 적어도 30일, 또는 적어도 60일, 또는 적어도 90일, 또는 적어도 120일, 또는 적어도 150일, 또는 적어도 180일 동안 환자가 COPD의 급성 악화의 재발을 겪지 않는 것인 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 추가로 포함하는 조성물.
  11. COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에게 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 7일 이하의 기간에 걸쳐 매 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는, COPD의 급성 악화를 앓고 있는 인간 환자에서 COPD의 급성 악화의 치료 실패를 예방하기 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 투여에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 마지막 용량 후 1일 내, 바람직하게는 2일 내, 보다 바람직하게는 5일 내, 보다 바람직하게는 7일 내, 가장 바람직하게는 14일 내에 환자가 치료 실패를 겪지 않는 것인 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 선행 투여의 시작으로부터 적어도 1개월의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 치료 중단 후에 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량을 환자에게 투여하는 것을 반복하는 것을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물의 3회의 개별 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 제1일, 제4일 및 제7일에 이루어지는 것인 조성물 또는 방법.
  15. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물의 3회의 개별 용량을 5일의 기간에 걸쳐 매 용량 투여 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는 조성물 또는 방법.
  16. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물의 3회의 개별 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 제1일, 제3일 및 제5일에 이루어지는 것인 조성물 또는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량이 투여되고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 개별 치료 유효 용량의 양이 3회의 개별 투여의 과정에 걸쳐 감소되는 것인 조성물 또는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 3회의 용량이 투여되고, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 초기 용량이 후속 용량 중 어느 하나보다 적어도 20% 더 많고, 바람직하게는 적어도 30% 더 많고, 보다 바람직하게는 40% 더 많고, 가장 바람직하게는 후속 용량보다 50% 내지 100% 더 많은 것인 조성물 또는 방법.
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