Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PÓ PARAUSO EM INALADORES DE PÓ SECO".
Dividido do Pl 9607490-6, depositado em 31.01.1996.
A presente invenção refere-se a partículas condutoras para usoem inaladores de pó seco. Mais particularmente, a invenção se refere a umprocesso de produção dessas partículas, a um pó seco incorporando as par-tículas e às próprias partículas.
Os inaladores são dispositivos bem conhecidos para a adminis-tração de produtos farmacêuticos ao trato respiratório por inalação. Os ina-ladores são amplamente usados, particularmente, no tratamento de doençasdo trato respiratório.
Há vários tipos de inaladores atualmente disponíveis. O tipomais amplamente usado é um inalador de dose medida pressurizado(MDI), que usa um propelente para expelir gotículas contendo o produtofarmacêutico para o trato respiratório. Esses dispositivos são nocivos aomeio ambiente, pois usam, freqüentemente, propelentes de CFC, e doponto de vista clínico em virtude das características de inalação dos dis-positivos.
Um dispositivo alternativo para o MDI é o inalador de pó seco. Atransferência de partículas de pós secos de produtos farmacêuticos para otrato respiratório apresenta alguns problemas. O inalador deve transferir amáxima quantidade possível das partículas ativas expelidas para os pul-mões, incluindo uma quantidade significativa para o pulmão inferior, de pre-ferência, nas baixas capacidades de inalação para as quais alguns pacien-tes, especialmente os asmáticos, são limitados. Verificou-se, no entanto,que, quando os dispositivos inaladores de pó seco atualmente disponíveissão usados, em muitos casos apenas cerca de 10% das partículas ativas,que deixam o dispositivo na inalação, são depositadas no pulmão inferior.Os inaladores de pó seco mais eficientes proporcionariam benefícios clíni-cos.
O tipo de inalador de pó seco usado é de importância significati-va para a eficiência de transferência por uma faixa de condições de fluxo dear das partículas ativas para o trato respiratório. Também, as propriedadesfísicas das partículas ativas usadas afetam tanto a eficiência quanto a repro-dutibilidade da transferência das partículas ativas e do sítio de deposição notrato respiratório.
Na saída do dispositivo inalador, as partículas ativas devem for-mar um aerocolóide fisicamente e quimicamente estável, que permanece emsuspensão até que atinja um bronquíolo condutor ou uma ramificação menorda árvore pulmonar ou de outro sítio de absorção, de preferência, no pulmãoinferior. Uma vez no sítio de absorção, a partícula ativa deve ser capaz deser eficientemente colhida pela mucosa pulmonar, sem que quaisquer partí-culas ativas sejam exaladas do sítio de absorção.
O tamanho das partículas ativas é importante. Para uma transfe-rência efetiva das partículas ativas imersas nos pulmões, as partículas ativasdevem ser pequenas, com um diâmetro aerodinâmico equivalente substan-cialmente na faixa de 0,1 a 5 μηι, aproximadamente esféricas e monodisper-sas no trato respiratório. As pequenas partículas são, no entanto, termodi-namicamente instáveis devido às suas altas razões de área superficial paravolume, o que proporciona um excesso de energia livre superficial e incenti-va que as partículas se aglomerem. No inalador, a aglomeração das peque-nas partículas e a aderência das partículas nas paredes do inalador são pro-blemas que resultam nas partículas ativas deixando o inalador como gran-des aglomerados, ou sendo instáveis ao deixar o inalador e permanecendoaderidas à parte interna do inalador.
A incerteza quanto ao grau de aglomeração das partículas entrecada atuação do inalador, e também entre os diferentes inaladores e diferen-tes bateladas de partículas, leva a uma reprodutibilidade de dose inferior.Verificou-se que os pós são reprodutivamente fluidizáveis e, portanto, segu-ramente removíveis de um dispositivo inalador, quando as partículas têm umdiâmetro maior do que 90 μm.
Para produzir o aerossol de pó seco mais efetivo, as partículasdevem ser, portanto, grandes, enquanto no inalador, mas pequenas quandono trato respiratório.Em uma tentativa de atingir essa situação, um tipo de pó seco,para uso em inaladores de pó seco, pode incluir partículas condutoras àsquais as partículas ativas finas aderem, enquanto no dispositivo inalador,mas que são dispersas das superfícies das partículas condutoras na inala-ção no trato respiratório, para produzir uma suspensão fina. As partículascondutoras são, freqüentemente, maiores do que 90 μm em diâmetro parapropiciar boas propriedades de fluidez, como indicado acima. As pequenaspartículas, com um diâmetro menor do que 10 μm, podem ser depositadassobre a parede do dispositivo de transferência e ter propriedades de umafluidez inferior e de arraste, o que propicia uma uniformidade de dose inferior.
A maior eficiência de redispersão das partículas ativas finas dosaglomerados ou das superfícies das partículas condutoras, durante a inala-ção, é considerada como uma etapa crítica para o aperfeiçoamento da efici-ência dos inaladores de pó seco.
É do conhecimento que as propriedades superficiais de uma par-tícula condutora são importantes. A forma e a textura da partícula condutoradevem ser tais, de modo a propiciar uma força de adesão suficiente paramanter as partículas ativas na superfície da partícula condutora durante afabricação do pó seco e no dispositivo de transferência antes do uso, masessa força de adesão deve ser suficientemente baixa para propiciar a dis-persão das partículas ativas no trato respiratório.
Para reduzir a força de adesão entre as partículas condutoras e as partículas ativas, propôs-se adicionar um componente ternário. Em parti-cular, usando as partículas condutoras de Iactose e as partículas ativas desalbutamol, propôs-se adicionar as partículas de estearato de magnésio ouAerosil 200 (nome comercial da Degussa para o dióxido de silício coloidal),em uma proporção de 1,5% em peso, com base no peso das partículas con-dutoras, a uma mistura de lactose-salbutamol.
A conclusão daquela proposta, no entanto, era que, embora aadesão entre as partículas condutoras e as partículas ativas fosse reduzida,em virtude da presença das partículas aditivas, a adição das partículas aditi-vas era indesejável.É um objeto da invenção proporcionar um processo de produçãode partículas condutoras e de um pó para uso em inaladores de pó seco eproporcionar partículas condutoras e um pó seco que atenua os problemasreferidos acima.
Verificou-se que, ao contrário do ensinamento da técnica anteri-or referido acima, a presença de partículas aditivas, que são fixadas nas su-perfícies das partículas condutoras, para promover a liberação das partículasativas das partículas condutoras, é vantajosa, desde que as partículas aditi-vas não sejam adicionadas em uma proporção tal que as partículas ativasseparam-se das superfícies das partículas condutoras durante a fabricaçãodo pó seco e no dispositivo de transferência, antes do uso. Além do mais,verificou-se que a proporção necessária das partículas aditivas é, surpreen-dentemente, pequena e que, se uma maior proporção é usada, não vai ha-ver um benefício adicional em termos de desempenho de inalação, mas vaiafetar de modo adverso a capacidade do processo de misturar. A proporçãonecessária das partículas aditivas varia de acordo com a composição daspartículas - no caso em que as partículas aditivas são de estearato de mag-nésio (este sendo um material que pode ser usado, mas que não é preferi-do), verificou-se que uma proporção de 1,5 por cento em peso, com base nopeso total do pó, é muito grande e provoca segregação prematura das partí-culas ativas das partículas condutoras. Acredita-se que as mesmas conside-rações se aplicam no caso de Aerosil 200.
A presente invenção proporciona um pó para uso em um inala-dor de pó seco, o pó incluindo partículas ativas e partículas condutoras paraconduzir as partículas ativas, o pó incluindo ainda material aditivo sobre assuperfícies das partículas condutoras, para promover a liberação das partí-culas ativas das partículas condutoras mediante atuação do inalador, o pósendo tal que as partículas ativas não são passíveis de ser liberadas daspartículas condutoras antes da atuação do inalador.
"Atuação do inalador" se refere ao processo durante o qual umadose do pó é removida da sua posição de repouso no inalador, usualmentepor um paciente inalando. Essa etapa ocorre depois do pó ter sido carregadono inalador pronto para uso.
Nesse relatório descritivo, vão ser apresentados muitos exem-plos de pós, para os quais a proporção do material aditivo é muito pequena,de modo que as partículas ativas não são passíveis de ser liberadas daspartículas condutoras antes da atuação do inalador, mas são liberadas du-rante uso do inalador. Se há desejo de testar se ou não as partículas ativasde um pó são passíveis de serem liberadas das partículas condutoras, antesda atuação do inalador, pode-se conduzir um teste. Um teste adequado édescrito ao final desse relatório descritivo; um pó cuja homogeneidade de pós-vibração, medida como um coeficiente de variação percentual, depoisde ser submetido ao teste descrito, é menor do que cerca de 5%, pode serconsiderado aceitável. Em um exemplo da invenção descrita abaixo, o coefi-ciente é cerca de 2%, que é excelente, enquanto que em um exemplo tam-bém descrito abaixo e empregando 1,5% em peso de estearato de magné-sio, o coeficiente é cerca de 15%, que é inaceitável.
A superfície de uma partícula condutora não é usualmente uni-forme, mas tem asperezas e racha na sua superfície. Acredita-se que o sítiode uma aspereza ou de uma rachadura seja uma área de alta energia super-ficial. As partículas ativas são, de preferência, atraídas e aderem mais forte-mente naqueles sítios, provocando deposição irregular e reduzida das partí-culas ativas na superfície condutora. Se uma partícula ativa adere a um sítiode alta energia, é submetida a uma maior força de adesão do que uma partí-cula em um sítio de energia mais baixa sobre a partícula condutora e vai,portanto, ser menos propensa a ser capaz de deixar a superfície da partícula condutora quando da atuação do inalador e ser dispersa no trato respirató-rio. Portanto, seria altamente vantajoso diminuir o número daqueles sítios dealta energia disponíveis para as partículas ativas.
O material aditivo é atraído e adere nos sítios de alta energiasobre as superfícies das partículas condutoras. Quando da introdução das partículas ativas, muitos dos sítios de alta energia estão então ocupados e,portanto, as partículas ativas ocupam os sítios de energia mais baixa sobreas superfícies das partículas condutoras. Isso resulta em uma liberação maisfácil e mais eficiente das partículas ativas na corrente de ar criada na inala-ção, proporcionando assim uma maior deposição das partículas ativas nospulmões.
No entanto, como mencionado acima, verificou-se que a adiçãode mais do que uma pequena proporção de material aditivo é desvantajosa,em virtude do efeito adverso na capacidade de processar a mistura durantefabricação comercial.
Também é vantajoso que tanto quanto possível do material aditi-vo atinja os pulmões quando da inalação do pó. Embora o material aditivo váser mais vantajosamente um que seja seguro para inalar nos pulmões, pre-fere-se ainda que apenas uma proporção muito pequena, se alguma, do ma-terial aditivo atinja o pulmão, em particular o pulmão inferior. As considera-ções que se aplicam quando da seleção do material aditivo e de outras ca-racterísticas do pó são portanto diferentes das considerações, quando umterceiro componente é adicionado ao veículo e ao material ativo por outrasrazões particulares, por exemplo, para aperfeiçoar a absorção do materialativo no pulmão, em cujo caso seria, naturalmente, vantajoso que o máximopossível de material aditivo no pó atingisse o pulmão.
No presente caso, como mencionado acima, vai haver uma pro-porção ótima de material aditivo, cuja proporção vai depender da composi-ção química e de outras propriedades do material aditivo. No entanto, consi-dera-se que para a maior parte dos aditivos, a proporção de material aditivono pó não deve ser mais do que 10%, mais vantajosamente não mais do que5%, de preferência, não mais do que 4% e, para a maioria dos materiais,não vai ser mais do que 2% ou menos em peso, com base no peso do pó.Em determinados exemplos descritos abaixo, a proporção é cerca de 1%.
Vantajosamente, o material aditivo é um material antiaderente evai tender a diminuir a coesão entre as partículas ativas e as partículas con-dutoras.
Vantajosamente, o material aditivo é um agente de antiatrito(deslizante) e vai proporcionar melhor fluidez do pó no inalador de pó seco, oque vai propiciar uma melhor reprodutibilidade de dose do inalador.Quando se faz referência a um material antiaderente, ou a ummaterial de antiatrito, a referência é para incluir aqueles materiais que vãotender a diminuir a coesão entre as partículas ativas e as partículas conduto-ras, ou que vão tender a aperfeiçoar a fluidez do pó no inalador, mesmoquando eles não podem ser referidos como um material antiaderente ou ummaterial de antiatrito. Por exemplo, Ieucina é um material antiaderente, comodefinido acima, e considera-se, geralmente, como um material antiaderente,mas Iecitina também é um material antiaderente definido acima, ainda quenão seja geralmente considerado como sendo antiaderente, pois vai tender adiminuir a coesão entre as partículas ativas e as partículas condutoras.
As partículas condutoras podem ser compostas de qualquer ma-terial ou combinação de materiais farmacologicamente inertes, que são acei-táveis para inalação. Vantajosamente, as partículas condutoras são compos-tas de um ou mais açúcares cristalinos; as partículas condutoras podem sercompostas de um ou mais álcoois ou polióis de açúcar. De preferência, aspartículas condutoras são partículas de lactose.
Vantajosamente, substancialmente todas (em peso) das partícu-las condutoras têm um diâmetro que se situa entre 20 μιτι e 1.000 μητι, parti-cularmente, 50 μηη e 1.000 μιτι. De preferência, o diâmetro de substancial-mente todas (em peso) das partículas condutoras é menor do que 355 μιτι ese situa entre 20 μιτι e 250 μιτι. De preferência, pelo menos 90% em pesodas partículas condutoras têm um diâmetro de 60 μιτι a 180 μιτι. O diâmetrorelativamente grande das partículas condutoras aperfeiçoa a oportunidadepara que outras partículas menores fiquem presas nas superfícies das partí-cuias condutoras e proporcionem boas características de fluidez e de arrastee liberação aperfeiçoada das partículas ativas nas vias aéreas para aumen-tar a deposição das partículas ativas no pulmão inferior.
Vai-se entender que, em qualquer parte, o diâmetro das partícu-las referido é o diâmetro aerodinâmico das partículas.
Vantajosamente, o material aditivo consiste em material fisiologi-camente aceitável. Como já mencionado, é preferível que apenas pequenasproporções de material aditivo atinja o pulmão inferior e também é altamentepreferível que o material aditivo seja um material que seja seguramente ina-lado no pulmão inferior, onde pode ser absorvido na corrente sangüínea. Istoé especialmente importante quando o material aditivo está na forma de par-tículas.
O material aditivo pode incluir uma combinação de um ou maismateriais.
Vai-se considerar que a composição química do material aditivoé de particular importância.
De preferência, o material aditivo é uma substância animal ouvegetal natural.
Vantajosamente, o material aditivo inclui um ou mais compostosselecionados de aminoácidos e os seus derivados e peptídios e polipeptídiostendo um peso molecular de 0,25 a 1.000 KDa e os seus derivados. Os ami-noácidos, os peptídios e os polipeptídios e os seus derivados são tanto fisio-logicamente aceitáveis quanto propiciam liberação aceitável das partículasativas na inalação.
É particularmente vantajoso que o material aditivo compreendaum aminoácido. Verificou-se que os aminoácidos produzem, quando presen-tes em baixas proporções nos pós como material aditivo, uma alta fraçãorespirável dos materiais ativos com pouca segregação do pó e também commuito pouco do aminoácido sendo transportado para o pulmão inferior. Comrelação à leucina, um aminoácido preferido, verificou-se que, por exemplo,para uma dose média de pó, apenas 10 μg de leucina atingiriam o pulmãoinferior. O material aditivo pode compreender um ou mais dos seguintes a-minoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina. O aditi-vo pode ser um sal ou um derivado de um aminoácido, por exemplo, aspar-tame ou acessulfama K. De preferência, as partículas aditivas consistem,substancialmente, em leucina, vantajosamente L-leucina. Como mencionadoacima, verificou-se que a leucina proporciona uma liberação particularmenteeficiente das partículas ativas na inalação. Ainda que a forma L dos aminoá-cidos seja usada nos exemplos descritos abaixo, as formas D e DL tambémpodem ser usadas.O material aditivo pode incluir uma ou mais substâncias solúveisem água. Isso ajuda na absorção da substância pelo corpo, se o aditivo atin-ge o pulmão inferior. O material aditivo pode incluir íons dipolares, que po-dem consistir em zwitteríons.
Alternativamente, o material aditivo pode compreender partículasde um fosfolipídio ou de um derivado dele. Verificou-se que Iecitina é umbom material para o material aditivo.
O material aditivo pode incluir ou consistir em um ou mais mate-riais superficialmente ativos, em particular materiais que são superficialmen-te ativos no estado sólido, que podem ser solúveis em água, por exemplo,lecitina, em particular, Iecitina de soja, ou substancialmente insolúveis emágua, por exemplo, ácidos graxos no estado sólido, tais como ácido láurico,ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido beênico ou os seusderivados (tais como os ésteres ou sais). Os exemplos específicos dessesmateriais são: estearato de magnésio; estearil fumarato de sódio; estearilIactilato de sódio; fosfatidilcolinas, fosfatidigliceróis e outros exemplos detensoativos do pulmão naturais e sintéticos; formulações lipossomais; ácidoláurico e os seus sais, por exemplo, Iauril sulfato de sódio, Iauril sulfato demagnésio; triglicerídios, tais como Dynsan 118 e Cutina HR e ésteres de a-çúcar em geral.
Outros possíveis materiais aditivos incluem talco, dióxido de titâ-nio, dióxido de alumínio, dióxido de silício e amido.
Como mencionado acima, é mais importante que o material adi-tivo seja adicionado em uma pequena proporção. Por exemplo, estearato demagnésio é altamente superficialmente ativo e deve, portanto, ser adiciona-do em proporções particularmente pequenas; fosfatidilcolinas e fosfatidilgli-ceróis são, por outro lado, menos ativos e podem ser utilmente adicionadosem maiores proporções; com relação à leucina, que é ainda menos ativa,uma adição de 2% em peso de leucina, com base no peso do pó, propiciabons resultados com relação à fração respirável das partículas ativas, umabaixa segregação e uma baixa proporção de leucina que atinge o pulmãoinferior; uma adição de uma maior proporção não aperfeiçoa os resultados eem particular não aperfeiçoa, significativamente, a fração respirável e, por-tanto, mesmo com 6% de leucina, um resultado razoável é obtido, que não épreferido, pois resulta em uma maior quantidade de material aditivo sendoincorporado pelo corpo e vai afetar adversamente as propriedades de pro-cessamento da mistura.
O material aditivo vai ser adicionado, freqüentemente, na formaparticulada, mas pode ser adicionado na forma líquida ou sólida, e para al-guns materiais, especialmente quando não é fácil formar partículas do mate-rial e/ou quando essas partículas devem ser especialmente pequenas, podeser preferido adicionar o material em um líquido, por exemplo, como umasuspensão ou uma solução. Ainda assim, no entanto, o material aditivo dopó acabado pode estar na forma particulada. Uma possibilidade alternativa,no entanto, que está dentro do escopo da invenção é usar um material aditi-vo que permanece líquido mesmo no material essencialmente particuladofinal, que pode ser ainda descrito como um "pó seco".
Em alguns casos, os benefícios clínicos aperfeiçoados vão serobtidos quando o material aditivo não está na forma de partículas de materi-al. Em particular, o material aditivo é menos propenso a deixar a superfícieda partícula condutora e ser transportado para o pulmão inferior.
Quando o material aditivo do pó acabado é particulado, a natu-reza das partículas pode ser significativa. As partículas aditivas podem serde forma não-esférica. Nos exemplos 1 a 3 abaixo, as partículas aditivas sãopartículas na forma de placas. Alternativamente, as partículas aditivas po-dem ser angulares, por exemplo, prismas, ou de forma dendrítica. As partí-cuias aditivas, que são não-esféricas, podem ser mais fáceis de remover dassuperfícies das partículas condutoras do que as partículas não-angulares,esféricas e as partículas na forma de placas podem propiciar interação coma superfície e ação deslizante entre as partículas condutoras.
Considera-se também importante a área superficial das partícu-las aditivas. A área superficial das partículas aditivas, quando medida usan-do-se técnicas de absorção gasosa, é, de preferência, pelo menos, 5 m2g"1.Em muitos casos, verificou-se que o material aditivo compreendendo peque-nas partículas na forma de placa é o preferido.
Vantajosamente, pelo menos 95% em peso das partículas aditi-vas têm um diâmetro menor do que 150 μιτι, particularmente vantajosamentemenor do que 100 μm, de preferência, menor do que 50 μm. De preferência,o diâmetro médio mássico das partículas aditivas não é maior do que cercade 10 μm. As partículas aditivas têm, de preferência, um diâmetro médiomássico menor do que o diâmetro médio mássico das partículas condutorase vai ter, usualmente, um diâmetro médio mássico de aproximadamente en-tre um décimo e um centésimo daquele das partículas condutoras. O diâme-tro das partículas pode ser calculado por difração a laser ou por outro pro-cesso por meio do qual o diâmetro aerodinâmico das partículas pode serdeterminado.
A razão na qual as partículas condutoras, o material aditivo e aspartículas aditivas são misturados vai, naturalmente, depender do tipo dedispositivo inalador usado, do tipo de partículas ativas usadas e da dose ne-cessária. Como mencionado acima, a proporção de material aditivo é de par-ticular importância. Vantajosamente, a proporção está na faixa de 0,1 a 10%em peso do material aditivo, com base no peso das partículas condutoras.Para os exemplos apresentados abaixo, o pó consiste, em preferência, denão menos do que 0,1% em peso do material aditivo, com base no peso daspartículas condutoras, e o pó consiste, de preferência, em pelo menos 0,1%em peso das partículas ativas, com base no peso do pó. Além do mais, aspartículas condutoras estão, de preferência, presentes em uma proporção depelo menos 90%, particularmente, pelo menos 95% em peso, com base nopeso do pó.
Os cálculos convencionais do grau de cobertura superficial daspartículas condutoras pelo material aditivo mostram que para as partículascondutoras preferidas e os materiais aditivos preferidos misturados nas suasproporções preferidas, a proporção de material aditivo é muito mais do quenecessária para proporcionar um revestimento de monocamada da partículacondutora. Por exemplo, no caso do Exemplo 1 descrito abaixo, o cálculomostra que uma pequena fração de um percentual em peso de Ieucina ésuficiente para proporcionar um revestimento de monocamada, enquantoque se emprega 1% em peso de leucina. Além do mais, verificou-se quemesmo com 1 % de leucina, não há qualquer "revestimento" nas partículascondutoras, no sentido no qual a palavra é normalmente usada na técnica,principalmente para se referir a um envelope contínuo em torno da partículacondutora; em vez disso, a observação das partículas condutoras sob ummicroscópio eletrônico mostra mais da superfície de cada partícula de Iacto-se remanescente exposta com as partículas de leucina cobrindo apenas par-tes limitadas de cada partícula de Iactose e formando uma cobertura descon-tínua sobre cada partícula de lactose. Acredita-se que a presença dessa co-bertura descontínua, diferentemente de um "revestimento", é uma caracterís-tica importante e vantajosa da presente invenção.
De preferência, o material aditivo, ainda que proporcione apenasuma cobertura descontínua para as partículas condutoras, não satura assuperfícies das partículas condutoras, no sentido de que mesmo se maismaterial aditivo fosse proporcionado, a mesma cobertura das partículas con-dutoras seria substancialmente obtida. Quando o material aditivo no pó aca-bado é particulado, parte das partículas aditivas, individualmente ou comoaglomerados, pode agir como veículos de partículas ativas e pode ser sepa-rada do ou pode se separar das superfícies das partículas condutoras, comas partículas ativas presas nas suas superfícies. As dimensões da partículaativa e da partícula aditiva combinadas pode estar ainda dentro de valoresótimos para uma boa deposição no pulmão inferior. Acredita-se que as partí-culas ativas, que aderem às partículas aditivas sobre as partículas conduto-ras, podem em alguns casos ser liberadas preferivelmente das superfíciesdas partículas condutoras e ser depois depositadas no pulmão inferior semas partículas aditivas.
Vantajosamente, o diâmetro médio mássico das partículas ativasnão é maior do que 10 μm, de preferência, não maior do que 5 μm. Portanto,as partículas propiciam uma boa suspensão na redispersão das partículascondutoras e são transferidas profundamente no trato respiratório. Quandoas partículas ativas não são esféricas, o diâmetro das partículas pode sercalculado por difração a laser ou por outro processo por meio do qual o diâ-metro aerodinâmico das partículas pode ser determinado.
O material ativo referido ao longo do relatório descritivo vai ser omaterial de um, ou de uma mistura de, produto(s) farmacêutico(s). Vai-seentender que o termo "material ativo" inclui o material que é biologicamenteativo, no sentido de que seja capaz de aumentar ou diminuir a velocidade deum processo em um meio biológico. Os produtos farmacêuticos incluem a-queles produtos que são usualmente administrados oralmente por inalaçãopara o tratamento de doença, tal como doença respiratória, por exemplo, β-agonistas, salbutamol e os seus sais, salmeterol e os seus sais. Outros pro-dutos farmacêuticos, que poderiam ser administrados, usando-se um inala-dor de pó seco, incluem os peptídios e os polipeptídios, tais como DNase,leucotrienos e insulina.
As partículas ativas podem incluir p2-agonista, que pode ser ter-butalina, um sal de terbutalina, por exemplo, sulfato de terbutalina, ou umacombinação deles, ou pode ser salbutamol, um sal de salbutamol, ou umacombinação deles. Salbutamol e os seus sais são amplamente usados notratamento de doença respiratória. As partículas ativas podem ser partículasde sulfato de salbutamol. As partículas ativas podem ser partículas de bro-meto de ipatrópio.
As partículas ativas podem incluir um esteróide, que pode serdipropionato de beclometasona ou pode ser Fluticasone. O princípio ativopode incluir um cromônio, que pode ser cromoglicato de sódio ou nedocro-mil. O princípio ativo pode incluir um antagonista receptor de leucotrieno.
As partículas ativas podem incluir um carboidrato, por exemplo,heparina.
De acordo com a invenção, são proporcionadas partículas parauso em um pó, como descrito acima, as partículas incluindo partículas con-dutores de uma primeira composição e de um tamanho adequado para usoem um inalador de pó seco, e material aditivo de uma segunda composição,o material aditivo sendo preso nas superfícies das partículas condutoras.
Em um aspecto geral, a invenção também proporciona um pópara uso em um inalador de pó seco, o pó incluindo partículas ativas e partí-culas condutoras para transportar as partículas ativas, em que o pó incluiainda um material aditivo que está preso nas superfícies das partículas con-dutoras, para promover a liberação das partículas ativas das partículas con-dutoras.
De acordo com a invenção, proporciona-se também um proces-so de produção de partículas adequadas para uso como partículas em inala-dores de pó seco, o processo incluindo a etapa de mistura de partículascondutoras de um tamanho adequado, para uso em inaladores de pó secocom material aditivo que fica preso nas superfícies das partículas conduto-ras.
O material aditivo, que pode estar na forma líquida ou podecompreender partículas aditivas, ou aglomerados de partículas aditivas, po-de ser introduzido em uma amostra de partículas condutoras, que pode tersido tratada como descrito abaixo, e a mistura mesclada para permitir que omaterial aditivo fique preso nas superfícies das partículas condutoras.
Como mencionado acima, a razão exata na qual as partículascondutoras e as partículas aditivas são misturadas vai, naturalmente, de-pender do tipo de dispositivo e do tipo de partículas ativas usados. Tambémcomo mencionado acima, a proporção do material aditivo no pó é de particu-lar importância.
O tamanho das partículas condutoras é um fator importante naeficiência do inalador, e uma faixa, ótima ou próxima da ótima, das partículasé, de preferência, selecionada. Portanto, o processo inclui ainda vantajosa-mente a etapa de seleção de uma amostra de partículas condutoras da faixade tamanhos vantajosa das partículas condutoras, antes da etapa de misturae, no caso em que o material aditivo está na forma de partículas, quando émisturado com as partículas condutoras, também inclui, de preferência, aetapa de seleção de uma amostra de partículas aditivas da faixa de tama-nhos vantajosa das partículas aditivas, antes da etapa de mistura. A etapade seleção de uma faixa de tamanhos vantajosa pode ser uma etapa de pe-neiramento.Vantajosamente, o material aditivo e as partículas condutorassão misturados entre 0,1 hora e 0,5 hora. As partículas podem ser mistura-das usando um misturador de revolvimento (por exemplo, um MisturadorTurbula).
Vantajosamente, o processo inclui ainda a etapa de tratamentodas partículas condutoras para desalojar pequenos grãos das superfíciesdas partículas condutoras, sem alteração substancial do tamanho das partí-culas condutoras durante o tratamento.
Como indicado acima, a superfície de uma partícula condutoranão é usualmente uniforme, mas tem asperezas e rachaduras na superfície.Por conseguinte, as superfícies têm áreas de alta energia superficial nasquais as partículas ativas são, de preferência, presas. Uma partícula ativaem um sítio de alta energia é menos propensa a ser capaz de deixar a su-perfície e ser dispersa no trato respiratório do que uma partícula ativa em umsítio de energia superficial mais baixa. Durante o tratamento referido imedia-tamente acima, as asperezas são removidas como pequenos grãos, remo-vendo assim os sítios ativos associados com as asperezas.
Vantajosamente, a etapa de mistura é antes da etapa de trata-mento. O material aditivo por ser, portanto, adicionado, na forma de grandespartículas que são partidas em menores partículas durante o tratamento.Alternativamente, o tratamento pode ser conduzido antes da adição do mate-rial aditivo ou, alternativamente, depois da adição do material aditivo e daspartículas ativas.
Vantajosamente, os pequenos grãos ficam novamente presosnas superfícies das partículas condutoras. O objetivo do tratamento das par-tículas condutoras é reduzir o número de sítios de alta energia sobre as su-perfícies das partículas condutoras, permitindo assim uma deposição uni-forme das partículas ativas aderidas sobre a superfície com uma força deadesão tal que a dispersão das partículas ativas durante a inalação seja efi-ciente. Quando da remoção das asperezas como pequenos grãos, tambémsão removidos aqueles sítios de alta energia associados com as asperezas,as superfícies das partículas condutoras possuem outros sítios de alta ener-gia, por exemplo, no sítio de rachaduras, cujos sítios não são necessaria-mente removidos quando as asperezas são removidas. É altamente vantajo-so diminuir o número de sítios de alta energia.
Os grãos removidos da superfície são pequenos e termodinami-camente instáveis e são presos e aderem aos sítios de alta energia rema-nescentes sobre as superfícies das partículas condutoras. Além do mais,quando o material aditivo está na forma de partículas, as partículas aditivassão atraídas para os sítios de alta energia que, portanto, ficam saturados.Essa situação é altamente preferível, como é descrito acima. Quando daintrodução das partículas ativas, muitos dos sítios de alta energia já estãoocupados e, portanto, as partículas ativas ocupam os sítios de energia maisbaixa sobre as superfícies das partículas condutoras, ou sobre as superfíciesdas partículas aditivas. Isso resulta na liberação mais eficiente das partículasativas na corrente de ar criada na inalação, produzindo assim uma maiordeposição das partículas ativas nos pulmões.
Será entendido que o termo "partículas condutoras" se refere àspartículas sobre as quais os pequenos grãos se prendem. As referências àspartículas condutoras acima, por exemplo, com relação ao tamanho de par-tícula, não incluem, portanto, aqueles grãos menores.
Vantajosamente, a etapa de tratamento é uma etapa de moa-gem. A moagem provoca asperezas sobre as superfícies das partículas con-dutoras, a serem desalojadas como pequenos grãos. Muitos desses peque-nos grãos se prendem novamente nas superfícies das partículas condutorasem áreas de alta energia, como descrito acima.
De preferência, a etapa de moagem é realizada em um moinhode bolas. As partículas podem ser moídas usando-se bolas plásticas, ou po-dem ser moídas usando-se bolas metálicas. As bolas feitas de material depolipropileno produzem uma moagem menos agressiva, enquanto que asbolas de aço conferem uma ação mais agressiva. O moinho pode ser giradoa uma velocidade de cerca de 60 revoluções por minuto. O moinho pode ser,alternativamente, girado a uma velocidade menor do que 60 revoluções porminuto, por exemplo, a uma velocidade menor do que cerca de 20 revolu-ções por minuto, ou, por exemplo, uma velocidade de cerca de seis revolu-ções por minuto. Esta é uma velocidade baixa para moagem em moinho debolas e resulta na remoção cuidadosa dos grãos das superfícies das partícu-las e pouca fratura das partículas. A fratura disseminada das partículas queocorre com as condições de moagem agressiva, ou em longos tempos demoagem, pode resultar em aglomerados de partículas fraturadas do materialveículo.
Vantajosamente, as partículas são moídas por pelo menos 0,25hora, de preferência, as partículas são moídas por não mais do que 6 horas.Verificou-se que esse tempo é adequado quando da moagem com as bolasproduzidas de material plástico. Quando do uso de bolas mais densas, ou demateriais alternativos, podem ser usados tempos de moagem mais curtos.Alternativamente, pode ser usada uma diferente técnica de moagem, porexemplo, usando-se um moinho de baixa energia fluida com recirculação, ouum outro processo que resulte na remoção de grãos das superfícies das par-tículas, por exemplo, peneiramento, ou tratamento com ciclone.
Como mencionado acima, o tamanho das partículas é importan-te e o processo pode incluir a etapa de seleção de uma faixa vantajosa detamanhos de partículas, antes da etapa de tratamento.
Quando se faz referência ao tamanho das partículas condutoras,como sendo substancialmente inalterado durante o tratamento, vai-se, natu-ralmente, entender que vai haver alguma mudança no tamanho das partícu-las condutoras, porque partes da partícula são removidas como pequenosgrãos durante o tratamento. No entanto, essa mudança em tamanho não vaiser tão grande quanto aquela obtida quando as partículas são moídas emum meio mais agressivo convencional. A moagem branda usada no trata-mento é referida como "desgaste".
De acordo com a invenção, proporciona-se ainda um processode produção de um pó para uso em inaladores de pó seco, o processo inclu-indo as etapas de:
(a) mistura das partículas condutoras de um tamanho adequadopara uso nos inaladores de pó seco com o material aditivo, de modo que omaterial aditivo fique preso nas superfícies das partículas condutoras;
(b) tratamento das partículas condutoras para desalojar os grãosmenores das superfícies das partículas condutoras, sem alterar substanci-almente o tamanho das partículas condutoras durante o tratamento e
(c) mistura das partículas tratadas obtidas na etapa (b) com aspartículas ativas, de modo que as partículas ativas fiquem aderentes às su-perfícies das partículas condutoras e/ou ao material aditivo.
Um pó seco satisfatório também pode ser obtido por mistura dapartículas ativas, do material aditivo e das partículas condutoras entre si emuma etapa. Alternativamente, as partículas condutoras podem ser primeiromisturadas com as partículas ativas, seguida por mistura com o material adi-tivo.
Os pós secos satisfatórios também podem ser obtidos por umaseqüência alternada de etapas. Por exemplo, as partículas condutoras, omaterial aditivo e as partículas ativas podem ser misturados entre si, seguidapor uma etapa de moagem. Alternativamente, as partículas condutoras po-dem ser primeiro moídas antes da adição de material aditivo e de partículasativas.
A invenção também proporciona um processo de produção deum pó para uso em inaladores de pó seco, o processo incluindo as etapasde produção de partículas, como descrito acima, e de mistura das partículascom as partículas ativas, de modo que as partículas ativas fiquem aderentesàs superfícies das partículas condutoras e/ou do material aditivo.
De acordo com a invenção, proporciona-se também o uso dematerial aditivo preso nas superfícies das partículas condutoras, para trans-porte das partículas ativas, em um pó para uso em partículas ativas de póseco, para a promoção da liberação de partículas ativas das superfícies du-rante a inalação, o pó sendo tal que as partículas ativas não são passíveisde serem liberadas das partículas condutoras antes da atuação do inalador.
As concretizações da invenção vão ser agora descritas por meiode exemplo, com referência aos desenhos em anexo, dos quais:
A Figura 1 apresenta uma seção através de uma partícula con-dutora, incluindo partículas aditivas sobre as suas superfícies;
A Figura 2 é uma vista em perspectiva de um inalador de pó seco;
A Figura 3 é um diagrama seccional de um dispositivo de cho-que de dois estágios e
As Figuras 4a e 4b apresentam o efeito de um tratamento demoagem sobre a partícula condutora da Figura 1.
Exemplo 1
As partículas condutoras foram preparadas pelo seguinte pro-cesso. Lactose Meggle EP D30 (uma α-lactose monoidratada: açúcar deleite cristalino puro) foi usado. Lactose EP D30 tem uma faixa de tamanhosde partícula útil e propriedades de fluidez aceitáveis.
(a) A Iactose foi peneirada pelo seguinte processo para produziramostras tendo partículas com uma faixa de diâmetro de 90 μm a 125 μm.
Amostras sucessivas de cerca de 500 g de lactose foram peneiradas meca-nicamente por 40 minutos, usando-se peneiras de aço inoxidável de fio teci-do de diâmetros de abertura de 63 μm, 90 μm e 125 μm. A peneira foi vibra-da a alta velocidade em um dispositivo de rotação de Boulton1 para reduzir aaglutinação das partículas de lactose na tela da peneira. Para tentar aperfei-çoar a eficiência do processo de peneiramento, depois de vinte minutos doprocesso de peneiração, a peneiração foi interrompida e a peneira foi remo-vida e o pó da peneira foi removido, a peneira escovada e o pó recolocadona peneira da qual tinha sido removido. A peneira foi depois recolocada e apeneiração retomada.
Amostras de 200 g da lactose EP D30 foram retiradas das partí-culas que passaram através da peneira de malha de 125 μm, mas que ti-nham permanecido na peneira de 90 μm. Essas partículas podiam ser con-sideradas como tendo um diâmetro entre 90 μm e 125 μm.
(b) Amostras de partículas de Iactose obtidas na etapa (a) acimaforam tratadas por mistura das partículas de Iactose com as partículas aditi-vas. 2 g de Ieucina (L-leucina - ácido α-aminoisocapróico) foram adicionadosa 198 g das partículas de Iactose e misturados em um Misturador Turbulapor aproximadamente 15 minutos.
As partículas de Ieucina usadas eram de um tamanho tal que95% em peso das partículas tinham um diâmetro menor do que 150 μητι. Amistura obtida continha aproximadamente 1% de Ieucina em peso.
A Figura 1 apresenta uma representação de uma partícula 1tendo asperezas 2 e rachaduras 3. As partículas aditivas 4 ficaram presas nasuperfície da partícula, a maior parte nos sítios ativos sobre a superfície.Como pode ser observado da Figura 1, as partículas aditivas 4 cobrem ape-nas partes da superfície da partícula, outras partes da superfície permane-cendo expostas.
As amostras das partículas incluindo partículas aditivas (obtidasna etapa (b)) foram misturadas com as partículas ativas. Adicionou-se 0,132g de dipropionato de beclometasona (BDP) (diâmetro médio mássico de 1,13μm) a 29,868 g das partículas em um almofariz de vidro. A combinação foifeita a cada 30 g de mistura.
O processo de combinação com 0,132 g de BDP foi repetido pa-ra uma amostra de 29,868 g de partículas de Iactose tendo um diâmetro en-tre 90 μιη e 125 μηπ (obtidas na etapa (a)), mas que não tinham sido mistu-radas com as partículas aditivas, para apresentar um exemplo comparativo.
(d) Depois de um dia, cada uma das inúmeras amostras de mis-tura de 25 mg foi tirada do recipiente contendo as partículas incluindo as par-tículas aditivas, e cada uma das inúmeras amostras de 25 mg foram tiradasdo recipiente contendo as partículas que não tinham sido misturadas com aspartículas aditivas. Cada amostra foi usada para encher cada uma das vá-rias cápsulas de tamanho três (cápsulas transparentes de tamanho 3 daDavcaps de Hitchen, Herts., Inglaterra). Essas cápsulas cheias foram deixa-das em repouso por um dia para permitir o decaimento de qualquer cargaelétrica acumulada.
(e) O efeito da mistura das partículas de Iactose com as partícu-las aditivas foi verificado usando um dispositivo inalador de pó seco e umequipamento de farmacopéia, para determinação Id vitro do desempenho doinalador.(e) (i) A Figura 2 apresenta uma vista de um inalador de pó secoconhecido como Rotahaler (marca registrada da Glaxo). O inalador compre-ende um tambor cilíndrico externo 11 e um tambor cilíndrico interno 12 deraio similar, de modo que o tambor interno 12 é capaz de se ajustar dentrodo tambor externo 11. Uma tela 13 é presa através de uma extremidade dotambor interno 12 e um bocal 14 é preso em torno da seção da extremidadedo tambor interno 12. O tambor externo 11 é fechado em uma extremidadepor uma seção da extremidade 15, que contém entalhes 16 e uma abertura17. O tambor interno 12 também contém uma aleta 18 ao longo de um com-primento do tambor interno na extremidade aberta, a aleta se estendendoradialmente no sentido da superfície interna do tambor interno 12.
Para operar o dispositivo, o tambor interno 12 é inserido na ex-tremidade aberta do tambor externo 11, de modo que o bocal se ajusta aotambor externo 11 e a extremidade aberta do tambor interno fica na seçãoda extremidade 15. A cápsula 19, contendo a mistura de partículas conduto-ras e partículas ativas, é inserida na abertura 17, de modo que uma parte dacápsula 19 é mantida na seção da extremidade 15 e uma parte da cápsula19 se estende para o tambor interno 12. O tambor externo 11 é girado emrelação ao tambor interno 12 e desse modo a aleta 18 se acopla e rompe acápsula. Um paciente inala através do bocal 14, o ar é puxado para o Rota-haler através dos entalhes de entrada 16 e o conteúdo da cápsula é descar-regado no tambor interno como uma nuvem de pó e inalado via o bocal 14. Atela 13 evita a inalação de grandes partículas ou da cápsula quebrada.
(e) (ii) A Figura 3 apresenta uma disposição diagramática de umdispositivo de colisão de dois estágios (TSI). O TSI é um dispositivo de sepa-ração de dois estágios usado na avaliação dos dispositivos de inalação oral.O estágio um do equipamento é mostrado à direita da linha AB na Figura 3 eé uma simulação do trato respiratório superior. À esquerda dessa linha estáo estágio dois, que é uma simulação do trato respiratório inferior.
O TSI compreende uma boca 21, que compreende um adapta-dor de poli (dimetil siloxano), moldado para receber o bocal do dispositivoinalador, tubo superior 22 e dispositivo de colisão superior 23, para simular otrato respiratório superior, o dispositivo de colisão contendo líquido 24 e tuboinferior 25 e dispositivo de colisão inferior 26 para simular o trato respiratórioinferior, o dispositivo de colisão inferior contendo líquido 27. O dispositivo decolisão inferior 26 é conectado via um tubo de saída 28 a uma bomba 29,que expele ar através do equipamento TSI a uma vazão predeterminada. Abase do tubo inferior 25 está abaixo do nível do líquido 27, de modo que to-do o ar expelido através do TSI borbulha através do líquido inferior 27. Olíquido usado tanto no dispositivo de colisão inferior quanto no superior é umsolvente adequado para a droga a ser testada.
Em uso, o inalador é colocado em uma boca 21 do TSI. O ar éxforçado a fluir através do equipamento por meio de uma bomba 29, que éconectada ao estágio dois do TSI. O ar é sugado através do equipamento daboca 21, escoa através do tubo superior 22 via o dispositivo de colisão 23 eo tubo inferior 25 para o dispositivo de colisão inferior 26, onde borbulha a -través do líquido 27 e deixa o equipamento via o tubo de descarga 28. Olíquido 24 no dispositivo de colisão superior 23 retém qualquer partícula comum tamanho tal que seja incapaz de atingir o estágio dois do TSI. As partícu-las finas, que são as partículas capazes de penetrar nos pulmões no tratorespiratório, são capazes de passar para o estágio dois do TSI, onde esco-am para o líquido do dispositivo de colisão inferior 27.
(f) 30 ml de solvente foram colocados no dispositivo de colisãoinferior 26 e 7 ml do solvente foram colocados no dispositivo de colisão su-perior 23. O tubo inferior 25 foi disposto de modo que a sua extremidade in-ferior estava abaixo do nível do solvente no dispositivo de colisão inferior 26.A bomba 29 foi ajustada para produzir uma vazão de ar de 60 litros por mi-nuto no equipamento.
O Rotohaler foi pesado quando vazio. Uma das cápsulas prepa-radas foi inserida na abertura 17 e o inalador foi pesado novamente. O bocal14 do inalador foi conectado à boca 21 do TSI, o tambor externo 11 foi gira-do para quebrar a cápsula 19 e a bomba foi ligada e cronometrada por umperíodo de dez segundos. A bomba foi depois desligada e o Rotohaler foiremovido do TSI, pesado novamente e a quantidade de pó perdida do inala-dor calculada.
O pó remanescente no inalador foi lavado em um frasco paraanálise e retomado a 25 ml com solvente. As seções do equipamento consti-tuindo o estágio um do TSI foram lavadas para um segundo frasco e reto-madas a 50 ml com solvente. As seções constituindo o segundo estágio doTSI foram lavadas para um terceiro frasco e retomadas a 50 ml com solven-te.
As outras cápsulas foram testadas da mesma maneira em umaordem aleatória predeterminada.
O conteúdo dos frascos contendo a lavagem dos estágios doTSI foram analisados usando-se análise por Cromatografia Líquida de AltoDesempenho (HPLC), para o teor de BDP1 e comparado contra soluçõespadrão contendo 0,5 μg/ml e 1 μg/ml de BDP.
O percentual de BDP em cada estágio de TSI foi calculado daresposta padrão para cada cápsula e a média para as amostras tratadas eas amostras não-tratadas podia ser calculada.
(g) A Tabela 1 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI como uma média para as amostras de materialtratado e não-tratado. A fração respirável (calculada como o percentual daquantidade total de droga emitida do dispositivo, que atinge o estágio dois doTSI) proporciona uma indicação da proporção de partículas ativas que atingi-riam o pulmão profundo em um paciente. Os números em colchetes indicamo coeficiente de variação para cada valor.
Tabela 1
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Os resultados mostram que houve um aumento na deposição departículas ativas no Estágio dois do TSI: indicando uma maior deposição nopulmão profundo para as amostras contendo leucina.Além disso, o coeficiente de variação para cada valor para asamostras tratadas foi reduzido: indicando uma maior reprodutibilidade dosresultados (correspondendo a uma maior uniformidade de dose da drogaadministrada).Exemplo 2
(a) Amostras de partículas de lactose, tendo partículas com umafaixa de diâmetros de 90 μπι a 125 μιη, foram preparadas como no Exemplo1 (a) acima.
(b) As amostras de partículas de lactose obtidas na etapa (a)foram tratadas por mistura das partículas de lactose com as partículas aditi-vas.
4 g de Ieucina (tendo 95% em peso de partículas tendo um diâ-metro menor do que 150 μιη) foram adicionadas a 196 g de partículas delactose e misturadas como descrito no Exemplo 1 (b). A mistura obtida con-tinha aproximadamente 2% em peso de leucina.
(c) As amostras das partículas obtidas na etapa (b), incluindo aspartículas aditivas, foram misturadas com as partículas ativas, como descritoacima para o Exemplo 1 (c) e as amostras foram analisadas como descritonas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(d) A Tabela 2 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI1 como uma média para as amostras incluindoas partículas aditivas e a fração respirável. Os valores para as amostras doExemplo 1, nas quais as partículas aditivas foram adicionadas, são apresen-tados para comparação.
Tabela 2
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo 3
(a) As amostras de partículas condutoras compreendendo Iacto-se e 1 % em peso de partículas de Ieucina foram preparadas como descritonas etapas (a) e (b) do Exemplo 1.
(b) Cada uma das várias amostras das partículas veículos foimoída em um moinho de bolas de porcelana (Pascal Engineering Company)com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm.
As amostras (A), das quais havia inúmeras, foram moídas a 60rpm por três horas.
As amostras (B) foram moídas a 60 rpm por seis horas.
As amostras (C) e (D) foram moídas a 40 rpm por duas horas equatro horas, respectivamente.
(c) As amostras foram misturadas com as partículas ativas, co-mo descrito no Exemplo 1 (c) para as partículas incluindo as partículas aditi-vas, e analisadas como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(d) A Tabela 3 apresenta abaixo o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI, como uma média para as amostras moídas (A)
a (B), e a fração respirável. Os valores para as amostras não-moídas (comadição de 1 % de leucina) do Exemplo 1 são apresentados para comparação.
Os resultados mostram que houve um aumento significativo nafração respirável, indicando uma maior deposição no pulmão profundo paraas amostras moídas.
Tabela 3
Lactose com 1 % de leucina e BDP
<table>table see original document page 26</column></row><table>
As Figuras 4a e 4b mostram o efeito da etapa de moagem. Asáreas hachuradas 5 da partícula 1 representam as seções removidas da su-perfície da partícula como pequenos grãos durante a moagem. Como mos-trado na Figura 4b, os pequenos grãos 6 se prendem novamente na superfí-cie da partícula, na maior parte nos sítios ativos.
O efeito nas características de fluidez das partículas moídas dapresença de Ieucina foi investigado.
O índice de Carr foi medido para as amostras de Iactose (diâme-tro de 90 μm a 125 μm) (X), (Y) e (Z), em que:
(X) continha partículas de Iactose moídas;
(Y) continha partículas de Iactose às quais tinha se adicionado 1 % de leucina antes da moagem;
(Z) continha partículas de Iactose moída às quais tinha se adi-cionado 1 % de leucina.
Em cada caso, a moagem foi realizada em um moinho de bolasde porcelana, com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O moinho foi re-volvido a 60 rpm por seis horas.
O índice de Carr para um peso (W) de cada amostra foi determi-nado por medida do volume (Vn-COmp.) de peso (W) despejado em uma prove-ta de 250 cm3 e batendo de leve na proveta para obter um volume constanteda amostra (Vcomp.)· A densidade não-compactada e a densidade compacta-da são calculadas como W/Vn.COmp.e W/Vcomp., respectivamente, e o índice deCarr é calculado da densidade compactada e da densidade não-compactadapela fórmula:
Compactada - Não-compactada
índice de Carr =------------------------χ 100
(%) Compactada
O índice de Carr determinado para cada amostra é apresentadona Tabela 4 abaixo. Um índice de Carr menor do que 25 é usualmente refe-rido como indicando boas características de fluidez; um índice de Carr maiordo que 40 indica características de fluidez inferiores.Tabela 4
Amostra índice de Carr
X 36,4
y 32,1
Z 35,6
Os resultados indicam que as características de fluidez foramaperfeiçoadas pela adição de Ieucina antes da moagem (isto é, melhor flui-dez).
Exemplo 4
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 μm a 125 μm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de Iactose obtidas em (a) foram trata-das por mistura de partículas de Iactose com partículas aditivas.
1 g de partículas de Iecitina de soja foi adicionado a 199 g daspartículas de Iactose e misturadas em um Misturador Turbula por 15 minu-tos. A mistura obtida continha aproximadamente 0,5% em peso de Iecitinade soja.
(c) Cada uma das inúmeras amostras das partículas preparadasna etapa (4) (b) acima foi preparada em um moinho de bolas de porcelana(Pascall Engineering Company) com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm.Cada uma das amostras foi moída a 60 rpm por seis horas.
(d) Cada uma das amostras moídas obtidas na etapa 4 (c) acimae as amostras não-moídas obtidas na etapa 4 (b) acima foram misturadascom as partículas ativas, como descrito no Exemplo 1 (c) para as partículastratadas e analisadas, como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(e) A Tabela 5 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras moídas epara as amostras não-moídas, e a fração respirável.
Tabela 5
lactose com 0,5% de Iecitina de soja e BDP
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
Os resultados apresentam um aumento significativo na fraçãorespirável, indicando maior deposição no pulmão profundo para as amostrasmoídas.
Exemplo 5
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 μm a 125 μm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de Iactose obtidas em (a) foram trata-das por mistura de partículas de Iactose com partículas aditivas.
2 g de partículas de aspartame foram adicionados a 198 g daspartículas de Iactose e misturadas em um Misturador Turbula por 15 minu-tos. A mistura obtida continha aproximadamente 1 % em peso de aspartame.
(c) Cada uma das inúmeras amostras das partículas preparadasna etapa (5) (b) acima foi preparada em um moinho de bolas de porcelana(Pascall Engineering Company) com 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm.Cada uma das amostras foi moída a 60 rpm por seis horas.
(d) Cada uma das amostras moídas obtidas na etapa 5 (c) acimae as amostras não-moídas obtidas na etapa 5 (b) acima foi misturada compartículas ativas, como descrito no Exemplo 1 (c) para as partículas incluin-do o aditivo, e analisadas, como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(e) A Tabela 6 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras moídas epara as amostras não-moídas, e a fração respirável.
Tabela 6
Lactose com 1 % de aspartame e BDP
<table>table see original document page 29</column></row><table>Os resultados apresentam um aumento significativo na fraçãorespirável, indicando maior deposição no pulmão profundo para as amostras moídas.
Exemplo 6
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 a 125 μπι foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de Iactose obtidas em 6 (a) foram tra-tadas por adição de partículas aditivas às partículas de Iactose e moagem damistura de lactose-partículas aditivas.
Cada um de cinco diferentes conjuntos de amostras contendocinco diferentes aminoácidos, como materiais aditivos, foi preparado comose segue:
2 g de partículas aditivas foram adicionados a 198 g das partícu-las de Iactose (obtidas em 6 (a)) em um pote de porcelana de 2,5 I contendo1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivode rotação para moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submeti-do à moagem a 60 rpm por seis horas.
Os cinco aminoácidos eram Leucina1 Usina, Metionina1 Fenilali-nina e Valina.
(c) As partículas moídas obtidas em 6 (b) foram misturadas comas partículas ativas. 0,132 g de dipropionato de beclometasona (BDP) foiadicionado a 29,868 g das partículas em um almofariz de vidro. A mistura foifeita a cada 30 g.
(d) As amostras de pó obtidas em 6 (c) foram analisadas usandoo TSI, como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(e) A Tabela 7 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras para cadaum dos cinco diferentes materiais aditivos, e a fração respirável. Para com-paração, uma formulação de controle, preparada como descrito nas etapas(a) a (c) acima, mas não incluindo qualquer material aditivo, também foi ana-lisada como na etapa (d) acima.Tabela 7
<table>table see original document page 31</column></row><table>
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 a 125 μηη foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de Iactose obtidas em 7 (a) foram tra-tadas por adição de partículas de aspartame às partículas de Iactose e moa-gem da mistura como segue:
2 g de partículas de aspartame foram adicionados a 198 g daspartículas de Iactose (obtidas em 7 (a)) em um pote de porcelana de 2,5 Icontendo 1.200 ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em umdispositivo de rotação para moinho de bolas (Pascall Engineering Company)e submetido à moagem a 60 rpm por seis horas.
(c) As partículas moídas obtidas em 7 (b) foram misturadas comas partículas ativas, como descrito na etapa (c) do Exemplo 6.(d) As amostras de pó obtidas foram analisadas usando o TSI,como descrito nas etapas (d) a (f) do Exemplo 1.
(e) A Tabela 8 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras, e a fraçãorespirável. Os resultados do controle (como no Exemplo 6) são apresenta-dos para comparação.
Tabela 8
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplo 8
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 a 125 μπι foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de Iactose obtidas em 8 (a) foram tra-tadas por adição de partículas de Iecitina de soja às partículas de Iactose emoagem da mistura como se segue:
1 g de Iecitina de soja foi adicionado a 199 g das partículas deIactose (obtidas em 8 (a)) em um pote de porcelana de 2,5 I contendo 1.200ml de bolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo derotação para moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submetido àmoagem a 60 rpm por seis horas.
(c) As partículas moídas obtidas em 8 (b) foram misturadas comBDP1 como descrito na etapa (c) do Exemplo 6.
(d) As amostras de pó obtidas foram analisadas usando o TSI1como descrito nas etapas (d) a (f) do Exemplo 1.
(e) A Tabela 9 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI1 como uma média, para as amostras, e a fraçãorespirável. Os resultados do controle (como no Exemplo 6) são apresenta-dos para comparação.
Tabela 9
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplo 9
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 a 125 μm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de Iactose obtidas em 9 (a) foram tra-tadas por moagem das partículas de Iactose e das partículas de amido detrigo. As amostras moídas de partículas de Iactose e de amido de trigo forampreparadas como se segue:
1 g de partículas de amido de milho foi adicionado a 199 g daspartículas de Iactose em um pote de porcelana de 2,5 I contendo 1.200 ml debolas plásticas de 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo de rotaçãopara moinho de bolas (Pascall Engineering Company) e submetido à moa-gem a 60 rpm por seis horas.
(c) As partículas moídas obtidas em 9 (b) foram misturadas comas partículas ativas. 0,264 g de sulfato de salbutamol (SBS) foi adicionado a29,736 g das partículas em um almofariz de vidro. A mistura foi feita a cada30 g.
(d) As amostras de pó obtidas em 9 (c) foram depois analisadascomo descrito nas etapas (d) a (f) do Exemplo 1, mas com os estágios doTSI sendo analisados para o teor de SBS.
A Tabela 10 abaixo apresenta o teor de SBS (em μg) recuperadodo dispositivo e de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras.
A fração respirável (RF) é também mostrada e o número em pa-rênteses indica o coeficiente de variação do valor.
Tabela 10
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplo 10
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 μηη a 125 μηι foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Material aditivo foi adicionado às partículas de lactose, comose segue:
1 g de Iecitina de soja (90% em peso de partículas abaixo de710 μm) foi dissolvido em 10 g de água e 10 g de 1MS (ou em 20 g de eta-nol 95%) e adicionado a 199 g das partículas de Iactose em um misturadorde alto cisalhamento.
A mistura resultante foi agitada por quatro minutos e depois secaem bandejas a 40°C por 6 horas. O pó foi peneirado através de uma peneirade 500 μm.
As amostras de pó obtidas continham aproximadamente 0,5%em peso de lecitina de soja.
(c) Cada uma das amostras obtidas na etapa 10 (b) foi misturadacom as partículas ativas, como descrito no Exemplo 1(c), para as partículastratadas, e analisada como descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(d) A Tabela 11 abaixo apresenta o teor de BDP (em μg) recupe-rado de cada estágio do TSI, como uma média, para as amostras, e a fraçãorespirável.
Tabela 11
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Os resultados indicam que houve um aumento na deposição daspartículas ativas no Estágio dois do TSI, indicando uma maior deposição nopulmão profundo para as amostras contendo Iecitina de soja.
Exemplo 11
As amostras de Iactose moída, incluindo Ieucina como o materialaditivo, foram preparadas e testadas usando o TSI para investigar o efeito deusar diferentes dispositivos inaladores de pó seco e diferentes drogas.
(i) As amostras moídas de Iactose e Ieucina foram preparadasda seguinte maneira:
(a) Amostras de Iactose tendo partículas com uma faixa de diâ-metros de 90 a 125 μm foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) Amostras de partículas de lactose obtidas em 11 (a) foramtratadas por adição de partículas de Ieucina às partículas de Iactose e moa-gem da mistura.
2 g de partículas de Ieucina foram adicionados a 198 g das par-tículas de Iactose em um pote de 2,5 I contendo 1.200 ml de bolas plásticasde 20 mm. O pote foi colocado em um dispositivo de rotação para moinho debolas (Pascall Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpm porseis horas.
(ii) Cada uma das inúmeras amostras das partículas obtidas em(i) foi misturada com as partículas ativas como descrito abaixo.
(a) 0,132 g de BDP foi adicionado a 29,868 g das partículas emum almofariz de vidro e a mistura foi feita.
(b) 0,132 g de SBS foi adicionado a 29,868 g das partículas emum almofariz de vidro e a mistura foi feita.
(c) 0,264 g de budesonida (BSN) foi adicionado a 29,736 g daspartículas em um almofariz de vidro e a mistura foi feita.
(iii) Os pós obtidos em (ii) foram analisados usando o TSI, comtrês diferentes dispositivos inaladores.
(a) Rotahaler (marca registrada da Glaxo). O pó foi analisadocomo descrito nas etapas (d) a (f) para o Exemplo 1.
(b) Diskhaler (marca registrada da Glaxo)
Inúmeras amostras do pó, cada uma de 25 mg, foram tiradas dorecipiente. Cada amostra foi usada para encher um blister em uma embala-gem de Becodisks comerciais (marca registrada da Glaxo), das quais a for-mulação comercial tinha sido removida. As embalagens tipo blister forammantidas em repouso por um dia para permitir o decaimento de qualquercarga eletrostática acumulada. Para avaliar a performance do pó no Diskha-ler, o blister foi inserido no Diskhaler e o bocal do inalador foi conectado nobocal do TSI. A análise realizada foi análoga àquela descrita nas etapas e (ii)a (f) para o Exemplo 1.
(c) Cyclohaler (fabricado pela Pharbita B.V.)
O método de análise dos pós era análogo àquele descrito nasetapas (d) a (f) para o Exemplo 1.(iv) A análise foi repetida para cada dispositivo inalador usandoas preparações comercialmente disponíveis dos materiais ativos BDP, SBSe BSN (aquelas preparações não contendo o material aditivo e não tendosido tratadas como os pós testados em (iii)). Para o Rotohaler, não haviaqualquer formulação comercial de BSN disponível. Uma formulação foi pre-parada para comparação por preparação do pó, como descrito acima, semadição da leucina.
A Tabela 12 apresenta o teor de material ativo (BDP, SBS1 BSN)(em μg) para o dispositivo e os estágios 1 e 2 do TSI e a fração respirável.Os resultados apresentados são a média dos testes em réplica realizados.Os valores em colchetes apresentam o coeficiente de variação. Os resulta-dos apresentados são em relação aos três diferentes dispositivos inaladores:Rotohaler (RH), Diskhaler (DH) e Cyclohaler (CH), para ambos a formulaçãocomercial (C) e o pó contendo leucina como aditivo (L).Tabela 12
<table>table see original document page 37</column></row><table>Exemplo 12
As amostras de Iactose moída, incluindo L-Ieucina como o mate-rial aditivo em diferentes concentrações, foram preparadas e testadas usan-do o TSI para investigar o efeito do uso de diferentes proporções de leucina.
(a) As amostras de lactose, tendo partículas em uma faixa dediâmetros de 90-125 μηι, foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) As amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foramtratadas por moagem (desgaste) das partículas de lactose com as partículasaditivas de L-leucina.
Os pesos apropriados das partículas aditivas foram adicionadosaos pesos apropriados das partículas de lactose em um pote de porcelanade 2,5 I, que também continha 200 ml de bolas de aço de 3 mm. O pote foiem cada caso colocado depois sobre um dispositivo de rotação para moinhode bolas (Pascal Engineering Company) e submetido à moagem a 60 rpmpor 6 horas.
Os pesos de L-Ieucina (partículas aditivas) e das partículas delactose nas várias amostras foram detalhadas como na Tabela 13 abaixo:
Tabela 13
Peso das partículas adi- Peso das partículas de Concentração (%) dastivas lactose partículas aditivas
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Foram preparadas inúmeras amostras de cada concentração.
Uma vez que as amostras tinham sido moídas por 6 horas, ospotes foram abertos e os pós avaliados qualitativamente para evidência deaglutinação. A aglutinação é o aparecimento de material não-redispersívelem torno das bordas do pote e indica uma capacidade de processamentoinferior. Notou-se que o grau de aglutinação aumentou significativamente namedida em que a concentração de L-Ieucina aumentou de 1 a 6%. Na ver-dade, a um nível de 6% de L-Ieucina1 observou-se um nível extremamentealto de aglutinação, indicando que essa mistura não podia ser efetivamenteprocessada em uma escala comercial.
(c) As amostras moídas obtidas em (b) foram depois misturadascom as partículas ativas de BDP1 como descrito no Exemplo 1 (c).
(d) As amostras moídas misturadas com as partículas ativas ob-tidas em (c) foram depois analisadas como descrito nas etapas (d) a (f) para
Exemplo 1.
A Tabela 14 mostra que o teor de BDP (em μς) recuperado dodispositivo e de cada estágio do TSI, como uma média dos experimentos emréplica. As frações respiráveis também são apresentadas e os valores emcolchetes denotam os coeficientes de variação. Os resultados de uma formu-lação de controle, preparada como descrito acima, mas sem quaisquer partí-culas de leucina, também são apresentados.
Tabela 14
% de Concentração de leucina
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Dos resultados apresentados acima, pode-se notar que não seobteve qualquer aumento na fração respirável do aumento da concentraçãode leucina acima de cerca de 2 por cento. O aumento da concentração aci-ma de cerca de 2 por cento afeta, no entanto, adversamente a capacidadede processar a mistura, que fica mais difícil de processar, e em concentra-ções acima de cerca de 5 por cento de leucina, a mistura fica muito maisdifícil de processar.
É possível fazer uma avaliação quantitativa da tendência dequalquer pó particular de segregar. O seguinte procedimento pode ser ado-tado:
Treze cilindros plásticos de travamento mútuo (diâmetro internoe altura de aproximadamente 1 cm) são montados em uma torre. A torre édepois cuidadosamente cheia com uma amostra da formulação de pó secopara teste, para produzir uma pilha de pó de aproximadamente 13 cm dealtura. A homogeneidade inicial do pó é depois avaliada por remoção de du-as amostras de pó de aproximadamente 25 mg (anotando os pesos exatoscom uma balança analítica) de diferentes pontos sobre a superfície de topodo cilindro mais superior. O cilindro mais superior é depois removido da pilhadeslizando-o lateralmente. Esse procedimento é depois repetido até que du-as amostras tenham sido tiradas de cada um dos dez primeiros cilindros napilha original.
O teor da droga de cada amostra de pó é depois determinadousando a mesma análise de HPLC empregada para todos os experimentosde TSI1 descrita no Exemplo 1 (f).das condições de processamento farmacêutico na homogeneidade das for-mulações de pó seco.
A torre de cilindro, cheio com a formulação de pó seco comodescrito acima, é presa em uma unidade de vibração eletrônica. O instru-mento é ajustado a uma freqüência de 50 Hz, com uma amplitude vibracio-nal de 2 g e é ligado para vibrar o cilindro contendo o pó de teste vertical-mente por 15 minutos. A finalidade da vibração é submeter o pó ao trata-mento comparável com aquele que deve experimentar durante o processa-mento comercial. A homogeneidade da formulação de pó seco é depois ava-liada usando substancialmente o procedimento descrito acima. As vibraçõesvão fazer com que o pó compacte, com o resultado que, por exemplo, ostrês cilindros mais superiores podem não conter qualquer pó ao final da vi-bração. Esses cilindros não são incluídos na análise estatística.Um pó, cuja homogeneidade pós-vibração medida como umcoeficiente de variação percentual é menor do que cerca de 5%, pode serconsiderado como aceitável e um coeficiente de variação de 2% é excelente.
Exemplo 13
As amostras de pó incluindo L-Ieucina e estearato de magnésio,como materiais aditivos, foram preparadas e a tendência dos pós em segre-gar quantitativamente avaliada. Os detalhes do procedimento adotado foramos seguintes:
(a) As amostras de lactose, tendo partículas em uma faixa dediâmetros de 90-125 μΐη, foram preparadas como no Exemplo 1 (a) acima.
(b) As amostras de partículas de lactose obtidas em (a) foramtratadas por moagem (desgaste) das partículas de lactose, com partículasaditivas de um agente ternário. As partículas aditivas consistiam em L-leucina ou estearato de magnésio.
Os pesos apropriados de partículas aditivas foram adicionadosaos pesos apropriados das partículas de lactose em um pote de porcelanade 2,5 I, que também continha 200 ml de bolas de aço de 3 mm. O pote foi,em cada caso, colocado depois sobre um dispositivo de rotação para moinhode bolas (Pascal Engineering Company) e submetido à moagerrra 60 rpmpor 6 horas.
Os pesos e os tipos das partículas aditivas e os pesos das partí-culas de lactose nos vários testes foram detalhados na Tabela 15 abaixo:
Tabela 15
Tipo de partículas Peso de partícu- Peso de partícu- Concentração deaditivas las aditivas las de lactose (g) partículas aditivas
<table>table see original document page 41</column></row><table>
(c) As amostras moídas obtidas em (b) foram depois misturadascom partículas ativas de BDP, como descrito no Exemplo 1 (c).
(d) Os pós obtidos da etapa (c) foram depois submetidos ao tes-te de segregação descrito acima, empregando uma torre de cilindros plásti-cos. Para cada pó, conduziu-se um primeiro teste sem vibração, para possi-bilitar uma homogeneidade inicial, expressa como um coeficiente de varia-ção percentual, a ser determinado e um segundo teste foi conduzido, após avibração, para propiciar a homogeneidade pós-vibração, expressa de novocomo um coeficiente de variação percentual, a ser determinado. Para o se-gundo teste, verificou-se que os três cilindros de topo estavam substancial-mente vazios depois da vibração e, portanto, não foram incluídos quaisquerresultados para esses cilindros na análise estatística.
Os resultados dos testes são apresentados na Tabela 16 abaixo:
Tabela 16
<table>table see original document page 42</column></row><table>
A homogeneidade inicial inferior da mistura de 1,5% de esteara-to de magnésio indica a tendência muito forte da mistura de segregar. Osresultados pós-vibração confirmam a estabilidade inferior da mistura, quandosubmetida às condições comparáveis àquelas que podem ocorrer durante oprocessamento comercial. Desse modo, ainda que uma mistura de 1,5% deestearato de magnésio possa proporcionar resultados satisfatórios em ter-mos de uma fração respirável, não satisfaz o outro requisito importante demanter a homogeneidade durante as condições que são comparáveis àque-las que podem ocorrer durante o processamento comercial. Em contrastecom os pós contendo leucina, mas proporcionando também uma fração res-pirável satisfatória, apresentaram excelentes homogeneidades iniciais e ashomogeneidades permaneceram satisfatórias mesmo após intensa vibração.