ES2619573T3 - Aerosol que contiene una sustancia activa en forma de partículas - Google Patents
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Abstract
Una formulación en aerosol que contiene una sustancia activa en forma de partículas con un diámetro aerodinámico de masa media (MMAD) de menos de 10 μm, suspendida en un vehículo fluido de hidrofluorocarbono no solvente a una concentración del 5 0,5 % p/v o mayor, en la que la sustancia activa está en forma de partículas sólidas que, cuando son suspendidas sin disolver en 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o en 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFA 227ea), a una concentración del 1 % p/v, muestran un volumen de floculación del 40 % o mayor después de 10 minutos, y una velocidad de cambio (disminución) en el volumen de floculación, durante los primeros 120 segundos después de una mezcla completa del vehículo de la sustancia activa, del 10 % por minuto o menos, y adicionalmente en la que la sustancia activa ha sido preparada poniendo en contacto una solución o una suspensión de la sustancia en un portador fluido (la "solución/suspensión objetivo") con un antisolvente fluido comprimido en unas condiciones que permitan que el antisolvente extraiga el portador desde la solución/suspensión objetivo, de forma que se provoque que las partículas de la sustancia activa precipiten.
Description
DESCRIPCION
Aerosol que contiene una sustancia activa en forma de partfculas 5 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a sustancias activas en forma de partfculas, a los metodos para la preparacion de las mismas, a las formulaciones que las contienen y a los usos de dichas sustancias y formulaciones.
10 Antecedentes de la invencion
Algunos productos farmaceuticos pueden ser administrados en la nariz y/o en los pulmones de un paciente mediante inhalacion, a traves del uso de un dispositivo de inhalacion, de los cuales se conocen diversos tipos. En algunos de estos dispositivos, el farmaco (o una formulacion que contiene el farmaco, por ejemplo, junto con un excipiente 15 farmaceuticamente aceptable tal como lactosa) se suspende en forma de partfculas en un vetnculo fluido, que actua para transportar el farmaco en un estado adecuadamente disperso al sitio previsto de administracion. El vetnculo puede ser un fluido propelente presurizado si el farmaco va a ser administrado en forma aerosolizada. Pueden usarse "inhaladores dosificadores" (MDI), por ejemplo, para efectuar dicha administracion, por ejemplo, los que se usan para la dispensacion de budesonida (Pulmicort™, de AstraZeneca), de salbutamol (Ventolin™, de Glaxo 20 SmithKIine y Proventil™ HFA, de Schering Plough), de xinafoato de salmeterol (Serevent™, de Glaxo SmithKIine) y de fluticasona (Flovent™, de Glaxo SmithKIine).
Algunos fluidos propelentes tfpicos incluyen hidrofluoroalcanos tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (disponible como HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (disponible como HFA227ea) y 1,1,2,2,3-pentafluoropropano.
25
El farmaco en forma de partfculas debe estar suspendido en el vetnculo fluido lo mas uniformemente posible. Esto se consigue habitualmente mediante la agitacion del dispositivo de inhalacion antes de la dispensacion de una dosis del farmaco. Es claramente deseable que el farmaco permanezca suspendido en el vetnculo durante una duracion de tiempo suficiente despues de la agitacion como para permitir que alcance el sitio de administracion previsto. Sin 30 embargo, las suspensiones de farmaco en forma de partfculas/propelente tienden a ser estables unicamente durante periodos limitados de tiempo. Cuando el farmaco es mas denso que el propelente, la tendencia es que "sedimente" o "flocule", es decir, que salga de la suspension. Cuando es menos denso que el propelente, el farmaco tiende a "descremar" o flotar en la parte superior del volumen de propelente. Esto puede reducir la eficacia y por lo tanto tambien la precision de la administracion de la dosis del farmaco. A menudo es necesario anadir agentes 35 mejoradores de la dispersion, tales como tensioactivos, a la mezcla de farmaco/propelente para conseguir y sostener adecuadamente una suspension uniforme.
Incluso mediante el uso de dichas tecnicas, se ha demostrado que normalmente es diffcil la preparacion de suspensiones inhalables que sean estables durante los periodos y las condiciones de conservacion normales y que 40 proporcionen una dosificacion uniforme lo largo de la vida util del inhalador medio.
Tambien se ha propuesto el uso de partfculas huecas, o que contengan al menos parcialmente un fluido, en formulaciones para MDI con objeto de obtener una dispersibilidad mejorada - veanse, por ejemplo, las microestructuras perforadas descritas en el documento US-6.309.623, y las microesferas huecas divulgadas en el 45 documento WO-97/36574, ambas sugeridas para su uso en inhaladores.
Las sustancias activas en forma de partfculas, tales como los farmacos, pueden ser producidas mediante una diversidad de metodos conocidos, que incluyen, por ejemplo, la cristalizacion a partir de una solucion, una precipitacion con un antisolvente a partir de una solucion, una molienda, una micronizacion, un secado por 50 pulverizacion, una liofilizacion o combinaciones de dichos procesos. Tambien se conocen procesos de formacion de partfculas que hacen uso de fluidos supercnticos o cuasicnticos, tanto como disolventes para la sustancia de interes - como en el proceso conocido como RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution - vease Tom & Debenedetti, J. Aerosol. Sci., 22 (5), 555-584 (1991)) - o como antisolventes para provocar que la sustancia precipite desde otra solucion - como en el proceso conocido como precipitacion GAS (Gas Anti-Solvent) (vease Gallagher et al, 55 ACSSymp. Ser., 406, pag. 334 (1989)).
El documento WO9955319 desvela formulaciones que comprenden productos en forma de partfculas que pueden ser preparados mediante metodos y aparatos que hacen uso de fluidos supercnticos, y proporciona una formulacion farmaceutica en aerosol que comprende xinafoato de salmeterol con un tamano de partfcula, una forma y una 60 morfologfa controlados, y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contiene hidrogeno o de clorofluorocarbono que contiene hidrogeno.
El documento WO9817676 desvela una forma cristalina polimorfa, siendo la forma facilmente manipulada y fluidificada, y su tamano forma de partfcula puede ser controlado.
El documento US6123924 desvela una composicion para inhalacion en un aerosol presurizado de un hidrofluoroalcano licuado, un medicamento en polvo dispersable para formar una suspension en el hidrofluoroalcano licuado.
5 En general, sin embargo, los procesos conocidos producen farmacos inhalables que dan lugar a partfculas que no se comportan bien en los fluidos propelentes, es decir, muestran un mal comportamiento de floculacion. Para muchos farmacos en forma de partfculas conocidos, la tendencia a la floculacion puede ser un grave problema, produciendose una significativa sedimentacion en menos de un minuto tras la agitacion de la suspension, y por lo tanto a menudo antes de que se haya dispensado con exito una dosis del farmaco, o al menos antes de que haya
10 alcanzado su sitio de administracion objetivo.
Por lo tanto, sena deseable proporcionar farmacos en forma de partfculas, y de hecho otras sustancias activas que puedan necesitar ser administradas en suspension en vetuculos huidos, que tengan un comportamiento de floculacion mejorado en dichos vehfculos.
15
Declaraciones de la invencion
Segun un primer aspecto de la presente invencion se proporciona una formulacion en aerosol que contiene una sustancia activa en forma de partfculas con un diametro aerodinamico de masa media (MMAD) de menos de 10 pm,
20 suspendido en un vetuculo fluido no disolvente de hidrofluorocarbono a una concentracion del 0,5 % p/v o mayor, en la que la sustancia activa esta en forma de partfculas solidas que, cuando son suspendidas sin disolver en 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA 134a) o en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227ea), a una concentracion del 1 % p/v, muestran un volumen de floculacion del 40% o mas despues de 10 minutos, y una velocidad de cambio (disminucion) en el volumen de floculacion, durante los primeros 120 segundos despues de mezclar completamente
25 el vehfculo de la sustancia activa, de un 10 % por minuto o menos, y adicionalmente en la que la sustancia activa ha sido preparada poniendo en contacto una solucion o una suspension de la sustancia con un portador fluido (la "solucion/suspension objetivo") con un antisolvente fluido comprimido en unas condiciones que permitan que el antisolvente extraiga el portador desde la solucion/suspension objetivo de forma que se provoque que las partfculas de la sustancia activa precipiten en el mismo.
30
Segun un segundo aspecto de la presente invencion se proporciona un bote de aerosol que contiene una formulacion en aerosol segun el primer aspecto de la invencion.
Segun un tercer aspecto de la presente invencion se proporciona un dispositivo para la administracion de farmacos
35 que contiene, o que es capaz de producir, una formulacion en aerosol segun el primer aspecto de la invencion. Segun un cuarto aspecto de la presente invencion se proporciona una formulacion en aerosol segun el primer aspecto de la invencion, para su uso en un metodo de terapia llevado a cabo sobre un cuerpo humano o animal, metodo en el que se administra la sustancia activa a un paciente mediante inhalacion.
40 Segun una primera divulgacion, se analiza una sustancia activa en forma de partfculas, que es insoluble en el vehfculo fluido 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y que cuando esta suspendida en ese vehfculo, a una concentracion de entre un 0,2 y un 5 % p/v, muestra un volumen de floculacion del 35 % o mayor despues de 5 minutos.
45 Segun una segunda divulgacion, se analiza una sustancia activa en forma de partfculas, que es insoluble en el vehfculo fluido 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227ea) y que cuando esta suspendida en ese vehfculo, a una concentracion de entre un 0,2 y un 5 % p/v, muestra un volumen de floculacion del 35 % o mayor despues de 5 minutos.
50 El volumen de floculacion, segun se denomina en el presente documento, es una medida de la cantidad de vehfculo que esta ocupada por la suspension en forma de partfculas; por lo tanto, un valor mayor indica una menor floculacion (en el caso en el que la sustancia activa sea mas densa que el vehuculo) o un menor descremado (en el caso en el que la sustancia activa sea menos densa que el vehfculo), y consecuentemente un comportamiento mejorado debido a la dispersion mas uniforme del solido en el vetuculo.
55
Con el fin de definir la presente invencion, los vehfculos HFA 134a y HFA 227ea se denominan patrones de referencia adecuados en los que medir el volumen de floculacion. Sin embargo, puede usarse una sustancia activa segun la invencion en suspension en cualquier vehfculo no solvente adecuado para proporcionar un comportamiento de floculacion mejorado.
60
Segun la primera y/o la segunda divulgacion, el volumen de floculacion despues de 5 minutos es preferentemente un 40 % o mayor, mas preferentemente un 50 % o mayor, aun mas preferentemente al menos un 60 % o un 70 % o un 75 % o un 80 % o un 85 % o un 90 % o un 95 % o un 98 %. La cifra alcanzada puede depender de la naturaleza de la sustancia activa, y de factores tales como su tamano de partfcula y morfologfa, como se describe a continuacion.
Este volumen de floculacion se muestra preferentemente despues de 6 minutos, mas preferentemente despues de 8 minutos, aun mas preferentemente despues de 10 minutos, lo mas preferentemente despues de 15, de 30 o de 60 minutos, o en algunos casos, despues de 2, de 6, de 12 o incluso de 24 horas. Definitivamente se muestra despues de unicamente 0,5 o 1 o 2 minutos. El volumen de floculacion se mide preferentemente a una concentracion por 5 encima del 0,5 % p/v, mas preferentemente de entre un 0,5 y un 3 o un 4 % p/v, lo mas preferentemente de entre un 0,5 y un 1,5 o un 2 % p/v o de entre un 0,8 y un 1,3 o un 1,5 % p/v, tal como del 1 % p/v. El comportamiento de floculacion descrito anteriormente tambien puede mostrarse a unas concentraciones menores de sustancia activa, por ejemplo, por debajo de un 0,15 o incluso de un 0,1 % p/v.
10 El volumen de floculacion es preferentemente mayor del 50% despues de 20 segundos, mas preferentemente despues de 30 o de 40 o de 60 o de 90 segundos, lo mas preferentemente despues de 2 o de 3 o incluso de 5 minutos.
Las sustancias activas de la invencion preferentemente muestran el comportamiento de floculacion descrito 15 anteriormente en otros vehnculos fluidos no solventes, en particular en propelentes de hidrofluorocarbono o en mezclas de los mismos (por ejemplo, en una mezcla de HFA 134a y HFA 227ea).
Preferentemente, las sustancias activas de la invencion muestran el comportamiento de floculacion descrito anteriormente en ausencia de aditivos de mejora o estabilizantes de la dispersion (por ejemplo, tensioactivos) en la 20 mezcla de sustancia activa/vehnculo, o al menos a unos niveles menores de dichos aditivos de los que han sido necesarios previamente para la misma pareja de sustancia activa/vehnculo, por ejemplo, a una carga de aditivo (en particular de tensioactivo) menor del 0,1 % p/p basada en el peso de la sustancia activa, preferentemente menor del 0,01 % p/p o menor del 0,001 o del 0,0001 % p/p.
25 Preferentemente, muestran este comportamiento de floculacion en ausencia de cosolventes, en particular de cosolventes polares tales como alcoholes (por ejemplo, etanol).
Por lo tanto, sus volumenes de floculacion se miden preferentemente en suspensiones que contienen unicamente, o consisten esencialmente en, la sustancia activa y el vehnculo pertinente.
30
Ademas, las sustancias activas de la invencion muestran preferentemente el comportamiento descrito anteriormente en ausencia de (o con una carga baja de, tal como menor del 0,1 o del 0,01 o del 0,001 % p/v basada en el volumen total de la suspension) aditivos que mejoran la lubricacion, tanto en la mezcla de sustancia activa/vehnculo como en las superficies internas del recipiente en el que se ensaya el comportamiento de floculacion de la mezcla. Algunos 35 de dichos lubricantes tfpicos que se usan habitualmente en las formulaciones en aerosol incluyen polivinilpirrolidonas y polietilenglicoles; algunos recubrimientos que se usan a menudo en las superficies de, por ejemplo, los cartuchos de aerosoles, incluyen resinas epoxi o recubrimientos de tipo fenolico de vinilo.
Por lo tanto, el volumen de floculacion de la sustancia activa en el vehnculo puede medirse en un recipiente hecho, 40 por ejemplo, de vidrio o de aluminio, cuyas superficies internas no es necesario que incorporen ningun material mejorador de la lubricacion.
El diametro medio de la masa (MMD) de las partfculas de la sustancia activa menor de 10 pm, mas preferentemente menor de menos de 5 o de 4 pm, lo mas preferentemente menor de 3,5 o de 3,3 o de 3 o de 2 o incluso de 1 pm. 45 Puede ser mayor de 1 o de 2, o incluso de 2,5 pm. El diametro aerodinamico de masa media (MMAD) de las partfculas de la sustancia activa es menor de 10 pm, mas preferentemente menor de 5 pm, lo mas preferentemente menor de 3,5 pm. Para un tamano de partfcula dado, las sustancias activas segun la invencion pueden mostrar un comportamiento de floculacion significativamente mejor que las correspondientes entidades qmmicas elaboradas mediante las tecnicas convencionales tales como secado por pulverizacion, liofilizacion, y en particular, 50 micronizacion.
El tamano de las partfculas puede medirse, por ejemplo, mediante el uso de (a) un instrumento Aerosizer™ de tiempo de vuelo (que proporciona un diametro de partfcula aerodinamico equivalente, MMAD) o (b) con un sensor de difraccion laser tal como el sistema Helos™ disponible en SympatecGmbH, Alemania (que proporciona un 55 equivalente geometrico de proyeccion MMD). Los MMAD tambien pueden ser evaluados mediante el uso de un impactador de cascada. Los diametros medios en volumen pueden obtenerse en ambos casos mediante el uso de paquetes de programas informaticos disponibles comercialmente. Las sustancias activas segun la presente invencion tienen preferentemente un diametro aerodinamico medio en volumen promediado (VMAD, medido, por ejemplo, mediante un analisis por difraccion laser) de 5 pm o menos, mas preferentemente de 4 pm o de 3,5 pm o 60 menos.
Las sustancias activas de la invencion estan preferentemente en forma de partfculas solidas (por ejemplo, por oposicion a las huecas, porosas (que incluyen las perforadas) o al menos que contienen parcialmente un fluido). Preferentemente, aunque no necesariamente, estan en una forma cristalina o semicristalina (por oposicion a 65 amorfa). Mas preferentemente estan en una forma cristalina, idealmente muy cristalina, dado que la forma cristalina
de un material es a menudo mas estable en suspension que su forma amorfa o parcialmente cristalina, que puede disolverse mas facilmente en el vehmulo fluido, con riesgo de recristalizacion y/o de crecimiento de la partmula.
Una sustancia activa segun la invencion es por lo tanto preferentemente entre un 80 % y un 100 % o, entre un 90 y 5 un 100 %, idealmente un 100 % cristalina. Por lo tanto puede contener menos del 20 % p/p, preferentemente menos del 10 % p/p, mas preferentemente menos del 5 o del 2 o del 1 o incluso del 0,5 % p/p, lo mas preferentemente ninguna, region en fase amorfa detectable.
La cristalinidad puede ser evaluada mediante las formas conocidas, por ejemplo, como mediante el uso de tecnicas 10 de difraccion de rayos X (XRD), preferentemente de difraccion de rayos X de polvo de alta resolucion, tal como mediante el uso de una fuente de radiacion sincrotronica. El grado de cristalinidad puede evaluarse, por ejemplo, con respecto a los cristales de la misma entidad qmmica producidos mediante una cristalizacion por evaporacion lenta a partir de una solucion. El engrosamiento de la lmea de difraccion de rayos X puede proporcionar una indicacion de una reduccion en la cristalinidad, por ejemplo, de imperfecciones en la red cristalina. Un 15 ensanchamiento de la lmea puede manifestarse, por ejemplo, por un aumento en el ancho del pico (por ejemplo, un ancho completo a la mitad de la altura maxima, FWHM) para uno o mas picos de difraccion. Un nivel reducido de imperfecciones en la red cristalina, en un producto particulado segun la invencion, tambien puede manifestarse por un desplazamiento en la posicion hacia mayores valores de 20 (normalmente un desplazamiento de 0,0005 ° o mas, tal como de desde 0,0005 hasta 0,005 o de desde 0,001 hasta 0,003 °), de uno o mas de los picos de difraccion de 20 rayos X, por ejemplo, en comparacion con las partmulas la misma entidad qmmica producidas mediante una micronizacion.
Las cantidades de la fase amorfa y cristalina en una sustancia activa segun la invencion, tambien puede ser evaluadas mediante referencia a su captacion de humedad a cualquier temperatura y humedad dadas, y/o por su 25 perfil de actividad termica, de nuevo mediante las formas conocidas.
Una sustancia activa segun la invencion preferentemente tiene una forma cristalina acicular, es decir, una forma cristalina que es significativamente mas larga en una dimension que en al menos otra dimension; esto incluye, por ejemplo, cristales aciculares, y tambien, cristales con una forma potencialmente de oblea, de pala o de plato (que 30 son significativamente mas largos en dos dimensiones que en la tercera) y cristales alargados con forma de prisma. En algunos casos, se ha averiguado que muestran un mejor comportamiento de floculacion que las partmulas que tienen un tamano similar (por ejemplo, con el mismo MMAD medido, o entre un 80 y un 120 % del MMAD medido) con otras formas. Los cristales aciculares pueden ser preferidos por su comportamiento de floculacion, y en este caso, el diametro de partmula medio de masa puede ser mayor de 3 o de 4 o de 5 pm, quizas mayor de 6 o de 7 o 35 de 8 o incluso de 10 pm, aunque preferentemente (especialmente para una administracion mediante inhalacion) sera de 6 pm o menor, mas preferentemente de 5 pm o menor. Las partmulas con forma de placa o de pala pueden ser preferidas para su uso en inhaladores, y pueden tener un diametro de partmula medio de masa mayor de 3 o de 4 o de 5 o de 6 pm, aunque de nuevo, para inhalacion, un diametro preferido puede ser de 6 pm o menor, mas preferentemente de 5 pm o menor.
40
En el analisis anterior, "significativamente" mas largo significa al menos un 5 %, preferentemente al menos un 10 % o un 20 % o un 30 %, mayor que la menor de las dos dimensiones que se esta comparando. Las partmulas de una sustancia activa segun la presente invencion tienen preferentemente una proporcion de aspecto (la proporcion entre la dimension mas larga y la mas corta de la partmula) de 2:1 o mayor, mas preferentemente de 3:1 o de 4:1 o mayor, 45 lo mas preferentemente de desde 1,5:1 hasta 5:1 o de desde 2:1 hasta 4,5:1.
La sustancia activa esta preferentemente en una forma sustancialmente (por ejemplo, un 95 % p/p o mayor, preferentemente un 98 % o un 99 % p/p o un 99,5 % p/p o mayor) pura. Preferentemente contiene bajas cantidades de disolvente residual, por ejemplo, menores de 500 ppm, mas preferentemente menores de 200 ppm, lo mas 50 preferentemente menores de 150 o 100 ppm de disolvente residual, por el cual se entiende el (los) disolvente(s) que estaba(n) presente(s) en el punto de formacion de la partmula. Aun mas preferentemente, la sustancia no contiene disolvente residual detectable, o al menos unicamente en una cantidad inferior al (los) lfmite(s) de cuantificacion pertinente(s). Se cree que una baja cantidad de disolvente residual ayuda a estabilizar las partmulas en las suspensiones fluidas, en particular en presencia de humedad, reduciendo la tendencia a recristalizar de las regiones 55 en fase amorfa y por lo tanto al crecimiento y la aglomeracion de las partmulas.
Si la sustancia activa es una sustancia capaz de existir en dos o mas formas polimorfas diferentes, preferentemente consiste unicamente en una de dichas formas, con una pureza del 99,5 % p/p o mayor, preferentemente del 99,8 % p/p o mayor, con respecto a la(s) otra(s) forma(s) polimorfa(s). La pureza polimorfa puede ser evaluada, por ejemplo, 60 mediante el uso de los datos del punto de fusion (por ejemplo, de una calorimetna diferencial de barrido) o mas preferentemente, mediante el uso de una difraccion de rayos X en polvo (por ejemplo, la tecnica de difraccion de rayos X de angulo pequeno
(SAXS)) para la deteccion de las transiciones polimorfas durante el calentamiento, basada en los picos de difraccion 65 caractensticos de los polimorfos.
Por "sustancia activa" en el presente contexto se entiende una sustancia capaz de llevar a cabo alguna funcion util en un producto final, ya sea farmaceutico, pesticida o cualquier otro.
5 La sustancia activa puede ser una sustancia activa individual o una mezcla de dos o mas. Puede ser monomerica, oligomerica o polimerica, organica (incluyendo organometalica) o inorganica, hidrofila o hidrofoba, polar o no polar. Puede ser una molecula pequena, por ejemplo, un farmaco sintetico como el paracetamol, o una macromolecula tal como una protema o un peptido (incluyendo enzimas, hormonas, anticuerpos y antigenos), un nucleotido, un nucleosido o un acido nucleico. Otras potenciales sustancias activas incluyen vitaminas, aminoacidos, lfpidos que 10 incluyen fosfolfpidos y aminoKpidos, carbohidratos tales como mono-, di-, oligo- o polisacaridos, celulas y virus.
La sustancia activa comprende preferentemente (mas preferentemente, es) una sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa, o un excipiente farmaceutica o nutraceuticamente aceptable, o una mezcla de dos o mas de los mismos. Mas preferentemente, la sustancia activa es una sustancia farmaceuticamente activa que es 15 adecuada para su administracion mediante inhalacion (termino que incluye una inhalacion nasal y/u oral), tanto para una administracion local (por ejemplo, un farmaco para el asma destinado a una administracion local en el pulmon) como para una administracion sistemica a traves del pulmon. Sin embargo, muchas otras sustancias activas, cualquiera que sea su funcion prevista (por ejemplo, herbicidas, pesticidas, productos alimenticios, agentes de imagen, colorantes, perfumes, artmulos de aseo personal y cosmeticos, detergentes, recubrimientos, productos para 20 su uso en las industrias de ceramica, fotografica o de explosivos, etc.) estan englobadas por la presente invencion.
De particular interes para su administracion mediante inhalacion (idealmente mediante el uso de inhaladores dosificadores) son las sustancias farmaceuticamente activas que deben ser administradas sistemicamente y que requieren un inicio de accion rapido.
25
Algunos ejemplos de sustancias farmaceuticamente activas que pueden ser administradas mediante inhalacion incluyen agonistas p2, esteroides tales como glucocorticosteroides (preferentemente antiinflamatorios), anticolinergicos, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la smtesis de leucotrienos, farmacos para aliviar el dolor, generalmente tales como analgesicos y antiinflamatorios (incluyendo antiinflamatorios tanto esteroideos como 30 no esteroideos), agentes cardiovasculares tales como glucosidos cardiacos, farmacos respiratorios, agentes antiasmaticos, broncodilatadores, agentes antineoplasicos, alcaloides (por ejemplo, alcaloides ergoticos) o triptanos tales como los que pueden usarse en el tratamiento de la migrana, farmacos (por ejemplo, sulfonilureas) utiles en el tratamiento de la diabetes y de los trastornos relacionados, farmacos inductores del sueno incluyendo agentes sedantes e hipnoticos, psicotonicos, supresores del apetito, antiartnticos, antipaludicos, antiepilepticos, 35 antitromboticos, antihipertensores, antiarntmicos, antioxicantes, antidepresivos, antipsicoticos, ansioltticos, anticonvulsivos, antiemeticos, antiinfecciosos, antihistammicos, antifungicos y antivmcos, farmacos para el tratamiento de trastornos neurologicos tales como la enfermedad de Parkinson (antagonistas de la dopamina), farmacos para el tratamiento del alcoholismo y de otras formas de adiccion, farmacos tales como vasodilatadores para su uso en el tratamiento de la disfuncion erectil, relajantes musculares, contractores musculares, opioides, 40 estimulantes, tranquilizantes, antibioticos tales como macrolidos, aminoglucosidos, fluoroquinolonas y beta- lactamicos, vacunas, citocinas, factores de crecimiento, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpaticomimeticos, diureticos, agentes reguladores de los lfpidos, agentes antiandrogenicos, antiparasitarios, anticoagulantes, neoplasicos, antineoplasicos, hipoglucemicos, agentes y complementos nutritivos, complementos para el crecimiento, agentes antiententicos, anticuerpos, agentes de diagnostico, agentes de contraste diagnostico y 45 mezclas de los anteriores (por ejemplo, el tratamiento de combinacion para el asma que contiene tanto esteroides como un agonista p).
Mas particularmente, el agente activo puede pertenecer a una de las diversas clases estructurales, que incluyen, pero no se limitan a, moleculas pequenas (preferentemente moleculas pequenas insolubles en agua), peptidos, 50 polipeptidos, protemas, polisacaridos, esteroides, nucleotidos, oligonucleotidos, polinucleotidos, grasas, electrolitos y similares.
Algunos ejemplos especfficos incluyen los agonistas p2 salbutamol (por ejemplo, sulfato de salbutamol) y salmeterol (por ejemplo, xinafoato de salmeterol), los esteroides budesonida y fluticasona (por ejemplo, propionato de 55 fluticasona), el glucosido cardiaco digoxina, el farmaco alcaloide antimigranoso mesilato de dihidroergotamina y otros alcaloides de ergotaminas, el alcaloide bromocriptina usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, sumatriptan, zolmatriptan, rizatriptan, naratriptan, frovatriptan, almotriptan, morfina y el analogo de morfina fentanilo (por ejemplo, citrato de fentanilo), glibenclamida (una sulfonilurea), benzodiazepinas tales como valium, triazolam, alprazolam, midazolam y clonazepam (usadas normalmente como hipnoticos, por ejemplo, para el tratamiento del 60 insomnio o de los ataques de panico), el agente antipsicotico risperidona, apomorfina para su uso en el tratamiento de la disfuncion erectil, el antiinfeccioso anfotericina B, los antibioticos tobramicina, ciprofloxacino y moxifloxacino, nicotina, testosterona, el broncodilatador anticolinergico bromuro de ipratropio, el broncodilatador formoterol, anticuerpos monoclonales y las protemas LHRH, insulina, hormona de crecimiento humana, calcitonina, interferon (por ejemplo, interferon p o y), EPO y Factor VIII, asf como, en cada caso, las sales, los solvatos, los esteres, los 65 analogos y los derivados farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, las formas de profarmacos) de los mismos.
Algunos ejemplos adicionales de agentes activos adecuados para la practica con la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, asparraginasa, amdoxovir (DAPD), antide, becaplermin, calcitoninas, cianovirina, denileukin diftitox, eritropoyetina (EpO), agonistas de la EPO (por ejemplo, peptidos de aproximadamente 10-40 aminoacidos 5 de longitud y que comprenden una secuencia de nucleo particular segun se describe en el documento WO 96/40749), dornasa alfa, protema estimulante de la eritropoyesis (NESP), factores de la coagulacion tales como el Factor Vlla, el Factor VllI, el Factor IX, el factor de von Willebrand, ceredasa, cerezima, alfa-glucosidasa, colageno, ciclosporina, alfa defensinas, beta defensinas, exedina-4, factor estimulante de las colonias de granulocitos (GCSF), trombopoyetina (TPO), inhibidor de la proteinasa alfa-1, elcatonina, estimulante de las colonias de granulocitos y 10 macrofagos (GMCSF), fibrinogeno, filgrastim, hormonas del crecimiento, hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH), GRO-beta, anticuerpo GRO-beta, protemas morfogeneticas oseas tales como la protema morfogenetica osea 2, la protema morfogenetica osea 6, OP-1, factor de crecimiento de fibroblastos acido, factor de crecimiento de fibroblastos basico, ligando CD-40, heparina, albumina serica humana, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferones tales como interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, interferon omega, 15 interferon tau; interleucinas y receptores de interleucinas tales como el receptor de la interleucina 1, la interleucina 2, protemas de fusion de la interleucina 2, antagonista del receptor de la interleucina 1, la interleucina 3, la interleucina 4, el receptor de la interleucina 4, la interleucina 6, la interleucina 8, la interleucina 12, el receptor de la interleucina 13, el receptor de la interleucina 17; lactoferrina y fragmentos de lactoferrina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), insulina, proinsulina, analogos de insulina (por ejemplo, insulina monoacilada segun se describe 20 en la Patente de EE.UU. n° 5.922.675), amilina, peptido C, somatostatina, analogos de somatostatina, incluyendo octreotida, vasopresina, hormona foliculoestimulante (FSH), vacuna contra la gripe, factor de crecimiento insulinoide (IGF), insulintropina, factor estimulante de las colonias de macrofagos (M-CSF), activadores del plasminogeno tales como alteplasa, urocinasa, reteplasa, estreptocinasa, pamiteplasa, lanoteplasa y teneteplasa, factor de crecimiento nervioso (NGF), osteoprotegerina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de crecimiento tisulares, 25 factor de crecimiento transformante 1, factor de crecimiento endotelial vascular, factor inhibidor de la leucemia, factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF), factor de crecimiento glial (GGF), receptores de los linfocitos T, moleculas/antfgenos CD, factor de necrosis tumoral (TNF), protema quimiotactica de monocitos 1, factores de crecimiento endotelial, hormona paratiroidea (PTH), peptido glucagonoide, somatotropina, timosina alfa 1, inhibidor de la timosina alfa llb/llla, timosina beta 10, timosina beta 9, timosina beta 4, alfa-1 antitripsina, compuestos de 30 fosfodiesterasa (PDE), VLA-4 (antfgeno muy tardfo 4), inhibidores del VLA-4, bisfosfonatos, anticuerpo contra el virus respiratorio sincitial, gen regulador transmembranal de la fibrosis qrnstica (CFTR), desoxirribonucleasa (DNasa), protema bactericida/aumentadora de la permeabilidad (BPI) y anticuerpo anti-CMV. Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales incluyen etanorcept (una protema de fusion dfmera que consiste en la porcion de union al ligando extracelular del receptor humano del TNF de 75 kD unida a la porcion Fc de la IgG1), abeiximab, 35 afeliomomab, basiliximab, daclizumab, infliximab, ibritumomab tiuexetan, mitumomab, muromonab-CD3, conjugado de yodo 131 y tositumomab, olizumab, rituximab y trastuzumab (herceptina), amifostina, amiodarona, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, anastrozol, asparraginasa, antraciclinas, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfano, cabergolina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucina, cisplatino, cladribina, clodronato, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, camptotecinas, acido 13-cis retinoico, acido todo trans 40 retinoico, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dexametasona, diclofenaco, dietiestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estramustina, etoposido, exemestano, fexofenadina, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximasterona, flutamida, gemcitabina, epinafrina, L-Dopa, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecan, itraconazol, goserelina, letrozol, leucovorina, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoclopramida, mitomicina, mitotano, 45 mitoxantrona, naloxona, nicotina, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, pilcamicina, porfimer, prednisona, procarbazina, proclorperazina, ondansetron, raltitrexed, sirolimus, estreptozocina, tacrolimus, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testosterona, tetrahidrocannabinol, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecan, tretinoma, valrrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, dolasetron, granisetron, formoterol, fluticasona, leuprolida, midazolam, alprazolam, anfotericina B, podofilotoxinas, antivmcos nucleosfdicos, aroil hidrazonas, 50 sumatriptan; macrolidos tales como eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercina, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiramicina, midacamicina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina, andazitromicina y swinolida A; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacino, ofloxacino, Ievofloxacino, trovafloxacino, alatrofloxacino, moxifloxicino, norfloxacino, enoxacino, grepafloxacino, gatifloxacino, lomefloxacino, esparfloxacino, temafloxacino, pefloxacino, amifloxacino, fleroxacino, tosufloxacino, prulifloxacino, 55 irloxacino, pazufloxacino, clinafloxacino y sitafloxacino; aminoglucosidos tales como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amikacina, kanamicina, neomicina y estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, midaplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistiempotato; polimixinas tales como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penemas; penicilinas, incluyendo agentes sensibles a la penicilinasa como penicilina G, penicilina V; agentes resistentes a la penicilinasa como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, 60 nafcilina; agentes activos frente a microorganismos gramnegativos como ampicilina, amoxicilina y hetacilina, cilina, y galampicilina; penicilinas anti-pseudomonas como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y piperacilina; cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozilo, ceftbuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetrilo, cefepima, cefixima, cefonicid, cefoperazona, cefotetan, cefmetazol, 65 ceftazidima, loracarbefand moxalactama, monobactamas como aztreonam; y carbapenemas tales como imipenem,
meropenem, isetioato de pentamidina, sulfato de albuterol, lidocama, sulfato de metaproterenol, diprepionato de beclometasona, acetamida de triamcinolona, acetonido de budesonida, fluticasona, bromuro de ipratropio, flunisolida, cromoglicato de sodio y tartrato de ergotamina; taxanos tales como paclitaxel; SN-38 y tirfostinas. Se entiende que los anteriores agentes ejemplares biologicamente activos engloban, cuando sea aplicable, los 5 analogos, los agonistas, los antagonistas, los inhibidores, los isomeros y las formas salinas farmaceuticamente aceptables de los mismos. Con respecto a los peptidos y las protemas, la invencion pretende incluir sinteticos, recombinantes, naturales, glucosilados, no glucosilados y fragmentos y analogos de los mismos biologicamente activos.
10 Los farmacos para los que se desea una liberacion inmediata en el torrente sangumeo (es decir, un rapido comienzo del efecto farmaceutico) que podnan ser particularmente deseables incluyen aquellos para su uso en el tratamiento de la migrana, las nauseas, el insomnio, las reacciones alergicas (incluyendo anafilacticas), trastornos neurologicos o psiquiatricos (en particular ataques de panico u otras psicosis o neurosis), disfuncion erectil, diabetes y trastornos relacionados, y trastornos cardfacos, anticonvulsionantes, broncodilatadores y farmacos para el alivio del dolor o de 15 la inflamacion.
La sustancia activa puede comprender dos o mas sustancias formuladas conjuntamente, tal como una recubierta con otra, o una dispersada en una matriz de otra, o una mezcla de dos o mas sustancias activas. Algunos ejemplos habituales de dichas formulaciones incluyen sustancias farmaceuticamente activas recubiertas con excipientes, o 20 dispersiones solidas de sustancias farmaceuticamente activas con excipientes, estando presente el excipiente a menudo para modificar la velocidad de liberacion y/o para dirigir la administracion del producto farmaceutico. Sin embargo, en general las sustancias activas de la invencion mostraran el comportamiento de floculacion mejorado en ausencia de excipientes, es decir, en forma de la sustancia activa sola (por ejemplo, en forma de sustancia(s) farmaceutica o nutraceuticamente activa(s) sin excipientes).
25
Segun una tercera divulgacion, se analiza una sustancia activa en forma de partfculas, que es insoluble en el vehnculo fluido 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y que, cuando es suspendida en ese vehnculo a una concentracion de entre un 0,2 y un 5 % p/v, muestra un volumen de floculacion despues de 5 minutos que es al menos un 20% mayor, preferentemente al menos un 50% o un 150% o un 200 % o un 250 % mayor, que el 30 mostrado por la misma entidad qrnmica que tiene un tamano de partfcula igual o similar (un MMAd medido normalmente, "similar" aqrn significa entre un 80 y un 120%, preferentemente entre un 90 y un 110%, del MMAD medido) pero preparada mediante el uso de un proceso de micronizacion.
Segun una cuarta divulgacion, se analiza una sustancia activa en forma de partfculas, que es insoluble en el 35 vehnculo fluido 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227ea) y que, cuando es suspendida en ese vehnculo a una concentracion de entre un 0,2 y un 5 % p/v, muestra un volumen de floculacion despues de 5 minutos que es al menos un 20% mayor, preferentemente al menos un 50% o un 150% o un 200 % o un 250 % mayor, que el mostrado por la misma entidad qrnmica que tiene un tamano de partfcula igual o similar (como se ha descrito anteriormente) pero preparada mediante el uso de un proceso de micronizacion.
40
Por "micronizacion" en este contexto se entiende un proceso que implica un medio mecanico, por ejemplo, una molienda o una trituracion, para reducir el tamano de partfcula al rango micrometrico.
Segun la tercera y/o la cuarta divulgacion, la sustancia activa muestra preferentemente este comportamiento de 45 floculacion despues de 6 minutos, mas preferentemente despues de 8 minutos, aun mas preferentemente despues de 10 minutos, lo mas preferentemente despues de 15, de 30 o de 60 minutos, o en algunos casos, despues de 2, de 6, de 12 o incluso de 24 horas. Puede mostrar este comportamiento despues de unicamente 4, 3, 2 o en algunos casos, 1 minuto. El volumen de floculacion se mide preferentemente a una concentracion por encima del 0,5 % p/v, mas preferentemente de entre el 0,5 y el 3 o el 4 % p/v, lo mas preferentemente de entre el 0,5 y el 1,5 o el 2 % p/v 50 o de entre el 0,8 y el 1,3 o el 1,5% p/v, tal como del 1 % p/v. El comportamiento de floculacion descrito anteriormente tambien puede mostrarse con unas concentraciones menores de sustancia activa, por ejemplo, por debajo del 0,15 o incluso del 0,1 % p/v.
De nuevo, la sustancia activa muestra preferentemente este comportamiento de floculacion en otros fluidos 55 vehnculos no solventes, en particular en propelentes de hidrofluorocarbono.
Segun una quinta divulgacion, se analiza una sustancia activa en forma de partfculas, que es insoluble en el vetnculo fluido 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y que, cuando es suspendida en ese vetnculo a una concentracion de entre un 0,2 y un 5 % p/v, muestra una velocidad de cambio (disminucion) en el volumen de 60 floculacion, durante los primeros 60 segundos despues de una mezcla completa de la sustancia activa y el vehnculo, de un 20 % por minuto o menos.
Segun una sexta divulgacion, se analiza una sustancia activa en forma de partfculas, que es insoluble en el vehnculo fluido 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227ea) y que, cuando es suspendida en ese vehnculo a una 65 concentracion de entre un 0,2 y un 5 % p/v, muestra una velocidad de cambio (disminucion) en el volumen de
floculacion, durante los primeros 60 segundos despues de una mezcla completa de la sustancia activa y el vetuculo, de un 20 % por minuto o menos.
Segun la quinta y/o la sexta divulgacion, la velocidad de cambio en el volumen de floculacion es preferentemente de 5 un 15 % por minuto o menos, mas preferentemente de un 10 % por minuto o menos, lo mas preferentemente de un 5 o de un 3 % por minuto o menos. Preferentemente esta en los intervalos indicados para los primeros 90 o 120 segundos despues de una mezcla completa de la sustancia activa y el vetuculo; definitivamente esta en esos intervalos durante los primeros 30 segundos.
10 Otras caractensticas preferidas de las sustancias activas de la tercera hasta la sexta divulgacion, incluyendo la forma en la que (y la concentracion a la cual) pueden medirse sus volumenes de floculacion, pueden describirse para aquellas de la primera y la segunda divulgacion.
Cuando se formulan en suspensiones fluidas, las sustancias activas de la presente invencion pueden beneficiarse 15 de una estabilidad generalmente mejorada, en particular con respecto a sus equivalentes micronizados, durante un almacenamiento a entre medio y largo plazo (por ejemplo, durante unos periodos de una semana o mas, preferentemente de un mes o mas, lo mas preferentemente de 3 o de 6 o de 12 o de 18 o de 24 o de 30 o incluso de 36 meses o mas). Parecen conservarse mas homogeneamente dispersadas durante periodos de tiempo mas largos. Tambien muestran normalmente una tendencia reducida al crecimiento y la aglomeracion de las partfculas en las 20 suspensiones fluidas - por ejemplo, sus MMAD pueden variar en no mas de un 30 %, preferentemente en no mas de un 20 % o de un 10 %, del valor inicial durante el almacenamiento en forma de una suspension fluida durante un periodo de una semana o mas, preferentemente de un mes o mas, lo mas preferentemente de 3 o de 6 o de 12 o de 18 o de 24 o de 30 o incluso de 36 meses o mas. De nuevo el fluido en el cual, y la concentracion a la cual, estan suspendidas, pueden ser segun se ha descrito anteriormente en relacion con la invencion, y/o con desde la primera 25 hasta la sexta divulgacion; el fluido es preferentemente HFA 134a, HFA 227ea o una mezcla de los mismos.
Por lo tanto, cuando se usan en formulaciones en aerosol para su uso en inhaladores (en particular en MDI), las sustancias activas de la invencion pueden proporcionar una velocidad de dosificacion mas uniforme a lo largo de la vida util del inhalador. Tambien pueden proporcionar, en este contexto, una mayor uniformidad en la eficacia del 30 farmaco administrado a lo largo de la vida del inhalador, siendo el tamano de partfcula relevante con respecto a la biodisponibilidad y a la eficacia de administracion a traves del pulmon (en particular del pulmon profundo).
Un cartucho de aerosol tfpico, por ejemplo, segun se usa en un inhalador dosificador, a menudo puede permitir el paso de la humedad atmosferica a traves de su mecanismo de administracion durante un almacenamiento a entre 35 medio y largo plazo. Esta humedad puede reducir la estabilidad de la suspension en el interior del cartucho. Las sustancias activas de la presente invencion pueden ser significativamente mas estables que, por ejemplo, sus equivalentes micronizados en dichas condiciones de almacenamiento, siendo menos susceptibles al crecimiento y la aglomeracion de las partfculas incluso en presencia de humedad. Se ha averiguado que incluso las sustancias activas en fase amorfa segun la invencion pueden ser relativamente estables en dichas condiciones, a pesar del 40 hecho de que normalmente se esperana que la humedad indujera una recristalizacion.
La estabilidad de las sustancias activas de la invencion es por lo tanto de particular uso en las formulaciones en aerosol en dispositivos de administracion tales como inhaladores, en particular en inhaladores dosificadores. Por lo tanto, cuando se suspende una sustancia activa segun la invencion en un vehfculo fluido, adecuadamente un 45 propelente de aerosol tal como HFA 134a o HFA 227ea o una mezcla de los mismos, y se administra en una sucesion de dosis de igual volumen mediante el uso de un inhalador dosificador o en un dispositivo de medicion tal como un impinger lfquido multifasico o mas preferentemente un impactador de cascada (por ejemplo, un impactador de cascada Andersen™ o the tipo Andersen™):
50 a) la desviacion tfpica relativa RDT (es decir, la desviacion tfpica expresada en forma de un porcentaje del valor medio) en la cantidad de sustancia activa administrada en cada dosis es preferentemente no mayor del 15% sobre 3, mas preferentemente sobre 5, lo mas preferentemente sobre 10 o 30 o 50 o 70 o 100 o 150 o 200 dosis sucesivas. Aun mas preferentemente, la RDT no es mayor del 12 o del 10 o del 8 o del 7 o del 6 o del 5 o del 4 o incluso del 3 %.
55
b) la RDT en el contenido en partfculas finas (la cantidad de sustancia activa administrada que tiene un MMAD en el intervalo de partfculas finas, tal como < 3,5 o 3,3 pm) de las dosis administradas es preferentemente no mayor del 15 % sobre 3, mas preferentemente sobre 5, lo mas preferentemente sobre 10 o 30 o 50 o 70 o 100 o 150 o 200 dosis sucesivas. Aun mas preferentemente, la RDT no es mayor del 9 o del 8 o del 7 o del 6 o del 5 o
60 incluso del 2 %.
c) la RDT en la fraccion de partfculas finas contenida en cada dosis (es decir, la cantidad de sustancia activa que tiene un MMAD en el intervalo de partfcula fina, expresada en forma de un porcentaje del contenido total en sustancia activa en la dosis pertinente) es preferentemente no mayor del 17% sobre 3, mas preferentemente
65 sobre 5, lo mas preferentemente sobre 10 o 30 o 50 o 70 o 100 o 150 o 200 dosis sucesivas. Aun mas
preferentemente, la RDT no es mayor del 15 o del 13 o del 10 o del 8 o del 6 o del 5 %.
d) la RDT en el MMAD de las partfculas de la sustancia activa contenidas en cada dosis preferentemente no es mayor del 9,5 % sobre 3, mas preferentemente sobre 5, lo mas preferentemente sobre 10 o 30 o 50 o 70 o 100 o 150 o 200 dosis sucesivas. Aun mas preferentemente, la RDT no es mayor del 7 o del 4 o del 3 o del 2 %.
5
e) la fraccion de partfculas finas contenida en cada dosis es preferentemente al menos del 25 %, mas preferentemente al menos del 26 o del 27 %, lo mas preferentemente al menos del 30 o incluso del 35 % sobre 3, mas preferentemente sobre 5, lo mas preferentemente sobre 10 o 30 o 50 o 70 o 100 o 150 o 200 dosis sucesivas.
10
f) el MMAD de las partfculas administradas en cada dosis es preferentemente de 4 pm o menos, mas preferentemente de 3,8 o de 3,5 pm o menos, de nuevo adecuadamente sobre 3, mas preferentemente sobre 5, lo mas preferentemente sobre 10 o 30 o 50 o 70 o 100 o 150 o 200 dosis sucesivas.
15 Con el fin de medir las anteriores propiedades (a) hasta (f), el dispositivo de administracion o de medicion se manipula idealmente de la forma habitual, segun las instrucciones del fabricante, lo que implicara, normalmente, por ejemplo, la agitacion de la formulacion del aerosol antes de la administracion de cada dosis. Los metodos de medicion adecuados son aquellos descritos en los siguientes Ejemplos 9 hasta 13, y normalmente implican el uso de un impactador de cascada tal como un impactador de cascada de tipo Andersen™. Por ejemplo, puede acoplarse un 20 bote de aerosol que contiene la formulacion que se esta ensayando a un impactador de cascada a traves de un adaptador estandar y un puerto de induccion USP ("garganta"), y puede dispensarse el contenido del bote en el impactador a traves de una valvula de aerosol convencional (normalmente engarzada en la parte superior del bote) y de un accionador.
25 El numero de dosis pertinente, en el que se mide el parametro en cuestion, puede ser administrado durante un periodo de hasta 1, 3, 6, 12, 18, 24 o incluso 30 o 36 meses, aunque en las condiciones de ensayo de laboratorio pueden ser administrados durante un periodo de, por ejemplo, desde 30 minutos hasta 12 horas, mas normalmente desde 30 minutos hasta 4 o 5 horas, lo mas normalmente desde 2 hasta 3 horas (por ejemplo, con un intervalo de desde 15 hasta 120 segundos, preferentemente desde 30 hasta 60 segundos, entre dosis). Un volumen de dosis 30 adecuado podna ser de desde 20 hasta 100 pl, mas normalmente de desde 45 hasta 70 pl, tal como de desde 50 hasta 65 pl. Las caractensticas preferidas de las suspensiones formuladas, tales como el tipo de vehfculo, la concentracion de la sustancia activa y la naturaleza y la cantidad de aditivos (preferentemente ninguno), pueden ser, todas, segun se describe en relacion con la invencion y/o con desde la primera hasta la sexta divulgacion.
35 Para la evaluacion del comportamiento a lo largo de un gran numero de dosis (por ejemplo, de 50 o de 100, o mas), puede ser suficiente la medicion de los parametros pertinentes durante unas pocas (por ejemplo, desde 2 hasta 6, preferentemente desde 3 hasta 5) dosis sucesivas en unos periodos cercanos al inicio y al final, e idealmente tambien en la mitad, del periodo de administracion total.
40 Los valores de la RDT mencionados en los anteriores (a) hasta (d) son normalmente menores que (preferentemente al menos un 5 % o un 10 % o un 20 % menores que) los obtenidos cuando se somete una forma micronizada de la misma entidad qrnmica que tiene el mismo MMAD o uno similar, al (los) mismo(s) ensayo(s). En cada caso se espera que las caractensticas de uniformidad de la dosificacion mejoren durante cualquier penodo de uso dado mediante el uso de una sustancia activa segun la invencion.
45
Las sustancias activas de la invencion muestran preferentemente el comportamiento de floculacion y/o de estabilidad descrito anteriormente cuando se almacenan durante el periodo de medicion pertinente, en suspension en un vehfculo fluido (con o sin un dispositivo de administracion, tal como un inhalador), a la temperatura ambiente (por ejemplo, desde 18 hasta 25 °C, o desde 20 hasta 23 °C, tal como aproximadamente a 22 °C, o a la temperatura 50 estandar industrial aceptada de 25 °C). Mas preferentemente, muestran ese comportamiento y/o estabilidad incluso si se someten durante el periodo de medicion a unas fluctuaciones de hasta ± 5 °C o de ± 10 o 15 °C.
Pueden mostrar el anteriormente descrito comportamiento de floculacion y/o estabilidad cuando sus suspensiones fluidas son almacenadas antes o durante el periodo de medicion pertinente a una humedad relativa (HR) de hasta un 55 20 % o un 30 % o un 40 % o un 60 % o incluso un 75 %. Pueden usarse unas temperaturas y/o unas humedades de almacenamiento mas altas, de la forma convencional, para simular los periodos de almacenamiento a un plazo mas largo, como en los procedimientos de ciclos termicos convencionales tales como ciclos de congelacion/descongelacion. Por ejemplo, generalmente se usa un almacenamiento durante un periodo dado 40 °C y a un 75 % de HR para simular el almacenamiento de aproximadamente el triple de duracion a 25 °C y a un 60 % 60 de HR. Los ciclos termicos pueden implicar, por ejemplo, unos ciclos de la temperatura de almacenamiento de hasta 2 o incluso 4 veces al dfa, por ejemplo, a entre 2 y 40 °C o (en el caso de un ciclo de congelacion/descongelacion) a entre -20 y 25 °C. Las mediciones (por ejemplo, del MMAD o de la fraccion de partfculas finas o del contenido en dosis) pueden llevarse a cabo tanto antes como despues de un periodo de almacenamiento en unas condiciones dadas, o tanto antes como despues de los ciclos termicos, y los valores registrados y las RDT entre las dos 65 mediciones o conjuntos de mediciones se describen preferentemente en los anteriores puntos (a) hasta (f).
En algunos casos, una sustancia activa segun la presente invencion puede ser una sustancia farmaceuticamente activa o un excipiente farmaceuticamente aceptable (preferentemente una sustancia adecuada para y/o destinada a su administracion mediante inhalacion) distinta al xinafoato de salmeterol (sola o formulada conjuntamente con 5 hidroxipropil celulosa); a-lactosa monohidratada; R-TEM p-lactamasa; maltosa; trehalosa; sacarosa; budesonida; sulfato de salbutamol; acido nicotmico; paracetamol (solo o formulado conjuntamente con xinafoato de salmeterol, acido L-polilactico, etil celulosa (EC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC) o polivinilpirrolidona (PVP)); ibuprofeno; ketoprofeno (solo o formulado conjuntamente con EC, HPMC o PVP); acido salidlico; cualquiera de indometacina, carbamazepina, teofilina, acido ascorbico o un inhibidor selectivo de la COX-2 formulado conjuntamente con EC, 10 HPMC o PVP; sulfato de quinina formulado conjuntamente con EC; propionato de fluticasona; omeprazol magnesico tetrahidratado; (S)-omeprazol magnesico trihidratado; fumarato de formoterol dihidratado; felodipino; candesartan cilexetilo; lisozima (sola o formulada conjuntamente con taurocolato de sodio); albumina; insulina (sola o formulada conjuntamente con taurocolato de sodio); sulfato de terbutalina; bromhidrato de fenoterol y/o bromuro de ipratropio.
15 Se ha averiguado que las sustancias activas en forma de partfculas que muestran el comportamiento de floculacion mejorado descrito en relacion con la invencion y/o con desde la primera hasta la sexta divulgacion, pueden ser producidas mediante el uso del denominado proceso SEDS™ ("Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluid") (conocido ahora como el proceso Nektar™ SCF), que es una version del proceso GAS mencionado anteriormente.
20 Algunos farmacos para inhalacion han sido producidos anteriormente mediante el uso del SEDS™ - vease, por ejemplo, el documento WO-95/01221 (xinafoato de salmeterol), el documento WO-98/36825 (sulfato de salbutamol), el documento WO-98/52544 (budesonida) y el documento WO-98/17676 (propionato de fluticasona). En el ultimo, algunos de los productos se ensayan en un inhalador dosificador con el propelente HFA 134a, pero los volumenes de floculacion no se han medido ni de hecho mencionado, y unicamente se usan relativamente pocas 25 concentraciones de farmaco/propelente.
El proceso Nektar™ SCF (SEDS™) es un proceso para la formacion de partfculas de una sustancia "objetivo". Es un proceso GAS y por lo tanto implica poner en contacto una solucion o una suspension de la sustancia objetivo en un vehfculo fluido (la "solucion/suspension objetivo") con un fluido comprimido (generalmente un fluido supercntico o 30 cuasicntico) antisolvente en unas condiciones que permitan que el antisolvente extraiga el vehfculo de la solucion/suspension objetivo y provoque que las partfculas de la sustancia objetivo precipiten en el. Las condiciones son tales que la mezcla fluida formada entre el antisolvente y el vehfculo extrafdo esta aun en un estado comprimido (generalmente supercntico o cuasicntico). El fluido antisolvente debena ser un no solvente para la sustancia objetivo y miscible con el vehfculo fluido.
35
Llevar a cabo un proceso SEDS™ implica espedficamente el uso del fluido antisolvente simultaneamente tanto para extraer el vehfculo de, como para dispersar, la solucion/suspension objetivo. En otras palabras, los fluidos se ponen en contacto entre sf de tal forma que la energfa mecanica (cinetica) del antisolvente puede actuar para dispersar la solucion/suspension objetivo al mismo tiempo que la extrae del vedculo. "Dispersar" en este contexto se refiere 40 generalmente a la transferencia de energfa cinetica desde un fluido a otro, que habitualmente implica la formacion de gotitas o de otros elementos fluidos analogos, del fluido al cual se transfiere la energfa cinetica.
Algunos procesos SEDS™ adecuados se describen en el documento WO-95/01221, en el documento WO- 96/00610, en el documento WO-98/36825, en el documento WO-99/44733, en el documento WO-99/59710, en el 45 documento WO-01/03821, en el documento WO-01/15664, en el documento WO-02/38127 Y en el documento WO- 03/008082. Otros procesos SEDS™ adecuados se describen en el documento WO-99/52507, en el documento WO- 99/5255O, en el documento WO-00/30612, en el documento WO-00/30613, en el documento WO-00/67892 y en el documento WO-02/058674. Se pretende que todos estos documentos se lean junto con la presente solicitud.
50 En el SEDS™, la solucion/suspension objetivo y el antisolvente se ponen en contacto entre sf preferentemente de la forma descrita en el documento WO-95/01221 y/o en el documento WO-96/00610, siendo introducidos conjuntamente en el recipiente de formacion de las partfculas mediante el uso de un medio de entrada de fluido que permite que la energfa mecanica (normalmente la accion de cizallamiento) del antisolvente fluya para facilitar la mezcla mtima y la dispersion de los fluidos en el punto en el que se encuentran. la solucion/suspension objetivo y el 55 antisolvente se encuentran preferentemente y entran en el recipiente de formacion de partfculas sustancialmente en el mismo punto, por ejemplo, a traves de los conductos separados de una boquilla coaxial multiconducto.
Alternativamente, el proceso SEDS™ puede ser del tipo descrito en el documento WO-03/008082, en el que la velocidad del antisolvente cuando entra en el recipiente de formacion de partfculas es cuasisonica, sonica o 60 supersonica, y la solucion/suspension objetivo y el antisolvente entran en el recipiente en unas ubicaciones individuales aunque cercanas. Dicho proceso se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 1 a continuacion, en relacion con la preparacion de la muestra B.
Una sustancia activa en forma de partfculas segun la presente invencion se prepara preferentemente mediante el 65 uso de un proceso GAS, y mas preferentemente mediante el uso de un proceso SEDS™, tal como uno o una
combinacion de los descritos en los documentos anteriores. Las caracteiisticas preferidas del proceso pueden ser como se describe a continuacion en relacion con la septima divulgacion. La sustancia activa puede ser, por lo tanto, insoluble o unicamente apenas soluble en agua. Preferentemente es insoluble o unicamente apenas soluble en dioxido de carbono comprimido (por ejemplo, supercntico o cuasicntico). Dichos materiales se comportan 5 particularmente bien en el procesado SEDs™, y de hecho a menudo son diffciles de procesar mediante el uso de otras tecnicas de formacion de partfculas tales como secado por pulverizacion o liofilizacion.
Aunque se sabe que el SEDS™ puede dar lugar a productos en forma de partfculas con unas caractensticas fisicoqmmicas controladas, tales como el tamano de partfcula, la distribucion de tamanos y la morfolog^a, no se 10 habfa reconocido previamente que los productos del proceso SEDS™ pudieran mostrar dicha mejora en el comportamiento de floculacion en comparacion con las correspondientes sustancias producidas mediante otras tecnicas de formacion de partfculas.
Es ventajoso ser capaces de usar el proceso SEDS™ para conseguir esta mejora adicional de las caractensticas del
15 producto para los materiales que requieren ser administrados en suspension en un vetuculo fluido. El SEDS™ es
conocido por proporcionar al producto las propiedades mejoradas descritas anteriormente, y ademas es un proceso relativamente eficaz, seguro, facilmente escalable, controlado y reproducible. Puede usarse en la preparacion de una amplia variedad de sustancias, que incluyen materiales insolubles en agua que no pueden ser preparados facilmente, por ejemplo, mediante un secado por pulverizacion, materiales que son insolubles en CO2 supercntico 20 que no pueden ser preparados facilmente mediante RESS, y materiales sensibles a la temperatura o a otros factores para los cuales podnan ser inapropiados otros procesos convencionales de formacion de partfculas. El SEDS™ tambien puede dar lugar a productos que son de una naturaleza muy cristalina y/o con una elevada pureza (incluyendo pureza polimorfa) con un contenido en disolvente residual bajo.
25 Por lo tanto, segun una septima divulgacion, se analiza el uso de un proceso SEDS™, como se ha descrito
anteriormente, para la produccion de una sustancia activa en forma de partfculas, con el fin de mejorar el
comportamiento de floculacion de la sustancia.
El proceso se lleva a cabo preferentemente mediante el uso de CO2 supercntico, cuasicntico o lfquido, mas 30 preferentemente supercntico, como antisolvente. La eleccion de las condiciones operativas, tales como la temperatura, la presion y el caudal del fluido, y la eleccion del disolvente y del modificador antisolvente si fuera necesario, dependeran de la naturaleza de la sustancia activa, por ejemplo, de su solubilidad en los fluidos presentes, y de si puede existir en diferentes formas polimorfas la forma que va a ser precipitada. Generalmente, las condiciones deben ser elegidas para minimizar los tamanos de partfcula - esto normalmente significara la seleccion 35 de un mayor caudal relativo de antisolvente (por ejemplo, una solucion/suspension objetivo: proporcion del caudal de antisolvente (cuando, o inmediatamente antes de que, los dos fluidos entren en contacto entre sf) de 0,03 o menos, preferentemente de 0,02 o menos o incluso de 0,0l o menos), y/o una mayor temperatura operativa (por ejemplo, desde 50 hasta 100 °C, preferentemente desde 70 hasta 90 °C), y/o una mayor presion operativa (por ejemplo, desde 80 hasta 210 bar, preferentemente desde 90 hasta 200 bar).
40
Las condiciones de procesado del SEDS™ tambien se seleccionan preferentemente para reducir los niveles de disolvente residual y/o generalmente para aumentar la pureza del producto (incluyendo, si fuera aplicable, su pureza polimorfa). Pueden ser seleccionadas para aumentar la cristalinidad del producto, en cuyo caso puede preferirse un menor caudal relativo de antisolvente (por ejemplo, una solucion/suspension objetivo: proporcion del caudal de 45 antisolvente de 0,01 o mayor, preferentemente de 0,015 o de 0,02 o mayor) de forma que se ralentice el proceso de extraccion del disolvente.
El producto de la septima divulgacion es preferentemente un producto segun la invencion y/o una cualquiera desde la primera hasta sexta divulgacion.
50
"Mejorar el comportamiento de floculacion" en este contexto significa aumentar el volumen de floculacion mostrado por la sustancia en el vetuculo pertinente a una concentracion dada despues de un periodo de tiempo dado. Puede incluir la mejora del comportamiento (en particular, la uniformidad en el comportamiento y/o la estabilidad durante el almacenamiento) de las suspensiones fluidas de la sustancia activa en dispositivos de administracion tales como 55 inhaladores dosificadores. El proceso SEDS™ se usa preferentemente de forma que se consiga un comportamiento de floculacion y/o una estabilidad y/o un comportamiento en un dispositivo de administracion, de los tipos descritos anteriormente en relacion con la invencion, y/o con la primera, la segunda, la tercera, la cuarta, la quinta y/o la sexta divulgacion.
60 Dichos cambios en el comportamiento y atributos pueden ser comparados con los de la sustancia antes del procesado SEDS™, y/o con la misma sustancia (preferentemente con el mismo tamano de partfcula o con un tamano de partfcula con una diferencia no mayor del 10 % o del 20 %) cuando es producida mediante el uso de otro proceso de formacion de partfculas tal como una micronizacion o un secado por pulverizacion.
65 El volumen de floculacion, denominado en algunas ocasiones "volumen de sedimentacion", puede medirse mediante
un metodo convencional y relativamente simple. La sustancia de ensayo, en forma de partfculas, se suspende en el vehuculo fluido deseado a una concentracion adecuada. La mezcla debe agitarse bien (normalmente, simplemente mediante una agitacion) para asegurar una dispersion uniforme de las partfculas en el fluido al inicio de la medicion. Inmediatamente despues del cese de la agitacion, comienza la medicion. La mezcla se deja reposar, habitualmente 5 en las condiciones ambientales, y se observa el grado de sedimentacion o de descremado del solido con el tiempo.
El volumen de floculacion de la mezcla en un punto de tiempo dado es el volumen de fluido que aun esta ocupado por la dispersion en forma de partfculas, expresado en forma de porcentaje del volumen total de fluido. Un mayor volumen de floculacion indica por lo tanto una menor sedimentacion/descremado, lo que indica un comportamiento 10 mejorado.
Todas las referencias del presente documento a los volumenes de floculacion, salvo que se indique de otro modo, son en mediciones realizadas a 22 °C.
15 Para conseguir unas mediciones significativas del volumen de floculacion, la sustancia activa debena ser insoluble en el vehuculo fluido elegido, al menos en un grado suficiente para permitir la suspension de la sustancia activa en forma de partfculas solidas en el fluido. La solubilidad de la sustancia en el vehfculo es preferentemente menor del 10-5 % p/v.
20 En algunos sistemas de sustancia activa/vehuculo, pueden usarse tensioactivos y/u otros aditivos de mejora de la dispersion o estabilizantes con objeto de conseguir una dispersion suficiente al inicio del ensayo - estos incluyen muchos sistemas en los que el vehfculo es agua u otro fluido acuoso. Sin embargo, se ha averiguado que los productos del SEDS™ muestran el comportamiento de floculacion deseado incluso en ausencia de dichos aditivos, particularmente en vehfculos no acuosos.
25
Segun una octava divulgacion, se analiza una sustancia activa para su uso en un metodo de cirugfa, terapia o diagnostico llevado a cabo sobre un cuerpo humano o animal, metodo en el que la sustancia es administrada al paciente en suspension en un vehfculo fluido no solvente en el que el comportamiento de floculacion de la sustancia es como se ha definido anteriormente con respecto a la invencion, y/o en una cualquiera desde la primera hasta la 30 sexta divulgacion.
Segun una novena divulgacion, se analiza el uso de una sustancia activa en la preparacion de un medicamento que comprende una suspension de esa sustancia en un vehfculo fluido no solvente, suspension en la que el comportamiento de floculacion de la sustancia activa es como se ha definido anteriormente en relacion con la 35 invencion, y/o una cualquiera desde la primera hasta la sexta divulgacion. El medicamento puede ser para su uso en un metodo de cirugfa, de terapia o de diagnostico que es llevado a cabo en un cuerpo humano o animal, y preferentemente es adecuado para su administracion mediante inhalacion.
Segun una decima divulgacion, se analiza el uso de una sustancia activa segun la invencion, y/o una cualquiera 40 desde la primera hasta la sexta divulgacion, en suspension en un vehfculo fluido no solvente a una concentracion de al menos el 0,2 % p/v, preferentemente de al menos el 0,5 % p/v, y mas preferentemente la suspension no contiene, o contiene menos del 0,1 % p/p basado en el peso de la sustancia activa, preferentemente menor del 0,01 % p/p o menor del 0,001 o del 0,0001 % p/p, de aditivos mejoradores de la dispersion o estabilizantes tales como tensioactivos. De nuevo, la suspension preferentemente no contiene cosolventes ni aditivos mejoradores de la 45 lubricidad.
Para la octava y la novena divulgacion, la sustancia activa es preferentemente una sustancia activa segun la invencion, y/o una cualquiera desde la primera hasta la sexta divulgacion. Preferentemente es una sustancia farmaceuticamente activa, mas preferentemente una que es adecuada para su administracion mediante inhalacion. 50 El metodo medico en el que puede usarse finalmente puede implicar el tratamiento de cualquiera de las afecciones mencionadas en relacion con las sustancias activas de la invencion.
Otras caractensticas preferidas de la octava hasta la decima divulgacion pueden ser segun se describen en relacion con la invencion, y/o desde la primera hasta la sexta divulgacion. En particular, la suspension es preferentemente 55 una formulacion en aerosol en un fluido propelente de aerosol, en particular en un propelente de hidrofluorocarbono tal como HFA 134a y/o HFA 227ea, y preferentemente es adecuada para su administracion a un paciente mediante inhalacion.
Segun una undecima divulgacion, se analiza una formulacion, normalmente una formulacion en aerosol, que 60 contiene una sustancia activa segun la invencion, y/o una cualquiera desde la primera hasta la sexta divulgacion suspendida en un vehfculo fluido no solvente.
La sustancia activa es preferentemente una sustancia farmaceuticamente activa, aunque como alternativa puede ser una sustancia nutraceutica, cosmetica o de aseo personal o cualquier otra sustancia activa adecuada para su 65 administracion en un fluido propelente no solvente.
El vehuculo fluido es preferentemente un fluido propelente de aerosol tal como los descritos anteriormente. Preferentemente esta exento de propelentes de clorofluorocarbono, y mas preferentemente comprende un propelente de hidrofluorocarbono tal como HFA 134a, HFA 227a, 1,1,2,2,3-pentafluoropropano o una mezcla de 5 cualquiera de los mismos. Otros vehuculos adecuados incluyen otros hidrofluorocarbonos Ci a C4 tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 y CF3CHFCF3 y perfluorocarbonos tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3. El vehuculo es preferentemente de una calidad farmaceuticamente aceptable.
Lo mas preferentemente, el vehuculo es HFA 134a, HFA 227a o una mezcla de los mismos - dichos propelentes 10 estan disponibles, por ejemplo, en DuPont Fluoroproducts, Wilmington, DE. Puede ser agua u otro fluido acuoso, aunque la sustancia activa debena ser insoluble en el vehuculo elegido al menos en un grado suficiente para permitir su suspension en forma de partfculas solidas.
Segun la presente invencion, un vehuculo fluido puede comprender una mezcla de dos o mas fluidos. La mezcla 15 puede ajustarse, por ejemplo, para minimizar la diferencia en las densidades entre el vehuculo y la sustancia activa, y por lo tanto mejorar el comportamiento global de floculacion de la sustancia activa. Como ejemplo, puede usarse una mezcla de los propelentes HFA134a y HFA 227a para minimizar el riesgo de sedimentacion o de "descremado" de una sustancia activa suspendida.
20 La concentracion de la sustancia activa en la formulacion puede ser del 0,5 % p/v o del 0,6 % p/v o del 0,7 % p/v o del 0,8 % p/v o del 1 % p/v o mayor, dependiendo del nivel de dosificacion de la sustancia activa. Preferentemente es desde el 0,5 o el 0,7 hasta el 1,6 % p/v, lo mas preferentemente desde el 0,5 o el 0,7 hasta el 1,5 o el 1,3 o el 1,1 o el 0,9 % p/v, aunque puede ser de hasta el 3 % p/v. En algunos casos por lo tanto, la presente invencion puede permitir la preparacion de formulaciones con una concentracion relativamente alta, con un uso en particular para las 25 sustancias activas que requieran ser administradas a unas dosis elevadas. La superficie de la sustancia activa generalmente no necesita ser modificada (por ejemplo, mediante un tratamiento con un no solvente, tal como un lfquido no polar) antes de su incorporacion en la formulacion.
Puede incluirse uno o mas tensioactivos, u otros aditivos mejoradores de la dispersion o estabilizantes, en la 30 formulacion, siendo algunos ejemplos tfpicos los tensioactivos no ionicos tales como los disponibles en la serie Tween™. Puede incluirse un lubricante para impedir que la sustancia activa se deposite en las superficies internas del bote del aerosol o de otro dispositivo de administracion en el que se va a usar la formulacion. Preferentemente, sin embargo, la formulacion consiste esencialmente unicamente en la sustancia activa y el vehuculo, unicamente con una baja cantidad (por ejemplo, menor del 0,1 % p/p basado en el peso de la sustancia activa, preferentemente 35 menor del 0,01 % p/p o menor del 0,001 o del 0,0001 % p/p) de, o mas preferentemente en ausencia de, dichos aditivos. La formulacion convenientemente no contiene, o solo con tiene una baja cantidad (por ejemplo, menor del 0,01 % p/p basado en el peso del vehuculo fluido, preferentemente menor del 0,001 % p/p) de cosolventes, siendo algunos cosolventes tfpicos alcoholes tales como etanol.
40 La estabilidad de la formulacion es preferentemente como se ha descrito anteriormente en relacion con la invencion, y/o desde la primera hasta la sexta divulgacion, ya que es su comportamiento de aerosol (en particular, la uniformidad de la dosis) de uso en un dispositivo de administracion tal como un inhalador dosificador, o cuando se evalua, por ejemplo, mediante el uso de un impactador de cascada. En particular, la formulacion comprende preferentemente una fraccion de partfculas finas (como se ha definido anteriormente) de al menos el 25 %, mas 45 preferentemente de al menos el 30 %, lo mas preferentemente de al menos el 35 %.
Ademas, se ha averiguado que las formulaciones segun la presente invencion pueden ser particularmente eficaces para la administracion de sustancias activas al pulmon medio, y en particular al profundo, y por lo tanto a su vez, para la administracion sistemica de sustancias activas a traves del pulmon. (Normalmente, las partfculas con un 50 MMAD desde 4 hasta 6 pm, mas espedficamente desde 4,7 hasta 5,8 pm, alcanzaran el area del pulmon "medio" (la traquea y los bronquios primarios), mientras que unicamente aquellas con un MMAD de 3,5, preferentemente de 3,3 pm o menos, penetraran en la region del pulmon "profundo" (alveolos y bronquios secundarios y terminales).) La estabilidad de las formulaciones inventadas, con respecto a la floculacion y la agregacion de las partfculas de la sustancia activa suspendidas, les puede permitir la administracion de las sustancias activas con una elevada 55 biodisponibilidad y un perfil de liberacion eficaz.
Por lo tanto, cuando se administra una formulacion segun la invencion a un paciente vivo humano o animal mediante el uso de un inhalador dosificador o de un dispositivo de administracion equivalente, la sustancia activa puede ser liberada mas rapidamente en el torrente sangumeo del paciente, en comparacion, por ejemplo, con una forma 60 micronizada de la misma sustancia activa (adecuadamente con el mismo MMAD o uno similar) administrada en las mismas condiciones de ensayo. La biodisponibilidad de la sustancia activa (expresada, por ejemplo, en forma de la concentracion plasmatica maxima, o en forma de la total, alcanzada despues de la administracion de la dosis) puede ser mayor que, preferentemente al menos, 1,5 o 1,8 o 2 o 2,5 veces tan elevada como, la del equivalente micronizado. Se ha averiguado que las sustancias activas segun la invencion pueden comportarse bien en dichos 65 ensayos con o sin excipientes, tales como los excipientes polimericos (por ejemplo, polivinilpirrolidonas o
polietilenglicoles) usados tradicionalmente para mejorar la biodisponibilidad y/o la velocidad de liberacion de, por ejemplo, farmacos poco solubles en agua.
Segun una realizacion preferida, una formulacion segun la invencion puede conseguir una concentracion maxima Cmax de la sustancia activa en el torrente sangumeo del paciente en una hora despues de la administracion 5 (normalmente de la inhalacion), preferentemente en 30 minutos, mas preferentemente en 15 minutos de la administracion. Este tiempo hasta conseguir la concentracion maxima se denomina en lo sucesivo Tmax.
Algunas de las caractensticas preferidas de la undecima divulgacion, en particular en lo que respecta a la naturaleza, el tamano de partfcula y/o la morfologfa de la sustancia activa, y/o a su estabilidad y comportamiento en 10 un dispositivo de administracion, pueden ser segun se han descrito en relacion con la invencion, y/o desde la primera hasta la decima divulgacion.
La undecima divulgacion tambien puede englobar formulaciones en las que el vehnculo fluido (normalmente un lfquido) es distinto a un propelente de aerosol, por ejemplo, un portador lfquido para una sustancia 15 farmaceuticamente activa destinada a una administracion mediante inyeccion, por via oral o a traves de cualquier otra via de administracion adecuada. El vetnculo puede ser organico o acuoso, puede comprender una mezcla de dos o mas fluidos, y puede incluir materiales diferentes a la sustancia activa.
Segun una duodecima divulgacion, se analiza un dispositivo de administracion de farmacos, preferentemente un 20 inhalador, que contiene una o mas formulaciones de dosis de una sustancia activa segun la invencion, y/o una cualquiera desde la primera hasta la sexta divulgacion, y preferentemente tambien un vehnculo fluido adecuado en el que aerosolizar la sustancia. Alternativamente, el dispositivo de administracion puede contener, o ser capaz de producir, una o mas formulaciones en aerosol segun la undecima divulgacion. El dispositivo de administracion es preferentemente del tipo disenado para la administracion de una dosis predeterminada de una sustancia activa en 25 un vehnculo fluido presurizado, por ejemplo, un inhalador dosificador (termino que incluye inhaladores dosificadores presurizados (pMDI)).
Segun una decimotercera divulgacion, se analiza un bote de aerosol que contiene una formulacion en aerosol segun la undecima divulgacion, y que es adecuado para su uso en un dispositivo de administracion tal como un MDI, 30 preferentemente un dispositivo segun la duodecima divulgacion.
Debido a la mejora en el comportamiento de floculacion de las sustancias activas de la invencion, puede ser innecesario que las superficies internas del bote del aerosol (es decir, aquellas superficies que entran en contacto con la formulacion en aerosol durante su uso) se traten de una forma especial, por ejemplo, con recubrimientos para 35 mejorar la lubricidad, para reducir la retencion de los depositos de sustancia activa en el interior del bote o en sus mecanismos de administracion asociados.
La capacidad del aerosol podna ser normalmente de desde 10 hasta 20 ml. Adecuadamente puede estar fabricado en vidrio endurecido o aluminio. Puede comprender un mecanismo de administracion convencional, tal como una 40 valvula dosificadora de un volumen tfpico de entre 25 y 100 pl, mas normalmente de desde 45 hasta 70 pl, tal como de desde 50 hasta 65 pl, junto con accionador de valvula adecuado.
Segun una decimocuarta divulgacion, se analiza un metodo para la administracion de una sustancia activa, metodo que implica la carga de un bote de aerosol con una sustancia activa y/o una formulacion segun la invencion. La 45 posterior administracion del contenido del bote puede ser a traves de un dispositivo de administracion tal como un MDI.
Segun una decimoquinta divulgacion, se analiza un metodo para el tratamiento de un paciente humano o animal, metodo que implica la administracion al paciente, preferentemente mediante el uso de un metodo segun la 50 decimocuarta divulgacion, de una sustancia activa y/o de una formulacion segun la invencion.
Ambos de estos metodos implican preferentemente el uso de un dispositivo de administracion de farmacos tal como un inhalador, mas preferentemente de un dispositivo de administracion segun la duodecima divulgacion. La sustancia activa comprende preferentemente una sustancia farmaceuticamente activa adecuada para una terapia 55 por inhalacion.
La presente invencion se describira ahora unicamente a modo de ejemplo y con referencia a los dibujos anexos ilustrativos, en los que:
60 Las Fig. 1 hasta 13 son graficos que muestran los cambios en el volumen de floculacion con el tiempo para las muestras ensayadas en los siguientes Ejemplos 1 hasta 7.
Descripcion detallada
65 En los siguientes experimentos se usaron procesos BEDS™ para producir varios farmacos en forma de partfculas, y
15
despues se analizo su comportamiento en propelentes tfpicos de MDI.
En la mayona de los casos, el sistema usado para llevar a cabo la formacion de pardculas era del tipo general mostrado esquematicamente en la Fig. 1 del documento WO-95/01221. Se uso una boquilla coaxial de dos 5 conductos (vease la Fig. 3 del documento WO-95/01221) para introducir conjuntamente en un recipiente de formacion de pardculas de 500 ml (excepto para los Ejemplos 1a) (i) una solucion del farmaco en un disolvente portador y (ii) CO2 supercntico como antisolvente. El antisolvente extrajo el portador en la salida de la boquilla provocando que las partfculas precipitaran. La temperatura y la presion estaban controladas en el interior del recipiente para asegurar que el CO2 permaneda en estado supercntico a lo largo de todo el proceso, incluso cuando 10 se mezclaba con el portador.
Todos los productos en forma de partfculas eran polvos finos que flrnan libremente con superficies de partfcula lisas.
Los volumenes de floculacion se midieron de la forma general descrita anteriormente. Se introdujeron 0,4 g de la 15 muestra pertinente en un frasco de aerosol de vidrio de 100 ml. El frasco se presurizo con 40 ml del fluido propelente para dar una dispersion al 1 % p/v y despues se agito vigorosamente durante 30 segundos para asegurar la completa dispersion del polvo. Despues de la agitacion, el frasco se puso en una superficie plana y se midio el volumen de floculacion a simple vista cada 15 segundos durante los siguientes 10 minutos. Las mediciones se realizaron a 22 °C.
20
Ejemplos 1a - preparacion de xinafoato de salmeterol
Se precipito xinafoato de salmeterol (muestra A) en su forma polimorfa I en metanol (al 2 % p/v) mediante el uso de una temperatura operativa de 60 °C, una presion operativa de 100 bar, una boquilla con un diametro de salida de 25 200 pm, un recipiente de formacion de partfculas con una capacidad de 50 ml, un caudal de la solucion de salmeterol de 0,4 ml/min y un caudal de CO2 de 20 ml/min (nota: todos los caudales de CO2 se midieron en la cabeza de la bomba). El producto tema un MMAD de 5,3 pm (Aerosizer™).
Se elaboro una muestra adicional (B) de la forma I del xinafoato de salmeterol mediante un proceso BEDS™ 30 modificado, segun se describe en el documento WO-03/008082, en el que se introdujeron la solucion de salmeterol y el CO2 a traves de un tubo de entrada y una boquilla orientada perpendicularmente (diametro de salida de 200 pm) respectivamente, con un caudal de CO2 suficiente para que adquiera una velocidad sonica en la salida de la boquilla. Para este proceso de formacion de partfculas, la concentracion de la solucion de salmeterol/metanol era del 3 % p/v, la temperatura operativa de 36 °C, la presion operativa de 80 bar, el caudal de la solucion de salmeterol de 4 ml/min 35 y el caudal de CO2 de 158 ml/min. El CO2 se precalento a 90 °C antes de su entrada en la boquilla, para compensar el enfriamiento de Joule-Thomson por la expansion del fluido a traves de la boquilla. El producto tema un MMAD de 1,6 pm (Aerosizer™).
Ejemplos 1b - comportamiento de floculacion del xinafoato de salmeterol 40
El comportamiento de floculacion de los productos del Ejemplo 1a (muestras A y B) se ensayo con los proponentes HFA 134a (menos denso que el xinafoato de salmeterol) y HFA 227ea (mas denso), en cada caso a lo largo de un periodo de 10 minutos. Tambien se ensayo, en las mismas condiciones, una muestra C de la forma I de xinafoato de salmeterol (MMAD de 1,1 pm mediante Aerosizer™) elaborada mediante un proceso de micronizacion estandar.
45
La Fig. 1 muestra la variacion con el tiempo en el volumen de floculacion de las tres muestras en HFA 134a, expresada en forma de un porcentaje del volumen inicial. El comportamiento de ambas muestras producidas con SEDS™ (es decir, de los productos segun la presente invencion) era claramente superior al de la muestra micronizada, que despues de 3 minutos tema un volumen de floculacion inferior al 40 %, y despues de 10 minutos, 50 unicamente del 30%. Las muestras del SEDS™ conservaban, incluso despues de 10 minutos, un volumen de floculacion del 90 % o mayor, en el caso de la muestra B, mayor del 98 %.
Se encontro que la muestra B conservaba un volumen de floculacion de mas del 98 % incluso despues de un reposo de 24 horas.
55
La velocidad de cambio en el volumen de floculacion para la muestra A, promediada a lo largo de los primeros 2 minutos de reposo, era del -3 % por minuto. Para la muestra B, la velocidad de cambio era del -0,2 % por minuto. Para la muestra micronizada C, por el contrario, la velocidad de cambio era del -38 % por minuto promediada a lo largo del primer minuto. Estas cifras se derivaron a partir de la medicion de los volumenes de floculacion durante el 60 periodo pertinente y haciendo una regresion a una lmea recta para dar una indicacion de la velocidad inicial de floculacion. El error en las velocidades de floculacion calculadas es de aproximadamente un 2,5 % por minuto; por lo tanto, una velocidad de floculacion inferior al 2,5 % por minuto puede considerarse una sedimentacion o un descremado despreciable.
65 La Fig. 2 muestra ahora las mismas muestras elaboradas en HFA227ea. De nuevo, el comportamiento de las
muestras producidas con SEDS™ A y B era superior al de la muestra micronizada C, que despues de 5 minutos tema un volumen de floculacion inferior al 35 %. Las muestras del SEDS™ conservaban un volumen de floculacion de mas del 40 % despues de 5 e incluso de 10 minutos.
5 En HFA 227ea, las velocidades de cambio en el volumen de floculacion eran del -11 % por minuto para la muestra A y del -19 % por minuto para la muestra B, ambas promediadas a lo largo de los primeros 2 minutos. La muestra C mostraba una velocidad de floculacion del -53 % por minuto a lo largo del primer minuto.
Eiemplos 2a - preparacion de budesonida
10
La budesonida se precipito en acetona (2 % p/v) a 70 °C y a 100 bar. El caudal de la solucion de budesonida era de 12,6 ml/min y el caudal de CO2 de 833 ml/min. Se uso una boquilla con una salida de 800 pm. El MMAD del producto era de 1,65 pm (Aerosizer™).
15 Eiemplo 2b - comportamiento de floculacion de la budesonida
El comportamiento de floculacion del producto del Ejemplo 2a se comparo, en los propelentes HFA 134a (menos denso que la budesonida) y HFA 227ea (mas denso), con el de una muestra de budesonida micronizada (MMD de 1,5 pm).
20
La Fig. 3 muestra los resultados en HFA 134a. De nuevo, el comportamiento del producto de la invencion era significativamente mejor que el de la muestra micronizada, que despues de 2 minutos tema un volumen de floculacion inferior al 40 % y despues de 6 minutos de menos del 30 %. La muestra de SEDS™, incluso despues de 10 minutos, aun mostraba un volumen de floculacion del 80 %. Su velocidad de cambio en el volumen de floculacion 25 era del -3,5 % por minuto promediada a lo largo de los primeros 2 minutos. La muestra micronizada mostro una velocidad de floculacion del -37 % por minuto a lo largo del primer minuto.
La Fig. 4 muestra los resultados en HFA 227ea, mostrando unos volumenes de floculacion significativamente mayores para la muestra de SEDS™ (mayores del 50 % despues de 5 minutos e incluso despues de 10 minutos aun 30 mayores del 40 %) en comparacion con la micronizada. Aqm, la velocidad de cambio en el volumen de floculacion para la muestra de SEDS™ era del -13% por minuto a lo largo de los primeros 2 minutos, y para la muestra micronizada, del -44 % por minuto a lo largo del primer minuto.
Eiemplo 3a - preparacion de propionato de fluticasona 35
Se precipitaron dos muestras de propionato de fluticasona (en dos formas polimorfas diferentes, I y II) en acetona (al 4 % p/v) mediante el uso de las condiciones operativas establecidas en la Tabla 1.
Tabla 1
- Muestra
- Temperatura (°C) Presion (bar) Caudal de CO2 (ml/min) Caudal de la solucion (ml/min) Forma polimorfa MMD (pm) (Sympatec™)
- A
- 110 90 20 0,3 I 2,3
- B
- 75 130 25 0,5 Il 5,6
- C
- 110 90 20 0,3 I 2,3
40
En todos los casos se uso una boquilla con un diametro externo de 100 pm.
Eiemplo 3b - comportamiento de floculacion del propionato de fluticasona
45 Se compararon las muestras A y B del Ejemplo 3a, en el propelente HFA 134a (menos denso que el propionato de fluticasona), con una muestra micronizada D de la forma I del propionato de fluticasona (MMD de 2,0 pm).
La Fig. 5 muestra los cambios en el volumen de floculacion de las tres muestras a lo largo de un periodo de 10 minutos, expresado en forma de un porcentaje del volumen inicial. El comportamiento de ambas muestras de 50 SEDS™ era significativamente mejor que el de la muestra micronizada D, teniendo la ultima un volumen de floculacion inferior al 30 % despues de 10 minutos, mientras que ambos productos SEDS™ conservaron un volumen de floculacion mayor del 45 % (en el caso de la muestra A de 2,3 pm, aproximadamente un 50 %, y en el caso de la muestra B de 5,6 pm, mayor del 90 %) despues del mismo periodo.
55 Es notable que el producto micronizado, a pesar de tener un tamano menor que ambas muestras de SEDS™, aun no se comporta igual de bien en el propelente.
Las velocidades de cambio en el volumen de floculacion en HFA 134a eran del -20 % por minuto para la muestra A y
del -1 % por minuto para la muestra B, ambas promediadas a lo largo de los primeros 2 minutos. La muestra D mostro una velocidad de floculacion del -68 % por minuto a lo largo del primer minuto.
Tambien se comparo el comportamiento de floculacion de las muestras B y C del Ejemplo 3a con el de la muestra micronizada D en el propelente HFA 227ea, que es mas denso que el propionato de fluticasona. La Fig. 6 muestra 5 los resultados. Ambos productos de SEDS™ mostraron un volumen de floculacion mayor del 90 % incluso despues de 10 minutos, comportandose la muestra C particularmente bien, mientras que la muestra micronizada tema un volumen de floculacion menor del 30 % despues de solo 3 minutos. Las velocidades de floculacion eran del -0,5 % por minuto para la muestra B y del 0 % por minuto para la muestra C, ambas promediadas a lo largo de los primeros 2 minutos. La muestra D mostro una velocidad de floculacion del -40 % por minuto a lo largo del primer minuto.
10
Ejemplo 4a - preparacion de sulfato de salbutamol
Se precipito sulfato de salbutamol en metanol (al 1 % p/v), mediante el uso de diclorometano (DCM) como modificador antisolvente. La temperatura operativa era de 75 °C, la presion de 200 bar. El caudal de la solucion de 15 salbutamol era de 42 ml/min, el caudal de DCM de 84 ml/min y el caudal de CO2 de 633 ml/min. La boquilla usada tema un diametro de salida de 900 pm.
El producto estaba en forma de cristales en placas con un MMD de 3,95 pm (Sympatec™).
20 Ejemplo 4b - comportamiento de floculacion del sulfato de salbutamol
Se comparo el producto del Ejemplo 4a, en los propelentes HFA 134a (menos denso que el sulfato de salbutamol) y HFA 227ea (mas denso), con el de una muestra micronizada de salbutamol con un MMD de 14,5 pm.
25 La Fig. 7 muestra los cambios en el volumen de floculacion de las dos muestras en HFA 134a, a lo largo de un periodo de 10 minutos, expresados en forma de un porcentaje del volumen inicial. El producto de la invencion se comporto mejor que el micronizado, teniendo el ultimo un volumen de floculacion menor del 20 % despues de solo 2 minutos, mientras que el producto SEDS™ conservo un volumen de floculacion mayor del 70 % a lo largo del periodo de ensayo de 10 minutos. Las velocidades de floculacion eran del -10% por minuto para la muestra 30 SEDS™, promediada a lo largo de los primeros 2 minutos, y del -84 % por minuto para la muestra micronizada, promediada a lo largo del primer minuto.
La Fig. 8 muestra los resultados en HFA 227ea, en el que la muestra micronizada tema un volumen de floculacion menor del 20 % despues de solo 2 minutos, mientras que el producto SEDS™ aun tema un volumen de floculacion 35 mayor del 70 % despues de 8 minutos y mayor del 60 % despues de 10 minutos. Las velocidades de floculacion eran del -5 % por minuto para la muestra SEDS™, promediada a lo largo de los primeros 2 minutos, y del -55 % por minuto para la muestra micronizada, promediada a lo largo del primer minuto.
Ejemplo 5a - preparacion de mesilato de dihidroergotamina 40
Se precipito el farmaco polar mesilato de dihidroergotamina (DHE) en metanol (al 5% p/v) a 50 °C y 100 bar. El caudal de la solucion de DHE era de 1 ml/min y el caudal de CO2 de 200 ml/min. El proceso usado era el proceso SEDS™ modificado usado para la muestra de B salmeterol del Ejemplo 1a, en el que el CO2 tema una velocidad sonica en la salida de la boquilla y estaba precalentado a 120 °C antes de entrar en la boquilla. El producto tema un 45 MMAD de 1,25 pm (Aerosizer™) y comprendfa pequenos cristales con forma de placa.
Ejemplo 5b - comportamiento de floculacion del mesilato de dihidroergotamina
El comportamiento de floculacion del producto del Ejemplo 5a se ensayo en el propelente HFA 227ea, que es mas 50 denso que la DHE. Tambien se ensayo el material de partida de DHE micronizada, que tema un MMD de 15,1 pm.
La Fig. 9 muestra los resultados para las dos muestras, comportandose el producto SEDS™ claramente mejor que la version micronizada. Despues de 10 minutos, el producto SEDS™ aun mostro un 100% de volumen de floculacion, mientras que despues de solo 1 minuto la muestra micronizada tema un volumen de floculacion menor 55 del 20 %, y despues de 5 minutos menor del 10 %. Incluso despues de un reposo de 24 horas, la muestra SEDS™ aun no mostro un descremado visible en el HFA 227ea.
Las velocidades de floculacion eran del 0 % por minuto para la muestra SEDS™, promediada a lo largo de los primeros 2 minutos, y del -90 % por minuto para la muestra micronizada, promediada a lo largo del primer minuto.
60
Ejemplo 6a - preparacion de (9-hidroxi)-palmitato de risperidona
Se precipito el farmaco polar (9-hidroxi)-palmitato de risperidona en tetrahidrofurano (al 5 % p/v) a 80 bar. Se elaboraron dos muestras A y B mediante el uso de un proceso SEDS™ modificado como para la muestra B del 65 Ejemplo 1a (velocidad sonica del CO2; CO2 precalentado a 90 °C; temperatura del recipiente de 36 °C); se elaboro
una tercera muestra C mediante el uso del proceso como para la muestra A del Ejemplo 1 a, mediante el uso de una temperature operativa de 41 °C y un diametro externo de la boquilla de 400 pm. El caudal de la solucion de risperidona era de 4 ml/min para la muestra Ay de 1 ml/min para las muestras B y C. El caudal de CO2 era de 200 ml/min en todos los experimentos.
5
Los MMD (Sympatec™) eran de 2,95 pm para la muestra A, de 2,5 pm para la muestra B y de 3,5 pm para la muestra C.
Ejemplo 6b - comportamiento de floculacion del (9-hidroxi)-palmitato de risperidona
10
Se compararon los productos del Ejemplo 6a con el material de partida (MMD de 8,1 pm) tanto en HFA 134a como en HFA 227ea.
En HFA 134a (Fig. 10), los productos del Ejemplo 6a superaron claramente al material de partida, que tiene en el 15 caso de las muestras A y B, un volumen de floculacion del 100 % incluso despues de 10 minutos. La muestra C aun terna un volumen de floculacion mayor del 80 % despues de 10 minutos, en comparacion con el material de partida, que despues de solo 1 minuto terna un volumen de floculacion menor del 20 %. Las velocidades de floculacion eran del 0, del 0 y del -1 % por minuto para las muestras A, B y C, respectivamente, promediadas a lo largo de los primeros 2 minutos, y del -152 % por minuto para la muestra micronizada, promediada a lo largo del primer minuto.
20
En HFA 227ea (Fig. 11), todos los productos de la invencion mostraron un volumen de floculacion mayor del 80 % despues de 5 minutos, y mayor del 70 % despues de 10 minutos. El material de partida, por el contrario, terna de nuevo un volumen de floculacion menor del 20 % despues de solo 1 minuto. Aqrn, las velocidades de floculacion eran del -2,5, del -3 y del -3 % por minuto para las muestras A, B y C respectivamente, promediadas a lo largo de los 25 primeros 2 minutos, y del -117 % por minuto para la muestra micronizada, promediada a lo largo del primer minuto.
Ejemplo 7a - preparacion del "Compuesto I"
El "Compuesto I", un farmaco antiasmatico, se precipito en metanol a 80 °C y a 200 bar, mediante el uso de una 30 boquilla de 400 pm de salida. Se elaboraron dos muestras A y B, mediante el uso de unas concentraciones de la solucion de farmaco del 0,2 y del 1,25 % p/v respectivamente. Para la preparacion de la muestra A, el caudal de la solucion de farmaco era de 10 ml/min y el caudal de CO2 de 100 ml/min; para la muestra B, el caudal de la solucion de farmaco era de 4,5 ml/min y el caudal de CO2 de 150 ml/min. En ambos casos se obtuvieron unos cristales aciculares; sus MMD (Sympatec™) eran de 5,7 y de 15,1 pm respectivamente.
35
Ejemplo 7b - comportamiento de floculacion del Compuesto I
Se compararon los productos del Ejemplo 7a con una muestra micronizada del Compuesto I (MMD de 3,4 pm) tanto en HFA 134a como en HFA 227ea.
40
En HFA 134a (Fig. 12), ambos productos del Ejemplo 7a conservaron un volumen de floculacion del 100 % despues de 10 minutos, mientras que el material micronizado terna un volumen de floculacion menor del 35% despues del mismo penodo. Las velocidades de floculacion eran del 0 % por minuto para las muestras A y B, ambas promediadas a lo largo de los primeros 2 minutos, y del -23 % por minuto para la muestra micronizada, promediada 45 a lo largo del primer minuto.
En HFA 227ea (Fig. 13), de nuevo los productos de la presente invencion no mostraron descremado durante el periodo de ensayo de 10 minutos, mientras que el volumen de floculacion del producto micronizado habfa cafdo hasta menos del 35 % al final del ensayo. Las velocidades de floculacion eran, de nuevo, del 0 % por minuto para 50 las muestras A y B, promediadas a lo largo de los primeros 2 minutos.
Ejemplo 8a - preparacion de bromocriptina
Se precipito mesilato de bromocriptina, un farmaco polar usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en 55 etanol (concentracion del 1,2 % p/v) mediante el uso de un proceso SEDS™ modificado como para la muestra B del Ejemplo 1a (velocidad sonica del CO2; CO2 precalentado a 90 °C). La presion y la temperatura operativas eran de 80 bar y de 36 °C, respectivamente. El caudal de la solucion de farmaco era de 1 ml/min para la muestra A y de 4 ml/min para la muestra B; en ambos casos, el caudal CO2 era de 200 ml/min. La boquilla terna un diametro externo de 200 pm.
60
La muestra B precipito en forma de pequenos cristales con forma de placa, la muestra A era amorfa.
Ejemplo 8b - comportamiento de floculacion de la bromocriptina
65 Se ensayo el comportamiento de floculacion del producto cristalino (muestra B) del Ejemplo 8a tanto en HFA 134a
19
como en HFA 227ea.
En HFA 134a, la muestra conservo un volumen de floculacion del 53 % despues de 10 minutos. En HFA 227ea, aun tema un volumen de floculacion del 95 % despues de 10 minutos.
5
Eiemplos 9 - uniformidad de la dosis del MDI (DHE al 0,65 % p/p)
Se preparo DHE cristalina mediante el proceso SEDS™ modificado usado para la muestra de salmeterol B del Ejemplo 1a. El farmaco se precipito en una mezcla de dimetil formamida/agua (9:1 v/v) (al 5 % p/v) a 50 °C y a 100 10 bar. El CO2 tema una velocidad sonica en la salida de la boquilla y se precalento a 112 °C antes de entrar en la boquilla. La boquilla tema un diametro externo de 0,2 mm y el recipiente de formacion de partfculas una capacidad de 2 litros. El caudal de CO2 era de 12 kg/hora, y el de la solucion de DHE de 1 ml/min. El producto tema la forma de partfculas finas con forma de placa.
15 Despues se prepararon formulaciones en aerosol segun la invencion mediante la suspension de la DHE en el propelente hFa 134a (DuPont Fluoroproducts, Wilmington, DE) en cartuchos para aerosol pMDI de aluminio de 18 ml (Presspart, Cary, NC), a una concentracion de farmaco del 0,65 % p/p. Los cartuchos estaban equipados con valvulas dosificadoras Valois™ DF 30/63 RCU de 63 pl (Valois Pharmaceuticals, Marly-le-Roi, Francia). (Notese que en todas las pruebas de comportamiento del aerosol, salvo que se especifique de otro modo, las muestras de 20 sustancia activa eran almacenadas, formuladas y ensayadas en las condiciones ambientales).
Se administraron dosis unitarias de estas formulaciones en un impactador de cascada Andersen™ equipado con un puerto de induccion USP y operado a 28,3 l/min. Se midieron sus perfiles de deposicion en las diversas etapas del impactador, y sus MMAD, al comienzo (despues del cebado - 5 disparos en vacfo) y al final de la vida del bote 25 (aproximadamente 100 disparos), aspirando a evaluar la uniformidad de la dosis a lo largo de ese periodo. Se siguieron los procedimientos experimentales estandar USP <601> y USP <905> para el impactador de cascada y los ensayos de uniformidad en el contenido de la dosis; los niveles de DHE se evaluaron mediante una HPLC y se notificaron como ex-valvula. El intervalo entre disparos era de al menos 30 segundos, para prevenir el enfriamiento del bote de aerosol y la consiguiente condensacion de humedad.
30
Cada formulacion se ensayo en tres botes de aerosol. Para cada bote y cada parametro de impactacion de cascada dado (Cl) (por ejemplo, la fraccion de partfculas finas, EPF), se calculo un valor medio a partir de los valores del ensayo al comienzo y al final. Tambien se calculo una media global y la desviacion tfpica relativa (RDT) en forma de un porcentaje de la media, tomando como base los tres botes.
35
Las mediciones de los Cl y los valores calculados se muestran en la Tabla 2 para (a) el MMAD, (b) la dosis de partfculas finas (el peso del farmaco administrado con un MMAD < 3,3 pm) y (c) la fraccion de partfculas finas, el FPF (el porcentaje de partfculas de farmaco administrado con un MMAD < 3,3 pm).
40 El " % de diferencia" es la diferencia entre los valores del ensayo al comienzo y al final expresados en forma de un porcentaje de la media.
Tabla 2
- Bote de aerosol
- Calculo FPD (yg < 3,3 ym) FPF (% < 3,3 ym) ex accionador MMAD (ym)
- 1
- Media de comienzo/fin 117,8 36,4 3,11
- % de diferencia 8,3 11,3 9,6
- 2
- Media de comienzo/fin 106,6 34,8 3,22
- % de diferencia 0,7 9,8 4,0
- 3
- Media de comienzo/fin 113,9 40,4 2,69
- % de diferencia 0,4 12,9 1,9
- Global
- Media de los 3 botes 112,8 37,2 3,00
- % de la RDT 5,3 9,4 9,1
45 Para los tres parametros, en particular la dosis de partfculas finas, hay una buena coherencia entre los valores del ensayo al comienzo y al final, asf como una relativamente pequena variacion entre los tres botes. Estos datos indican un buen comportamiento de floculacion y (a partir de la coherencia en los valores del MMAD) unos bajos niveles de crecimiento y agregacion de las partfculas, es decir, suspensiones estables del farmaco en el propelente. Las fracciones de partfculas finas y los tamanos de partfcula hacen que la DHE sea muy adecuada para su 50 administracion mediante una terapia por inhalacion, en particular para su administracion sistemica a traves del pulmon medio.
Se evaluo la uniformidad en el contenido de la dosis mediante el uso de un aparato Thiel siguiendo el metodo de la USP. De nuevo se ensayaron tres botes. Las mediciones del contenido total en DHE en la dosis administrada se realizaron al inicio, en la mitad y al final del periodo de administracion, lo que se corresponde aproximadamente (despues del cebado de la valvula) a las dosis administradas de 1, 50 y 100. Se realizaron dos disparos de cebado 5 inmediatamente antes de la recoleccion de un disparo analttico. Se calcularon los valores de la media y del % de la RDT a lo largo de estas tres mediciones para cada bote.
10
Los resultados se muestran en la Tabla 3. Todas las mediciones (aparte de los porcentajes de la RDT) estan en |jg de DHE administrada.
Tabla 3
- Bote de aerosol
- Comienzo Mitad Final Media % de la RDT
- 4
- 469,80 472,26 440,62 460,89 3,82
- 5
- 453,98 372,45 407,79 411,41 9,94
- 6
- 419,26 397,08 465,15 427,16 8,13
De nuevo, los datos muestran una buena uniformidad en el contenido de la dosis a lo largo del periodo de ensayo, lo que indica una buena estabilidad de la suspension.
15
Ejemplo 10 - uniformidad de la dosis del MDI (DHE al 1,3% p/p)
Se repitieron los Ejemplos 9 pero formulando la DHE en HFA 134a a una concentracion del 1,3% p/p. Los resultados se muestran en Tablas 4 (ensayos de Cl) y 5 (uniformidad en el contenido de la dosis), y de nuevo 20 muestran una buena estabilidad de la suspension y una uniformidad en la administracion.
Tabla 4
- Bote de aerosol
- Calculo FPD (yg < 3,3 ym) FPF (% < 3,3 ym) ex accionador MMAD (ym)
- 1
- Media de comienzo/fin 167,9 26,1 3,595
- % de diferencia 0,4 6,1 4,2
- 2
- Media de comienzo/fin 157,0 25,2 3,64
- % de diferencia 21,9 30,2 7,1
- 3
- Media de comienzo/fin 202,9 30,95 3,51
- % de diferencia 13,1 26,8 5,4
- Global
- Media de los 3 botes 175,9 27,4 3,58
- % de la RDT 14,5 16,5 3,6
Tabla 5
- Bote de aerosol
- Comienzo Mitad Final Media % de la RDT
- 4
- 901,11 807,10 937,99 882,07 7,65
- 5
- 813,66 864,35 797,93 825,31 4,21
- 6
- 899,94 839,24 770,06 836,42 7,77
25
Ejemplo 11 - estabilidad de la formulacion (DHE)
La estabilidad de las formulaciones en aerosol segun la invencion fue evaluada mediante el uso de un tratamiento de ciclos termicos disenado para simular un periodo de almacenamiento a largo plazo en las condiciones ambientales. 30 Las muestras cristalinas del farmaco DHE, preparadas segun se describe en los Ejemplos 9 (VMD 2,8 jm mediante un Sympatec™; densidad del polvo granel de 0,14 g/ml), se suspendieron en HFA 134a en botes de aerosol de pMDI estandar, como en los Ejemplos 9 y 10. Se prepararon dos formulaciones, 11A, con una concentracion de DHE de 8 mg/ml, y 11B con una concentracion de dHe de 16 mg/ml.
35 Los cartuchos se sometieron a unos ciclos de temperatura que consisten en tres ciclos de 3 o 4 horas a entre -20 °C y 40 °C durante cuatro semanas. Se retiraron dos muestras en cada uno de los puntos temporales de la semana 1, 2 y 4, y se ensayo la distribucion del tamano de partfcula (impactacion en cascada Andersen™ (ACI), al comienzo de la vida del bote). La uniformidad en el contenido de la dosis (al comienzo, en el intermedio y al final de la vida del bote) fue evaluada en los puntos temporales de la semana 1 y 4. La metodologfa era como en los Ejemplos 9. 40 Tambien se ensayaron tres muestras antes de los ciclos termicos (tiempo cero); aqrn, los tamanos de partfcula
5
fueron evaluados tanto al inicio como al final (100 ° disparo despues del cebado) de la vida del bote para obtener un promedio del MMAD para las 6 mediciones.
Los resultados del tamano de partfcula (ACI) se muestran en la Tabla 6 para la formulacion 11A, y en la Tabla 7 para la formulacion 11B. La fraccion de partfculas finas FPF es, de nuevo, la fraccion que tiene un MMAD < 3,3 pm.
Tabla 6
- Punto temporal
- MMAD (ym) FPF (%) (accionador + garganta + ACI) FPF (%) (solo ACI) Deposicion del accionador (%) Dosis oral (%) (garganta + 0 + 1)
- 0
- 3,0 24,2 58,6 39,5 20,3
- 1 semana
- 3,4 22,9 47,8 35,7 18,7
- 2 semanas
- 3,2 24,7 52,4 34,5 20,2
- 4 semanas
- 3,3 24,0 50,7 32,2 22,6
Tabla 7
- Punto temporal
- MMAD (ym) FPF (%) (accionador + garganta + ACI) FPF (%) (solo ACI) Deposicion del accionador (%) Dosis oral (%) (garganta + 0 + 1)
- 0
- 3,6 18,1 39,8 37,6 20,0
- 1 semana
- 3,6 18,3 39,5 38,7 19,2
- 2 semanas
- 3,6 19,5 40,0 30,0 25,4
- 4 semanas
- 3,6 17,9 40,5 33,1 26,0
10 Los datos de las Tablas 6 y 7 muestran una buena coherencia en el MMAD y en la FPF a lo largo de los ciclos termicos, lo que indica un buen grado de estabilidad durante el almacenamiento a entre medio y largo plazo en las formulaciones de la invencion. Las fracciones de partfculas finas son elevadas y las deposiciones orofarmgeas son bajas.
15 Los resultados de la uniformidad en el contenido de la dosis se muestran en las Tablas 8 y 9 para las formulaciones 11A y 11B, respectivamente. Las Figuras son para el contenido en la dosis de DHE y para el % de desviacion tfpica estandar (RDT) a lo largo de la vida del bote.
20
Tabla 8
- Punto temporal
- Contenido de la dosis (yg) al comienzo Contenido de la dosis (yg) en la mitad Contenido de la dosis (yg) al final % de la RDT
- 0
- 447,7 413,9 437,9 4,0
- 1 semana
- 513,1 496,6 464,6 5,0
- 4 semanas
- 436,3 444,8 463,2 3,1
Tabla 9
- Punto temporal
- Contenido de la dosis (yg) al comienzo Contenido de la dosis (yg) en la mitad Contenido de la dosis (yg) al final % de la RDT
- 0
- 871,6 836,9 835,3 2,4
- 1 semana
- 981,8 869,2 970,5 6,6
- 4 semanas
- 842,3 743,0 806,0 6,3
De nuevo, estos datos indican una buena estabilidad de la formulacion, estando conservada la uniformidad en el contenido de la dosis a lo largo de los ciclos termicos.
25
Se cree que la elevada cristalinidad de la DHE de la invencion contribuye a su mejorada estabilidad en las formulaciones en aerosol. Las regiones en fase amorfa tienen una mayor tendencia a disolverse en un fluido propelente con el tiempo, particularmente si (como pasa a menudo) la humedad atmosferica entra en el cartucho del aerosol a traves del mecanismo de la valvula. Despues de esta disolucion, la sustancia activa puede entonces
30 recristalizar alrededor de las partfculas aun en suspension, dando lugar al crecimiento y/o a la agregacion de las partfculas y a un cambio resultante en el MMAD, asf como en el comportamiento final del aerosol. Las formulaciones de DHE de la invencion parecen tener un mayor grado de estabilidad a este respecto, incluso en unas condiciones que representan unos periodos de almacenamiento prolongado.
35 Eiemplos 12 - eficacia de administracion del MDI (bromocriptina)
Se prepararon muestras cristalinas y amorfas de mesilato de bromocriptina segun se describe en el Ejemplo 8a. De
22
nuevo, la muestra A era amorfa, y la muestra B muy cristalina.
Se prepararon las formulaciones en aerosol 12A y 12B, que contienen las muestras de bromocriptina A y B, respectivamente, suspendidas en HFA 227ea, en cartuchos de aerosol de aluminio de 19 ml (Presspart Inc, Cary, 5 NC) equipados con valvulas dosificadoras de 50 pl (Valois Pharmaceuticals, Marly-le-Roi, Francia). Las concentraciones de las suspensiones eran del 0,7 % p/p para la formulacion 12A, y del 0,69 % p/p para la 12B. Se preparo una formulacion de control 12C que contiene un 0,74 % p/p de bromocriptina micronizada. En cada caso, el polvo se disperso en el propelente aplicando en primer lugar ultrasonidos a los cartuchos durante 10-15 segundos en un bano de ultrasonidos, y colocandolos despues en un agitador de laboratorio durante aproximadamente 30 10 minutos. Cada cartucho se cebo despues con los primeros 5 disparos en vado.
Las formulaciones se ensayaron en un impactador de cascada Andersen™ para determinar sus propiedades aerodinamicas de partfcula. El impactador de cascada se opero a 28,3 l/min y estaba equipado con un puerto de induccion USP (<USP 601> Pharmacopeial Previews 22, 3065 (1995)). Las distribuciones del tamano de partfcula se 15 fraccionaron en masa de farmaco depositada en el accionador del pMDI, el puerto de induccion USP, ocho etapas y el filtro terminal. Se realizaron cinco disparos por ensayo, con un intervalo de al menos 30 segundos entre disparos para prevenir el enfriamiento del bote y la resultante condensacion de humedad. El contenido en bromocriptina de cada muestra se determino mediante una HPLC. El porcentaje de la dosis total depositada desde la fase 4 hasta el filtro terminal (correspondiente a las partfculas con un MMAD menor de 3,3 pm) se considero que era la fraccion de 20 partfculas finas.
Las mediciones se registraron a lo largo de (a) 5 disparos realizados al comienzo del experimento, despues del cebado, (b) 5 disparos a mitad del experimento, y (c) 5 disparos hacia el final del cartucho (numero total de disparos por experimento de aproximadamente 120).
25
Los ensayos para cada una de las formulaciones 12A hasta 12C se llevaron a cabo por triplicado, mediante el uso de tres botes de aerosol individuales. Se calculo un valor medio para cada parametro, basandose en las nueve mediciones obtenidas (es decir, al comienzo, en la mitad y al final de los valores del ensayo para cada uno de los tres botes), junto con la desviacion tfpica, DT.
30
Los resultados se muestran en la Tabla 10. La FPD es la dosis de partfculas finas, y la FPF es la fraccion de partfculas finas.
Tabla 10
- Muestra
- FPD (pg < 3,3 pm) FPF (% < 3,3 pm) MMAD (pm)
- 12A
- Media 180,48 38,41 3,26
- DT 11,16 1,97 0,10
- 12B
- Media 128,80 27,41 3,76
- DT 9,60 1,47 0,06
- 12C
- Media 104,17 21,84 3,89
- DT 9,79 0,91 0,07
35
Hablando de forma general, en los ensayos que implican a las formulaciones 12A y 12B segun la invencion, se observaron unas variaciones extremadamente bajas (DT < 3 para la FPF, y < 0,2 para el MMAD) entre el comienzo, la mitad y el final de los valores del ensayo registrados para cada uno de los tres botes. Globalmente, se observo coherentemente un buen comportamiento para las formulaciones de la invencion, que produjeron aerosoles finos 40 con mayores fracciones de partfculas finas y disminuyeron la deposicion en la garganta en comparacion con el control micronizado.
Eiemplos 13 - uniformidad de la dosis del MDI (bromocriptina)
45 La uniformidad en el contenido de la dosis para las tres formulaciones 12A hasta 12C, para la totalidad del contenido de los cartuchos de aerosol llenos, fue confirmada adicionalmente sometiendolas a un protocolo de ensayo analogo al usado en los Ejemplos 9. Mediante el uso de un aparato de placa de soporte (quadrapod), desde un accionador de arranque con 0,6 mm de diametro externo Valois (Valois Pharmaceuticals, Marly-le-Roi, Francia), se dosifico cada formulacion y se recogio en 10 ml de metanol/agua. El contenido en bromocriptina de cada dosis administrada 50 fue determinado por duplicado al comienzo, en la mitad y al final de cada cartucho lleno, mediante un analisis de HPLC.
La Tabla 11 muestra el contenido de dosis medio a lo largo de los tres botes de aerosol para cada formulacion, determinado al comienzo, en la mitad y al final de la vida del bote. Tambien se muestra el contenido en dosis media 55 global para cada formulacion, junto con el % de la RDT calculado, que proporciona una indicacion de la variacion en
el contenido de la dosis a lo largo de la vida del bote. De nuevo, todas las mediciones (aparte de los porcentajes de la RDT) estan en pg de farmaco administrado.
Tabla 11
- Formulacion
- Comienzo Mitad Final Media global
- 12A
- Dosis media (pg) 604,31 591,80 591,71 595,94
- % de la RDT 2,28 2,37 3,64 2,84
- 12B
- Dosis media (pg) 623,58 615,87 723,30 654,25
- % de la RDT 4,62 7,10 12,66 11,65
- 12C
- Dosis media (pg) 662,02 612,65 672,53 649,07
- % de la RDT 16,47 27,49 12,95 18,74
5 De nuevo, los datos para las formulaciones 12A y 12B muestran una buena uniformidad en el contenido de la dosis a lo largo del periodo de ensayo, en particular en comparacion con la formulacion 12C, que contiene el farmaco micronizado. Esto indica una buena estabilidad de la suspension para las formulaciones segun la invencion. Incluso cuando la sustancia activa esta presente en la fase amorfa, parece tener una estabilidad de la suspension extremadamente buena en HFA 227ea, lo que a su vez indica una estabilidad mejorada frente a la recristalizacion - 10 se cree que esto es debido al aumento de la pureza, y en particular, al reducido nivel de disolvente residual, cuando una sustancia activa se prepara segun la invencion, por oposicion a mediante una via convencional, tal como una cristalizacion seguida de una micronizacion.
Claims (12)
- REIVINDICACIONESI. Una formulacion en aerosol que contiene una sustancia activa en forma de partfculas con un diametro aerodinamico de masa media (MMAD) de menos de 10 pm, suspendida en un vehnculo fluido de hidrofluorocarbono5 no solvente a una concentracion del 0,5% p/v o mayor, en la que la sustancia activa esta en forma de partfculas solidas que, cuando son suspendidas sin disolver en 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o en 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFA 227ea), a una concentracion del 1 % p/v, muestran un volumen de floculacion del 40 % o mayor despues de 10 minutos, y una velocidad de cambio (disminucion) en el volumen de floculacion, durante los primeros 120 segundos despues de una mezcla completa del vehnculo de la sustancia activa, del 10 % por minuto o 10 menos, y adicionalmente en la que la sustancia activa ha sido preparada poniendo en contacto una solucion o una suspension de la sustancia en un portador fluido (la "solucion/suspension objetivo") con un antisolvente fluido comprimido en unas condiciones que permitan que el antisolvente extraiga el portador desde la solucion/suspension objetivo, de forma que se provoque que las partfculas de la sustancia activa precipiten.15 2. Una formulacion en aerosol segun la reivindicacion 1, en la que la sustancia activa en forma de partfculas tiene un MMAD de menos de 5 pm.
- 3. Una formulacion en aerosol segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el vehnculo fluido es 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227ea) o una mezcla de los mismos.20
- 4. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia activa es una sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa que es adecuada para su administracion mediante inhalacion.25 5. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no contiene o no contiene sustancialmente aditivos mejoradores o estabilizantes de la dispersion ni cosolventes ni aditivos mejoradores de la lubricidad.
- 6. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia activa 30 esta en una forma cristalina.
- 7. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia activa ha sido preparada poniendo en contacto una solucion o una suspension de la sustancia activa en un portador fluido (la "solucion/suspension objetivo") con un fluido antisolvente comprimido en unas condiciones que permiten que el35 antisolvente simultaneamente extraiga el portador fluido desde, y disperse, la solucion/suspension objetivo, de forma que se provoque que las partfculas de la sustancia activa precipiten.
- 8. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentracion de la sustancia activa en el vetnculo es del 0,5 al 1,5 % p/v.40
- 9. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el diametro aerodinamico de masa media (MMAD) de las partfculas de la sustancia activa es menor de 3,5 pm.
- 10. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia activa 45 contiene menos de 200 ppm de disolvente residual.II. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia activa comprende un farmaco para su uso en el tratamiento de una afeccion seleccionada entre el grupo que consiste en migrana, nauseas, insomnio, reacciones alergicas (incluyendo anafilacticas), trastornos neurologicos o psiquiatricos,50 disfuncion erectil, diabetes y trastornos relacionados, trastornos cardiacos, convulsiones, trastornos bronquiales, dolor, inflamacion y combinaciones de los mismos.
- 12. Una formulacion en aerosol segun la reivindicacion 11, en la que la sustancia activa es la dihidroergotamina (DHE).55
- 13. Un bote de aerosol que contiene una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
- 14. Un dispositivo de administracion de farmacos que contiene, o que es capaz de producir, una formulacion en 60 aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
- 15. Una formulacion en aerosol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en un metodo de terapia llevado a cabo sobre un cuerpo humano o animal, metodo en el que la sustancia activa es administrada a un paciente mediante inhalacion.
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