MXPA04010018A - Aerosol que contiene una substancia activa compuesta de particulas. - Google Patents

Aerosol que contiene una substancia activa compuesta de particulas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a substancias activas en forma de particula, y a formulaciones que contienen las substancias activas en suspension en vehiculos de fluidos no solventes. Las formulaciones presentan funcionamiento mejorado de floculacion y son de uso particular como formulaciones en aerosol por ejemplo, para uso en inhaladores de dosis medidas.

Description

AEROSOL QUE CONTIENE UNA SUBSTANCIA ACTIVA COMPUESTA DE PARTICULAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a substancias activas en forma de partículas, a métodos para prepararlas, a formulaciones que las contienen y a usos de tales substancias y formulaciones. Antecedentes de la Invención Ciertos farmacéuticos pueden ser suministrados a la nariz y/o pulmones de un paciente por inhalación, usando un dispositivo inhalador del cual existen varios tipos conocidos. En algunos de estos dispositivos, el fármaco (o una formulación que contiene el fármaco, por ejemplo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como lactosa), es suspendido en forma de partículas en un vehículo de fluido, el cual actúa para transportar el fármaco en un estado adecuadamente disperso hacia el sitio propuesto de administración. El vehículo puede ser un fluido propulsor presurizado si el fármaco es suministrado en forma aerosolizada . "Inhaladores de Dosis Medida" (IDM, por sus siglas en inglés) pueden por ejemplo, ser usados para efectuar tal suministro, por ejemplo, aquellos usados para dispensar budesonido (Pulmicort™, AstraZeneca) , salbutamol (Ventolín™, Glaxo SmithKline y Proventil™ HFA, Schering Plough) , REF. : 159274 salmeterol xinafoato (Serevent™, Glaxo SmithKline) y fluticasona (Flovent™, Glaxo SmithKline) . Los fluidos propulsores típicos incluyen hidrofluoroalcanos tales como 1, 1, 1,2-tetrafluoroetano (disponible como HFA 134a), 1 , 1 , 1, 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano (disponible como HFA 227ea) y 1 , 1 , 2 , 2 , 3 -pentafluoropropano. El fármaco de partículas debe ser suspendido tan uniformemente como sea posible en el vehículo de fluido. Esto se logra usualmente sacudiendo el dispositivo de inhalación previo a dispensar una dosis del fármaco. Es claramente deseable que el fármaco permanezca suspendido en el vehículo por una suficiente longitud de tiempo después de sacudirlo, para permitir alcanzar el sitio propuesto de administración. Sin embargo, las suspensiones de fármaco/propulsor de partículas tienden solamente a ser estables por periodos limitados de tiempo. En donde el fármaco es más denso que el propulsor, la tendencia es que se "asiente" o "flocule", es decir, caiga de la suspensión. En donde es menos denso que el propulsor, el fármaco tiende a "cremar" o flotar hacia la parte superior del volumen del propulsor. Esto puede reducir la eficiencia y por lo tanto, también la exactitud del suministro de dosificación del fármaco. A menudo, los agentes de mejoramiento de dispersión tales como tensioactivos , necesitan ser agregados a la mezcla de f rmaco/propulsor para lograr y sostener una suspensión adecuadamente uniforme .
Aún usando tales técnicas, se ha probado típicamente difícil preparar suspensiones que se pueden inhalar, las cuales son estables durante periodos y condiciones de almacenamiento normales y las cuales dan dosificación uniforme a través de la vida útil del inhalador promedio. También se ha propuesto usar partículas huecas o al menos, que contengan parcialmente fluido en formulaciones de IDM para obtener capacidad de dispersión mejorada -véase por ejemplo, las microestructuras perforadas descritas en el documento US-6,309,623 y las microesferas huecas descritas en el documento WO-97/36574, ambas sugeridas para uso en inhaladores . Las substancias activas de partículas tales como fármacos, pueden ser producidas por una variedad de métodos conocidos, que incluyen por ejemplo, cristalización de solución, precipitación anti-solvente a partir de la solución, molido, micronización, secado por rocío, secado por congelamiento o combinaciones de tales procesos. También se conocen procesos de formación de partículas los cuales hacen uso de fluidos supercríticos o casi críticos, ya sea como solventes para la substancia de interés -como en el proceso conocido como ERSS (Expansión Rápida de Solución Supercrítica -véase Tom & Debenedetti, J. Aerosol. Sci . , 22(5), 555-584 (1991))- o como anti-solventes para ocasionar que la substancia precipite a partir de otra solución -como en el proceso conocido como precipitación GAS (Gas Anti-Solvente) (véase Gallagher et al, ACS Symp. Ser., 406, p334 (1989)). En general, sin embargo, procesos conocidos para producir fármacos inhalables proporcionan partículas las cuales actúan escasamente en fluidos propulsores, es decir, presentan poco comportamiento de floculación. Para muchos fármacos de partículas conocidos, la tendencia a flocular puede ser un problema severo, con sedimentación significante que ocurre dentro de menos de un minuto de sacudir la suspensión y de este modo, a menudo antes de que una dosis del fármaco ha sido exitosamente dispensada, o al menos, antes de que se haya alcanzado su sitio objetivo de administración. Podría por lo tanto ser deseable, proporcionar fármacos de partículas y de hecho, otras substancias activas las cuales puedan necesitar ser suministradas en suspensión en vehículos de fluidos, los cuales tienen comportamiento de floculación mejorado en tales vehículos. Sumario de la invención De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una substancia activa en forma de partícula, la cual es soluble en el vehículo de fluido 1, 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y la cual cuando se suspende en tal vehículo a una concentración desde 0.2 a 5% p/v, presenta un volumen de floculación de 35% o mayor después de 5 minutos.
De conformidad con un segundo aspecto, la invención proporciona una substancia activa en forma de partícula, la cual es insoluble en el vehículo de fluido 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227ea) y la cual cuando se suspende en tal vehículo a una concentración desde 0.2 hasta 5% en p/v, presenta un volumen de floculacion de 35% o mayor después de 5 minutos . Volumen de floculacion como se refiere aquí, es una medida de la cantidad del vehículo el cual es ocupado por la suspensión de partículas; un valor superior por lo tanto, indica menos floculacion (en el caso en donde la substancia activa es mas densa que el vehículo) o menos cremosa (en el caso en donde la substancia activa es menos densa que el vehículo) , y por consiguiente, funcionamiento mejorado debido a la dispersión más uniforme del sólido en el vehículo. Para propósitos de definir la presente invención, los vehículos HFA 134a y HFA 227ea son referidos como referencias adecuadas estándares en las cuales se mide el volumen de floculacion. Una substancia activa de conformidad con la invención, puede sin embargo, ser usada en suspensión en cualquier vehículo no solvente adecuado para dar el funcionamiento mejorado de floculacion. De conformidad con el primero y/o segundo aspectos de la invención, el volumen de floculacion después de 5 minutos es preferiblemente 40% o mayor, más preferiblemente 50% o mayor, todavía más preferiblemente al menos 60% ó 70% o 75% u 80% u 85% ó 90% ó 95% ó 98%. La figura lograda puede depender de la naturaleza de la substancia activa, y factores tales como su tamaño de partícula y morfología, como se describe abajo . Este volumen de floculación es preferiblemente presentado después de 6 minutos, más preferiblemente después de 8 minutos, todavía más preferiblemente después de 10 minutos, mayormente preferible después de 15, 30 ó 60 minutos, o en algunos casos, después de 2 , 6, 12 o aún 24 horas. Es ciertamente presentado después de solamente 0.5 ó 1 ó 2 minutos . El volumen de floculación es preferiblemente medido a una concentración arriba de 0.5% p/v, más preferiblemente desde 0.5 hasta 3 ó 4% p/v, mayormente preferible desde 0.5 hasta 1.5 ó 2% p/v o desde 0.8 a 1.3 ó 1.5% p/v, tal como 1% p/v. El funcionamiento de floculación descrito anteriormente puede también ser presentado a concentraciones inferiores de substancias activas, por ejemplo, bajo 0.15 o aún 0.1% p/v. El volumen de floculación es preferiblemente mayor de 50% después de 20 segundos, más preferiblemente después de 30 ó 40 ó 60 ó 90 segundos, mayormente preferible después de 2 ó 3 o aún 5 minutos . Las substancias activas de la invención, preferiblemente presentan el funcionamiento de floculación descrito anteriormente en otros vehículos de fluidos no solventes, en propulsores hidrofluorocarbonos particulares o mezclas de los mismos (por ejemplo, en una mezcla de HFA 134a y HFA 227ea) . Preferiblemente, las substancias activas de la invención presentan el comportamiento de floculación descrito anteriormente en la ausencia de aditivos de mejoramiento o estabilización de la suspensión (por ejemplo, tensioactivos) , en la mezcla de substancia/vehículo activo, o al menos, a niveles inferiores de tales aditivos que han sido previamente necesarios para el mismo par de substancia/vehículo activo, por ejemplo, a niveles aditivos (en particular tensioactivos) de menos de 0.1% p/p basados en el peso de la substancia activa, preferiblemente menos de 0.01% p/p o menos de 0.001 ó 0.0001% p/p. Preferiblemente presentan este comportamiento de floculación en la ausencia de cosolventes, en particular cosolventes polares tales como alcoholes (por ejemplo, etanol) . De este modo, sus volúmenes de floculación son preferiblemente medidos en suspensiones que contienen solamente, o contienen esencialmente, la substancia activa y el vehículo relevante . Además, las substancias activas de la invención preferiblemente presentan el comportamiento descrito anteriormente en la ausencia de (o a niveles bajos de, tales como menos de 0.1 6 0.01 ó 0.001% p/v basados en el volumen de suspensión total) aditivos de mejoramiento de lubricidad, ya sea en la mezcla de substancia/vehículo activo o en las superficies internas del contenedor en las cuales el funcionamiento de floculación de la mezcla es probado. Lubricantes típicos los cuales son actualmente usados en formulaciones de aerosol incluyen polivinilpirrolidonas y polietilenglicoles; revestimientos los cuales son a menudo usados en superficies de por ejemplo, botes de aerosol incluyen resinas epoxi o revestimientos de tipo vinil fenólicos . De este modo, el volumen de floculación de la substancia activa en el vehículo puede ser medida en un contenedor elaborado de por ejemplo, vidrio o aluminio, las superficies internas de los cuales no necesitan llevar o incorporar cualquier material de mejoramiento de lubricidad. El diámetro mediano de masa (DMM, por sus siglas en inglés) de las partículas de substancias activas es preferiblemente de menos de 15 ó en particular de menos de 10 µt?, más preferiblemente menos de 5 ó 4 µta, mayormente preferible menos de 3.5 ó 3.3 ó 3 ó 2 o aún 1 µp?. Puede ser mayor de 1 ó 2 o aún 2.5 µp?. El diámetro aerodinámico mediano de masa (DAMM) de las partículas de la substancia activa es preferiblemente menos de 10 µp?, más preferiblemente menos de 5 µp?, mayormente preferible menos de 3.5 µ ?. Para un tamaño de partícula dado, las substancias activas de conformidad con la invención, pueden demostrar funcionamiento de floculación significantemente mejor que las entidades químicas correspondientes elaboradas por técnicas convencionales tales como secado por rocío, secado por congelamiento y en particular micronización. Los tamaños de partículas pueden ser medidos por ejemplo, usando (a) un instrumento de trayectoria de tiempo Aerosizer™ (el cual da un diámetro de partícula equivalente aerodinámico, DA ) o (b) un sensor de difracción láser tal como el sistema Helos™ disponible de Sympatec GmbH, Alemania (el cual proporciona un equivalente de proyección geométrica de DMM) . Los DAMM pueden también ser valorados usando un impactor de cascada. Los diámetros medios de volumen se pueden obtener en ambos casos usando paquetes de software comercialmente disponibles. Las substancias activas de conformidad con la presente invención, tienen preferiblemente un diámetro aerodinámico mediano pesado en volumen (DAMV, medido por ejemplo, por análisis de difracción láser) de 5 µ?t? o menos, más preferiblemente de 4 µp? ó 3.5 µ?a o menos. Las substancias activas de la invención están preferiblemente en la forma de partículas sólidas (por ejemplo, contrario a huecas, porosas (las cuales incluyen perforadas) o al menos de contienen parcialmente fluido) . Preferiblemente están, aunque no necesariamente, en una forma cristalina o semi-cristalina (contraria a amorfa) . Más preferiblemente, son cristalinas, idealmente altamente cristalinas, puesto que la forma cristalina de un material es a menudo más estable en suspensión que sus formas amorfas o parcialmente cristalinas, las cuales pueden ser más fácilmente disueltas en vehículos de fluidos, con un riesgo de recristalización y/o crecimiento de partícula. Una substancia activa de conformidad con la invención, es de este modo preferiblemente de 80% a 100%, o desde 90 a 100%, idealmente 100% cristalina. Puede contener por lo tanto, menos de 20% en p/p, preferiblemente menos de 10% p/p, más preferiblemente menos de 5 ó 2 ó 1 o aún 0.5 % p/p, mayormente preferible sin regiones de fase amorfa detectables. Se puede valorar la cristalinidad en formas conocidas por ejemplo, usando técnicas de difracción de rayos X (DRX) , preferiblemente difracción en polvo de rayos X de alta resolución, tal como usando una fuente de radiación de sincrotrón. El grado de cristalinidad se puede valorar por ejemplo, con respecto a cristales de la misma entidad química producidos por cristalización evaporativa lenta a partir de la solución. El ensanchamiento de la línea de difracción de rayos X, puede proporcionar una indicación de cristalinidad reducida, por ejemplo, de imperfecciones de red cristalina. El ensanchamiento de la línea se puede manifestar por ejemplo, por una amplitud de pico aumentada (por ejemplo, amplitud completa a la altura máxima media, ACAMM) , por uno o más de los picos de difracción. Un nivel reducido de imperfecciones de redes cristalinas en un producto de partículas de conformidad con la invención, puede también ser manifestado por un cambio en la posición, hacia valores 2T superiores (típicamente un cambio de 0.0005° o más, tal como desde 0.0005 hasta 0.005 o desde 0.001 hasta 0.003°), de uno o más de los picos de difracción de rayos X, por ejemplo, comparado con partículas de la misma entidad química producidas por micronización. Se pueden valorar también, niveles de fases cristalinas y amorfas en una substancia activa de conformidad con la invención, por referencia a su captación de humedad a cualquier temperatura y humedad dadas, y/o su perfil de actividad térmica, nuevamente en formas conocidas. Una substancia activa de conformidad con la invención, preferiblemente tiene una forma cristalina acicular, es decir, una forma cristalina la cual es significantemente más larga en una dimensión que en al menos otra dimensión; esto abarca por ejemplo, cristales similares a agujas y también, potencialmente, cristales similares a discos, lámina o placas (los cuales son significantemente más largos en dos dimensiones que en la tercera) y cristales en forma de prisma alargados. Estos se han encontrado en casos que muestran mejor actuación de flbculación que las partículas de otras formas de tamaños similares (por ejemplo, con el mismo DAMM medido, o dentro de 80 a 120% del DAMM medido) . Los cristales en forma de agujas pueden ser preferidos por su funcionamiento de floculación, y en este caso, el diámetro de partícula medio de masa puede ser mayor de 3 ó 4 o 5 µp?, quizás mayor de 6 ó 7 u 8 o aún 10 µp?, aunque preferiblemente (especialmente para suministro por inhalación) , será de 6 µt? o menos, más preferiblemente 5 µtt? o menos. Las partículas similares a placas o láminas pueden ser preferidas para uso en inhaladores, y pueden tener un diámetro de partícula mediano de masa mayor de 3 ó 4 ó 5 ó 6 µp?, aunque nuevamente para inhalación un diámetro preferido puede ser de 6 µt o menos, más preferiblemente 5 µ?? o menos. En la discusión anterior, "significantemente" prolongado significa al menos, 5%, preferiblemente al menos 10% ó 20% ó 30% mayor del más bajo de las dos dimensiones comparadas. Partículas de una substancia activa de conformidad con la presente invención, preferiblemente tienen una relación de aspecto (la relación de la dimensión de partícula más larga a la más corta) de 2:1 o mayor, más preferiblemente 3:1 ó 4:1 o mayor, más preferiblemente desde 1.5:1 a 5:1 o desde 2:1 a 4.5:1. La substancia activa está preferiblemente en una forma substancialmente pura (por ejemplo, 95% p/p o mayor, preferiblemente 98% ó 99% p/p ó 99.5% p/p o mayor) .
Preferiblemente contiene niveles bajos de solvente residual, por ejemplo, menos de 500 ppm, más preferiblemente menos de 200 ppm, mayormente preferible menos de 150 ó 100 ppm de solvente residual, lo cual significa que el (los) solvente (s) están presentes al punto de formación de partículas. Todavía más preferiblemente, la substancia contiene solvente residual no detectable, o al menos solamente niveles por debajo del (los) límites de cuantificación relevantes. Se cree que los niveles de solventes residuales inferiores ayudan a estabilizar las partículas en suspensiones de fluidos, en particular, en la presencia de humedad, reduciendo la tendencia de regiones de fase amorfas para re-cristalizar y por lo tanto, para el crecimiento y aglomeración de partículas. Si la substancia activa es una substancia capaz de existir en dos o más diferentes formas polimórficas diferentes, preferiblemente consiste de solamente una de tales formas, con una pureza de 99.5% p/p o mayor, preferiblemente de 99.8% p/p o mayor, con respécto a la(s) otra(s) formas polimórficas. La pureza polimórfica puede ser valorada por ejemplo, usando datos de punto de fusión (por ejemplo, calorimetría de exploración diferencial) o más preferiblemente, usando difracción en polvo de rayos X (por ejemplo, la técnica de difusión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) , para detectar transiciones polimórficas durante el calentamiento, basado en los picos de difracción característicos de los polimorfos. Por "substancia activa" en el presente contexto, significa una substancia capaz de realizar alguna función útil en un producto final, sea farmacéutica, pesticida o cualquiera. La substancia activa puede ser una substancia única activa o una mezcla de dos o más. Puede ser monomérica, oligomérica o polimérica, orgánica (que incluye organometálica) o inorgánica, hidrofílica o hidrofóbica, polar o no polar. Puede ser una molécula pequeña, por ejemplo, un fármaco sintético como paracetamol o macromoléculas tales como una proteína o péptido (que incluyen enzimas, hormonas, anticuerpos y antígenos) , nucleótidos, nucleósidos o ácido nucleico. Otras substancias activas potenciales incluyen vitaminas, aminoácidos, lípidos que incluyen fosfolípidos y aminolípidos , carbohidratos tales como mono, di, oligo o polisacáridos, células y virus. La substancia activa comprende preferiblemente (más preferiblemente es) una substancia farmacéuticamente o nutracéuticamente activa, o un excipiente farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptable, o una mezcla de dos o más de los mismos. Más preferiblemente, la substancia activa es una substancia farmacéuticamente activa la cual es adecuada para suministro por inhalación (tal término incluye inhalación nasal y/u oral) , sea para administración local (por ejemplo, un fármaco para asma propuesto para suministro local al pulmón) o para suministro sistémico vía el pulmón. Sin embargo, muchas otras substancias activas, cualquiera que sea su función propuesta (por ejemplo, herbicidas, pesticidas, comestibles, agentes formadores de imágenes, tintes, perfumes, cosméticos y artículos de tocador, detergentes, revestimientos, productos para uso en la industria de cerámica, fotográfica o de explosivos, etc.), están abarcadas por la presente invención. De particular interés para suministro por inhalación (idealmente usando inhaladores de dosis medidas) , son substancias farmacéuticamente activas las cuales necesitan ser suministradas sistémicamente y requieren rápido comienzo de acción. Ejemplos de substancias farmacéuticamente activas las cuales pueden ser suministradas por inhalación incluyen, ß2-agonistas, esteroides tales como glucocorticosteroides (preferiblemente anti-inflamatorios) , anti-colinérgicos, antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrieno, fármacos aliviadores del dolor, de manera general tales como analgésicos y anti-inflamatorios (que incluyen anti-inflamatorios tanto esteroídal como no esteroidales) , agentes cardiovasculares tales como glicósidos cardiacos, fármacos respiratorios, agentes anti-asma, broncodilatadores, agentes anti-cancerígenos, alcaloides (por ejemplo, alcaloides ergot) , o triptanos tales como los que pueden ser usados en el tratamiento de migraña, fármacos (por ejemplo, sulfonilureas) empleados en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados, fármacos que inducen sueño que incluyen agentes sedativos e hinópticos, energizadores psíquicos, supresores del apetito, anti-artríticos, anti-malariales, antiepilépticos, anti-trombóticos, anti-hipertensivos, antiarrítmicos, anti-oxidantes, anti -depresivos, anti-psicóticos, anxiolíticos , anti-convulsionantes, anti-eméticos , antiinfectivos, anti-histaminas, anti-fúngicos y anti-virales, fármacos para el tratamiento de trastornos neurológicos tales como enfermedad de Parkinson (antagonistas de dopamina) , fármacos para el tratamiento del alcoholismo y otras formas de adicción, fármacos tales como vasodilatadores para uso en el tratamiento de disfunción eréctil, relajantes musculares, contratantes musculares, opioides, estimulantes, tranquilizadores, antibióticos tales como macrólidos, aminoglicósidos, luoroquinolonas y beta-lactamas , vacunas, citocinas, factores de crecimiento, agentes hormonales que incluyen anticonceptivos, simpatomiméticos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes anti-androgénicos, anti-parasíticos , anti-coagulantes, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos, agentes nutricionales y suplementos, suplementos de crecimiento, agentes anti- enteritis, anticuerpos, agentes de diagnóstico, agentes constrastantes y mezclas de los anteriores (por ejemplo, el tratamiento de combinación del asma que contiene tanto esteroides como ß-agonistas) . Más particularmente, el agente activo puede caer en uno de un número de clases estructurales, que incluyen pero no se limitan a moléculas pequeñas (preferiblemente moléculas pequeñas insolubles en agua) , péptidos, polipéptidos , proteínas polisacáridos , esteroides, nucleótidos, oligonucleótidos , polinucleótidos , 'grasas, electrolitos y similares . Ejemplos específicos incluyen los 2-agonistas salbutamol (por ejemplo, sulfato de salbutamol) y salmeterol (por ejemplo, salmeterol xinafoato) , los esteroides budesonido y fluticasona (por ejemplo, propionato de fluticasona) , el cardiaco glicósido digoxina, el fármaco anti-migraña acaloide mesilato de dihidroergotamina y otras ergotaminas alcaloides, la bromocriptina alcaloide usada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, sumatriptano, zolmatript no, rizatriptano, naratriptano, frovatriptano, almotriptano, morfina y análogo de morfina fentanilo (por ejemplo, critrato de fentanilo) , glibenclamida (una sulfonilurea) , benzodiazepinas tales como valium, triazolam, alprazolam, midazolam y clonazepam (típicamente usados como hipnópticos, por ejemplo, para tratar insomnio o ataques de pánico) , el agente anti-piscótico risperidona, apomorfina para uso en el tratamiento de disfunción eréctil, la amfotericina B anti-ineféctiva, los antibióticos tobramicina, ciprofloxacina y moxifloxacina, nicotina, testosterona, el bromuro de ipratropio broncodilatador anti-colinérgico, el broncodilatador formoterol, anticuerpos monoclonales y las proteínas LHRH, insulina, hormona de crecimiento humano, calcitonina, interferona (por ejemplo, ß o ?-interferona) , EPO factor VIII, así como también en cada caso, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, esteres, análogos y derivados (por ejemplo, formas de profármacos) de los mismos.
Ejemplos adicionales de agentes activos adecuados para practicar con la presente invención, incluyen pero no se limitan a, asparaginasa, amdoxovir (DAPD) , antido, becaplermin, calcitoninas, cianovirina, denileucina diftitox, eritropoyetina (EPO) , agonistas EPO (por ejemplo, péptidos desde alrededor de 10-40 aminoácidos en longitud y que comprenden una secuencia central particular como se describe en el documento WO 96/40749) , dornasa alfa, proteínas de estimulación de eritropóyesis (NESP) , factores de coagulación tales como Factor Vlla, Factor VIII, Factor IX, factor von Willebrand, ceredasa, cerezima, alfa-glucosidasa, colágeno, cilosporina, alfa defensinas, beta defensinas, exdedina-4, factor de estimulación de la colonia de granulocitos (FECG) , trombopoyetina ( PO) , inhibidor de proteínas alfa-1, elcatonina, factor de estimulación de la colonia del granulocito macrófago (FECGM) , fibrinógeno, filgrastim, hormonas de crecimiento, hormona de liberación de la hormona de crecimiento (GHRH) , GRO-beta, anticuerpo GRO-beta, proteínas morfogénicas óseas tales como proteína-2 morfogénica ósea, proteína-d morfogénica ósea, OP-1, factor de crecimiento del fibroblasto acídico, factor de crecimiento del fibroblasto básico, ligando CD-40, heparina, albúmina de suero humano, heparina de bajo peso molecular (HBPM) , interferonas tales como alfa interferona, beta interferona, gama interferona, omega interferona, tau interferona; interleucinas y receptores de interleucinas tales como receptor de interleucina-1, interleucina-2 , proteínas de fusión de interleucina-2 , antagonista del receptor de interleucina-1, interleucina-3 , interleucina-4, receptor de interleucina- , interleucina-6 , interleucina-8, interleucina-12, receptor de interleucina-13 , receptor de interleucina-17, lactoferrina y fragmentos de lactoferrina, hormona de liberación de la hormona luteinizante (HLHL) , insulina, pro-insulina, análogos de insulina (por ejemplo, insulina mono-acilada como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,922,675), amilina, C-péptidos, somatostatina, análogos de somatostatina que incluyen octreótido, vasopresina, hormona de estimulación del folículo (FSH) , vacuna de influenza, factor de crecimiento similar a la insulina (FCI) , insulinotropina, factor de estimulación de la colonia del macrófago (FEC-M) , activadores del plasminógeno tales como alteplasa, urocinasa, reteplasa, estreptocinasa, pamiteplasa, lanoteplasa y teneteplasa, factor de crecimiento del nervio (FCN) , osteoprotegerina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de crecimiento de tejidos, factor-1 de crecimiento de transformación, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de inhibición de leucemia, factor de crecimiento del queratinocito (FCK) , factor de crecimiento glial (FCG) , receptores de células T, moléculas/antígenos CD, factor necrosis del tumor (NTF) , proteína-1 quimioatacante del monocito, factores de crecimiento endotelial, hormona paratiroides (PTH) , péptido similar al glucagon, somatotropina, alfa 1 timosina, inhibidor Ilb/IIa de alfa 1 timosina, timosina beta 10, timosina beta 9, i timosina beta 4, alfa-1 antitripsina, compuestos de fosfodiesterasa (PDE) , VLA-4 (antígeno-4 muy tardío) , inhibidores VLA-4, bifosfonatos, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen regulador de la transmembrana de fibrosis cística (RTFC) , desoxiribonucleasa (DNasa) , proteína que incrementa la permeabilidad/bactericida (BPI) y anticuerpo anti-CMV. Los anticuerpos monoclonales ejemplares incluyen etanercept (una proteína de fusión dimérica que consiste de la porción de enlace al ligando extracelular del receptor FNT de 75kD humano ligado a la porción Fe de IgGl) , abciximab, afeliomoraab, basiliximab, daclizumab, infliximab, ibritumomab, tiutexetan, mitumomab, muromonab-CD3 , conjugado de tositumomab de yodo 131, olizumab, rituximab y trastuzumab (herceptina) , amifostina, amiodarona, aminoglutetímida, amsacrina, anagrelido, anastrozol, asparaginasa, antraciclinas, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, buserelina, bus lfan, cabergolina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucina, cisplatina, cladribina, clodronato, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, camptotecinas, ácido 13-cis retinóico, todos los ácidos trans retinóicos, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, dexametasona, diclofenac, dietilestilbestrol , docetaxel, doxorubicina, epirubicina, estramustina, etoposido, exemestano, fexofenadina, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, epinafrina, 1-dopa, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, imatinaib, irinaotecan, itraconazol, goserelina, letrozol, leucovorina, levamispl, lomustina, meeloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, metoclopramida, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, naloxona, nicotina, nilutamida, octreotida, oxaliplatina, pamidronato, pentostatina, pilcamicina, porfimero, prednisona, procarbazina, proclorperazina, ondansetrona, raltitrexed, sirolimus, estreptozocina, tacrolimus, tamoxifen, temozolomida, teniposido, testosterona, tetrahidrocanabinol, talidomido, tioguanina, tiotepa, topotecano, tretinolna, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, dolasetron, granisetron, formoterol, fluticasona, leuprolida, midazolam, alprazolam, amfotericina b, podofilotoxinas, antivirales nucleósidos, aroil hidrazonas, sumatriptan; macrólidos tales como eritromicina, olandomicina, rol ndomicina, roxitromicina, claritromicina, davercina, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiromicina, midacamicina, leucomicina, miocamicina, rokitaraicina, andazitromicina, y s inólido A; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina, y sitafloxacina; aminoglicósidos tales como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amicacina, canamicina, neomicina, y estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolaniña, midaplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato; polimixinas tales como polimixina b, capreomicina, bacitracina, penems; penicilinas que incluyen penicilinasa- agentes sensibles como penicilina G, penicilina V; agentes resistentes a la penicilinasa como meticilina, oxacil na, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; agentes activos de microorganismos gram negativos como ampicilina, amoxicilina, y hetacilina, cilina y galampicilina; penicilinas anti-pseudomonales como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, y piperacilina; cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozil, ceftbuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cef adrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetrilo, cefepima, cefixima, cefonicida, cefoperazona, cefotetano, cefmetazol, cef azidima, loracarbef y moxalactama, monobactamas como aztreonam; y carbapenems tales como imipenem, meropenem, pentamidina isetiouato, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de metaproterenol , diprepionato de beclometasona, triamcinaolona acetamida, acetona de budesonido, fluticasona, bromuro de ipratropio, flunisolido, cromolin sodio y tartrato de ergotamina; taxanos tales como paclitaxel; SN-38 y tirfostinas . Los agentes biológicamente activos ejemplares anteriores, significan abarcar donde sean aplicables, análogos, agonistas, antagonistas, inhibidores, isómeros y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Con referencia a péptidos y proteínas, la invención está propuesta para abarcar fragmentos y análogos de los mismos, sintéticos, recombinantes, nativos, glicosilados, no glicosilados y biológicamente activos. Los fármacos por los cuales una liberación inmediata en la corriente sanguínea podría ser particularmente deseable (es decir, rápido comienzo de efecto farmacéutico) , incluyen aquellos para uso en el tratamiento de migraña, náusea, insomnio, reacciones alérgicas (que incluyen anafilácticas) , trastornos neurológicos o psiquiátricos (en particular, ataques de pánico y otras psicosis o neurosis) , disfunción eréctil, diabetes y trastornos relacionados y trastornos cardiacos, anti-convulsionantes , broncodilatadores y fármacos para el alivio de dolor o inflamación. La substancia activa puede comprender dos o más substancias formuladas en conjunto, tales como una revestida con otra, o una dispersa dentro de una matriz de otra, o una mezcla de dos o más substancias activas. Ejemplos comunes de tales formulaciones incluyen substancias farmacéuticamente activas revestidas con excipientes, o dispersiones sólidas de substancias farmacéuticamente activas con excipientes, los excipientes a menudo están presentes para modificar la relación de liberación y/o el suministro objetivo del farmacéutico. Sin embargo, en general, las substancias activas de la invención, presentarán el comportamiento mejorado de floculación en la ausencia de excipientes, es decir, en la forma de la substancia activa sola (por ejemplo, en la forma de substancia (s) farmacéuticamente o nutracéuticamente activas sin excipientes) . Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una substancia activa en la forma de partícula, la cual es insoluble en el vehículo de fluido 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y la cual cuando se suspende en tal vehículo a una concentración desde 0.2 a 5% en p/v, presenta un volumen de floculación después de 5 minutos, el cual es al menos, 20% superior, preferiblemente al menos, 50% ó 150% ó 200% ó 250% superior que el presentado por la misma entidad química, que tiene el mismo o similar tamaño de partícula (típicamente DAM medido, "similar" aquí significa dentro de 80 a 120%, preferiblemente dentro de 90 a 110% del DAMM medido) , pero preparado usando un proceso de micronización. Un cuarto aspecto proporciona una substancia activa en forma de partícula, la cual es insoluble en el vehículo de fluido 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227 ea) , y el cual cuando se suspende en tal vehículo a una concentración desde 0.2 a 5% en p/v, presenta un volumen de floculación después de 5 minutos el cual es al menos, 20% superior, preferiblemente al menos, 50% ó 150% ó 200% ó 250% superior que aquel presentado por la misma entidad química, que tiene el mismo o similar tamaño de partícula (como se describe anteriormente) , pero preparado usando un proceso de micronización. Por "micronización" en este contexto, significa un proceso que involucra medios mecánicos por ejemplo, molido o triturado, para reducir el tamaño de partícula al intervalo de micrómetro. De conformidad con el tercero y/o cuarto aspectos de la invención, la substancia activa preferiblemente presenta este comportamiento de floculación después de 6 minutos, más preferiblemente después de 8 minutos, todavía más preferiblemente, después de 10 minutos, mayormente preferible, después de 15, 30 ó 60 minutos o en algunos casos, después de 2, 6, 12 o aún 24 horas. Puede presentar este comportamiento solamente después de 4 , 3, 2 o en algunos casos 1 minuto. El volumen de floculación es preferiblemente medido a una concentración arriba de 0.5% p/v, más preferiblemente desde 0.5 a 3 ó 4% p/v, mayormente preferible desde 0.5 a 1.5 ó 2% p/v o desde 0.8 a 1.3 ó 1.5% p/v, tal como 1% p/v. El funcionamiento de floculación descrito anteriormente, puede también ser presentado a concentraciones inferiores de substancia activa, por ejemplo bajo de 0.15 o aún 0.1% p/v. Nuevamente, la substancia activa preferiblemente presenta este funcionamiento de floculación en otros vehículos de fluidos no solventes, en particular propulsores de hidrofluorocarbonos . Un quinto aspecto de la presente invención proporciona una substancia activa en la forma de partículas, la cual es insoluble en el vehículo de fluido 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) , y la cual cuando se suspende en tal vehículo a una concentración desde 0.2 hasta 5% p/v, presenta una relación de cambio (decremento) en volumen de floculación durante los primeros 60 segundos después del mezclado uniforme de la substancia activa y el vehículo, de 20% por minuto o menos. Un sexto aspecto proporciona una substancia activa en forma de partículas, la cual es insoluble en el vehículo de fluido 1,1, 1,2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA 227ea) , y la cual cuando se suspende en tal vehículo a una concentración desde 0.2 hasta 5% p/v, presenta una relación de cambio (decremento) en volumen de floculación durante los primeros 60 segundos después del mezclado uniforme de la substancia activa y el vehículo, de 20% por minuto o menos. De conformidad con el quinto y/o sexto aspectos de la invención, la relación de cambio en el volumen de floculación es preferiblemente 15% por minuto o menos, más preferiblemente 10% por minuto o menos, mayormente preferible 5 ó 3% por minuto o menos. Preferiblemente, está dentro de los intervalos citados para los primeros 90 ó 120 segundos después del mezclado uniforme de la substancia activa y el vehículo; ciertamente está dentro de aquellos intervalos durante los primeros 30 segundos. Otras características preferidas de las substancias activas del tercero a sexto aspectos de la invención, que incluyen la manera en la cual (y concentraciones en las cuales) , sus volúmenes de floculación pueden ser medidos, pueden ser como se describe para aquellos del primero y segundo aspectos . Cuando se formulan en suspensiones fluidas, las substancias activas de la presente invención pueden beneficiarse de estabilidad de manera general mejorada, en particular con relación a sus equivalentes micronizados , durante almacenamiento de término medio a largo (por ejemplo, por periodos de una semana o más, preferiblemente un mes o más, mayormente preferible 3 ó 6 ó 12 u 18 ó 24 ó 30 o aún 36 meses o más) . Parecen permanecer más homogéneamente dispersos por periodos prolongados de tiempo. También muestran típicamente una tendencia reducida para el crecimiento y aglomeración de partículas en suspensiones de fluidos -por ejemplo, sus DAMM pueden variar por no más de 30%, preferiblemente no más de 20% ó 10%, del valor inicial durante el almacenamiento como una suspensión de fluido por un periodo de una semana o más, preferiblemente un mes o más, mayormente preferible 3 ó 6 ó 12 ó 18 ó 24 ó 30 o aún 36 meses o más. Nuevamente el fluido en el cual, y la concentración a la cual, son suspendidos, pueden ser como se describe anteriormente en conjunto con el primero al sexto aspecto de la invención, el fluido es preferiblemente ya sea HFA 134a, HFA 227ea o una mezcla de los mismos. De este modo, cuando se usa en formulaciones de aerosol para uso en inhaladores (en particular IDM) , las substancias activas de la invención pueden dar una relación de dosificación más uniforme a través de la vida utilizable del inhalador. Pueden también proporcionar en este contexto, mayor uniformidad en la eficacia del fármaco suministrado a través de la vida del inhalador, el tamaño de partícula es relevante a la biodisponibilidad y a la eficiencia del suministro a través del pulmón (en particular al pulmón profundo) . Un bote de aerosol típico por ejemplo, como se usa en un inhalador de dosis medida, puede a menudo permitir el ingreso de humedad atmosférica a través de su mecanismo de suministro durante almacenamiento de término medio a largo. La humedad puede reducir la estabilidad de la suspensión dentro del bote. Las substancias activas de la presente invención pueden ser significantemente más estables que por ejemplo, sus equivalentes micronizadas bajo tales condiciones de almacenamiento, siendo menos susceptibles al crecimiento de partículas y aglomeración aún en la presencia de humedad. Se ha encontrado que aún las substancias activas de fase amorfa de conformidad con la invención, pueden ser relativamente estables bajo tales condiciones, debido al hecho de que la humedad podría normalmente esperarse induzca la re-cristalización. La estabilidad de las substancias activas de la invención es por lo tanto, de particular uso en formulaciones de aerosol en dispositivos de suministro tales como inhaladores, en particular inhaladores de dosis medidas. De este modo, cuando una substancia activa de conformidad con la invención se suspende en un vehículo de fluido, adecuadamente un propulsor en aerosol tal como HFA 134a o HFA 227ea o una mezcla de los mismos, y se suministra en una sucesión de dosis de volumen igual usando un inhalador de dosis medida o en un dispositivo de medición tal como un impactor de estados múltiples de líquido o más preferiblemente un impactor de cascada (por ejemplo, un /Andersen™ o impactor de cascada tipo Andersen™) : a) la desviación estándar relativa DER (es decir, la desviación estándar expresada como un porcentaje del valor medio) en la cantidad de substancia activa suministrada en cada dosis, es preferiblemente no más de 15% sobre 3, más preferiblemente sobre 5, mayormente preferible sobre 10 ó 30 ó 50 ó 70 ó 100 ó 150 ó 200 dosis sucesivas. Aún más preferiblemente, la DER es no más de 12 ó 10 u 8 ó 7 ó 6 ó 5 ó 4 o aún 3% . b) la DER en el contenido de partícula fina (la cantidad de substancia activa suministrada que tiene un DA M en el intervalo de partícula fina tal como <3.5 ó 3.3 µta) de las dosis suministradas, es preferiblemente no más de 15% sobre 3, más preferiblemente sobre 5, mayormente preferible sobre 10 ó 30 ó 50 ó 70 ó 100 ó 150 ó 200 dosis sucesivas. Aún más preferiblemente, la DER es no más de 9 u 8 ó 7 ó 6 ó 5 o aún 2 % . c) la DER en la fracción de partícula fina contenida en cada dosis (es decir, la cantidad de substancia activa que tiene un DAMM en el intervalo de partícula fina, expresado como un porcentaje del contenido total de substancia activa en la dosis relevante), es preferiblemente no más de 17% sobre 3, más preferiblemente sobre 5, mayormente preferible sobre 10 ó 30 ó 50 ó 70 ó 100 ó 150 ó 200 dosis sucesivas. Aún más preferiblemente, la DER no es más de 15 ó 12 ó 18 u 8 ó 6 ó 5%. d) la DER en el DAMM de las partículas de substancia activa contenidas en cada dosis es preferiblemente no más de 9.5% sobre 3, más preferiblemente sobre 5, mayormente preferible sobre 10 ó 30 ó 50 ó 70 ó 100 ó 150 ó 200 dosis sucesivas. Aún más preferiblemente, la DER no es más de 7 ó 4 ó 3 ó 2%. e) la fracción de partícula fina contenida en cada dosis es preferiblemente al menos 25%, más preferiblemente al menos 26 ó 27%, mayormente preferible al menos 30 o aún 35% sobre 3, más preferiblemente sobre 5, mayormente preferible sobre 10 ó 30 ó 50 ó 70 ó 100 ó 150 ó 200 dosis sucesivas. f) el DAMM de las partículas suministradas en cada dosis es preferiblemente 4 µt? o menos, más preferiblemente 3.8 ó 3.5 µ?a o menos , nuevamente de manera adecuada sobre 3 , más preferiblemente sobre 5, mayormente preferible sobre 10 ó 30 ó 50 ó 70 ó 100 ó 150 ó 200 dosis sucesivas. Para propósitos de medir las propiedades (a) hasta (f) anteriores, el dispositivo de suministro o medición es idealmente operado en la forma estándar de conformidad con las instrucciones del fabricante, el cual típicamente, por ejemplo, involucrará agitar la formulación de aerosol antes de suministrar cada dosis. Los métodos de medición adecuados son aquellos descritos en los Ejemplos 9 a 13 siguientes, y típicamente involucran el uso de un impactor de cascada tal como un impactor de cascada tipo Andersen™. Por ejemplo, una lata de aerosol que contiene la formulación bajo prueba, puede ser acoplada a un impactor de cascada vía un adaptador estándar y un puerto inductor USP ("cuello"), y los contenidos de la lata dispensados en el impactor vía una válvula de aerosol convencional (típicamente engarzada en la parte superior de la lacta) y accionador. El número relevante de dosis, sobre las cuales el parámetro en cuestión es medido, puede ser suministrado durante un periodo de hasta 1, 3, 6, 12, 18, 24 o aún 30 ó 36 meses, aunque bajo condiciones de pruebas de laboratorio, puede ser suministrado durante un periodo de por ejemplo, desde 30 minutos hasta 12 horas, más típicamente desde 30 minutos a 4 ó 5 horas, mayormente de manera típica desde 2 a 3 horas (por ejemplo con un intervalo desde 15 a 120 segundos, preferiblemente desde 30 a 60 segundos entre dosis) . Un volumen de dosis adecuada puede ser desde 20 a 100 µ?, más típicamente desde 45 a 70 µ? tal como desde 50 a 65 µ? . Las características preferidas de las suspensiones formuladas, tales como el tipo de vehículo, la concentración de substancia activa y la naturaleza y cantidad de aditivos (preferiblemente ninguno) , pueden todos ser descritos en conjunto con los primeros a sextos aspectos de la invención. Para valorar el funcionamiento durante un gran número de dosis (por ejemplo, 50 ó 100 o más) , puede ser suficiente medir el (los) parámetro (s) relevante (s) durante unos cuantos (por ejemplo, desde 2 a 6, preferiblemente desde 3 a 5) dosis sucesivas a periodos hacia el inicio y término, e idealmente también en la mitad del periodo de suministro total . Los valores de DER referidos en (a) hasta (d) anteriores, son típicamente inferiores que (preferiblemente al menos 5% ó 10% ó 20% inferiores que) , aquellos obtenidos cuando una forma micronizada de la misma entidad química, que tiene el mismo o similar DAMM, es sometida a las mismas pruebas. En cada caso, la uniformidad de las características de dosificación se espera sean mejoradas sobre cualquier periodo dado de uso usando una substancia activa de conformidad con la invención. Las substancias activas de la invención preferiblemente presentan el funcionamiento de floculación y/o estabilidad descrita anteriormente cuando se almacenan durante el periodo de medición relevante en suspensión en un vehículo de fluido (sea o no dentro de un dispositivo de suministro tal como un inhalador) , a temperatura ambiente (por ejemplo, desde 18 a 25°C, o desde 20 a 23°C, tal como alrededor de 22°C, o a la temperatura estándar industrial aceptada de 25°C) . Más preferiblemente, presentan tal comportamiento y/o estabilidad aún si se someten durante el periodo de medición a fluctuaciones de hasta + 5°C o + 10 ó 15 °C. Pueden presentar el funcionamiento de floculación descrito anteriormente y/o estabilidad cuando sus suspensiones de fluido son almacenadas antes o durante el periodo de medición relevante hasta 20% ó 30% ó 40% ó 60% o aún 75% de humedad relativa (HR) . Las temperaturas y/o humedades de almacenamiento superior se pueden usar, en una manera convencional, para imitar periodos de almacenamiento de término prolongado, como pueden ser procedimiento cíclicos térmicos convencionales tales como ciclos de conge1amiento/descongelamiento . Por ejemplo, el almacenamiento por un periodo dado a 40°C y 75% de HR es generalmente usado para imitar almacenamiento por aproximadamente 3 veces tan largo a 25°C y 60% de HR. El ciclo térmico puede por ejemplo, involucrar someter a ciclos la temperatura de almacenamiento hasta 2 o aún 4 veces diariamente, por ejemplo, entre 2 y 40 °C o (en el caso de ciclos de congelamiento/descongelamiento) entre -20 y 25°C. Las mediciones (por ejemplo, de DAMM o fracción de partícula fina o contenido de dosis) , pueden tomarse tanto antes como después de un periodo de almacenamiento bajo condiciones dadas, o tanto antes como después de los ciclos térmicos, y los valores registrados y DER entre las dos mediciones o series de mediciones, son preferiblemente como se describen bajo los puntos (a) hasta (f) anteriores. En ciertos casos, una substancia activa de conformidad con la presente invención, puede ser una substancia farmacéuticamente activa o un excipiente farmacéuticamente aceptable (preferiblemente una substancia adecuada para y/o propuesta para suministro por inhalación) , distinta de salmeterol xinafoato (solo o coformulado con hidroxipropilcelulosa) ; monohidrato de a-lactosa; ß-lactamasa R-TE ; maltosa; trehalosa; sucrosa; budesonido; sulfato de salbutamol; ácido nicotínico; paracetamol (solo o coformulado con salmeterol xinafoato; L-poli (ácido láctico), etilcelulosa (EC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) o polivinil pirrolidona (PVP) ) ; ibuprofeno; cetoprofeno (solo o coformulado con EC, HPMC o PVP) ; ácido salicílico; ya sea indometacina, carbamazepina, teofilina, ácido ascórbico o inhibidor selectivo de COX-2 coformulado con EC, HPMC o PVP; sulfato de quinina coformulado con EC; propionato de fluticasona; tetrahidrato de magnesio omeprazol; trihidrato de magnesio (S) -omeprazol ; dihidrato fumarato de formoterol; felodipina; candesartan cilexetil; lisozima (sola o coformulado con tauroclorato de sodio) ; albúmina; insulina (sola o coformulada con tauroclorato de sodio) ; sulfato de terbutalina; bromhidrato de fenoterol y/o bromuro de ipatropio . Se ha encontrado que las substancias de partículas activas las cuales presentan el comportamiento de floculacion mejorado descrito en conjunto con los primeros a sextos aspectos de esta invención, pueden ser procesadas usando los procesos así llamados SEDS™ ("Solución de Dispersión Mejorada por Fluido Supercrítico" ) (ahora conocido como el proceso Nektar™ SCF) , el cual es una versión del proceso GAS referido anteriormente . Se han producido ciertos fármacos de inhalación antes de usar SEDS™ -véase por ejemplo, documento WO 95/01221 (salmeterol xinafoato) , documento WO-98/36825 (sulfato de salbutamol) , documento WO-98/52544 (budesonido) y documento WO-98/17676 (propionato de fluticasona) . En el último, algunos de los productos son probados en un inhalador de dosis medida en el propulsor HFA 134a, pero los volúmenes de floculacion no son medidos o de hecho mencionados y solamente se usan concentraciones de fármaco/propulsor relativamente bajas. El proceso Nektar™ SCF (SEDS™) es un proceso para formar partículas de una substancia "objetivo". Es un proceso GAS e involucra poner en contacto una solución o suspensión de la substancia objetivo en un vehículo de fluido (la "solución/suspensión objetivo") con un fluido comprimido (generalmente un fluido supercrí ico o casi crítico) , anti-solvente bajo condiciones las cuales permiten al anti-solvente extraer el vehículo de la solución/suspensión objetivo y ocasionar que las partículas de la substancia objetivo se precipiten de este. Las condiciones son tales que la mezcla de fluido formada entre el anti-solvente y el vehículo extraído, están todavía en un estado comprimido (generalmente supercrítico o casi crítico) . El fluido anti-solvente debe ser un no solvente para la substancia objetivo y ser miscible con el vehículo de fluido. Realizar un proceso SEDS™ involucra específicamente usar el fluido anti-solvente simultáneamente tanto para extraer el vehículo, como para dispersar, la sólución/suspensión objetivo. En otras palabras, los fluidos se ponen en contacto entre sí en una manera tal que la energía mecánica (cinética) del anti-solvente puede actuar para dispersar la solución/suspensión objetivo al mismo tiempo que extrae el vehículo. "Dispersar" en este contexto, se refiere de manera general, a la transferencia de energía cinética a partir de un fluido a otro, usualmente implicando la formación de gotitas, o de otros elementos de fluido análogos, del fluido al cual -la energía cinética se transfiere. Los procesos adecuados SEDS™ se describen en los documentos WO-95/01221, WO-96/00610, O-98/36825, WO-99/44733, O-99/59710, WO-01/03821, WO-01/15664, WO-02/38127 y W0-03/0080802. Otros procesos SEDS™ adecuados se describen en los documentos WO-99/52507, WO-99/52550, WO-00/30612, WO-00/30613, WO-00/67892 y WO-02/058674. Todos estos documentos están propuestos para ser leídos en conjunto con la presente solicitud. En SEDS™, la solución/suspensión objetivo y el antisolvente se ponen en contacto preferiblemente entre sí en la manera descrita en el documento WO-95/01221 y WO-96/00610, siendo co-introducida en un recipiente de formación de partícula usando medios de entrada de fluido los cuales permiten la energía mecánica (típicamente la acción de corte) del flujo anti-solvente, para facilitar el mezclado íntimo y dispersión de los fluidos al punto en donde son requeridos. La solución/suspensión objetivo y el anti-solvente, preferiblemente se unen y entran en el recipiente de formación de partículas a substancialmente el mismo punto, por ejemplo, vía pasos separados de una boquilla coaxial de pasos múltiples . Alternativamente, el proceso de SEDS™ puede ser del tipo descrito en el documento WO-03/008082 , en el cual la velocidad anti-solvente que entra al recipiente de formación de partícula, es casi sónica, sónica o supersónica y la solución/suspensión objetivo y el anti-solvente entran al recipiente a ubicaciones separadas, aunque cercanas. Tal proceso se describe por ejemplo, en el Ejemplo la abajo, en conjunto con la preparación de la muestra B. Una substancia activa de partículas de conformidad con la presente invención, se prepara preferiblemente usando un proceso GAS, y más preferiblemente usando un proceso SEDS™, tal como uno o una combinación de aquellos descritos en los documentos anteriores. Las características preferidas de los procesos pueden ser como se describen abajo en conjunto con el séptimo aspecto de la invención. La substancia activa puede de este modo ser insoluble o solamente esparciblemente soluble en agua. Es preferiblemente insoluble o solamente esparciblemente soluble en dióxido de carbono comprimido (por ejemplo, supercrítico o casi crítico) . Tales materiales se prestan particularmente bien a procesamientos de SEDS™ y de hecho son a menudo difíciles de procesar usando otras técnicas de formación de partículas tales como secado por rocío o secado por congelamiento. Aunque se sabe que el SEDS™ puede proporcionar productos de partículas con características fisicoquímicas controladas tales como tamaño de partícula, distribución de tamaño y morfología, no se ha reconocido previamente que los productos de los procesos SEDS™ puedan presentar tal mejoramiento en el funcionamiento de floculacion comparado con los substratos correspondientes producidos por otras técnicas de formación de partícula. Es ventajoso ser capaz de usar el proceso SEDS™ para lograr este mejoramiento adicional en las características del producto para materiales los cuales necesitan ser suministrados en suspensión en un vehículo de fluido. El SEDS™ se conoce por dar las propiedades de producto mejoradas descritas anteriormente, y además, es un proceso relativamente eficiente, seguro, fácilmente escalable, controlado y reproducible . Puede ser usado para preparar un amplio rango de substancias que incluyen materiales insolubles en agua los cuales no pueden ser por ejemplo, fácilmente preparados por secado por rocío, materiales los cuales son insolubles en C02 supercrítico, los cuales no pueden ser preparados fácilmente por ERSS, y materiales sensibles a la temperatura u otros por los cuales otros procesos de formación de partículas convencionales podrían ser inapropiados . El SEDS™ puede también proporcionar productos los cuales son altamente cristalinos en naturaleza, y/o altos en pureza (que incluyen pureza polimórfica) con bajo contenido de solvente residual. De este modo, un séptimo aspecto de la presente invención, proporciona el uso de un proceso SEDS™, como se describe anteriormente, para producir una substancia activa en una forma de partícula, para propósitos de mejorar el funcionamiento de floculación de la substancia. El proceso se lleva a cabo preferiblemente usando C02 casi crítico o líquido, más preferiblemente supercrítico, como el anti-solvente. La elección de las condiciones de operación tales como temperatura, presión y relación de flujo del fluido y la elección del solvente y del modificador anti-solvente si es necesaria, dependerá de la naturaleza de la substancia activa por ejemplo, su solubilidad en los fluidos presentes y, si puede existir en diferentes formas polimórficas , en la forma la cual es precipitada. De manera general, las condiciones se deben elegir para minimizar los tamaños de partículas -estos usualmente significarán seleccionar una relación de flujo anti-solvente relativa superior (por ejemplo, una solución/suspensión objetivo: relación de proporción de flujo anti-solvente (a, o inmediatamente previo a los dos fluidos que entran en contacto entre sí) de 0.03 o menos, preferiblemente 0.02 o menos o aún 0.01 o menos), y/o una temperatura de operación superior (por ejemplo, desde 50 a 100°C( preferiblemente desde 70 a 90°C) , y/o una presión de operación superior (por ejemplo, desde 80 a 210 bar, preferiblemente desde 90 a 200 bar) . Las condiciones de procesamiento de SEDS™ son también seleccionadas preferiblemente, para reducir los niveles de solvente residual y/o de manera general, para incrementar la pureza del producto (que incluye si es aplicable, a su pureza polimórfica) . Pueden ser seleccionados para incrementar la cristalinidad del producto, en tal caso puede ser preferida una relación de flujo anti-solvente relativa inferior (por ejemplo, una solución/suspensión objetivo: relación de proporción de flujo anti-solvente de 0.01 o mayor, preferiblemente 0.015 ó 0.02 o mayor), para disminuir descendentemente el proceso de extracción de solvente. El producto del séptimo aspecto de la presente invención, es preferiblemente un producto de conformidad con un de los primeros a sextos aspectos. "Mejorar el funcionamiento de floculación" en este contexto, significa incrementar el volumen de floculación presentado por la substancia en el vehículo relevante a una concentración dada después de un periodo de tiempo dado. Puede incluir mejoramiento del funcionamiento (en particular, la uniformidad en funcionamiento y/o estabilidad de almacenamiento) de suspensiones de fluidos de la substancia activa en dispositivos de suministro tales como inhaladores de dosis medidas. El proceso SEDS™ es preferiblemente usado para lograr el comportamiento de floculación, y/o estabilidad y/o funcionamiento en un dispositivo de suministro, de los tipos descritos anteriormente en conjunto con el primero, segundo, tercero, cuarto, quinto y/o sexto aspectos de la invención. Tales cambios en el funcionamiento y atributos pueden ser comparados con aquellos de la substancia previos al procesamiento de SEDS™, y/o de las mismas substancias (preferiblemente que tienen el mismo tamaño de partícula o un tamaño de partícula no más de 10% o 20% diferente) , cuando se producen usando otro proceso de formación de partícula tal como una micronización o secado por rocío. El volumen de floculacion, algunas veces referido como "volumen de sedimentación" , puede ser medido por un método convencional y relativamente simple. La substancia bajo prueba en forma de partícula, es suspendida en el vehículo de fluido deseado a una concentración adecuada. La mezcla debe ser bien agitada (típicamente simplemente sacudiendo) , para asegurar una dispersión uniforme de las partículas en el fluido al inicio de la medición. Inmediatamente después que cesa la agitación, comienza la sincronización. La mezcla se deja reposar, usualmente bajo condiciones ambientales y el grado de sedimentación o cremosidad del sólido se observa con el tiempo . El volumen de floculacion de la mezcla a un punto dado en tiempo, es el volumen de fluido el cual es todavía ocupado por la dispersión de partícula, expresado como un porcentaje del volumen de fluido total . Un volumen de floculacion superior indica de este modo, menos sedimentación/cremosidad, lo cual indica funcionamiento mejorado. Todas las referencias aquí a volúmenes de floculacion a menos de se declare de otro modo, son medidas hechas a 22°C.
Para lograr mediciones significantes de volumen de floculación, la substancia activa debe ser insoluble en el vehículo de fluido elegido, al menos a una extensión suficiente para permitir la suspensión de las substancias activas como partículas sólidas en el fluido. La solubilidad de la substancia en el vehículo es preferiblemente menos de 1CT5% p/p. En ciertos sistemas de substancia activa/vehículos, pueden ser usados tensioactivos y/o otros aditivos de mejoramiento o estabilización de dispersión, para lograr dispersión suficiente al inicio de la prueba- estos incluyen muchos sistemas en los cuales el vehículo es agua u otro fluido líquido. Sin embargo, se ha encontrado que los productos SEDS™ presentan el comportamiento de floculación deseado aún en la ausencia de tales aditivos, particularmente en vehículos no acuosos. De conformidad con un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona una substancia activa para uso en un método de cirugía, terapia o diagnóstico practicado en un cuerpo humano o animal, en tal método, la substancia es suministrada a un paciente en suspensión en un vehículo de fluido no solvente en la cual, el funcionamiento de floculación del substrato es como se define anteriormente en relación con cualquiera del primero al sexto aspecto de la invención.
Un noveno aspecto de la invención proporciona el uso de una substancia activa en la manufactura de un medicamento el cual comprende una suspensión de tal substancia en un vehículo de fluido no solvente, en la cual, la suspensión del funcionamiento de floculación de la substancia activa es como se define anteriormente en relación a cualquiera del primero al sexto aspecto de la invención. El medicamento puede ser para uso en un método de cirugía, terapia o diagnóstico practicados en un cuerpo humano o animal, y es preferiblemente adecuado para suministro por inhalación. Un décimo aspecto proporciona el uso de una substancia activa de conformidad con cualquiera del primero al sexto aspecto, en suspensión en un vehículo de fluido no solvente a una concentración de al menos 0.2% p/v, preferiblemente al menos 0.5% p/v, y más preferiblemente la suspensión no contiene o menos de 0.1% p/p basado en el peso de la substancia activa, preferiblemente menos de 0.01% p/p o menos de 0.001 o 0.0001% p/p, de aditivos de mejoramiento de dispersión o estabilización, tales como tensioactivos . Nuevamente, la suspensión preferiblemente no contiene cosolventes o aditivos de mejoramiento de la lubricidad. Para el octavo y noveno aspectos de la invención, la substancia activa es preferiblemente, una substancia activa de conformidad con uno del primero al sexto aspecto. Es preferiblemente una substancia farmacéuticamente activa, más preferiblemente una la cual es adecuada para suministro por inhalación. El método médico en el cual puede ser finalmente usada, puede involucrar el tratamiento de cualquiera de las condiciones mencionadas en conjunto con las substancias activas de la invención. Otras características preferidas del octavo a décimo aspectos de la invención, pueden ser como se describe en conjunto con el primero al sexto aspectos. En particular, la suspensión es preferiblemente una formulación en aerosol en un fluido propeleñte en aerosol, en particular en un propulsor de hidrofluorocarbono, tal como HFA 134a y/o HFA 277ea, y es preferiblemente adecuada para suministro a un paciente por inhalación. Un onceavo aspecto de la invención proporciona una formulación, típicamente una formulación en aerosol, que contiene una substancia activa de conformidad con cualquiera del primero al sexto aspecto, suspendida en un vehículo de fluido no solvente. La substancia activa es preferiblemente una substancia farmacéuticamente activa, aunque puede ser alternativamente un nutracéutico, un cosmético o artículo de tocador, o cualquier otra substancia activa adecuada para suministro en un fluido propulsor no solvente. El vehículo de fluido es preferiblemente un fluido propulsor aerosol tal como aquel descrito anteriormente. Está preferiblemente libre de propulsores de clorofluorocarbonos , y más preferiblemente comprende un propulsor de hidrofluorocarbono tal como HFA 134a, HFA 227a, 1,1,2,2,3-pentafluoropropano o una mezcla de cualquiera de los mismos. Otros vehículos adecuados incluyen otros hidrofluorocarbonos Ci a C4 tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 y CF3CHFCF3 y pentafluorocarbonos tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3. El vehículo es preferiblemente de un grado farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, el vehículo es HFA 134a, HFA 227a o una mezcla de los mismos -tales propulsores son disponibles por ejemplo, de DuPont Fluoroproductos, Wilmington, DE. Puede ser agua u otro fluido acuoso, aunque la substancia activa debe ser insoluble en el vehículo elegido al menos a una extensión suficiente para permitir su suspensión como partículas sólidas. De conformidad con la presente invención, un vehículo de fluido puede comprender una mezcla de dos o más fluidos. La mezcla puede ser confeccionada por ejemplo, para minimizar la diferencia en densidades entre el vehículo y la substancia activa y de este modo, mejorar el funcionamiento de floculación total de la substancia activa. Como un ejemplo, una mezcla de los propulsores HFA 134a y HFA 227a puede ser usada para minimizar el riesgo de ya sea sedimentar o "cremar" una substancia activa suspendida. La concentración de la substancia activa en la formulación puede ser 0.1% p/v o mayor, 0.2% p/v o mayor, aún 0.5% p/v ó 0.6% p/v ó 0.7% p/v ó 0.8 % p/v ó 1% p/v o mayor, dependiendo del nivel de dosificación de la substancia activa. Es preferiblemente desde 0.1 ó 0.2 a 5% p/v, más preferiblemente desde 0.5 ó 0.7 a 1.6% p/v, mayormente preferible desde 0.5.6 0.7 a 1.5 ó 1.3 ó 1.1 ó 0.9% p/v, aunque puede ser hasta 3% p/v. En casos por lo tanto, la presente invención puede permitir preparar formulaciones de concentración relativamente altas, de uso particular para substancias activas las cuales necesitan ser suministradas a altas dosis. En casos sin embargo, la concentración de la substancia activa en la formulación puede ser tan baja como 0.05 ó 0.2% p/v. La substancia activa de manera general no necesita ser modificada de la superficie (por ejemplo, por tratamiento con un no solvente tal como un líquido no polar) , previo a la incorporación en la formulación. Uno o más tensioactivos, u otros aditivos de mejoramiento o estabilización de suspensión pueden ser incluidos en la formulación, ejemplos típicos son tensioactivos no iónicos tales como aquellos disponibles en las series Tween™. Un lubricante puede ser incluido para prevenir la deposición de la substancia activa en las superficies internas de una lata de aerosol u otro dispositivo de suministro en el cual la formulación es usada. Preferiblemente sin embargo, la formulación consiste esencialmente de solamente la substancia activa y el vehículo, con solamente niveles bajos (por ejemplo, menos de 0.1% p/p basado en el peso de la substancia activa, preferiblemente menos de 0.01% p/p o menos de 0.001 o 0.0001% p/p) de o más preferiblemente, en la ausencia de tales aditivos. La formulación convenientemente no contiene, o solamente niveles bajos (por ejemplo, menos de 0.01% p/p basado en el peso del vehículo de fluido, preferiblemente menos de 0.001% p/p) de cosolventes, cosolventes típicos son alcoholes tales como etanol . La estabilidad de la formulación es preferiblemente como se describe anteriormente en conjunto con el primero al sexto aspecto de la invención, como su funcionamiento en aerosol (en particular uniformidad de dosificación) en uso en un dispositivo de suministro tal como un inhalador de dosis medida o cuando se valora por ejemplo, usando un impactor de cascada. En particular, la formulación preferiblemente comprende una fracción de partícula fina (como se define anteriormente) de al menos 25%, más preferiblemente al menos 30%, más preferiblemente al menos 35%. Se ha encontrado sin embargo, que formulaciones de conformidad con la presente invención, pueden ser particularmente eficientes para suministrar substancias activas al pulmón central y en particular profundo, y de este modo cambio para el suministro sistémico de las substancias activas vía el pulmón. (Típicamente partículas con DAMM desde 4 a 6 µp?, más específicamente desde 4.7 a 5.8 µt?, alcanzarán el área del pulmón "central" (tráquea y bronquio primario) , mientras solamente aquellos con DAMM ¦ de 3.5, preferiblemente 3.3 µp? o menos, penetrarán la región pulmonar "profunda" (alveolo, y bronquio secundario y terminal)) . La estabilidad de las formulaciones inventadas, con respecto a la floculacion y agregación de las partículas de substancia activa suspendida, pueden permitir suministrar substancias activas que tienen una alta biodisponibilidad y eficiente perfil de liberación. De este modo, cuando una formulación de conformidad con la invención es suministrada a un paciente humano o animal vivo usando un inhalador de dosis medida o un dispositivo de suministro equivalente, la substancia activa puede ser liberada más rápidamente en la corriente sanguínea del paciente, comparada por ejemplo, con una forma micronizada de la misma substancia activa (adecuadamente que tiene el mismo o similar DAMM) suministrada bajo las mismas condiciones de prueba. La biodisponibilidad de la substancia activa (expresada por ejemplo, como el máximo, o como el total de concentración de plasma logrado después del suministro de dosis), puede ser superior que, preferiblemente al menos 1.5 ó 1.8 ó 2 ó 2.5 veces tan alta como, aquella del equivalente micronizado. Se ha encontrado que las substancias activas de conformidad con la invención, puede funcionar bien en tales estados sea con o sin excipientes tales como los excipientes poliméricos (por ejemplo, polivinil pirrolidonas o polietilenglicoles) , tradicionalmente usados para mejorar la biodisponibilidad y/o relación de liberación de por ejemplo, fármacos escasamente solubles en agua. De conformidad con una modalidad preferida, una formulación de conformidad con la invención puede lograr una concentración máxima de Cmax de la substancia activa en la corriente sanguínea del paciente dentro de una hora de administración (típicamente de inhalación) , preferiblemente dentro de 30 minutos, más preferiblemente dentro de 15 minutos de administración. Este tiempo para lograr máxima concentración es referido posteriormente como Tmax. Características preferidas del onceavo aspecto de la invención, en particular con referencia a la naturaleza, tamaño de partícula y/o morfología de la substancia activa, y/o su estabilidad y funcionamiento en un dispositivo de suministro, pueden ser como se describe en conjunto con el primero al décimo aspectos. El onceavo aspecto de la invención puede también abarcar formulaciones en las cuales el vehículo de fluido (típicamente líquido) es distinto de un propulsor de aerosol, por ejemplo, un portador líquido para una substancia farmacéuticamente activa propuesta para suministro por inyección, oralmente o por cualquier otra ruta de administración adecuada. El vehículo puede ser orgánico o acuoso, puede comprender una mezcla de dos o más fluidos, y puede incluir materiales distintos de la substancia activa. Un doceavo aspecto de la presente invención proporciona un dispositivo de suministro de fármaco, preferiblemente un inhalador, el cual contiene una o más formulaciones de dosificación de una substancia activa de conformidad con cualquiera de los aspectos primero al sexto y preferiblemente también un vehículo de fluido adecuado el cual, aerosoliza la substancia. Alternativamente, el dispositivo de suministro puede contener, o ser capaz de producir una o más formulaciones en aerosol de conformidad con el doceavo aspecto de la invención. El dispositivo de suministro es preferiblemente del tipo diseñado para suministrar una dosis predeterminada de una substancia activa en un vehículo de fluido presurizado, por ejemplo un inhalador de dosis medida (tal término incluye inhaladores de dosis medida presurizados (IDMp) ) . Un treceavo aspecto de la invención proporciona una lata de aerosol que contiene una formulación en aerosol de conformidad con el doceavo aspecto de la invención, y la cual es adecuada para uso en un dispositivo de suministro tal como un IDM, preferiblemente un dispositivo de conformidad con el treceavo aspecto de la invención. Debido al funcionamiento de floculación mejorada de las substancias activas de la invención, puede ser innecesario para las superficies internas de la lata de aerosol (es decir, aquellas superficies las cuales entran en contacto con la formulación en aerosol durante el uso) ser tratadas especialmente, por ejemplo, con revestimientos que mejoran la lubricidad para reducir la retención de los depósitos de substancia activa dentro de la lata o sus mecanismos de suministro asociados. La capacidad de la lata de aerosol puede ser típicamente desde 10 a 20 mi. Puede ser adecuadamente elaborada de aluminio o vidrio endurecido. Puede comprender un mecanismo de suministro convencional, tal como una válvula de medición de volumen típico de 25 a 100 µ?, más típicamente desde 45 a 70 µ?, tal como desde 50 a 65 µ?, junto con un accionador de válvula adecuado. De conformidad con un catorceavo aspecto, la invención proporciona un método para suministro de una substancia activa, el método involucra cargar una lata de aerosol con una substancia activa y/o una formulación de conformidad con la invención. El suministro subsecuente de los contenidos de la lata puede ser vía un dispositivo de suministro tal como un IDM.
Un quinceavo aspecto proporciona un método de tratamiento de un paciente humano o animal, tal método involucra administrar al paciente, preferiblemente usando un método de conformidad con el catorceavo aspecto de la invención, una substancia activa y/o una formulación de conformidad con la invención. Ambos de estos métodos preferiblemente involucran el uso de un dispositivo de suministro dé fármaco como un inhalador, más preferiblemente un dispositivo de suministro de conformidad con el treceavo aspecto de la invención. La substancia activa preferiblemente comprende una substancia farmacéuticamente activa adecuada para terapia de inhalación. Breve descripción de las figuras La presente invención será ahora descrita por medio de ejemplos solamente y con referencia a las figuras ilustrativas acompañantes, en las cuales: Las Figuras 1 a 13 son gráficas que muestran los cambios en el volumen de floculación con tiempo para las muestras probadas en los Ejemplos 1 a 7 aba o. Descripción detallada de la invención En los siguientes experimentos, se usaron los procesos SEDS™, para producir un número de fármacos en forma de partículas y su comportamiento en propulsores de IDM fue entonces examinado . En muchos casos, el sistema usado para llevar la formación de partícula fue del tipo general mostrado esquemáticamente en la Fig. 1 del documento W0-95/O1221. Se usó una boquilla coaxial de dos pasos (véase Fig. 3 del documento 95/01221) para co-introducirla en un (i) recipiente de formación de partícula de 500 mi (excepto para Ejemplos la) en una solución del fármaco en un portador solvente y (ii) C02 supercrítico como el anti-solvente . El anti-solvente extrae el portador en la salida de la boquilla causando que las partículas se precipiten. La temperatura y presión se controlaron dentro del recipiente para asegurar que el C02 permanezca en forma supercrítica a través del proceso, aún cuando se mezcla con el portador. Los productos de partículas fueron todos polvos de flujo libre, finos, con superficies de partículas suaves. Se midieron los volúmenes de floculacion en una manera general descrita anteriormente. 0.4 g de la muestra relevante se llenaron en una botella de aerosol de vidrio de 100 mi. La botella se presurizó con 40 mi del fluido propulsor para dar una dispersión de 1% p/v y después se sacudió vigorosamente por 30 segundos para asegurar la completa dispersión del polvo. Después de la agitación, la botella se colocó en una superficie plana y el volumen de floculacion medido por cada 15 segundos por los siguientes 10 minutos. Se tomaron mediciones a 22°C.
Ejemplo la- preparación de salmeterol xinafoato Salmeterol xinafoato (muestra A) en su forma polimórfica I se precipitó de metanol (2% p/v) usando una temperatura de operación de 60°C, una presión de operación de 100 bar, una boquilla con un diámetro de entrada de 200 µ?, un recipiente de formación de partícula con capacidad de 50 mi, una relación de flujo de solución de salmeterol de 0.4 ml/min y una relación de flujo C02 de 20 ml/min (nota:todas las relaciones de flujo de C02 se midieron en la cabeza de la bomba) . El producto tiene un DAM de 5.3 µp? (Aerosizer™) . Se hizo una muestra adicional (B) de salmeterol xinofoato forma I por un proceso SEDS™ modificado, como se describe en el documento WO-03/008082 , en el cual la solución de salmeterol y C02 se introdujo a través de un tubo de entrada y una boquilla perpendicularmente orientada (diámetro externo de 200 µt?) respectivamente, con una relación de flujo de C02 suficiente para adquirir una velocidad sónica en la salida de la boquilla. Para este proceso de formación de partícula la concentración de solución de salmeterol/metanol fue de 3% p/v, la temperatura de operación 36°C, la presión de operación 80 bar, la relación de flujo de solución de salmeterol de 4 ml/min y la relación de flujo de C02 de 158 ml/min. El C02 se pre-calentó a 90°C previo a la entrada de la boquilla, para compensar el enfriamiento Joule-Thomson en expansión del fluido a través de la boquilla. El producto tiene un DA M de 1.6 µta (Aerosizer ) . Ejemplo Ib- funcionami nto de floculacion de salmeterol xinafoato Se sometió a prueba el funcionamiento de floculacion de los productos del Ejemplo la (muestras A y B) , en los propulsores HFA 134a (menos denso que el salmeterol xinafoato) y HFA 227ea (más denso) , en cada caso durante un periodo de 10 minutos. También probada bajo las mismas condiciones, fue una muestra C de salmeterol xinafoato forma I (DAMM 1.1 µ? por Aerosizer™) elaborada por un proceso de micronización estándar. La Figura 1 muestra el tiempo de variación en el volumen de floculacion de las tres muestras en HFA 134a, expresado como un porcentaje del volumen inicial. El funcionamiento de ambas muestras de SEDS™ producidas (es decir, productos de conformidad con la presente invención) , fue claramente superior a aquella de la muestra micronizada, la cual después de 3 minutos tiene un volumen de floculacion por debajo de 40% y después de 10 minutos de solamente 30%. Las muestras SEDS™ retienen después de 10 minutos, un volumen de floculacion de 90% o mayor, en el caso de la muestra B más de 98%. Se encontró que la muestra B retiene un volumen de floculacion mayor de 98% aún después de 24 horas de reposo. La relación de cambio en el volumen de floculacion para la muestra A, promediada en los primeros 2 minutos de reposo fue -3% por minuto. Para la muestra B la relación de cambio fue -0.2% por minuto. Para la muestra C micronizada, por el contrario, la relación de cambio fue -38% por minuto promediada durante el primer minuto. Estas figuras se derivaron por medición de volúmenes de floculación durante el periodo relevante y retrocediéndolas a una línea recta para dar una indicación de la relación de floculación inicial. El error en las relaciones de floculación calculadas es aproximadamente 2.5% por minuto; así una relación de floculación por debajo de 2.5% por minuto puede ser igualada con sedimentación o flotación estimable. La figura 2 muestra las mismas muestras realizadas en HFA 227ea. Nuevamente, el funcionamiento de las muestras A y B producidas por SEDS™ fue superior a aquel de la muestra C micronizada, la cual después de 5 minutos tiene un volumen de floculación debajo de 35%. Las muestras SEDS™ retienen un volumen de floculación mayor de 40% después de 5 y aún 10 minutos . En HFA 227ea, las relaciones de cambio en volumen de floculación fueron -11% por minuto para la muestra A y -19% por minuto para la muestra B, ambos promediados durante los primeros 2 minutos . La muestra C presenta una relación de floculación de -53% por minuto durante el primer minuto.
Ejemplo 2a - preparación de budesonido Se precipitó el budesonido de acetona (2% p/v) a 70°C y 100 bar. La relación de flujo de la solución de budesonido fue 12.6 ml/min y la relación de flujo de C02 de 833 ml/min. Se usó una boquilla con una entrada de 800 µ?t?. El producto de DAMM fue 1.65 µp? (Aerosinzer™) . Ejemplo 2b - funcionamiento de floculación de budesonido Se comparó el funcionamiento de la floculación del producto del Ejemplo 2a, en los propulsores HFA 134a (densidad menor que el budesonido) y HFA 227ea (más denso) , con aquella de una muestra micronizada de budesonido (DMM 1.5 µp?) . La figura 3 muestra los resultados en HFA 134a. De nuevo, el funcionamiento del producto de la invención fue significativamente mejor que aquel de la muestra micronizada, la cual después de 2 minutos tiene un volumen de floculación por debajo de 40% y después de 6 minutos de menos de 30%. La muestra SEDS™, aún después de minutos, todavía mostró un volumen de floculación de 80%. Su relación de cambio en el volumen de floculación fue -3.5% por minuto promediada después de los primeros 2 minutos. La muestra micronizada presenta una relación de floculación de -37% por minuto durante el primer minuto . La figura 4 muestra los resultados en HFA 227ea, que demuestran significativamente volúmenes de floculación superiores para las muestras SEDS™ (mayor de 50% después de 5 minutos y aún después de 10 minutos todavía mayor de 40%) , comparados con el micronizado. Aquí la relación de cambio en el volumen de floculación para la muestra SEDS™ fue -13% por minuto durante los primeros 2 minutos, y para .la muestra micronizada -44% por minuto durante el primer minuto. Ejemplo 3a - preparación de propionato de fluticasona Se precipitaron dos muestras de propionato de fluticasona (en dos diferentes formas polimórficas I y II) de acetona (4% p/v) usando condiciones de operación mostradas en la Tabla 1. Tabla 1 En todos los casos se usó una boquilla con un diámetro de salida de 100 µp?. Ejemplo 3b - funcionamiento de floculación dé propionato de fluticasona Se compararon las muestras A y B del Ejemplo 3a, en el propulsor HFA 134a (menos denso que el propionato de fluticasona) , con una muestra micronizada D de propionato de fluticasona forma I (D M 2.0 um) . La figura 5 muestra los cambios en el volumen de floculación de las tres muestras durante un periodo de 10 minutos, expresados como un porcentaje de volumen inicial. El funcionamiento de ambas muestras SEDS™ fue significativamente mejor que aquel de la muestra micronizada D, el último tiene un volumen de floculación por debajo de 30% después de 10 minutos, mientras que los productos SEDS™ ambos retienen un volumen de floculación mayor de 45% (en el caso de la muestra A, 2.3 µt?, alrededor de 50% y en el caso de la muestra B, 5.6 µt?, mayor de 90%) después del periodo de muestra. Es notable que el producto micronizado, a pesar de ser menor en tamaño que ambas muestras de SEDS™, no funciona bien en el propulsor. Las relaciones de cambio en el volumen de floculación en HFA 134a fueron -20% por minuto para la muestra A y -1% por minuto para la muestra B, ambas promediadas durante los primeros 2 minutos. La muestra D presenta una relación de floculación de -68% por minuto durante el primer minuto. El comportamiento de floculación de las muestras B y C del Ejemplo 3a, fue también comparado con aquel de la muestra micronizada D en el propulsor HFA 227ea el cual es más denso que el propionato de fluticasona. La figura 6 muestra los resultados. Ambos productos SEDS™ presentan un volumen de floculación mayor de 90% aún después de 10 minutos, la muestra C funciona particularmente bien, mientras que la muestra micronizada tiene un volumen de floculación de menos de 30% después de solamente 3 minutos . Las relaciones de floculacion fueron -0.5% por minutos para la muestra B y 0% por minutos para la muestra C, ambas promediadas durante los primeros 2 minutos. La muestra D presenta una relación de floculacion de -40% por minuto durante el primer minuto. Ejemplo 4a - preparación de sulfato de salbutamol Se precipitó el sulfato de salbutamol de metanol (1% p/v) , usando diclorometano (DMC) como un modificador antisolvente. La temperatura de operación fue 75°C, la presión 200 bar. La relación de flujo de la solución de salbutamol fue de 42 ml/min, la relación de flujo de DCM fue 84 ml/min y la relación de flujo de C02 fue de 633 ml/min. La boquilla usada tiene un diámetro de salida de 900 µt?. El producto fue en la forma de cristales similares a placas con un DMM de 3.95 µp? (Sympatec™) . Ejemplo 4b - funcionamiento de floculacion de sulfato de salbutamol Se comparó el producto del Ejemplo 4a, en los propulsores HFA 134a (menos denso que el sulfato de salbutamol) y HFA 227ea (más denso) , con aquel de una muestra micronizada de salbutamol de DMM 14.5 µp?. La figura 7 muestra los cambios en volumen de floculacion de las dos muestras en HFA 134a, durante un periodo de 10 minutos, expresados como un porcentaje del volumen inicial. El producto de la invención funciona mejor que uno micronizado, el último tiene un volumen de menos de 20% después de solamente 2 minutos, mientras que el producto SEDS™ retiene un volumen de floculación mayor de 70% durante el periodo de prueba de 10 minutos. Las relaciones de floculación fueron -10% por minuto para la muestra SEDS™, promediadas durante los primeros 2 minutos, y -84% por minutos para la muestra micronizada, promediada durante el primer minuto . La figura 8 muestra los resultados en HFA 227ea, en la cual, la muestra micronizada tiene un volumen de floculación de menos de 20% después de solamente 2 minutos, mientras que el producto SEDS™ todavía tiene un volumen de floculación de mayor de 70% después de 8 minutos y mayor de 60% después de 10 minutos. La relación de floculación fue -5% por minuto para las muestras SEDS™, promediadas durante los primeros 2 minutos, y -55% por minuto para la muestra micronizada, promediada durante el primer minuto. Ejemplo 5a - preparación de mesilato de dihidroergotamina Se precipitó el mesilato de dihidroergotamina (DHE) fármaco polar de metanol (5% p/v) a 50 °C y 100 bar. La relación de flujo de la solución DHE fue 1 ml/min y la relación de flujo de C02 de 200 ml/min. El proceso usado fue el proceso SEDS™ modificado usado para la muestra B de salmeterol en el Ejemplo la, en el cual el C02 tiene una velocidad sónica en la salida de la boquilla y se precalentó a 120 °C antes de la entrada de la boquilla. El producto tiene un DAMM de 1.25 µp? (Aerosizer™) y comprende pequeños cristales similares a placas. Ejemplo 5b - Funcionamiento de floculación de mesilato dihidroergotamina El comportamiento de floculación del producto del Ejemplo 5a se probó en el propulsor HFA 227ea, el cual es más denso que el DHE. También se sometió a prueba el material de partida DHE micronizado, el cual tiene un D M de 15.1 µt?. La figura 9 muestra los resultados para las dos muestras, el producto SEDS™ claramente funciona mejor que la versión micronizada. Después de 10 minutos, el producto SEDS™ todavía presenta un 100% de volumen de floculación, mientras que después de solamente 1 minuto la muestra micronizada tiene un volumen de floculación de menos de 20% y después de 5 minutos de menos de 10%. Aún después de 24 horas de reposo, la muestra SEDS™ todavía presenta cremosidad no visible en el HFA 227ea. La relación de floculación fue 0% por minuto para muestras SEDS™, promediada durante los primeros 2 minutos, y -90% por minuto para la muestra micronizada, promediada durante el primer minuto. Ejemplo 6a - preparación de risperidona- (9-hidroxi) -palmitato Se precipitó el risperidona- (-9-hidroxi) -palmitato fármaco polar de tetrahidrofurano (5% p/v) a 80 bar. Se elaboraron dos muestras A y B usando un proceso SEDS modificado, como para la muestra B del Ejemplo la (C02 a velocidad sónica; C02 precalentado a 90 °C; temperatura del recipiente 36° C) ; se elaboró una tercer muestra C usando el proceso como para la muestra A del Ejemplo la, usando una temperatura de operación de 41 °C y una boquilla de diámetro de entrada de 400 µt?. La relación de flujo de la solución de risperidona fue 4 ml/min para la muestra A y 1 ml/min para las muestras B y C. La relación de flujo de C02 fue de 200 ml/min en todos los experimentos . Los DM (Sympatec™) fueron 2.95 µt? para la muestra A, 2.5 µtt? para la muestra B y 3.5 µp? para la muestra C. Ejemplo 6b - funcionamiento de floculación de risperidona- (-9-hidroxi) -palmitato Los productos del Ejemplo 6a se compararon con el material de partida (DMM 8.1 µt?) en ambos HFA 134a y HFA 227ea. En HFA 134a (Figura 10) , los productos del Ejemplo 6a claramente realizados del material de partida, tienen en el caso de las muestras A y B, un volumen de floculación de 100% aún después de 10 minutos. La muestra C todavía tiene un volumen de floculación mayor de 80% después de 10 minutos, comparado al material de partida el cual después de solamente 1 minuto tiene un volumen de floculación de menos de 20%. Las relaciones de floculación fueron 0, 0 y -1% por minuto para las muestras A, B y C respectivamente, promediadas durante los primeros 2 minutos, y -152% por minuto para la muestra micronizada, promediada durante el primer minuto. En HFA 227ea (Figura 11) , todos los productos de la invención presentan un volumen de floculacion de mayor de 80% después de 5 minutos y mayor de 70% después de 10 minutos. El material de partida, por el contrario, nuevamente tiene un volumen de floculacion de menos de 20% después de solamente 1 minuto. Aquí las relaciones de floculacion fueron -2.5, -3 y -3% por minuto para las muestras A, B y C respectivamente, promediadas durante los primeros 2 minutos, y -117% por minuto para la muestra micronizada, promediada durante el primer minuto . Ejemplo la - preparación del "Compuesto I" Se precipitó el "Compuesto I", un fármaco anti-asma de metanol a 80°C y 200 bar, usando una boquilla de salida de 400 µp?. Se elaboraron las dos muestras A y B, usando concentraciones de solución del fármaco de 0.2 y 1.25% p/v respectivamente. Para preparar la muestra A, la relación de flujo de solución del fármaco fue 10 ml/min y la relación de flujo de C02 de 100 ml/min; para la muestra B la relación de flujo de solución del fármaco fue 4.5 ml/min y la relación de flujo de C02 de 150 ml/min. En ambos casos se obtuvieron cristales similares a agujas; sus D M (Sympatec™) fueron 5.7 y 15.1 µp? respectivamente.
Ejemplo 7b - funcionamiento de floculación del Compuesto I Se compararon los productos del ejemplo 7a con una muestra micronizada del Compuesto I (DMM 3.4 µt?) en ambos HFA 134a y HFA 227ea. En HFA 134a (Figura 12) , ambos productos del Ejemplo 7a retienen un volumen de floculación de 100% después de 10 minutos, mientras que el material micronizado tiene un volumen de floculación de menos de 35% después del mismo periodo. Las relaciones de floculación fueron 0% por minuto para las muestras A y B, ambas promediadas durante los primeros 2 minutos, y -23% por minuto para la muestra micronizada, promediada durante el primer minuto. En HFA 227ea (Figura 13) , nuevamente los productos de la presente invención no presentan cremosidad durante los 10 minutos del periodo de prueba, mientras el volumen de floculación del producto micronizado tiene un descenso a menos de 35% para el final de la prueba. Las relaciones de floculación fueron nuevamente 0% por minuto para las muestras A y B, promediadas durante los primeros 2 minutos. Ejemplo 8a - preparación de bromocriptina Se precipitó mesilato de bromocriptina, un fármaco polar usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, a partir de etanol (concentración 1.2% p/v) usando un proceso SEDS™ modificado como para la muestra B del Ejemplo la (C02 a velocidad sónica; C02 pre-calentado a 90°C) . La presión y temperatura de operación fueron a 80 bar y 36 °C, respectivamente. La relación de flujo de la solución del fármaco fue 1 ml/min para la muestra A y 4 ml/min para la muestra B; en ambos casos la relación de flujo de C02 fue 200 ml/min. La boquilla tiene un diámetro de salida de 200 µt?. La muestra B precipitó en la forma de cristales similares a placas, la muestra A fue amorfa. Ejemplo 8b - funcionamiento de floculación de bromocriptína El funcionamiento de floculación del producto cristalino (muestra B) del Ejemplo 8a se probó en ambos HFA 134a y HFA 227ea. En HFA 134a, la muestra retiene un volumen de floculación de 53% después de 10 minutos. En HFA 227ea, todavía tiene un volumen de floculación de 95% después de 10 minutos. Ejemplo 9 - uniformidad de dosificación de IDM (DHE 0.65% p/v) Se preparó DHE cristalino por el proceso SEDS™ modificado usado por la muestra B de salmeterol en el Ejemplo la.' El fármaco se precipitó de una mezcla (9:1 v/v) de dimetilformamida/agua (5% p/v) a 50 °C y 100 bar. El C02 tiene una velocidad sónica en la entrada de la boquilla y se pre-calentó a 112 °C antes de introducirse a la boquilla. La boquilla tiene un diámetro de entrada de 0.2 mm y el reciente de formación de partícula una capacidad de 2 litros. La relación de flujo de C02 fue 12 kg/horas, que para la solución de DHE 1 ml/min. El producto tiene la forma de partículas similares a placas de estaño. Se prepararon entonces formulaciones de aerosol de conformidad con la invención, suspendiendo el DHE en el propulsor de HFA 134a (DuPont Fluoroproductos, Wilmington, DE) en IDMp de botes de aerosol de aluminio de 18 mi (Presspart, Cary, NC) , a una concentración del fármaco de 0.65% p/v. Los botes se equiparon con válvulas de medición Valois™ DF 30/63 RCU 63 µ? (Valois Pharmaceuticals, Marly-le-Roi , Francia) . (Note que en todas las pruebas de funcionamiento de aerosol , a menos de se especifique de otra manera, las muestras de sustancia activa se almacenaron, se formularon y se probaron bajo condiciones ambientales) . Las dosis unitarias de estas formulaciones se dan en un impactor de cascada Anderson™ fijo con un puerto de inducción USP y operado a 28.3 1/min. Sus perfiles de deposición en varias de las etapas del impactor, y sus DAMM, se midieron en el inicio (llenado después - 5 disparos de descarga para desecho) y el término de la vida de la lata (aproximadamente 100 tiros) , el objetivo es evaluar la uniformidad de la dosis durante tal periodo. Se siguieron los procedimientos experimentales estándares USP <601> y USP <905> para el impactor de cascada y las pruebas de uniformidad de contenido de dosis; se evaluaron los niveles de DHE por CLAR y se reportaron como ex-válvula. El intervalo entre tiros fue de al menos 30 segundos, para prevenir el enfriamiento de la lata de aerosol y consecuentemente la condensación de humedad. Se probó cada formulación en tres latas de aerosol. Para cada lata y cualquier parámetro de impacto de cascada dado (CI, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, fracción de partícula fina FPF, por sus siglas en inglés) , se calculó un valor medio del inicio y término de los valores de prueba. Se calculó también una media total, y la desviación estándar relativa (DER) como un porcentaje de la media, basados en las tres latas. Los valores CI calculados y medidos se muestran en la Tabla 2 para (a) el DAMM, (b) la dosis de partícula fina (peso del fármaco suministrado con DAMM <3.3 µp?) y (c) la fracción de partícula fina FPF (porcentaje de partículas de fármaco suministrado con DAMM < 3.3 µ? ) . El de diferencia" es la diferencia entre el inicio y el término de los valores de prueba expresados como un porcentaje de la media. Tabla 2 Lata de Cálculo FPD FPF (% < DAMM aerosol fag < 3.3 tim) 3.3 Mm)ex-Accionador (um) 1 Media inicial/final 117.8 36.4 3.11 % diferencia 8.3 11.3 9.6 2 Media inicial/final 106.6 34.8 3.22 % diferencia 0.7 9.8 4.0 3 Media inicial/final 113.9 40.4 2.69 % diferencia 0.4 12.9 1.9 Total Media total de 3 latas 112.8 37.2 3.00 %DER 5.3 9.4 9.1 Para los tres parámetros, en particular la dosis de partícula fina, hay buena consistencia entre el inicio y el final de los valores de prueba, así como relativamente poca variación entre las tres latas. Estos datos indican buen funcionamien o de floculación y (de la consistencia en valores DM ) niveles bajos de crecimiento y agregación de partícula, es decir, suspensiones estables del fármaco en el propulsor. Las fracciones de partícula fina y tamaños de partículas hace al DHE altamente adecuado para el suministro por terapia de inhalación, en particular para suministro sistémico vía el pulmón central . Se valoró la uniformidad del contenido usando un aparato Thiel siguiendo el método USP. Se probaron nuevamente tres latas. Se tomaron mediciones para el contenido total DHE en la dosis suministrada al inicio, a la mitad y al final del periodo de suministro, que corresponde aproximadamente (después del llenado de la válvula) a 1, 50 y 100 dosis suministradas. Dos tiros de llenado se descargaron inmediatamente antes para colección del tiro analítico. Se calcularon los valores medios y % de DER a través de aquellas tres mediciones para cada lata. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Todas la mediciones (a parte del porcentaje de DER) están en µg de DHE suministrado.
Tabla 3 Nuevamente, los datos muestran buena uniformidad en el contenido de dosis durante el período de prueba, que indica buena estabilidad de suspensión. Ejemplos 10 -uniformidad de dosificación de IDM (DHE 1 . 3% p/p) Se repitieron los ejemplos 9 pero formulando el DHE en HFA 134a, a una concentración de 1.3% p/p. Los resultados se muestran en las Tablas 4 (pruebas CI) y 5 (uniformidad de contenido de dosis) , y nuevamente demuestran buena estabilidad y uniformidad de suspensión de suministro. Tabla 4 Lata de Cálculo FDP FPF(% < 3.3 µt?) DAMM aerosol fag < 3.3 ng) ex-accionador (ton) 1 Media inicial/final 167.9 26.1 3.595 % de diferencia 0.4 6.1 4.2 2 Media inicial/final 157.0 25.2 3.64 % de diferencia 21.9 30.2 7.1 3 Media inicial/final 202.9 30.95 3.51 % de diferencia 13.1 26.8 5.4 Total Media total de 3 latas 175.9 27.4 3.58 % RSD 14.5 16.5 3.6 Tabla 5 Ejemplos 11 - estabilidad de formulación (DHE) La estabilidad ' de las formulaciones de aerosol de conformidad con la invención, se valoró usando un tratamiento cíclico térmico diseñado para estimular un periodo de almacenaje de término largo bajo condiciones ambientales. Las muestras cristalinas del fármaco DHE, preparadas como se describe en los Ejemplos 9 (DMV 2.8 µ?p por Sympatec™; densidad de volumen de polvo 0.14 g/ml) , se suspendieron en HFA 134a en botes de aerosol de IDM estándar, como en los Ejemplos 9 y 10. Se prepararon dos formulaciones IIA que tiene una concentración DHE de 8 mg/ml y IIB a una concentración de 16 mg/ml. Los botes se sometieron a temperatura cíclica que consiste de tres o cuatro ciclos por hora entre -20°C y 40°C por cuatro semanas. Se removieron las muestras en cada uno de los puntos de tiempo de la semana 1, 2 y 4, y se probó la distribución de tamaño de partículas (Anderson™ impactación de cascada (ACI) comienzo de la vida de la lata) . Se valoró (comienzo, mitad y final de la vida de la lata) la uniformidad del contenido de dosis a los puntos de tiempo de la semana 1 y 4. La metodología fue como en los Ejemplos 9. También se probaron tres muestras cíclicas pre-térmicas (tiempo cero) ; aquí se valoraron el tamaño de partículas en tanto el comienzo como el final (100mo tiro después del llenado) de la vida de la lata, para obtener un DAMM promedio para todas las 6 mediciones. Los resultados (ACI) del tamaño de partículas se muestran en la Tabla 6 para la formulación IIA y en la Tabla 7 para la formulación IIB. La fracción de partícula fina FPF es nuevamente la fracción que tiene DAMM < 3.3 µp?. Tabla 6 Tabla 7 Los datos en las Tablas 6 y 7 muestran buena consistencia de D7AMM y FPF a lo largo del ciclo térmico, que indican un buen grado de medio a la estabilidad de almacenaje de término prolongado en las formulaciones de la invención. Las fracciones de partícula fina son altas y bajas de deposición oro-faringeas . Los resultados de uniformidad del contenido de dosis se muestran en las Tablas 8 y 9 para las formulaciones IIA y IIB, respectivamente. Las figuras son para contenidos de dosis de DHE y para el % de derivación estándar relativa (DER) durante la vida de la lata. Tabla 8 Tabla 9 Punto de Contenido Contenido Contenido % DER tiempo de dosis de dosis de dosis (M9) ( g) mitad (j g) final comienzo 0 981.6 836.9 835.3 2.4 1 semana 981.8 869.2 970.5 6.6 4 semanas 842.3 743.0 806.0 6.3 Nuevamente, estos datos indican buena estabilidad de formulación, la uniformidad del contenido de dosis es preservada a lo largo del ciclo térmico. Se cree que la alta cristalinidad del DHE de la invención contribuye a su estabilidad mejorada en formulaciones de aerosol. Las regiones de fase amorfa tienen una mayor tendencia para disolverse en un fluido propulsor durante un tiempo, part cularmente si (como a menudo pasa) , entra humedad atmosférica al bote de aerosol a través del mecanismo de válvula. Siguiendo esta disolución, la sustancia activa puede entonces ser recristalizada alrededor de las partículas todavía suspendidas, conduciendo al crecimiento de partícula y/o agregación y un cambio resultante en el DAIVD así como en el funcionamiento del aerosol final . Las formulaciones de DHE de la invención, parecen tener un alto grado de estabilidad en este sentido, aún bajo condiciones que representan periodos de almacenaje prolongados. Ejemplos 12 - eficiencia de suministro de IDM (bromocriptina) Se prepararon muestras de mesilato de bromocriptina cristalino y amorfo como se describe en el Ejemplo 8a. Nuevamente, la muestra 8 fue amorfa y la muestra B altamente cristalina. Las formulaciones de aerosol 12A y 12B, que contienen las muestras A y B de bromocriptina respectivamente suspendidas en HFA 227ea, se prepararon en botes de aerosol de aluminio de 19 mi (Presspart Inc, Cary, NC) , equipados con válvulas de medición de 50 µ? (Valois Pharmaceuticals , Marly-le-Roi, Francia) . Las concentraciones de suspensión fueron 0.7% p/p para la formulación 12A y 0.69% p/p para 12B. Se preparó una formulación de control 12C que contiene 0.74% p/p de bromocriptina micronizada. En cada caso, el polvo se dispersó en el propulsor primero por sonicación de los botes por 10-15 segundos en un baño sonicador y después colocándolos en un agitador de acción de la muñeca por alrededor de 30 minutos. Cada bote entonces se llenó entonces por desgaste de los primeros 5 tiros. Las formulaciones se probaron en un impactador de cascada Andersen™ para determinar sus propiedades de partículas aerodinámicas. El impactador de cascada fue operado a 28.3 1/min y fijado con un puerto de inducción USP (<USP 601> Pharmacopeial Previews 22, 3065 (1995)) . Las distribuciones de tamaño de partículas se fraccionaron en masa del fármaco depositado en el filtro terminal y ocho etapas de accionar de IDMp, puerto de inducción USP. Se accionaron cinco tiros para prueba, con un intervalo de al menos 30 segundos entre tiros, para prevenir el enfriamiento de la lata y condensación de la humedad resultante. El contenido de bromocriptina en cada muestra se determinó por CLAR. El porcentaje del total de dosis depositada de la etapa 4 al filtro Terminal (que corresponde a partículas de DA M de menos de 3.3 µp?) , se consideró por ser la fracción de partícula fina. Se registraron mediciones a través de (a) 5 tiros suministrados al inicio del experimento, después del llenado, (b) 5 tiros en la mitad del experimento y (c) 5 tiros hacia el final del bote (número total de tiros por experimento, aproximadamente 120) . Las pruebas de cada una de las formulaciones 12A hasta 12C se condujeron por triplicado, usando tres latas de aerosol separadas. Se calculó un valor medio para cada parámetro, basado en las nueve mediciones obtenidas (es decir, inicio, mitad y final de los valores de prueba para cada una de las tres latas), junto con la desviación estándar DE. Los resultados se muestran en la Tabla 10. FPD es la dosis de partícula fina y FPF la fracción de partícula fina. Tabla 10 Muestra FPD FPF DAMM (µ??) ( g < 3.3 /an) (% < 3.3 µt?) 12A Media 180.48 38.41 3.26 SD 11.16 1.97 0.10 12B Media 128.80 27.41 3.76 SD 9.60 1.47 0.06 12C Media 104.17 21.84 3.89 SD 9.79 0.91 0.07 Hablando de manera general, en las pruebas que involucran las formulaciones 12A y 12B de conformidad con la invención, se observaron variaciones extremadamente bajas (DE < 3 para el FPF, y < 0.2 para el DAMM) entre el inicio, mitad y final de los valores de prueba registrados para cada una de las tres latas. En total, se observó funcionamiento consistentemente bueno para las formulaciones de la invención, la cual proporcionó aerosoles finos con fracciones de partícula altamente fifias y decremento en la deposición de la garganta como se comparó al control micronizado. Ejemplo 13 - uniformidad de dosificación de IDM (bromocriptina) La uniformidad del contenido de dosis para las tres formulaciones 12A a 12C, durante los contenidos completos de los botes de aerosol llenos, fue confirmada además sometiéndola a un protocolo de prueba análogo a aquel usado en los Ejemplos 9. Usando un aparato de placa base (cuadrópodo) , de un accionador de bota Valois de diámetro de salida de 0.6 mm (Valois Pharmaceuticals, Marly-le-Roi, Francia), cada formulación se puso en acción y se colectó en 10 mi de metanol/agua . El contenido de bromocriptina de cada dosis suministrada se determinó por duplicado al inicio, mitad y final de cada bote lleno, por análisis de CLAR. La Tabla 11 muestra los contenidos de dosis medios a través de tres latas de aerosol para cada formulación, determinadas al inicio, mitad y final de la vida de la lata. También se muestra el contenido de dosis medio total para cada formulación, junto con el % de DER calculado, el cual da un indicador de la variación en el contenido de dosis a través de la vida de la lata. Nuevamente, todas las mediciones (aparte del DER) están en µq del fármaco suministrado. Tabla 11 Nuevamente, los datos para las formulaciones 12A y 12B muestran buena uniformidad en el contenido de dosis durante el periodo de prueba, en particular comparado con la formulación 12C que contiene el fármaco micronizado. Esto indica buena estabilidad de suspensión para la formulación de conformidad con la invención. Aún donde la sustancia activa está presente en la fase amorfa, parece tener estabilidad de suspensión extremadamente buena en HFA 227ea, el cual en cambio, indica estabilidad mejorada contra la re-cristalización esto es, a pesar de ser debido a la pureza incrementada, y en particular, para reducir los niveles del solvente residual, donde una sustancia activa es preparada de conformidad con la invención, opuesta a una ruta convencional tal como una cristalización seguida por micronización. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Formulación en aerosol, caracterizada porque contiene una substancia activa de partícula que tiene un diámetro aerodinámico de masa mediano (DA ) de menos de 10 µt?, suspendida en un vehículo hidrofluorocarbono no solvente a una concentración de 0.5% p/v o mayor. 2. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la substancia activa de partícula tiene un DAMM de menos de 5 µp?.
  3. 3. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de la substancia activa en el vehículo es de 0.5 a 1.5% p/v.
  4. 4. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo de fluido es ya sea 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227ea) o una mezcla de los mismos.
  5. 5. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la substancia activa es una substancia farmacéuticamente o nutracéuticamente activa la cual es adecuada para suministro por inhalación.
  6. 6. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene o no o substancialmente ningún aditivo de mejoramiento o estabilización de la dispersión o cosolventes o aditivos de mejoramiento de la lubricidad.
  7. 7. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es adecuada para uso en un inhalador de dosis medida.
  8. 8. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque cuando se suministra en una sucesión de dosis de volumen igual usando un inhalador de dosis medida, o cuando se suministra en una sucesión de dosis de volumen igual en un impactor de cascada, da uno o más de los siguientes resultados: a) la desviación estándar relativa DER (es decir, la desviación estándar expresada como un porcentaje del valor medio) en la cantidad de substancia activa suministrada en cada dosis, es preferiblemente no más de 15% sobre 100 dosis sucesivas; b) la DER en el contenido de partícula fina (la cantidad de substancia activa suministrada que tiene un DAMM en el intervalo de partícula fina tal como <3.5 µ?) de las dosis suministradas, es no más de 15% sobre 100 dosis sucesivas ; c) la DER en la fracción de partícula fina contenida en cada dosis (es decir, la cantidad de substancia activa que tiene un DAMM en el intervalo de partícula fina, expresado como un porcentaje del contenido total de substancia activa en la dosis relevantes) es no más de 17% sobre 100 dosis sucesivas; d) la DER en el DAMM de las partículas de substancia activa contenidas en cada dosis no es más de 9.5% sobre 100 dosis sucesivas; e) la fracción de partícula fina contenida en cada dosis es al menos 25%, sobre 100 dosis sucesivas; f) el DAMM de las partículas suministradas en cada dosis es 4 µp? o menos sobre 100 dosis sucesivas.
  9. 9. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque da uno o más de los resultados (a) a (f) aún después de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa por un periodo de al menos 12 meses.
  10. 10. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque cuando se suministra a un paciente humano o animal vivo usando un inhalador de dosis medida o un dispositivo de suministro equivalente, conduce a una suministro más rápido de la substancia activa en la corriente sanguínea del paciente que una formulación que contiene, en el mismo vehículo de fluido y a la misma concentración, la misma entidad química que tiene el mismo o similar tamaño de partícula, pero producido por micronizacion.
  11. 11. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque cuando se suministra a un paciente humano o animal vivo usando un inhalador de dosis medida o un dispositivo de suministro equivalente, conduce a la concentración máxima, Cmax, de la substancia activa en la corriente sanguínea del paciente lograda dentro de 30 minutos de suministro.
  12. 12. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el se logra dentro de 15 minutos de suministro.
  13. 13. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque cuando se suministra a un paciente humano o animal vivo usando un inhalador de dosis medida o un dispositivo de suministro equivalente, proporciona una concentración de plasma total y/o máxima superior de la substancia activa en el paciente, después del suministro de dosis, que una formulación que contiene, en el mismo vehículo de fluido y a la misma concentración, la misma entidad química que tiene el mismo o similar tamaño de partícula pero producido por micronizacion.
  14. 14. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo de fluido es 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1, 1, 1,2, 3, 3 , 3 -heptafluoropropano (HFA 227a), y el cual presenta un volumen de floculación de 35% o mayor de 30 segundos después del mezclado de la substancia activa y el vehículo.
  15. 15. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque presenta un volumen de floculación en el vehículo relevante de 50% o mayor 30 segundos después del mezclado.
  16. 16. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 14 ó reivindicación 15, caracterizada porque el volumen de floculación es presentado 5 minutos después del mezclado .
  17. 17. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el volumen de floculación definido es presentado 10 minutos después del mezclado .
  18. 18. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo de fluido es 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1, 1, 1,2 , 3, 3 , 3-heptafluoropropano (HFA 227a), y el cual presente una relación de cambio (decremento) en el volumen de floculación, durante los primeros 60 segundos después del mezclado uniforme de la substancia activa y vehículo de 20% por minuto o menos.
  19. 19. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque en las circunstancias definidas, presenta una relación de cambio (decremento) en el volumen de floculación, durante los primeros 60 segundos después de mezclado uniforme de la substancia activa y el vehículo, de 10% por minuto o menos.
  20. 20. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19, caracterizada porque en las circunstancias definidas, presenta una relación de cambio (decremento) en el volumen de floculación, durante los primeros 120 segundos después de mezclado uniforme de la substancia activa y el vehículo, de 20% por minuto o menos.
  21. 21. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo de fluido es 1, 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano (HFA 227a), y el cual presenta un volumen de floculación, 5 minutos después del mezclado de la substancia activa y vehículo, el cual es al menos 20% superior que el presentado por una formulación, en el mismo vehículo y a la misma concentración, que contiene la misma entidad química que tiene el mismo o similar tamaño de partícula pero producido por micronizacion.
  22. 22. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, caracterizada porque el volumen de floculación relevante es medido a una concentración de 0.5 a 1.5% p/v.
  23. 23. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el volumen de floculación relevante es medido a una concentración de 1% p/v.
  24. 24. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el diámetro aerodinámico mediano de masa (DAMM) de las partículas de substancia activa es menos de 3. 5 µt .
  25. 25. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la substancia activa está en la forma de partículas sólidas .
  26. 26. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la substancia activa está en una forma cristalina.
  27. 27. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la substancia activa tiene una forma cristalina la cual es significantemente más larga en una dimensión que en al menos otra dimensión.
  28. 28. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la substancia activa contiene menos de 200 ppm de solvente residual.
  29. 29. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la substancia activa es adecuada para suministro sistémico vía el pulmón.
  30. 30. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la substancia activa comprende un fármaco para uso en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de migraña, náusea, insomnio, reacciones alérgicas (que incluyen anafilácticas) , trastornos neurológicos o psiquiátricos, disfunción eréctil, diabetes y trastornos relacionados, trastornos cardiacos, trastornos bronquiales, dolor, inflamación y combinaciones de los mismos.
  31. 31. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la substancia activa se ha preparado poniendo en contacto una solución o suspensión de la substancia activa en el portador fluido (la "suspensión/solución objetivo") con un anti-solvente fluido comprimido, bajo condiciones las cuales permiten al anti-solvente simultáneamente tanto extraer el portador fluido como dispersar la solución/suspensión objetivo, para causar que las partículas de la substancia activa se precipiten de esta.
  32. 32. Formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo de fluido es 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1 , 1 , 1, 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano (HFA 227ea) , y en donde el diámetro aerodinámico mediano de masa (DA M) de las partículas de substancia activa varían por no más de 10% sobre un periodo de almacenamiento a 25°C, y 60% de humedad relativa, de 3 meses o más.
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