JPH02111717A - 安定化された徐放性エマルジヨン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬学的活性成分の経口投与に適した安定化さ
れた徐放性エマルジョンおよびその調製方法に関する。

錠剤およびカプセル剤は、組成、製造、取扱いおよび貯
蔵が比較的容易なため、大多数の医薬品に選択されてい
る経口投与手段である。錠剤およびカプセル剤の他の投
与手段としては、）Ｇｌ−＋、シロップ、サスはンソヨ
ンおよびガムによるものがある。錠剤またはカプセル剤
の鳶下が困難なユーザーにはこれらの代替投与手段によ
る方が一＆に容易に長手されるが、かかる組成物は一般
に、錠剤およびカプセル剤組成物の場合には得られる徐
放性を提供し得ない。

更に、香味付与剤を用いても、前記代替投与手段は、し
ばしば、多くの医薬の苦味または他の不快な味または後
味をマスクすることができない。更に、サス堅ンジョン
やシロップは沈降および／または結晶化などといった間
頌を生じやすい。

乳化システムは、不快味を呈する医薬をマスクするのに
効果的に用いられてきた一群の経口投与手段を表わす。

現在市販されているエマルジョンにはビタミン補給剤お
よび緩衝剤として組成された水中油型のシステムが含ま
れる。水中油型システムは摂取後比較的両速に分解する
傾向にあり、薬学的活性成分の徐放が必要とされる適用
には一般に適していない。更に従来のエマルジョンの有
用性は、経時的に、明確な油相と水相とに分離する傾向
があるために、制限される。

本発明の目的は、徐放性を有する容易に摂取し得る医薬
投与手段を提供することにある。本発明のもう一つの目
的は、苦味または他の不快味を呈する医薬をマスクでき
る経口投与手段を提供することにある。本発明のもう一
つの目的は、物理的に安定な経口投与手段を提供するこ
とＫある。

一態様において、本発明は、 （ａ）　　親油性外側相（１ｉｐｏｐｈｉｌｉｃ　ｅｘ
ｔｅｒｎａｌ　ｐｈａｓｅ　）（ｂ）（ｌ）　　該外側
相に実質的に不溶性である薬学的活性成分、および （１１）　　ゲル化剤 を取り込んだ親水性相媒質（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉ。

１ｎｔｅｒｎａｌ　ｐｈａｓｅ　） より成る安定化された徐放性エマル：）ヨンに関する。

好マシくは、本発明のエマルジョンは、投与１時間内に
７５真量係以下、好ましくは約５０麓量−以下の活性成
分が放出されるように組成される。

更なる態様において、本発明は、次の諸段階、すなわち （ｍｌ　親油性相を （１）該親油性相に実質的に不溶性である薬学的活性成
分、および （１１）　　ゲル化剤 を取り込んだ親水性相と組み合わせることにより基剤を
形成し； ｏ：１）その基剤を液化し； （０）該基剤を剪断力に付して親水性相および親油性相
を乳化し；そして （ｄ）　　乳化された基剤をゲル化が行われる温度まで
冷却する ことより成る安定化された徐放性エマルジョンの調製方
法に関する。

本発明のエマルジョンは、約４０℃までの温度では通常
ペースト様固体として存在する。しかしながら、通常成
体の系（すなわち約２０°Ｃの温度で液体として存在す
るエマルジョン）も本発明の範囲に包含される。特定の
エマルジョンの物理的状態は親水性相および親油性相の
媒質の選択およびそれらの相対量に依存することになろ
う。

本発明のエマルジョンの内側用は非ｔｈ性の親水性媒質
より成る。親水性相媒質として用いるのに適した材料と
しては、例えば水、グリセリン　プロピレングリコール
、ポリエチレングリ〜 コール、およびそれらの混合物などが挙げられる。本発
明に関しては、水が好ましい親水性媒質である。

本発明のエマルジョンの外側相は、非毒性の親油性媒質
より成る。本発明の親油性媒質として用いるのに適した
材料としては、例えば飽和および不飽和脂肪酸およびア
ルコール、それらのモノ、ジおよびトリエステル誘導体
、およびそれらの混合物などが挙げられる。かかる親油
性媒質例は、動植物起源の油類、例えばラード、落花生
油、ゴマ油、菜種油、綿実油、とうもろこし油、ひまわ
り油、サツサフラス油、ぺにばす油、ココナツ油および
オリーブ油；おヨヒエチレフオキサイド／プロピレンオ
キサイドフボリマーなどである。不飽和植物油は好まし
い親水性相媒質である。

本発明においては、薬学的活性成分が親油性相に実質的
に不溶性であることが必要となる。

ここで「実質的に不溶性である」とは２０℃で約３．　
Ｏ里ｆｆｉ　％以下の溶解度を有するものとして定義さ
れる。

−ｆｆＫ、　本発明（ｆ）エマルジョンは、エマルジョ
ンの総重量を基準として約２０〜約６０、好ましくは約
２５〜約３５、慮ｆｆｉチの親水性相を含み、そしてエ
マルジョンの総重量を基準として約８０〜約４０、好ま
しくは約７５〜約６５、重置−の親油性相を含む。

本発明の内側用に用いるのに適したゲル化剤は生成エマ
ルジョンの粘度を増大できる組成物である。適したゲル
化剤としては、例えはセル四−ス誘導体、例えばカルボ
キシメチルセルロース、セルロースアセテート、メチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース；天然ガム、例えばアラビアガム、
キサンタムガム、カラゲ（ｋａｒａｇｅ　）、トラガカ
ントガム、グアーガム；ゼラチン；二酸化ケイ素；合成
ポリマー例えばカルボマーポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアセテート、ポリビニルアルコール、およびそれ
らの混合物などが挙げられる。ゼラチンおよび変性セル
ロースは好ましいゲル化剤群である。所望により、ゲル
化剤が本発明のエマルジョンの親油性相中に存在しても
よい。一般的に、本発明のエマルジョン中に存在するゲ
ル化剤の量はその総点量の約０．０１〜約５１．好まし
くは約α１〜約２％の範囲である。

前述の成分に加えて、本発明のエマルシロンは更に、次
の任意添加剤を一檀以上含んでいてもよい：抗酸化剤例
えばアスコルビルパルｔ　５−一ト、ム亜硫酸ナトリウ
ム、メタ鷹亜硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物。保
存剤、例えばソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム
、ソルビン酸、没負子醒プロピル、金属イオン封鎖剤（
例えばエチレンジアミン四酢酸）、香味付与剤（例えば
天然バニリン）、着色剤、Ｍ！衝剤（例えばクエン酸）
、濃密化剤（ｄｅｎｓｉｆｉｏａｔｉｏｎ５１ｇｅｎｔ
　）　（例えばマグネシウム塩）、乳化剤（例えばグリ
セロールモノステアレート）およヒソれらの混合物。存
在させる場合、ががる付加的添加剤の総量は典型的には
エマルジョン総量量の約２５％を超えない。任意添加剤
はエマルジョン相の片方または両方に存在させてもよい
。

本発明のエマルジョンは、 （ａ）　　親油性相および （ｂ）（１）　　親油性相に実質的に不溶性である薬学
的活性成分、および （Ｉｔ）　　ゲル化剤 を取り込んだ親水性相 の組合せより成る基剤をそれを層化するのに十分な温度
、典型的には約り０℃〜約８０℃、に付し、該基剤の親
水性および親油性相を乳化するのに十分な剪断力をかけ
、そして乳化した基剤をゲル化の行われる温度（例えば
２０℃〜３０℃）まで冷却することによりｆｌｌｌｆｊ
することができる。

所望により基剤の液化は乳化と同時に行ってもよい。乳
化は、攪拌、混合、ミリングおよびホモジェネーション
を含むいくつかの方法のうち任意の方法により行っても
よい。冷却に先立ち、または冷却後に、乳化した系を適
当な分注手段（例えば、ビ／、ジャー　チューブなど）
に取り込んでもよい。

基剤の形成に先立って、付加的な任意成分を系の親油性
および／または親水性相中に取り込んでおいてもよい。

あるいはまた、付加的な任意成分を乳化に先立って形成
された基剤中に取り込んでおいてもよい。

実施例 以下の実施例は本発明の特定の態様を例示するためのも
のである。本発明の範囲がこれら実施例によって限定を
受けるものではない。以下の実施例に与えられるチはす
べて虞Ｍチである。

実施例１〜３および比較例１ 第１表の明細に従って調製された組成物は以下の手順に
より調製された： （１）部分水素添加植物油とグリ七ロールモノステアレ
ート成分を混合しそして約８０℃に加熱する； （２）　　ゼラチン、ソルビン酸カリウム、バニリンお
よびインドキシフィリン成分を精製水成分に溶解しそし
て６０℃に加熱する； （３）６０℃に冷却後、段階（１）においてｍ製された
混合物を段階（２）の混合物と混合し、そして高剪断プ
レンダーでホーＩＳ−ジナイズする；そして（４）約４
０℃以下に冷却したところで段階（′５）のホモジネー
トをソルビン酸成分で処理し、扁剪断に付し、次いで室
温に冷却する。

実施例 成　　分　　　　　　　１２ 部分水素添加植物油　　６２．０％　　５５．０俤グリ
セロールモノス　　　　　　　　５．０チテアレートＳ
Ｅ ソルビン酸　　　　　　　０．１チ　　　α１饅精製水
　Ｖ８Ｆ　　　　　　２９．２１　　５’６．２％ゼラ
チン　　　　　　　α１チ　　α１％ソルビン酸カリウ
ム　　　０゜１ｔｓ　　　α１チパニリン　　　　　　
　　　０．２チ　　　α２％ペントキシフィリン　　　
３．ｕ　　　５．５％４５．０チ ５．０嘩 ０．１チ ４６．２Ｌｓ α１％ ０．１チ α２チ ｌ ０チ ０チ ０チ ９６．７％ ０チ ｑｂ Ｌｓ ３．３− 組成物１．２．３およびＣ１を合衆国薬・局方第２０版
（１９８０年）　（Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　８ｔａｔｅ
ａ　ｈユａｏｐｅｉａＴｗｅｎｔｉｅｔｈ　Ｒｅｖｉｓ
ｉｏｎ　１９８０　）　／国民医薬品処方集用１５版（
１９８０）　（Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕ
ｌａｒｙＦｉｆｔｅｓｎｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　１９８
０　）　９５９頁記載の手順および装置（装置２）を用
いた溶解試験にかけた。

この手順に用いられた装置は、１０．０〜１０．５ｃｒ
ｎの内径および球状底を有する高さ１６．０〜１７．５
０の１０００ｍ円筒状ガラス容器である。この容器には
、速度可変駆動装置、加熱手段および攪拌要素が備えで
ある。この攪拌要素は、円筒中にその縦軸に沿って位置
する直径１０±０．５鰭の金属シャフトである。そのシ
ャフトの底部にはブレードが延設されていて、その底部
はシャフト底部と面一になっている。そのブレードは３
．０〜５．０鴎の肉厚であり、直径８６襲の円形断面を
形成し、また４２±１１１１１および７５±１１Ｉｊｌ
Ｉの平行弦により区切られている。ブレードはシャフト
の端部で水平的に位置し、４２１１１１Ｍ縁が容器の底
部内面に最も接近しまたブレードと底部内面の間の距離
が２．５±α２ｃに維持されるようにしである。

この一連の実験で用いた溶解試験手順は、溶解媒質とし
て、２．Ｃｌの塩化ナトリウムを７．０ｍの塩酸と１０
００−の溶液とするのに十分な水に溶解することにより
調製された模擬胃液を用いる。模擬胃液（９００ｍ）を
溶解装置に導入し、３７±０．５℃の温度に加熱し、そ
してその温度を試験持続中維持する。その溶解装置に対
象とする組成物の７．５９サンプルを導入し、速度可変
駆動装置を作動させて毎分１００回転のブレード速度を
維持する。１時間間隔で溶解媒質の５　ｃｃサンプルを
抜き取り、分析してそこに放出された薬理活性成分（−
！：ントキシフイリン）の量を測定する。

実施例１．２．３およびＣ１の組成物についての溶解試
験の手順の結果を後掲の図にグラフ的に示す。図に示さ
れる如く、実施例１．２および３の明細に従って組成さ
れたエマルジョンは、溶１＆Ｃ１では得られない徐放性
を提供する。

【図面の簡単な説明】

図は本発明のエマルジョンの実施例の徐放性を示すグラ
フである。 特許出願人　　へキストールセル・７′アーマシユウテ
イカルズ・インコーポレイテッド 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）親油性外側相、 （ｂ）（ｉ）親油性外側相に実質的に不溶性である薬学
   的活性成分、および （ｉｉ）ゲル化剤 を取り込んだ親水性内側相 より成るエマルジョン。 ２）親水性相媒質が、水、グリセリン、プロピレングリ
   コール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合
   物である請求項１記載のエマルジョン。 ３）親油性相媒質が飽和または不飽和脂肪酸またはアル
   コール、そのモノ−、ジ−およびトリ−エステル誘導体
   、またはその混合物である請求項２記載のエマルジョン
   。 ４）ゲル化剤が、ゼラチン、グアーガム、アラビアガム
   、二酸化ケイ素、カーボンビニルポリマー、セルロース
   誘導体、またはその混合物である請求項３記載のエマル
   ジョン。 ５）親油性外側相がエマルジョンの総重量の約６５〜約
   ７５重量％を構成し、そして親水性内側相がエマルジョ
   ンの総重量の約３５〜約２５％を構成する請求項４記載
   のエマルジョン。 ６）親水性相媒質が水であり、親油性相媒質が一種以上
   の植物油より成り、そしてゲル化剤がゼラチンである請
   求項５記載のエマルジョン。 ７）ゲル化剤がエマルジョン総重量の約０．１〜約２．
   ０重量％を構成する請求項６記載のエマルジョン。 ８）保存剤、金属イオン封鎖剤、香味付与剤、着色剤、
   緩衝剤、濃密化剤および乳化剤より成る群より選択され
   る少くとも一つの任意添加剤を更に含む請求項５記載の
   エマルジョン。 ９）保存剤がソルビン酸カリウムとソルビン酸の組合せ
   であり、そして乳化剤がグリセロールモノステアレート
   である請求項８記載のエマルジョン。 １０）薬学的活性成分がペントキシフイリンである請求
   項９記載のエマルジョン。 １１）薬学的活性成分が２０℃で３．０重量％以下の親
   油性外側相中溶解度を有する請求項５記載のエマルジョ
   ン。 １２）次の諸段階すなわち （ａ）親油性相を （ｉ）該親油性相に実質的に不溶性である薬学的活性成
   分、および （ｉｉ）ゲル化剤 を取り込んだ親水性相と組み合わせること により基剤を形成し； （ｂ）その基剤を液化し； （ｃ）該基剤を剪断力に付して親水性相および親油性相
   を乳化し；そして （ｄ）乳化された基剤をゲル化が行われる温度まで冷却
   する ことより成る請求項１記載の放出調節エマルジョンの製
   造方法。