EP1487415A2 - Verfahren zur herstellung und anwendung von mikro- und nanoteilchen durch aufbauende mikronisation - Google Patents

Verfahren zur herstellung und anwendung von mikro- und nanoteilchen durch aufbauende mikronisation

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EP1487415A2
EP1487415A2 EP03724926A EP03724926A EP1487415A2 EP 1487415 A2 EP1487415 A2 EP 1487415A2 EP 03724926 A EP03724926 A EP 03724926A EP 03724926 A EP03724926 A EP 03724926A EP 1487415 A2 EP1487415 A2 EP 1487415A2
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EP
European Patent Office
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substance
solvent
nanoparticles
particles
microparticles
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03724926A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd W. MÜLLER
Norbert Rasenack
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmatech GmbH
Original Assignee
Pharmatech GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Pharmatech GmbH filed Critical Pharmatech GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
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    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of micro- and nanoparticles of solid substances by constructive micronization by means of dissolution and precipitation, and the use of these small particles.
  • Parrot describes the comminution using gas jet mills as "ineffective" (Parrot, EL, 1990. Comminution. In: Swarbrick, J., Boylan, JC (ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol. 3, Marcel Dekker Inc., New York, pp. 101-121).
  • water-soluble should mean that the water solubility is greater than 1 g / 100 ml.
  • drugs for use in a powder inhaler should show a low tendency to agglomerate, good flow properties and high batch conformity [York, P., Powdered raw materials: Characterizing batch uniformity. Proc. Resp. Drug del. IV (1994) 83-91]. These requirements often conflict with the properties of a material crushed by grinding. When grinding larger particles there is only a small possibility, the particle size and shape as well as the To influence surface properties and the electrostatic charge [Malcolmson, R. and Embleton, JK, Dry powder formulations for pulmonary delivery. PSTT 1 (1998) 394-399]. Alternative micronization processes are therefore available that do not require grinding, but rather provide the active ingredient with the required properties directly during its production.
  • Small spherical particles can be formed by spray drying a solution.
  • spray-dried active ingredients are mostly amorphous.
  • spray-dried, amorphous disodium cromoglycic acid (DNCG) only results in a fine particle fraction between 15% (Rotahaler ® ) and 36% (Dinkihaler ® at 90 1 / min) depending on the particle size used, air flow and inhaler [Chew, NYK] due to incomplete dispersibility , Bagster, DF and Chan, HK, Effect of particle size, air flow and inhaler device on the aerolization of disodium cromoglycate powders. Int. J. Pharm. 206 (2000) 75-83].
  • This technique is rarely used for poorly water-soluble active ingredients, since the organic solvents required here cause environmental toxicological problems and require a lot of equipment. It plays in the field of dye chemistry
  • Crystal size also plays an important role. For example, dispersions with coarsely crystalline beta-carotene are not colored. Colloidal systems are required to achieve staining.
  • Micronization by comminution of poorly soluble drugs is a widely used method to increase the rate of dissolution.
  • the most common way in pharmacy to produce small particles is comminution using various mills.
  • due to the formation of high-energy lipophilic breaking edges, among other things, such a method does not lead to the desired optimal products. Flotation frequently occurs as a problem and hinders a considerable dissolution of the active substance.
  • Tablets should be as small as possible. This means that an optimal tablet formulation should have the highest possible proportion of active ingredient.
  • the preparation should be designed so that it has the highest possible bioavailability. This means that a tablet should disintegrate quickly in the gastrointestinal tract and release the active ingredient quickly.
  • the active substance has to be required to have a high dissolution rate after the release. This is particularly important for those drugs in which the dissolution rate is the step determining absorption.
  • the loss due to the deposition of the particles outside the lungs, which can also lead to undesirable drug effects, must be avoided. The main part of the applied active substance should therefore reach its active site or absorption site in the lungs.
  • US-A-5 021 242 reports particle size reduction by means of a grinding process without auxiliary substances. It describes an increase in bioavailability through micronization.
  • US-A-5622938 describes an "unexpected bioavailability" as a result of a micronization process.
  • wet grinding is reported in the presence of a grinding medium that contains surface-active additives (surfactants based on sugar).
  • US-A-5747001 describes beclometazone nanoparticles which have been produced by a grinding process in the presence of surface-modifying substances.
  • US-A-5 091 187 and US-A-5 091 188 provide an overview of various methods for producing nanocrystals for intravenous application, the particles being coated with phospholipids. Only stabilization of nanocrystals by phospholipids is reported. Degrading processes (ultrasound, air jet mill, high-pressure homogenization) for reducing the particle size are described, but also constructive processes. In the case of the constructive methods, drug and phospholipid are combined in one organic
  • Solvent dissolved and then precipitated together by spray drying An "in-flight crystallization" is specified for this: A solution of the drug and lipid is spray-dried. The precipitation takes place during the spray drying of the solution. The particle size is thus determined by the spray drying process since there are no solid particles beforehand. Another method described is "solvent dilution". Here, an organic solution of the lipid and the drug is placed in water, causing the drug and the lipid to precipitate. The precipitated crystals are obtained by filtration or sedimentation. The two building processes mentioned are a water-insoluble coating of the crystals by a lipid. In this process, the lipophilic active ingredient is dissolved in the organic solvent together with a lipophilic auxiliary. Both, ie the active ingredient and the auxiliary, are precipitated out by adding water.
  • Pace et al. also describe micronization in the presence of phospholipids. (Pharmaceutical Technology, 1999 (3), pages 116-134). Comminution by means of shear forces or impaction by means of homogenization techniques or grinding techniques are described.
  • NanoCrystals are by a
  • the prerequisite is in any case the solution of the drug in an alkali and the addition of an anionic surfactant that has a molecular structure that is at least 75% consistent with the drug.
  • the precipitation is brought about by a pH shift into the acidic range.
  • US-A-5 700 471 describes the preparation of an amorphous dye or amorphous drug preparation.
  • the fabric is melted and the melt obtained is then emulsified in water and spray dried.
  • US-A-5133 908 describes a precipitation which leads to matrix formation.
  • the precipitation of a protein forms a colloidal preparation, the precipitation liquid having a temperature which is higher than the coagulation temperature of the protein.
  • Spherical particles of the matrix type are formed.
  • US Pat. No. 5,932,245 describes the production of nanoparticles from poorly water-soluble drugs. However, this requires a surface charge of the drug. Gelatin is used as an adjuvant and the pH is adjusted so that the drug is negative and the gelatin is positively charged.
  • Spray drying for the production of micronized carotene is described in EP-A-0 410 236 and US-A-5 364 563.
  • An emulsion of carotene is dried by spray drying.
  • Gelatin is mainly reported as a stabilizer, and the ratio of carotene to gelatin at 1: 2.5 must be rated as extremely unsatisfactory. If the other necessary auxiliary substances are taken into account, a preparation is described which contains only 12.5% by weight of carotene. So there is more of an embedding. The carotene is amorphous. The high proportion of auxiliary substances prevents crystallization.
  • Another patent (US-A-4726955) describes the use of milk as a precipitant, the coagulation of which is used in the presence of alcohols.
  • budesonide particles in the micrometer range is described by Ruch and Matijevic (J. Coll. Interf. Sei 229, 207-211, 2000), some of which are carried out using ultrasound.
  • the budesonide particles obtained are not sufficiently stabilized against particle size growth.
  • the precipitated dispersions show particle size growth and the dry product cannot be redispersed without changing shape and size. A broad particle size distribution and an agglomeration of the particles are described.
  • US-A-4 826 689 describes the production of amorphous particles of poorly soluble drugs by precipitation processes.
  • the problem of stability generally arises with amorphous products. No crystallization may occur over the period of use, at different temperatures or during further processing.
  • high amounts of auxiliary substances are necessary for stabilization.
  • Esumi et al. (Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 11, 1998, pages 223-229) describe a fine, aqueous suspension.
  • the drug CT 112 forms suspensions that are difficult to stabilize.
  • the method described describes a way of stabilization, the suspension being formed by adding acid to an alkaline solution which, in addition to the medicinal substance, also contains PVP and cellulose.
  • the polymers act as dispersants and also prevent crystallization. There is therefore a suspension with an amorphous solid phase.
  • micronized substances Another way of constructing micronized substances is by precipitation from supercritical gases (Kerc, J., Srcic, S., Knez, Z., Sencar-Bozic, P., 1999. Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide. Int. J Pharm. 182, 33-39; Steckel, H., Thies, J., Müller, BW, 1997. Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical carbon dioxide. Int. J. Pharm. 152, 99-110).
  • a disadvantage of this technique is the high expenditure on equipment due to the high pressure required to reach the supercritical gas.
  • the present invention has for its object to provide a method with which the production of particles with a size in the micro and nanometer range is possible quickly, inexpensively and with little technical effort. At the same time, the disadvantages associated with the usual degrading (comminuting) processes should be avoided. Further the aim is to offer a possibility of producing rapidly soluble pharmaceutical preparations which contain the pharmaceutical substance in finely divided size. It should also be possible to use it in other fields in which it is desirable to use finely divided, poorly soluble solids. The resulting powder should have good properties, for example be flowable and not show strong cohesion, which is important, for example, in pulmonary use, especially in powder inhalers.
  • This object is achieved according to claim 1 by a process for the production of micro- and / or nanoparticles of a substance, which is characterized in that the substance is solved in a solvent system for this and then a non-solvent for this substance, which with the solvent system is in principle miscible for this substance, is added, one or more crystal growth inhibitor (s) being present and a rapid combination of solvent and non-solvent being carried out, as a result of which the substance precipitates to form a dispersion of particles which is a Have size in the micro or nanometer range.
  • the substance can form a temporary hybrid gap in the solvent, so that the primary crystallization takes place in a two-phase system.
  • production is possible by adding the substance solution to the non-solvent or by mutual mixing, for example in a mixer.
  • the precipitation preferably with crystallization, takes place due to a rapidly occurring supersaturation.
  • Precipitation preferably occurs in the presence of one or more additives which reduce the crystal size growth of the resulting particles, ie crystal growth inhibitors.
  • the solvent system can comprise one or more solvents for the substance.
  • Suitable solvents can be selected from the group of aliphatic or aromatic alcohols, ketones, nitriles and ethers, in particular they can be one of isopropanol, ethanol, methanol, acetone and acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), propylene glycol, glycerol and dimethylformamide (DMF) include.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • a solution in acidic or alkaline water is also possible if the substance is pH-dependent.
  • the method can be applied to all substances with low solubility in the non-solvent used (precipitation medium).
  • water as a precipitant, it is therefore applicable to all poorly water-soluble substances (poorly soluble, very poorly soluble, practically insoluble; corresponding to a water solubility of less than 1 g / 100 ml, preferably less than ⁇ 0.1 g / 100 ml), such as poorly soluble drugs and vitamins.
  • This poor solubility can also be characterized by the octanol / water partition coefficient, which should preferably be> 1.5.
  • Suitable non-solvents are, of course, depending on the substance, for example one or more selected from water, ketones, short-chain alcohols, DMF, THF, nitriles, glycerol and propylene glycol.
  • non-solvents for water-soluble substances.
  • Suitable non-solvents can, for example, linear or branched Ci -C 10 alcohols such as isopropanol, methanol or ethanol, or C 3 - C 10 - etone as acetone, or aldehydes such as acetaldehyde hyd, or nitriles such as acetonitrile or amides such as dirnethylformamide.
  • the process according to the invention enables the production of crowned or colloidal powders with an auxiliary content of well below 50% by weight. If desired, however, higher proportions of auxiliary can also be used. However, this is not necessary for the stability of the particles of the final product
  • ⁇ are characterized by an average particle size of 100 ⁇ m to 10 n, preferably 50 ⁇ m to 20 nm, in particular 30 ⁇ m to 30 nm and particularly preferably 15 ⁇ m to 100 nm,
  • ⁇ have a narrow particle size distribution (this distinguishes them from particles crushed by an air jet mill, for example, which usually have such a wide particle size distribution that a fractionation of the product is necessary),
  • ⁇ crystalline or amorphous, - are preferably crystalline, ⁇ as a solid in solid dosage forms such as capsules,
  • Tablets or coated tablets can be used
  • ⁇ which have an accelerated dissolution characteristic as well as an improved wettability, the reason being an enlarged wettable surface, ⁇ can be used partially,
  • ⁇ can be incorporated into semi-solid systems (e.g. for therapeutic, cosmetic, stabilizing or dyeing purposes),
  • ⁇ can be administered by inhalation (powder inhalation or suspension aerosol from a pressure container),
  • ⁇ can be used in liquid preparations after redispersion without particle size growth taking place.
  • a flotation as often occurs with a mechanically comminuted drug, cannot be observed.
  • the saturation solubility is increased with a significant reduction in the particle size (especially with a particle size of ⁇ 1 ⁇ m).
  • the drug is released faster due to the higher release pressure. Since it can then be distributed in a larger compartment or transported away, recrystallization cannot occur.
  • the invention also relates to the use of the products thus produced for the production of pharmaceutical dosage forms.
  • an application in food technology, cosmetics, crop protection or in the field of coloring techniques is included according to the invention.
  • the use in liquid preparations can serve, for example, coloring or therapeutic purposes.
  • a dispersion of colloidal dye pigments preferably 10 nm - 500 nm
  • an ink for example for use in inkjet printers.
  • the method used is based on a solution of the substance which is sparingly or slightly soluble in the non-solvent or precipitant in a solvent system which is miscible with this precipitant.
  • the solvents used are, for example, alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, glycerol and propylene glycol, ketones such as acetone, ethers such as THF, DMF and nitriles such as aeetonitrile in question. It is also possible to use hydrophobic solvents both as solvents and as precipitants, such as dichloromethane, ether, or hydrofluoroalkanes. A dispersion is prepared from this solution by adding the precipitant, such as water.
  • crystal growth inhibitors or stabilizers are optionally added.
  • the dispersion can then be converted into a powder by drying (for example spray drying, solvent evaporation or freeze drying), a filtration step or a combination of several of these processes.
  • the process according to the invention can be carried out either batchwise (ie firstly a batch is prepared, which is subsequently converted into a dry powder) or continuously (ie simultaneously adding solution and precipitant in a suitable ratio and mixing them, for example in a static mixer.
  • a batch is prepared, which is subsequently converted into a dry powder
  • continuously ie simultaneously adding solution and precipitant in a suitable ratio and mixing them, for example in a static mixer.
  • auxiliaries for inhibiting crystal growth / stabilizing the dispersion which are preferably water-soluble in the case of water as the precipitant, are: ⁇ Polyvinyl alcohol, PVA
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • MC methyl cellulose
  • MHEC methyl hydroxyethyl cellulose
  • Caseinates such as calcium caseinate
  • casein casein
  • Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer e.g.
  • HES Hydroxyethyl starch
  • Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymers (poloxamers) (to be preferred because there is no micelle formation), partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, such as, for example, polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, monopalmitate, monostearate, monooleate; Polyethylene glycol (20) sorbitan tristearate and trioleate; Polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate; Polyoxyethylene (4) - sorbitan monolaurate (also referred to as polysorbate) polyoxyethylene fatty alcohol ethers, such as, for example, polyoxyethylene (4) lauryl ether, polyoxyethylene (23) lauryl ether, polyoxyethylene (10) cetyl ether, polyoxyethylene (20) cetyl ether, polyoxyethylene (10) stearyl ether,
  • Polyoxyethylene fatty acid esters such as, for example, polyoxyethylene stearate, ethoxylated triglycerides, such as polyoxyethylene glycol fatty acid esters, such as, for example, polyoxyethylene glycerol monoisostearate,
  • Sugar esters such as, for example, sucrose monolaurate, sucrose monopalmitate, sucrose monostearate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate
  • Alkaline soaps fatty acid salts
  • fatty acid salts such as sodium laurate, palmitate, stearate, oleate, ionic and zwitterionic surfactants, e.g. B. betaines, such as cocobetaine
  • Stabilizers can also be added in relation to other functions, e.g. B. when using substances sensitive to oxidation.
  • the additives are preferably dissolved in the precipitant, but can also be dissolved or suspended in the solvent or non-solvent.
  • the concentration of crystal growth inhibitor, based on the substance to be precipitated, is usually in the range from 0.01 to 50% by weight, preferably 0.1 to 30% by weight and preferably 0.5 to 20% by weight.
  • the invention provides a method for forming crystals with a significantly reduced crystal size.
  • the crystals can be called icronized to colloidal.
  • the process does not mechanically crush larger crystals, but limits the crystal size growth by means of suitable measures. It deals is therefore a constructive process.
  • the resulting crystals have, for example, a crystal size of 100 ⁇ m to 10 nm, preferably 50 ⁇ m to 20 nm, in particular 30 ⁇ m to 30 nm and particularly preferably 15 ⁇ m to 100 nm.
  • the crystals produced in this way show an accelerated dissolution, so that when used in the pharmaceutical sector for drugs in which the dissolution rate is the step limiting the bioavailability, the result is an accelerated flooding in the blood plasma and an increase in the bioavailability.
  • the crystals produced in this way also show a low level of cohesion compared to degrading comminution processes. Furthermore, they are not electrostatically charged. This enables them to be used in areas where an easily dispersible powder is required, for example in pharmaceutical forms for pulmonary use.
  • thermolabile substances With a particle size of ⁇ 400 nm, preferably ⁇ 200 nm, sterile filtration is possible. This enables the preparation of preparations of thermolabile substances to be administered parenterally or ophthalmologically, since heat sterilization can be replaced by sterile filtration.
  • Itraconazole, ketoconazole, ibuprofen, beclometasone dipropionate and other drugs that meet the above-mentioned criteria of poor solubility are suitable as poorly or poorly soluble drugs. Such drugs can also be used.
  • suitable sparingly or poorly soluble substances are, for example, carotenoids such as beta-carotene, lycopene, lutein, canthaxanthin, astaxanthin or zeaxanthin.
  • carotenoids such as beta-carotene, lycopene, lutein, canthaxanthin, astaxanthin or zeaxanthin.
  • the particles produced, in particular crystals, are also suitable for use in colloidal solutions (for example aqueous dye solutions of poorly soluble dyes).
  • the product is obtained by filtration techniques or reverse osmosis and ⁇ if necessary, redispersion.
  • the particle size is determined directly when the particles are precipitated and thus when the dispersion is produced. Spray drying does not affect the size of the individual particles.
  • the dispersion initially only dries. Since the particle size and the particle size distribution are not determined by the spray drying process, the spray drying process can be carried out using the direct current method. This is particularly preferable for thermolabile fabrics.
  • spray towers operating according to the countercurrent method can also be used. Additional processing aids can be added, such as lactose or mannitol. In general, however, spray drying of the dispersion is possible without further additives.
  • Another suitable method for drying is freeze drying or the solvent evaporation method or a combination of several methods.
  • other drying processes can also be used.
  • Product extraction using filtration techniques is also suitable.
  • the method according to the invention is thus a method that can be used very easily with extremely little technical effort, almost anywhere and leads to a high degree of loading of the end product. Since the product is preferably crystalline, its stability is given, especially when compared to the amorphous products described in the literature. There is no thermal stress as in grinding processes.
  • An advantage of the method according to the invention is the production of a micronized drug preparation (or substance preparation) with a (medicinal) substance content of over 50% by weight (m / m).
  • the process according to the invention has the advantage that no input of mechanical energy is necessary for comminution.
  • all crystal surfaces are of natural origin, no areas of different energy (as they result from mechanical comminution) exist.
  • Mechanical crushing results in breaking edges, which are usually non-polar.
  • Another commonly used method to increase the rate of dissolution is to encapsulate a poorly soluble drug in cyclodextrins.
  • solids containing cyclodextrin have only a very low drug content, generally well below 50% by weight (m / m).
  • Another disadvantage of complexing with the aid of cyclodextrins is that this method cannot be used universally, since the drug has to have an affinity for the cyclodextrin.
  • a certain molecular geometry is required. Effective encapsulation can be prevented, for example, by large substituents. There is usually no connection between the tendency towards complex formation and the physicochemical properties of the drug.
  • the use of the method according to the invention described here is tied to the physicochemical properties of the medicinal substance (for example solubility in the solvent and insolubility in the precipitant).
  • the insolubility Wise in water therefore also represents the problem of the slow dissolution rate (and thus the low bioavailability) as well as the problem solving.
  • the method according to the invention is based on the physicochemical properties of the medicinal product and consequently on all (medicinal) substances which have mentioned problematic physicochemical properties, universally applicable.
  • Figure 1 clearly shows that effective stabilization has been achieved: the particle size distribution is shown 24 hours after precipitation. The stabilization of the colloidal state becomes particularly clear when comparing the particle size growth if only water is used without auxiliary substances (Fig. 2).
  • the dispersion is spray dried (as soon as possible after the precipitation; however, as the particle size distributions show, intermediate storage is also possible).
  • the particle size is therefore already determined during the preparation of the dispersion. Spray drying does not affect the particle size.
  • the submitted dispersion only dries. The accelerated dissolution rate is shown in Fig. 4.
  • ibuprofen 2.5 g are dissolved in 50 ml of isopropyl alcohol. A 0.1% by weight solution of HPMC 15 (200 ml) in water is used for the precipitation. The solutions are quickly combined.
  • the particle size distribution in the resulting dispersion is determined by laser diffractometry. It is clear from the figures Fig. 9, Fig. 10 and Fig. 11 that an effective stabilization has been achieved: The particle size distribution after precipitation is shown, with an average particle size of 1800 nm (Fig. 9).
  • the dispersion is spray dried immediately after production.
  • the spray-dried product has a particle size distribution that corresponds to that of the dispersion, as can be seen from the SEM image (Fig. 10).
  • a dispersion After redispersion in water, a dispersion is obtained whose particle size distribution corresponds to the spray-dried product, which underlines the stability. There is no increase in particle size.
  • the increase in solution speed is illustrated in Fig. 12.
  • Example 5 Beta Carotene:
  • DPI powder inhaler
  • the itraconazole powder from Example 1 is redispersed in water. The result is a uniform dispersion which remains unchanged even after 60 days.
  • cromoglycic acid disodium salt 4 g are dissolved in 100 ml of a 1% solution of HPMC in water. The precipitation is carried out with isopropanol with rapid combination in a ratio of 1: 8. The resulting dispersion is spray dried. The spray-dried product shows an even, homogeneous, narrow particle size distribution. The powder shows a very low tendency to agglomerate, a very low cohesiveness and is not electrostatically charged.
  • the building micronized drug is compared with drug that has been micronized using a gas jet mill.
  • a gas jet mill Here there is a strong agglomeration and an electrostatic charge, which leads to problems during the micronization process.
  • Both the build-up micronized and the drug micronized with the help of the Jet-mill are analyzed to determine the respirable fraction with the help of a multi-stage liquid impactor (Multi-Stage Liquid Impinger, MSLI) (without the addition of other auxiliaries). This shows dramatic differences:
  • the Jet-mill micronized product has a fine particle fraction (based on the amount of drug made available in the applicator), FPF of 7.3% by weight.

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Mikro- und/oder Nanoteilchen einer Substanz, bei dem molekular verteilte Substanz zu Teilchen assoziiert und gleichzeitig in Suspension stabilisiert wird, wobei die Substanz in einem Lösungsmittelsystem dafür gelöst wird und anschliessend ein Nicht-Lösungsmittel für diese Substanz, das mit dem Lösungsmittelsystem für diese Substanz mischbar ist, zugesetzt wird, wobei ein oder mehrere Kristallwachstumsinhibitor(en) zugegen ist (sind) und eine schnelle Vereinigung von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel durchgeführt wird, wodurch die Substanz unter Bildung einer Dispersion von Teilchen ausgefällt wird, die eine Grösse im Bereich Mikro- oder Nanometerbereich aufweisen.

Description

Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mikro- und Nanoteilchen fester Substanzen durch aufbauende Mikronisation mittels Auflösung und > Ausfällung sowie die Anwendung dieser kleinen Teilchen.
In der Pharmazie stellt sich im Rahmen der Entwicklung neuer Arzneistoffe vor allem in den letzten Jahren häufig die Problematik, dass die von den chemischen Entwicklungsabteilungen entwickelten Arzneistoffe eine sehr geringe Wasserlöslichkeit, bis hin zu einer Wasserunlöslichkeit aufweisen. Dies kann die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe einer ArzneistoffZubereitung limitieren. Beispielsweise trat diese Problematik bei der Entwicklung von Arzneistoffen gegen die Immunschwächekrankheit AIDS auf, wo therapeutisch sinnvolle Arzneistoffe aufgrund ihrer zu geringen Bioverfügbarkeit zum Scheitern verurteilt waren. Durch eine Reduktion der Kristallgröße lässt sich aufgrund der gleichzeitig damit verbundenen Erhöhung der spezifischen Oberfläche die Auflösungsgeschwindigkeit erhöhen. Allerdings entstehen bei den herkömmlichen Zerkleinerungsverfahren (= abbauende Mikronisierung) hydrophobe Bruchkanten und elektrostatisch aufgeladene, energiereiche Bereiche. Dies führt zu Nachteilen, die das Handling der Substanzen sowie ihre Verarbeitbarkeit negativ beeinflussen. Auch wird die Freisetzungsgeschwindigkeit nicht in dem Maße gesteigert, wie es durch die Vergrößerung der Oberfläche zu erwarten wäre, da häufig eine schlechte Benetzbarkeit gegeben ist, die zu einer Flotation führt. Zerkleinerungsverfahren führen häufig zu einer breiten Partikelgrößenverteilung, so dass die gewünschte Kristallgrδße anschließend durch Fraktionierung gewonnen muss werden, was kein wirtschaftliches Verfahren darstellt. Dies ist beispielsweise bei einer Mikronisation mittels einer Luftstrahl- mühle der Fall. Dieser Nachteil wird auch in Lehrbüchern der Pharmazeutischen Technologie beschrieben (R.H. Müller in R.H. Müller, G.E. Hildebrand, Moderne Arzneiformen, WVG1997, S. 274). In einem weiteren Übersichtsartikel, der die Mikronisation durch Mahlprozesse beschreibt, bezeichnet Parrot die Zerkleinerung mittels GasStrahlmühlen als "ineffektiv" (Parrot, E.L., 1990. Comminution. In: Swarbrick, J., Boylan, J.C. (Hrsg.), Encyclopae- dia of Pharmaceutical Technology, Bd. 3, Marcel Dekker Inc., New York, S. 101 - 121) .
Aber auch für wasserlösliche Arzneistoffe besteht ein Bedarf an Verfahren zur Herstellung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation. Wasserlöslich soll in diesem Zusammenhang bedeuten, dass die Wasserlöslichkeit größer 1 g/100 ml ist.
Beispielsweise sollten Arzneistoffe für die Verwendung in einem Pulverinhalator eine geringe Agglomerationsneigung, gute Fließeigenschaften und eine hohe Chargenkonformität zeigen [York, P., Powdered raw materials: Characterizing batch uniformity. Proc. Resp. Drug Del. IV (1994) 83-91] . Diese Anforderungen stehen häufig im Widerspruch zu den Eigenschaften eines durch Mahlung zerkleinerten Stoffes. Bei Mahlung größerer Teilchen besteht nur eine geringe Möglichkeit, die Partikelgröße und -form sowie die Oberflächeneigenschaften und die elektrostatische Aufladung zu beeinflussen [Malcolmson, R. und Embleton, J.K., Dry powder formulations for pulmonary delivery. PSTT 1 (1998) 394-399] . Daher bieten sich alternative Mikronisationsverfahren an, die keine Mahlung erforderlich machen, sondern den Wirkstoff direkt bei seiner Herstellung mit den erforderlichen Eigenschaften ausstatten. Kleine sphärische Teilchen lassen sich durch Sprühtrocknung einer Lösung bilden. Sprühgetrocknete Wirkstoffe sind jedoch meist amorph. Jedoch ergibt auch sprühgetrocknete, amorphe Di- natriumcromoglycinsäure (DNCG) aufgrund einer unvollständigen Dispergierbarkeit nur eine Feinpartikelfraktion zwischen 15 % (Rotahaler®) und 36 % (Dinkihaler® mit 90 1/min) je nach verwendeter Teilchengröße, Luftstrom und Inhalator [Chew, N.Y.K., Bagster, D.F. und Chan, H.K., Effect of particle size, air flow and inhaler device on the aerolization of disodium cromoglycate powders. Int. J. Pharm. 206 (2000) 75-83]. Für schlecht wasserlösliche Wirkstoffe wird diese Technik nur selten angewendet, da die hier notwendigen organischen Lösungsmittel umwelttoxikologische Probleme hervorrufen und einen hohen apparativen Aufwand erforderlich machen. Im Bereich der Farbstoffchemie spielt die
Kristallgrδße ebenfalls eine wichtige Rolle. So sind beispielsweise Dispersionen mit grobkristallinem Beta-Carotin nicht gefärbt. Zur Erzielung einer Färbung sind kolloidale Systeme erforderlich.
Die Mikronisierung durch Zerkleinerung von schwerlöslichen Arzneistoffen stellt eine vielfach angewandte Methode zur Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit dar. Der in der Pharmazie weit verbreitete Weg zur herstellung kleiner Teilchen ist die Zerkleine- rung mittels diverser Mühlen. Allerdings führt ein solches Verfahren unter anderem aufgrund der Ausbildung energiereicher lipo- philer Bruchkanten nicht zu den gewünschten optimalen Produkten. Häufig tritt als Problem eine Flotation auf, die eine erheblich Wirkstoffauflösung behindert.
An pharmazeutische Zubereitungen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees oder auch Zubereitungen in Kapseln, flüssige Arzneiformen (Suspensionen und Emulsionen) oder auch Arzneiformen zur pulmo- nalen Anwendung, werden von Seiten der Hersteller, der Patienten, aber auch der Kostenträger im Gesundheitswesen zahlreiche Anforderungen gestellt:
► Um die Einnahme durch den Patienten zu erleichtern und damit die Akzeptanz durch den Patienten (= Patienten-
Compliance) zu erhöhen, sollten Tabletten möglichst klein sein. Dies bedeutet, dass eine optimale Tablettenrezeptur einen möglichst hohen Wirkstoffanteil aufweisen sollte.
*■ Auf der anderen Seite ist durch die Erhöhung des Wirkstoff- anteiles in einer pharmazeutischen Zubereitung eine ökonomischere Herstellung durch Einsparungen an Hilfsstoffen möglich. ► Um den enthaltenen Wirkstoff dem Körper effizient zuführen zu können, sollte die Zubereitung so konzipiert sein, dass sie eine möglichst hohe Bioverfügbarkeit aufweist. Das bedeutet, eine Tablette sollte im Magen-Darm-Trakt schnell zerfallen und den Wirkstoff schnell freisetzen. An den Wirkstoff ist in diesem Zusammenhang die Anforderung zu stellen, dass er nach erfolgter Freisetzung eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit auf eist . Dies ist besonders für solche Arzneistoffe von Bedeutung, bei denen die Lösungs- geschwindigkeit den die Absorption bestimmenden Schritt darstellt. Bei Arzneiformen zur pulmonalen Anwendung ist der Verlust durch Deposition der Partikel außerhalb der Lunge, der darüber hinaus zu unerwünschten Arzneimittel- Wirkungen führen kann, zu vermeiden. Der Hauptanteil des applizierten Wirkstoffes soll daher seinen Wirkort bzw. Resorptionsort in der Lunge erreichen.
Bei den aus der Literatur bekannten Verfahren zur Herstellung von Mikro- und Nanoteilchen handelt es sich meistens um Verfahren, die eine Mikronisation durch eine Zerkleinerung größerer Partikel erreichen. Die US-A-5 145684 bescheibt eine Nassmahlung in Gegenwart eines Oberlächenmodifizierers .
Die US-A-5 021 242 berichtet eine Partikelzerkleinerung durch einen MahlVorgang ohne Hilfsstoffe. Es wird darin eine Steigerung der Bioverfügbarkeit durch die Mikronisation beschrieben.
In der US-A-5 202 129 ist eine Mikronisation in Gegenwart von Zucker oder Zuckeralkoholen mittels Mühlen ("impaction mill" und "high speed stirring ill",) beschrieben.
In der US-A-5622938 ist eine "unerwartete Bioverfügbarkeit" als Ergebnis eines Mikronisationsverfahrens beschrieben. Hier wird eine Nassmahlung in Gegenwart eines Mahlmediums berichtet, das als Zusatz oberflächenaktive Hilfsstoffe (Tenside auf Zuckerba- sis) enthält.
In der US-A-5747001 sind Beclometazon-Nanopartikel beschrieben, die durch einen Mahlprozeß in Gegenwart von oberflächenmodifi- ziezenden Stoffen hergestellt worden sind.
Die US-A-5 091 187 und die US-A-5 091 188 geben einen Überblick über diverse Methoden zur Herstellung von Nanokristallen zur intravenösen Applikation, wobei die Teilchen mit Phospholipiden umhüllt werden. Es wird ausschließlich von einer Stabilisierung von Nanokristallen durch Phospholipide .berichtet . Es werden darin abbauende Verfahren (Ultraschall, Luftstrahlmühle, Hochdruckhomo- genisation) zur Reduktion der Partikelgröße aber auch aufbauende Verfahren beschrieben. Im Falle der aufbauenden Verfahren werden Arzneistoff und Phospholipid gemeinsam in einem organischen
Lösungsmittel gelöst und anschließend gemeinsam durch sprühtrocknen gefällt. Hierfür ist eine "in-flight crystallization" angegeben: Eine Lösung von Arzneistoff und Lipid wird sprühgetrocknet. Die Ausfällung erfolgt während der Sprühtrocknung der Lösung. Die Partikelgrδße wird somit durch den Sprühtrocknungs- prozess determiniert, da es vorher keine festen Teilchen gibt. Ein anderes beschriebenes Verfahren ist die "solvent dilution" . Hierbei wird eine organische Lösung des Lipids und des Arzneistoffes in Wasser gegeben, wodurch der Arzneistoff und das Lipid ausfallen. Die gefällten Kristalle werden durch Filtration oder Sedimentation gewonnen. Es handelt sich bei den beiden genannten aufbauenden Verfahren um eine wasserunlösliche Umhüllung der Kristalle durch ein Lipid. Bei diesem Verfahren ist der lipophile Wirkstoff zusammen mit einem lipophilen Hilfsstoff im organischen Lösungsmittel gelöst. Beide, d.h. der Wirkstoff und der Hilfs- stoff, werden durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
Eine Mikronisation in Gegenwart von Phospholipiden beschreiben auch Pace et al . (Pharmaceutical Technology, 1999 (3) , Seite 116- 134) . Es wird eine Zerkleinerung mittels Scherkräften oder impaction mittels Homogenisationstechniken bzw. Mahltechniken beschrieben.
Die US-A-5 811 609 und die die WO 91/06292 berichten eine Nassmahlung in Gegenwart von Hydrokolloiden.
® Gemäß der DE-A-44 40 337 werden NanoCrystals durch eine
Hochdruckhomogenisation oder mittels eines Mahlprozesses
(Perlenmühle) hergestellt. R.H. Müller beschreibt in einem
Übersichtsartikel (R.H. Müller, G.E. Hildebrand, Moderne
Arzneiformen, WVG 1997, S. 273 ff.) die Trockenmahlung in einer Gasstrahlmühle, die Nassmahlung in einer Perlenmühle sowie die
Hochdruckhomogenisation als Möglichkeiten zur Herstellung von
Nanosuspensionen.
Ein weiteres häufig angewandtes Verfahren zur Zerkleinerung mit- tels eines Mahlprozesses ist die Hochdruckhomogenisation. Aufgrund der hohen Energiedichte, die der in einem Atomkraftwerk entspricht (Müller, R.H., Böhm, H.L., Grau, M.J., 1999. Nanosuspensionen - Formulierungen für schwerlösliche Arzneistoffe mit geringer Bioverfügbarkeit; 1. Herstellung und Eigenschaften. Pharm. Ind. 61, 74 - 78) , resultieren hier amorphe Nanosuspensionen. Generell ist bei allen zerkleinernden Verfahren die Gefahr' des Abriebes beispielsweise der Mahlkugeln (insbesondere bei einer parenteralen Applikation von Bedeutung) sowie die mechanische und (insbesondere bei trockenen Zerkleinerungsprozsssen) thermische Belastung des zu mahlenden Gutes problematisch. LuftStrahlmühlen führen darüber hinaus zu einer- breiten Partikelgrößenverteilung, die einen Abtrennschritt erforderlich macht und somit auch die Wirtschaftlichkeit in Frage stellt.
In der Literatur sind wie bereits erwähnt auch aufbauende
Verfahren beschrieben. Bei den bekannten Verfahren wird jedoch häufig' ein sehr hoher (>50%) Hilfsstoffanteil benötigt, so dass man eher von einer Einbettung sprechen muß, was auch durch
Angaben über amorphe Strukturen unterstrichen wird.
Ruch und Matijevic (J. Coll. Interf . Sei 229, 207 - 211, 2000) stellen fest, dass es zwar zahlreiche Dispersionen anorganischer Stoffe gibt, stabile Dispersionen aus organischen Stoffen jedoch nicht erfolgreich beschrieben wurden. Ausnahmen hiervon sind lediglich Polymer-Latices sowie die bereits oben erwähnten Carotenoid-Dispersionen. Andere gleichförmige Teilchen organischer Stoffe sind nicht bekannt.
In dem Verfahren der US-A-4 540 602 wird eine feine Emulsion des lipophilen, in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten Arzneistoffes in Gegenwart von Stabilisatoren in Wasser hergestellt. Dieses Verfahren ähnelt einer klassischen Mikroverkapselung.
Die US-A-4 826 689 beschreibt die Fällung amorpher organischer Stoffe mit dem Ziel einer Verwendung dieser ausgefällten Stoffe für eine i.v. Applikation.
Die US-A-5 726 642, die US-A-5 665 331 und die US-A-5 662 883 (alle Bagchi et al . ) beschreiben eine Mikropräzipitation unter
Verwendung oberflächenaktiver Materialien. VorrausSetzung ist jedoch in jedem Fall die Lösung des Arzneistoffes in einer Lauge und die Zugabe einer anionischen oberflächenaktiven Substanz, die eine Molekülstruktur aufweist, die zu mind. 75% mit dem Arzneistoff übereinstimmt. Die Ausfällung wird durch eine pH-Wert- Verschiebung in den saueren Bereich bewirkt.
In der US-A-5 700 471 ist die Herstellung einer Zubereitung mit amorphem Farbstoff oder amorphem Arzneistoff beschrieben. Der Stoff wird geschmolzen und die erhaltene Schmelze wird anschließend in Wasser emulgiert und sprühgetrocknet.
In der US-A-5133 908 ist eine Fällung beschrieben, die zu einer Matrixbildung führt. Durch die Fällung eines Proteines wird eine kolloidale Zubereitung gebildet, wobei die Fällungsflüssigkeit eine Temperatur aufweist, die höher ist als die Koagulations- temperatur des Proteins. Es kommt zur Bildung von sphärischen Teilchen vom Matrixtyp.
Auch in der US-A-5 118 528 wird die Bildung von Matrixpartikeln durch Fällung beschrieben. Der Arzneistoff und ein filmbildendes Material werden gemeinsam gefällt, wobei sich wiederum sphärische Teilchen vom Matrixtyp ergeben.
In der US-A-4107288 sind Zubereitungen zur Verwendung bei i.v. Applikationen beschrieben. Hier ist der biologisch aktive Stoff in eine Matrix (crosslinked matrix of macromolecules) eingelagert. Die Quervernetzung der Matrix wird beispielsweise durch Glutaraldehyd bewirkt .
In der US-A-5 932 245 ist die Herstellung von Nanopartikeln aus schwer wasserlöslichen Arzneistoffen beschrieben. Voraussetzung hierbei ist jedoch eine Oberflächenladung des Arzneistoffes. Als Hilfsstoff wird Gelatine verwendet und der pH-Wert ist so eingestellt, dass der Arzneistoff negativ und die Gelatine positiv geladen ist.
In der EP-A-0 410 236 und der US-A-5 364 563 werden eine Sprühtrocknung zur Herstellung von mikronisiertem Carotin beschrieben. Eine Emulsion von Carotin wird dabei mittels Sprühtrocknung getrocknet .
Andere Quellen (US-A-4 522 743, US-A-5 968 251 (=DE 196 37 517 AI) , D. Hörn: Preparation and characterization of microdisperse bioavailable carotenoid hydrosols, Die Angewandte Makromolekulare Chemie 166/167, 1989, Seite 139-153; Informationsbroschüre "Kolloide", herausgegeben von BASF AG, S. 50f, Hörn und Rieger in Angewandte Chemie, 2001, 113, 4460 - 4492) beschreiben ein Ver- fahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caro- tinpräparaten. Es wird hauptsächlich von Gelatine als Stabilisator berichtet, wobei das Verhältnis Carotin zu Gelatine mit 1:2,5 als äußerst unbefriedigend bewertet werden muß. Werden die weiteren erforderlichen Hilfsstoffe berücksichtigt, wird eine Zubereitung beschrieben, die lediglich 12,5 Gew.% Carotin enthält. Es liegt also wiederum eher eine Einbettung vor. Das Carotin liegt amorph vor. Der hohe Hilfsstoffanteil wirkt kristallisationsverhindernd. Ein weiteres Patent (US-A-4726955) beschreibt den Einsatz von Milch als Fällungsmittel, wobei deren Koagulation in Gegenwart von Alkoholen genutzt wird.
Die Herstellung von Budesonid-Partikeln im Mikrometerbereich beschreiben Ruch und Matijevic (J. Coll. Interf. Sei 229, 207- 211, 2000) , wobei zum Teil mit Hilfe von Ultraschall gearbeitet wird. Verglichen mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die erhaltenen Budesonid-Partikel gegen ein Teilchengrößenwachstum nicht ausreichend stabilisiert. Es zeigt sich eine starke Abhängigkeit der Partikelgröße von der Geschwindigkeit des Trocknungsvorganges. Die gefällten Dispersionen zeigen ein Teilchen- größenwachstum und auch das Trockenprodukt lässt sich nicht re- dispergieren, ohne dass sich Form und Größe verändern. Es wird eine breite Partikelgrößenverteilung sowie eine Agglomeration der Partikeln beschrieben.
Gaßmann, List und Sucker (Eur. J. Pharm. Biopharm. 40 (2), 1994, S.64-72) sowie List und Sucker (US-A-5389382) beschreiben eine Hydrosolherstellung durch Fällung in Gegenwart von Polyvinylpyr- rolidon (PVP) und Poloxameren mit anschließender Gefrier- bzw. Sprühtrocknung. Es wird wiederum ein amorphes Produkt erhalten.
Die US-A-4 826 689 beschreibt die Herstellung amorpher Partikel schwerlöslicher Arzneistoffe durch Fällungsprozesse. Generell stellt sich bei amorphen Produkten die Problematik der Stabilität. Über den VerwendungsZeitraum, bei verschiedenen Temperaturen oder auch bei Weiterverarbeitung darf keine Kristallisation eintreten. Außerdem sind zur Stabilisierung hohe Hilfsstoffanteile notwendig.
Esumi et al . (Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 11, 1998, Seite 223-229) beschreiben eine feine, wässerige Suspension. Der Arzneistoff CT 112 bildet nur schwer zu stabilisierende Suspen- sionen. Die beschriebene Methode beschreibt einen Weg der Stabilisierung, wobei die Suspension durch Zugabe von Säure zu einer alkalischen Lösung gebildet wird, die neben dem Arzneistoff auch PVP und Cellulose enthält . Die Polymere wirken als Dispergier- hilfsmittel und verhindern ferner eine Kristallisation. Es liegt demnach eine Suspension mit amorpher fester Phase vor.
Ein weiterer Weg der aufbauenden Herstellung mikronisierter Stoffe ist die Fällung aus überkritischen Gasen (Kerc, J., Srcic, S., Knez, Z., Sencar-Bozic, P. , 1999. Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide . Int. J. Pharm. 182, 33-39; Steckel, H., Thies, J. , Müller, B. W. , 1997. Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical carbon dioxide . Int. J. Pharm. 152, 99-110) . Nachteilig bei dieser Technik ist der hohe apparative Aufwand aufgrund des hohen Druckes, der zum Erreichen des überkritischen Gases erforderlich ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem schnell, kostengünstig und mit geringem technischem Aufwand die Herstellung von Teilchen mit einer Größe im Mikro- und Nanometerbereich möglich ist. Gleich-- zeitig sollen dabei die mit den üblichen abbauenden (zerkleinernden) Verfahren verbundenen Nachteile vermieden werden. Ferner soll eine Möglichkeit geboten werden, schnelllösliche ArzneistoffZubereitungen herzustellen, die den Arzneistoff in fein- teiliger Größe enthalten. Ebenso soll die Anwendung auf anderen Gebieten möglich sein, bei denen wünscheswerterweise feinteilige schwerlösliche Feststoffe eingesetzt werden. Das resultierende Pulver soll gute Eigenschaften aufweisen, beispielsweise fließfähig sein und keine starke Kohäsion zeigen, was beispielsweise bei pulmonaler Anwendung vor allem in Pulverinhalatoren von Bedeutung ist.
Diese Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 durch ein Verfahren zur Herstellung von Mikro- und/oder Nanoteilchen einer Substanz gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Substanz in einem Lόsungsmittelsystem dafür gelöst wird und anschließend ein Nicht- Lösungsmittel für diese Substanz, das mit dem Lösungsmittelsystem für diese Substanz prinzipiell mischbar ist, zugesetzt wird, wobei ein oder mehrere Kristallwachstumsinhibitor (en) zugegen ist (sind) und eine schnelle Vereinigung von Lösungsmittel und NichtLösungsmittel durchgeführt wird, wodurch die Substanz unter Bil- düng einer Dispersion von Teilchen ausgefällt wird, die eine Größe im Bereich Mikro- oder Nanometerbereich aufweisen.
Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Die Substanz kann in dem Lösungsmittel eine temporäre Mischlings- lücke bilden, so dass die primäre Kristallisation in einem Zweiphasensystem abläuft. Gleichfalls ist die Herstellung durch Zugabe der Substanzlösung in das Nichtlösemittel oder durch eine gegenseitige Vermischung beispielsweise in einem Mischer möglich.
Die Ausfällung, vorzugsweise unter Kristallisation, erfolgt dabei aufgrund einer schnell eintretenden Übersättigung.
Dies kann durch ein "Solvent-Change"-Verfahren, ein "Temperature- Change" -Verfahren oder eine "Solvent Evaporation" oder eine Druckänderung erreicht werden. Auch ist eine Kombination mehrerer dieser Verfahren möglich. Die Ausfällung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines oder mehrerer Additive, die das Kristallgrößenwachstum der entstehendenTeilchen reduzieren, d.h. Kristallwachstumsinhibitoren.
Das Lösungsmittelsystem kann ein oder mehrere Lösungsmittel für die Substanz umfassen. Geeignete Lösungsmittel können aus der Gruppe der aliphatischen oder aromatischen Alkohole, Ketone, Nitrile und Ether ausgewählt sein, insbesondere können sie eines von Isopropanol, Ethanol, Methanol, Aceton und Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Propylenglykol, Glycerol und Dimethylfor- mamid (DMF) umfassen. Auch ist bei einer pH-abhängigen Löslichkeit der Substanz eine Lösung in sauer bzw. alkalisch eingestelltem Wasser möglich.
Anwendbar ist das Verfahren auf alle Stoffe mit geringer Löslichkeit im dem verwendeten Nicht-Lösungsmittel (Fällungsmedium) . Im Falle von Wasser als Fällungsmittel ist es daher auf alle schlecht wasserlöslichen Stoffe (schwer löslich, sehr schwer löslich, praktisch unlöslich; entsprechend einer Wasserlöslich- keit kleiner 1 g/100 ml, vorzugsweise kleiner < 0,1 g/100 ml) anwendbar, wie beispielsweise auf schwerlösliche Arzneistoffe und Vitamine. Diese Schwerlöslichkeit kann auch durch den Octanol/- Wasser-Verteilungskoeffizienten charakterisiert werden, der vorzugsweise > 1,5 liegen sollte.
Geeignete Nicht-Lösungsmittel sind, natürlich in Abhängigkeit von der jeweiligen Substanz, beispielsweise eines oder mehrere ausgewählt aus Wasser, Ketonen, kurzkettigen Alkoholen, DMF, THF, Nitrilen, Glycerol und Propylenglykol.
Als Nicht-Lösungsmittel für wasserlösliche Stoffe kommen grundsätzlich alle organischen Lösungsmittel in Betracht, in denen der Stoff eine Löslichkeit kleiner 0,1 g/100 ml aufweist. Geeignete Nicht-Lösungsmittel können beispielsweise lineare oder verzweigte Ci -C10-Alkohole wie Isopropanol, Methanol oder Ethanol, oder C3- C10— etone wie Aceton, oder Aldehyde wie beispielsweise Acetalde- hyd, oder Nitrile wie beispielsweise Acetonitril oder Amide wie beispielsweise Dirnethylformamid sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung ikro- nisierter oder kolloidaler Pulver mit einem Hilfsstoffanteil von deutlich unter 50 Gew.%. Falls gewünscht, können jedoch auch höhere Anteile an Hilfsstoff verwendet werden. Dies ist jedoch für die Stabilität der Teilchen des Endproduktes nicht erforderlich, die
► sich durch eine mittlere Teilchengröße von 100 μm bis 10 n , vorzugsweise 50 μm bis 20 nm, insbesondere 30 μm bis 30 nm und besonders bevorzugt 15 μm bis 100 nm auszeichnen,
► eine enge Partikelgrößenverteilung aufweisen (dies unter- scheidet sie von beispielsweise durch eine LuftStrahlmühle zerkleinerten Partikeln, die meist eine so breite Partikel- größenverteilung besitzen, dass eine Fraktionierung des Produktes erforderlich ist) ,
► kristallin oder amorph,- vorzugseise aber kristallin sind, ► als Feststoff in festen Darreichungsformen wie Kapseln,
Tabletten oder Dragees eingesetzt werden können,
► die eine beschleunigte Auflösungscharakteristik sowie eine verbesserte Benetzbarkeit aufweisen, wobei der Grund eine vergrößerte benetzbare Oberfläche ist, ► partenteral einsetzbar sind,
► in halbfeste Systeme eingearbeitet werden können (z. B. zu therapeutischen, kosmetischen, stabilisierenden oder färbetechnischen Zwecken) ,
► inhalativ verabreicht werden können (Pulverinhalation oder Suspensionsaerosol aus einem Druckbehältnis) ,
► nach Redispergierung in flüssigen Zubereitungen verwendet werden können, ohne dass ein Partikelgrößenwachstum stattfindet.
Eine Flotation, wie sie häufig bei einem mechanisch zerkleinerten Arzneistoff auftritt, ist nicht zu beobachten. Neben der Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit ist bei einer deutlichen Reduktion der Teilchengröße (besonders bei einer Teilchengröße von < 1 μm) die Sättigungslδslichkeit erhöht.
Durch den höheren Lösedruck wird der Arzneistoff beschleunigt freigesetzt. Da er sich anschließend in einem größeren Kom- partiment verteilen kann, bzw. abtransportiert wird, kann es nicht zu einer Rekristallisation kommen.
Bei Einsatz in Suspensionen erfolgt aufgrund der kleinen Partikelgröße keine bzw. eine nur äußerst langsame Sedimentation. Ein gebildetes Sediment lässt sich sehr leicht aufschütteln, da aufgrund der geringen Teilchengröße sowie der engen Partikelgroßen- verteilung kein Cacking stattfindet .
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der so hergestellten Produkte zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungs- formen. Ebenso ist erfindungsgemäß eine Anwendung in der Lebensmitteltechnologie, der Kosmetik, des Pflanzenschutzes oder auf dem Gebiet der Färbetechniken umfaßt. Der Einsatz in flüssigen Zubereitungen kann dabei beispielsweise Färbezwecken oder auch therapeutischen Zwecken dienen. Auch ist die Verwendung einer Dispersion von kolloidalen Farbstoffpigmenten (vorzugsweise 10 nm - 500 nm) beispielsweise in einer Tinte, beispielsweise zur Anwendung in Tintenstrahldruckern möglich.
Erreicht werden diese Eigenschaften beispielsweise durch die im folgenden beschriebenen Verfahrensschritte:
Das angewandte Verfahren geht von einer Lösung der in dem Nicht- lösungsmittel bzw. Fällungsmittel wenig- oder schwerlöslichen Substanz in einem mit diesem Fällungsmittel mischbaren Lösungs- mittelsystem aus. Bei in Wasser schwerlöslichen Substanzen (auf die in dieser Beschreibung im Wesentlichen Bezug genommen wird, ohne jedoch hierauf einzuschränken) kommen als Lösungsmittel beispielsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Glycerol und Propylenglykol, Ketone wie Aceton, Ether wie THF, DMF und Nitrile wie Aeetonitril in Frage. Auch ist der Einsatz von hydrophoben Lösungsmitteln sowohl als Lösungs- als auch als Fällungsmittel möglich, wie beispielsweise Dichlormethan, Ether, oder Hydrofluoralkane. Aus dieser Lösung wird durch Zugabe des Fällungsmittels wie beispielsweise Wasser eine Dispersion hergestellt.
Auch eine umgekehrte Prozessführung, d.h. die Zugabe der Substanzlösung in das Fällungsmittel, ist möglich. Auch wenn bei dem hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren in Wasser schwerlösliche Stoffe im Vordergrund stehen, ist ein umgekehrter Prozess, also die Fällung von wasserlöslichen Substanzen mit organischen Fällungsmitteln ebenso möglich.
Um bei Kristallen das Kristallwachstum weiter zu reduzieren, werden gegebenenfalls Kristallwachstumsinhibitoren bzw. Stabilisatoren zugesetzt .
Die Dispersion kann anschließend durch eine Trocknung (beispiels- weise Sprühtrocknung, Solvent Evaporation oder Gefriertrocknung) , einen Filtrationsschritt oder eine Kombination mehrerer dieser Verfahren in ein Pulver überführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich sowohl diskontinuierlich (d. h. zunächst wird chargenweise eine Dispersion hergestellt, die anschließend in ein Trockenpulver überführt wird) oder auch kontinuierlich durchführen (d. h. gleichzeitiges Zuführen von Lösung und Fällungsmittel in einem geeigneten Verhältnis und deren Mischung beispielsweise in einem statischen Mischer. Hier kommt es im Mischer, also z. B. unmittelbar vor der Sprühdüse des Sprühturmes, zur Ausfällung und damit zur sofortigen Trocknung der hier gebildeten Dispersion) . Eine Veränderung der Teilchengröße findet während des Sprühprozesses auch hier nicht statt.
Als Hilfsstoffe zur Kristallwachstumsinhibierung/Stabilisierung der Dispersion, die im Fall von Wasser als Fällungsmittel vorzugsweise wasserlöslich sind, eignen sich beispielsweise: ► Polyvinylalkohol, PVA
► Celluloseether wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose (HPC) , Hydroxyethylcellulose (HEC) , Hydroxypropylmethyl- cellulose (HPMC) , Methylcellulose (MC) , Methylhydroxyethyl- cellulose (MHEC)
► Caseinate (wie z. B. Calciumcaseinat) oder Casein
► Natriumalginat
► Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Propf-Copolymer (z.B.
® Kollicoat IR) ► Polyvinylpyrrolidon, Povidon, PVP
► Hydroxyethylstärke, HES (wie z. B. HES 130, 400)
®
► Polyacrylate/Polymethacrylate (wie z. B. Eudragit L)
► Chitosan (ggf. unter Einstellung eines pH-Wertes, der zu einer Ladung des Chitosans führt) ► Agar
► Pektin
► Zucker wie z . B . Trehalose
► Dextrane (wie z. B. Dextran 20, 60, 200)
► Gelatine A, Gelatine B (ggf. unter Einstellung eines pH- Wertes, der zu einer Ladung der Gelatine führt)
► Gummi arabicum
*- Tenside wie beispielsweise
Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockpolymere (Poloxa- mere) (ist zu bevorzugen, da keine Mizellbildung) , partielle Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, wie beispielsweise Polyethylenglykol (20) sorbitanmono- laurat, -monopalmitat, -monostearat, -monooleat; Polyethylenglykol (20) sorbitantristearat und -trioleat; Polyoxyethyle (5) sorbitanmonooleat; Polyoxyethylen(4) - sorbitanmonolaurat (auch bezeichnet als Polysorbate) Polyoxyethylenfettalkoholether, wie beispielsweise Polyoxyethylen(4) laurylether, Polyoxyethylen(23) laury- lether, Polyoxyethylen(10) cetylether, Polyoxyethy- len(20) cetylether, Polyoxyethylen(10) stearylether,
Polyoxyethylen (20) stearylether, Polyoxyethyle (10) - oleylether, Polyoxyethylen(20) oleylether (auch bezeichnet als Macrogolfettsäureether)
Polyoxyethylenfettsäureester, wie beispielsweise Poly- oxyethylenstearat, - Ethoxylierte Triglyceride, wie Polyoxyethylen-Glyce- rolfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyethylen- glycerolmonoisostearat,
Zuckerester (wie z. B. Saccharosemonolaurat, Saccha- rosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharose- monomyristat, Saccharosemonooleat) ,
Zuckerether
Alkaliseifen (Fettsäuresalze) , wie beispielsweise Natriumlaurat, -palmitat, -stearat, -oleat, ionische und zwitterionische Tenside, z. B. Betaine, wie beispielweise Cocobetain
Phospho1ipide.
Auch die Verwendung von weiteren Hilfsstoffen wie beispielsweise Weichmachern ist möglich. Es können auch Stabilisatoren in Bezug auf andere Funktionen hinzugefügt werden, z. B. bei Verwendung oxidationsempfindlicher Stoffe.
Die Additive werden vorzugsweise im Fällungmittel gelöst, können aber auch im Lösungs- bzw. im Nicht-Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert werden.
Die Konzentration an Kristallwachstumsinhibitor liegt bezogen auf die auszufällende Substanz üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 50 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.% und bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.%.
Die Erfindung liefert in einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Bildung von Kristallen mit deutlich reduzierter Kristallgröße. Die Kristalle können als ikronisiert bis kolloidal bezeichnet werden. Das Verfahren verzichtet auf eine mechanische Zerkleinerung größerer Kristalle, sondern begrenzt das Kristallgrößenwachstum durch geeignete Maßnahmen. Es handelt sich somit um ein aufbauendes Verfahren. Die resultierenden Kristalle zeigen beispielsweise eine Kristallgröße von 100 μm bis 10 nm, vorzugsweise 50 μm bis 20 nm, insbesondere 30 μm bis 30 nm und besonders bevorzugt 15 μm bis 100 nm.
Die somit hergestellten Kristalle zeigen eine beschleunigte Auflösung, so dass bei Anwendung auf dem Arzneistoffsektor bei Arzneistoffen, bei denen die Lösungsgeschwindigkeit den die Bioverfügbarkeit limitierenden Schritt darstellt, eine beschleu- nigte Anflutung im Blutplasma sowie eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit resultieren.
Die somit hergestellten Kristalle zeigen außerdem eine - verglichen mit abbauenden Zerkleinerungsverfahren - geringe Kohä- sivität. Ferner sind sie nicht elektrostatisch aufgeladen. Dies ermöglicht ihre Anwendung in Gebieten, wo ein leicht zu disper- gierendes Pulver erforderlich ist wie beispielsweise in Arznei- formen zur pulmonalen Anwendung.
Bei einer Partikelgrδße von < 400 nm, vorzugsweise von < 200 nm, ist eine Sterilfiltration möglich. Dies ermöglicht die Herstellung von parenteral oder ophthalmologisch zu applizierenden Zubereitungen thermolabiler Wirkstoffe, da eine Hitzesterilisation durch eine Sterilfiltration ersetzt werden kann.
Als wenig oder schwerlösliche Arzneistoffe kommen beispielsweise Itraconazol, Ketoconazol, Ibuprofen, Beclometasondipropionat sowie weitere Arzneistoffe, die den oben angegebenen Kriterien in der Schwerlöslichkeit entsprechen in Frage. Es können auch Ge i- sehe solcher Arzneistoffe eingesetzt werden.
Weitere geeignete wenig- oder schwerlösliche Stoffe sind beispielsweise Carotinoide wie Beta-Carotin, Lycopin, Lutein, Canthaxanthin, Astaxanthin oder Zeaxanthin. Auch eignen sich die hergestellten Teilchen, insbesondere Kristalle, zum Einsatz in kolloidalen Lösungen (z.B. wässrigen Farbstofflösungen schwerlöslicher Farbstoffe) .
Ein exemplarisches Schema der Herstellungsschritte des erfindungsgemäßen Verfahrens ist nachstehend verdeutlicht :
► Lösen in der Mutterlauge
► Ausfällung im Nicht-Lösungsmittel ggf. in Gegenwart von Stabilisatoren
► gegebenenfalls Trockung (Sprühtrocknung, Gefriertrocknung, Solvent evaporation)
► gegebenenfalls Gewinnung des Produktes durch Filtrationstechniken bzw. Umkehrosmose und ► gegebenenfalls Redispergierung.
Die Partikelgröße wird unmittelbar bei der Ausfällung der Teilchen und somit bei der Herstellung der Dispersion festgelegt. Die Sprühtrocknung beeinflusst die Größe der einzelnen Teilchen nicht. Es kommt lediglich zu einer Trocknung der vorgelegten Dispersion. Da die Partikelgröße sowie die Partikelgrößenverteilung nicht durch den Sprühtrocknungsprozess bestimmt wird, kann der Sprühtrocknungsprozess im Gleichstromverfahren durchgeführt werden. Besonders für thermolabile Stoffe ist dies zu bevorzugen. Natürlich sind auch nach dem Gegenstromverfahren arbeitende Sprühtürme verwendbar. Es können zusätzliche Ver- arbeitungshilfsstoffe zugesetzt werden, wie beispielsweise Lactose oder Mannitol. In der Regel ist jedoch eine Sprühtrocknung der Dispersion ohne weitere Hilfsstoffzusätze möglich.
Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Trocknung ist die Gefriertrocknung oder die Solvent Evaporation-Methode oder eine Kombination mehrerer Verfahren. Es können aber auch andere Trocknungsverfahren eingesetzt werden. Auch ist eine Produktge- winnung durch Filtrationstechniken geeignet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich somit um ein Verfahren, das sehr einfach mit einem äußerst geringen technischen Aufwand, nahezu allerorts anwendbar ist und zu einem hohen Beladungsgrad des Endproduktes führt . Da das Produkt vorzugsweise kristallin vorliegt, ist seine Stabilität gegeben, vor allem im Vergleich zu in der Literatur beschriebenen amorphen Produkten. Eine thermische Belastung wie bei Mahlprozessen findet nicht statt.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Herstellung einer mikronisierten ArzneistoffZubereitung (bzw. StoffZubereitung) mit einem (Arznei-) Stoffanteil von über 50 Gew.% (m/m). Gegenüber den üblichen abbauenden Verfahren weist das erfindungs- gemäße Verfahren den Vorteil auf, dass kein Eintrag mechanischer Energie zur Zerkleinerung notwenig ist. Demzufolge sind alle Kristalloberflächen natürlichen Ursprunges, keine Bereiche unterschiedlicher Energie (wie sie bei mechanischer Zerkleinerung resultieren) existieren. Bei mechanischer Zerkleinerung resultieren Bruchkanten, die in der Regel unpolar sind.
Ein anderes häufig angewandtes Verfahren zur Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit ist die Einkapselung eines schwerlöslichen Arzneistoffes in Cyclodextrine. Allerdings weisen cyclodextrin- haltige Feststoffe einen nur sehr geringen Arzneistoffgehalt von in der Regel deutlich unter 50 Gew.% (m/m) auf. Ein weiterer Nachteil einer Komplexierung mit Hilfe von Cyclodextrinen ist, dass dieses Verfahren nicht universell einsetzbar ist, da eine Affinität des Arzneistoffes zum Cyclodextrin erforderlich ist. Hierfür ist in erster Linie eine bestimmte Molekülgeometrie erforderlich. So kann z.B. durch große Substituenten eine wirksame Einkapselung verhindert werden. Ein Zusammenhang zwischen der Tendenz zur Komplexbildung und den physikochemisehen Eigenschaften des Arzneistoffes besteht in der Regel nicht. Im Gegensatz ist der Einsatz des hier beschriebenen erfindungs- gemäßen Verfahrens an die physikochemisehen Eigenschaften des Arzneistoffes (z.B. Löslichkeit im Lösungsmittel und Unlöslichkeit im Fällungsmittel) gebunden. Die Unlöslichkeit beispiels- weise in Wasser stellt also zugleich das Problem der geringen Lösungsgeschwindigkeit (und somit der geringen Bioverfügbarkeit) wie auch die Problemlösung dar. Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren an den physikochemisehen Eigenschaften des Arzneistof- fes orientiert und demzufolge bei allen (Arznei-) Stoffen, die die genannten problematischen physikochemisehen Eigenschaften aufweisen, universell einsetzbar.
Im Folgenden sind einige Anwendungsbeispiele aus dem pharmazeu- tischen Bereich angegeben, um das erfindungsgemäße Verfahren näher zu erläutern, ohne es jedoch auf diese einzuschränken. Es wird deutlich, dass das vorgestellte Verfahren eine drastische Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit des Feststoffs ermöglicht und bei den verschiedensten (Arznei-) Stoffen anwendbar ist. Andere Beispiele illustrieren die Eignung des leicht zu dispergierenden, wenig kohäsiven Pulvers in der pulmonalen Anwendung, wobei eine drastische Steigerung des lungengängigen Anteils zu beobachten ist. Der Wirkstoff erreicht bevorzugt seinen Wirkort, eine unerwünschte Partikeldeposition beispielsweise im Rachenbereich findet kaum statt.
Beispiele
Beispiel 1 : Itraconazol
0,75 g Itraconazol werden in 500 ml Aceton gelöst. Zur Fällung wird eine 0,005 gew.%ige Lösung von HFMC 4000 (4000ml) in Wasser eingesetzt. Die Lösungen werden schnell vereinigt. Die Partikel- größenverteilung in der resultierenden Dispersion wird laserdif- fraktometrisch bestimmt.
Aus den Abbildungen Abb. 1 wird deutlich, dass eine effektive Stabilisierung erzielt wurde: Dargestellt ist die Partikelgrößenverteilung 24h nach erfolgter Fällung. Besonders deutlich wird die Stabilisierung des kolloidalen Zu- standes bei Vergleich des Partikelgrößenwachstums, wenn nur mit Wasser ohne Hilfsstoffe gefällt wird (Abb. 2) .
Die Dispersion wird sprühgetrocknet (möglichst unverzüglich nach der Fällung; wie die Partikelgrößenverteilungen zeigen, ist aber auch eine Zwischenlagerung möglich) . Das sprühgetrocknete Produkt (Arzneistoffgehalt = 78,95 Gew.%) weist eine Partikelgrößenverteilung auf, die der der Dispersion entspricht, wie aus der REM- Aufnahme (Abb. 3) deutlich wird.
Die Partikelgröße wird demzufolge bereits bei der Herstellung der Dispersion bestimmt . Die Sprühtrocknung beeinflusst die Partikelgröße nicht . Es kommt lediglich zu einer Trocknung der vor- gelegten Dispersion. Die beschleunigte Auflösungsgeschwindigkeit wird in Abb. 4 gezeigt .
Beispiel 2 : Ketoeonazol
0,5 g Ketoeonazol werden in 100 ml Aceton gelöst. Zur Fällung wird eine 0,025 gew.%ige Lösung von HPMC 4000 (800ml) in Wasser eingesetzt. Die Lösungen werden schnell vereinigt. Die Partikelgrößenverteilung in der resultierenden Dispersion wird laserdif- fraktometrisch bestimmt. Aus Abbildung 5 wird deutlich, dass eine effektive Stabilisierung erzielt wurde: Dargestellt ist die Partikelgrößenverteilung 60 min nach erfolgter Fällung. Die Dispersion wird sprühgetrocknet (möglichst unverzüglich nach der Fällung; wie die Partikelgrößenverteilungen zeigen, ist aber auch eine Zwischenlagerung möglich) . Das sprühgetrocknete Produkt (Arzneistoffgehalt = 71,4 Gew.%) weist eine Partikelgrößenverteilung auf, die der der Dispersion entspricht, wie aus der' REM- Aufnähme (Abb. 6) deutlich wird. Nach Redispergierung in Wasser wird eine Dispersion erhalten, deren Partikelgrößenverteilung (Abb. 7) dem sprühgetrockneten Produkt entspricht, was die Stabilität unterstreicht. Es ist kein Partikelgrößenwachsturn festzustellen. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution ist eine deutliche Steigerung der Freisetzungsrate feststellbar (Abb. 8) . Beispiel 3 : Ibuprofen
2,5 g Ibuprofen werden in 50 ml Isopropylalkohol gelöst. Zur Fällung wird eine 0,1 gew.%ige Lösung von HPMC 15 (200ml) in Wasser eingesetzt. Die Lösungen werden schnell vereinigt.
Die Partikelgrößenverteilung in der resultierenden Dispersion wird laserdiffraktometrisch bestimmt. Aus den Abbildungen Abb. 9, Abb. 10, und Abb. 11 wird deutlich, dass eine effektive Stabi- lisierung erzielt wurde: Dargestellt ist die Partikelgrößenverteilung nach erfolgter Fällung, wobei eine mittlere Teilchengröße von 1800 nm vorliegt (Abb. 9) . Die Dispersion wird direkt nach der Herstellung sprühgetrocknet . Das sprühgetrocknete Produkt (Arzneistoffgehalt = 92,6 Gew.%) weist eine Partikel- großenverteilung auf, die der der Dispersion entspricht, wie aus der REM-Aufnähme (Abb. 10) deutlich wird. Nach Redispergierung in Wasser wird eine Dispersion erhalten, deren Partikelgroßenverteilung dem sprühgetrockneten Produkt entspricht, was die Stabilität unterstreicht . Es ist kein Partikelgrößenwachsturn festzustellen. Die Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit wird in Abb. 12 verdeutlicht.
Beispiel 4 : Ibuprofen, kontinuierlicher Prozeß
25 g Ibuprafen werden in 500 ml Isopropylalkohol gelöst. Zur Fällung wird eine 0,1 gew%ige Lösung von HPMC 15 (2000 ml) in Wasser eingesetzt. Die beiden Lösungen werden mittels einer handelsüblichen Schlauchpumpe im Verhältnis 1+4 in einen handelsüblichen statischen Mischer (z.B. einem Wendelmischer, Fa. Kennics) befördert, der sich unmittelbar vor der Sprühdüse des Sprühturmes befindet. Die hier gebildete Dispersion wird demzufolge unmittelbar nach ihrer Bildung getrocknet. Die Eigenschaften des gebildeten Produktes entsprechen denen aus Beispiel 3. Beispiel 5: Beta Carotin:
2,4 g Betacarotin, 0,4 g Di-Alpha-Tocopherol und 0,75 g Ascorbyl- palmitat werden in 10 ml Isopropylalkohol suspendiert. Unter Zugabe von 25 ml Isopropylalkohol wird für 0,4 Sekunden auf 175°C erwärmt und gemischt, wobei eine Lösung resultiert. Nun wird unmittelbar mit 220 ml einer wässerigen Lösung gefällt, die 0,1 Gew.% HPMC enthält. Dies entspricht einem Verhältnis HPMC zu Carotin von 9,1:90,9. Unter Berücksichtigung der Stabilisatoren entsteht ein Endprodukt mit einem Carotin-Anteil von 62,6 Gew.%. Die Trocknung erfolgt im Sprühturm. Es resultiert ein kolloidales Pulver.
Beispiel 6: Beta Carotin:
2,4 g Betacarotin, 0,4 g Di-Alpha-Tocopherol und 0,75 g Ascorbyl- palmitat werden in 10 ml Isopropylalkohol suspendiert. Unter Zugabe von 25 ml Isopropylalkohol wird für 0,4 Sekunden auf 175°C erwärmt und gemischt, wobei eine Lösung resultiert. Nun wird unmittelbar mit 220 ml einer wässerigen Lösung gefällt, die 0,2 Gew.% HPMC enthält. Dies entspricht einem Verhältnis HPMC zu Carotin von 15,5:84,5. Unter Berücksichtigung der Stabilisatoren entsteht ein Endprodukt mit einem Carotin-Anteil von 59,3 Gew.%. Die Trocknung erfolgt im Sprühturm. Es resultiert ein kolloidales Pulver.
Beispiel 7 : Beclometasondipropionat
Die Eignung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung pulmonaler Arzeistoffe zur Applikation mittels eines Pulver- inhalators (DPI) wird im folgenden Beispiel verdeutlicht: 1 g Beclometasondipropionat wird in 25 ml Aceton gelöst. Zur Fällung wird eine 0,01 gew.%ige Lösung von HPMC 50 (400 ml) in Wasser eingesetzt. Die Lösungen werden schnell vereinigt. Die sich ausbildende Dispersion wird sprühgetrocknet. Das sprühgetrocknete Produkt zeigt eine gleichmäßige, homogene, enge Partikelgrößenverteilung. Das Pulver zeigt eine nur sehr geringe Tendenz zur Agglomeration, eine sehr geringe Kohäsivität und ist nicht elektrostatische aufgeladen. Verglichen wird der aufbauend mikronisierte Arzneistoff mit Arzneistoff, der mit Hilfe einer Jet mill mikronisiert wurde. Hier zeigt sich eine starke Agglo- meration, sowie eine elektrostatische Aufladung, was während des Mikronisationsvorganges zu Problemen führt. Sowohl der aufbauend mikronisierte als auch der mit Hilfe der Jet-mill mikronisierte Arzneistoff werden zur Ermittlung der lungengängigen Fraktion mit Hilfe eines mehrstufigen-Flüssigkeitsimpaktors (Multi-Stage- Liquid-Impinger, MSLI) (ohne Zusatz weiterer Hilfsstoffe) analysiert. Hier zeigen sich dramatische Unterschiede: Das Jet-mill mikronisierte Produkt besitzt eine fine particle fraktion (bezogen auf die im Applikator zur Verfügung gestellten Arzneistoffmenge) , FPF von 14,4 Gew.%; 36 Gew.% des Arzneistoffes verbleiben in der Applikationshilfe, weitere 22 Gew.% scheiden sich im Rachenbereich ab (und gelangen somit in den Verdauungstrakt, was zu Nebenwirkungen führen kann!) und 23% in den oberen Luftwegen. Nur 14,4 Gew.% erreichen ihren eigentlichen Zielort. Ganz anders hingegen bei dem aufbauend mikronisierten Arzneistoff: Hier er- reichen 84,4 Gew.% des im Applikator befindliehen Arzneistoffes ihren Wirkort in der Lunge. Die FPF liegt bei 84,4 Gew.%. Nur 0,8 Gew.% verbleiben in der Applikationshilfe. Nur 4,8 Gew.% des Arzneistoffes scheiden sich im Rachenbereicht ab. Die Verteilung des Arzneistoffes wird in den Abbildungen Abb. 13 und Abb. 14 illustriert.
Beispiel 8: kontinuerliches Verfahren für Beclometasondipropionat
Die Anwendung des kontinuierlichen Verfahrens zur Herstellung von Arzneistoffen zur pulmonalen Applikation mittels eines Pulver- inhalators (DPI) wird in folgendem Beispiel verdeutlicht:
100 g Beclometasondipropionat wird in 2500 ml Aceton gelöst. Zur Fällung wird eine 0,01 gew.%ige Lösung von HPMC 50 (400 ml) in
Wasser eingesetzt. Diese Lösungen werden im Verhältnis 1 + 16 in einem statischen Mischer (Wendelmischer) vermischt, wo es zur Fällung des Arzneistoffes und damit zur Bildung einer feinpartikulären Dispersion kommt. Diese wird dem Sprühturm zugeführt. Das resultierende Mikronisat zeigt dieselben Eigenschaften wie im Beispiel 7 beschrieben.
Beispiel 9: Beclometasondipropionat im Suspensionsaerosol
Die Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von Arzneistoffen zur pulmonalen Applikation mittels eines Suspensionsaerosols (Zubereitung im Druckbehältnis) wird in folgendem Beispiel verdeutlicht :
1 g Beclometasondipropionat wird in 25 ml Aceton gelöst. Zur Fällung wird eine 0,01 gew.%ige Lösung von HPMC 50 (400 ml) in Wasser eingesetzt. Die Dispersion wird sprühgetrocknet. Das resultierende Pulver wird in einem Suspensionsaerosol (Treibmittel: FKW: HFA227) verarbeitet. Es resultiert eine gleichförmige Suspension. Auch hier wird eine hohe inhalierbare Fraktion sowie eine hohe content uniformity beobachtet.
Beispiel 10
Das Itraconazol-Pulver aus Beispiel 1 wird in Wasser redisper- giert. Es resultiert eine gleichförmige Dispersion, die auch nach 60 Tagen unverändert ist. Die Partikelgrößenverteilung, die 60
Tage nach Redispergierung gemessen wurde, ist in Abb. 15 gezeigt.
Beispiel 11: Cromoglycinsäure-dinatriumsalz (DNCG)
Die Eignung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung mikronisierter wasserlöslicher Arzneistoffe (in diesem Beispiel zur pulmonalen Applikation mittels eines Pul erinhalators (DPI) ) wird im folgenden Beispiel verdeutlicht:
4 g Cromoglycinsäure-dinatriumsalz werden in 100 ml einer l%igen Lösung von HPMC in Wasser gelöst. Die Fällung ird mit Isopropanol unter schneller Vereinigung im Verhältnis 1:8 durchgeführt. Die sich ausbildende Dispersion wird sprühgetrocknet. Das sprühgetrocknete Produkt zeigt eine gleichmäßige, homogene, enge Partikelgrößenverteilung. Das Pulver zeigt eine nur sehr geringe Tendenz zur Agglomeration, eine sehr geringe Kohäsivität und ist nicht elektrostatisch aufgeladen.
Verglichen wird der aufbauend mikronisierte Arzneistoff mit Arzneistoff, der mit Hilfe einer Gasstrahlmühle mikronisiert wurde. Hier zeigt sich eine starke Agglomeration, sowie eine elektrostatische Aufladung, was während des Mikronisationsvor- ganges zu Problemen führt. Sowohl der aufbauend mikronisierte als auch der mit Hilfe der Jet-mill mikronisierte Arzneistoff werden zur Ermittlung der lungengängigen Fraktion mit Hilfe eines mehrstufigen-Flüssigkeitsimpaktors(Multi-Stage-Liquid-Impinger, MSLI) (ohne Zusatz weiterer Hilfsstoffe) analysiert. Hier zeigen sich dramatische Unterschiede: Das Jet-mill mikronisierte Produkt besitzt eine fine particle fraktion (bezogen auf die im Applikator zur Verfügung gestellten Arzneistoffmenge) , FPF von 7,3 Gew.%. Ganz anders hingegen bei dem in-situ mikronisierten Arzneistoff: Hier erreichen 74,2 Gew.% des im Applikator befindlichen Arzneistoffes ihren Wirkort in der Lunge. Die FPF liegt bei 74,2 Gew.%. Die Verteilung des Arzneistoffes wird in der Abbildung 16 illustriert.

Claims

Patentanprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Mikro- und/oder Nanoteilchen einer Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass molekular verteilte Substanz zu Teilchen assoziiert und gleichzeitig in Suspension stabilisiert wird, wobei die Substanz in einem Lösungsmittelsystem dafür gelöst wird und anschließend ein Nicht-Lösungsmittel für diese Substanz, das mit dem Lδsungs- mittelsystem für diese Substanz mischbar ist, zugesetzt wird, wobei ein oder mehrere Kristallwachstumsinhibitor (en) zugegen ist (sind) und eine schnelle Vereinigung von Lösungsmittelsystem und Nicht-Lösungsmittel durchgeführt wird, wodurch die Substanz unter Bildung einer Dispersion von Teilchen ausgefällt wird, die eine Größe im Bereich Mikro- oder Nanometerbereich aufweisen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem ein oder mehrere Lösungsmittel für die Substanz umfaßt .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das LösungsmittelSystem eines oder mehrere Lösungsmittel ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoholen, Ketonen, Nitrilen, insbesondere eines von Ethanol, Methanol Isopropanol, Aceton und/oder Acetonitril umfaßt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz in dem Nicht-Lösungsmittel für diese Substanz eine Löslichkeit kleiner als lg/100 ml, insbesondere kleiner 0,1 g/100 ml aufweist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Nicht-Lösungsmittel eines oder mehrere Nicht-Lösungsmittel ausgewählt aus Wasser, organischem Lösungsmittel mit hydrophilem Charakter wie Methanol umfaßt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein wasserlöslicher Stoff ist und das Nicht-Lösungsmittel oder das Gemisch mehrerer NichtLösungsmittel ein organisches Lösungsmittel ist, das ein Nicht-Lösungsmittel für den Stoff ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Nicht-Lösungsmittel-System eines oder mehrere Nichtlösungs- mittel ausgewählt ist aus aliphatischen oder aromatischen Alkoholen, Ketonen, Nitrilen, Alde-hyden oder Amiden, insbesondere aus linearen oder verzweig-ten Cx -C10-Alkoholen, bevorzugt Isopropanol, Methanol oder Ethanol, C3-C10— etonen, bevorzugt Aceton, Acetaldehyd, Acetonitril oder Dimethyl- formamid.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Kristallwachstumsinhibitor (en) ausgewählt ist aus Polyvinylalkoholen, Celluloseethern, Celluloseestern, Caseinaten, Casein, Natriumalginat, Polyvinyl-alkohol-Polyethylenglycol-Propf-Copolymeren, Polyvinylpyrrolidon, Povidon, PVP, Hydroxyethylstärke, HES, Polyacrylaten/Polymethacrylaten, Chitosan, Agar, Pektin, Zucker, Dextranen, Gelatine A, Gelatine B, Gummi arabicum, Poloxameren, ethoxylierten Triglyceriden, Zuckerestern, Zuckerethern, Alkaliseifen (Fettsäuresalzen) , ionischen und zwitterionischen Tenside, Polysorbaten, Polyoxyethylen- fettalkoholethern, Polyoxyethylenfettsäureestern und Phos- pholipiden oder irgendwelchen Mischungen derselben, insbesondere solche ausgewählt aus der Gruppe der hydrophilen Polymere .
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Kristallwachstumsinhibitor (en) ein Celluloseether ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Methylhydroxyethylcellulose.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kristallwachstumsinhibitor Hydroxy- propylmethylcellulose ist.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Kristallwachstumsinhibitor bezogen auf die auszufällende Substanz im Bereich von 0,01 bis 50 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.% und bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.% liegt.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen in kristalliner Form oder amorpher Form vorliegen.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen in kristalliner oder amorpher Form vorliegen und eine Größe von 100 μm bis 10 nm, vorzugsweise 50 μm bis 20 nm, insbesondere 30 μm bis 30 nm und besonders bevorzugt 15 μm bis 100 nm aufweisen.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein Wirkstoff ist.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff ist.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet oder durch Solvent Evaporation getrocknet wird oder dass das Pulver durch Filtrationstechniken gewonnen wird oder dass eine Kombination verschiedener dieser Verfahren eingesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die nach diesem Verfahren mikronisierte Substanz einen Stoff oder Arzneistoff darstellt, der eine geringe Kohäsivität, eine geringe Adhäsivität sowie eine nur äußerst geringe elektrostatische Aufladung besitzt.
18. Verwendung von Mikro- und/oder Nanoteilchen, die nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 hergestellt worden sind, zur Herstellung von kolloidalen Dispersionen.
19. Verwendung von Mikro- und/oder Nanoteilchen, die nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 hergestellt worden sind, zur Herstellung von festen, halbfesten, flüssigen oder in Luft zu dispergierenden Arzneimitteln, Zubereitungen oder Anwendungsformen.
20. Verwendung von Mikro- und/oder Nanoteilchen, die nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 hergestellt worden sind, in Arzneimitteln, um die Lösungsgeschwindigkeit und damit die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu erhöhen.
21. Verwendung von Mikro- und/oder Nanoteilchen, die nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 hergestellt worden sind, in Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung.
22. Verwendung von Mikro- und/oder Nanoteilchen, die nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 hergestellt worden sind, in Arzneimitteln zur pulmonalen Anwendung in einem Pulverinhalator mit oder ohne Zusatz weiterer Hilfs- oder Trägerstoffe.
23. Verwendung von Mikro- und/oder Nanoteilchen, die nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 hergestellt worden sind, in Arzneimitteln zur pulmonalen Anwendung in einem Suspensionsaerosol (Zubereitung im Druckbehältnis) , wobei neben dem Treibmittel oder Treibmittelgemisch vorzugsweise keine weiteren Hilfsstoffe eingesetzt werden.
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