HU218205B - Mikronizálásra alkalmas benzol-dimetanol-származék és eljárás előállítására - Google Patents

Mikronizálásra alkalmas benzol-dimetanol-származék és eljárás előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218205B
HU218205B HU9301568A HU156893A HU218205B HU 218205 B HU218205 B HU 218205B HU 9301568 A HU9301568 A HU 9301568A HU 156893 A HU156893 A HU 156893A HU 218205 B HU218205 B HU 218205B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
organic solvent
hot
hydroxy
water
microcrystals
Prior art date
Application number
HU9301568A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64219A (en
HU9301568D0 (en
Inventor
Steven Frederick Beach
David Willian Stuart Latham
Tony Gordon Roberts
Colin Brian Sidgwick
Original Assignee
Glaxo Group Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd. filed Critical Glaxo Group Ltd.
Publication of HU9301568D0 publication Critical patent/HU9301568D0/hu
Publication of HUT64219A publication Critical patent/HUT64219A/hu
Publication of HU218205B publication Critical patent/HU218205B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány a salmetenol néven ismert 4-hidroxi-?1-[[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil]-1,3-benzol-- dimetanol 1-hidroxi-2-naftalin-karboxilát- (hidroxi-naftoát) sója új formájára vonatkozik,ami mikrokristályok gömbszerű növekménye, ahol a gömbszerű növekményszabadon folyó, laza és mikronizálható. A találmány kiterjed azelőállításra is. A vegyület asztma kezelésére alkalmas hatóanyag. ŕ

Description

A találmány mikronizálható gyógyszerhatóanyagra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről a salmetenol, kémiai nevén 4-hidroxi-al-[[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]amino]-metil]-l,3-benzol-dimetanol (továbbiakban A vegyület) l-hidroxi-2-naftalin-karboxilát- (továbbiakban hidroxi-naftoát) sója mikronizálható formában, valamint eljárás a fenti új forma előállítására.
A 2 140 800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan fenetanolamin-származékokat ismertet, amelyek szelektív módon stimulálják a B-2 adrenoreceptorokat. Ezek a vegyületek felhasználhatók többek között a légutak reverzibilis elzáródásával járó légzési betegségek, így asztma és krónikus bronchitisz kezelésére. A 2 140 800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban külön kiemelik az A vegyületet és annak fiziológiailag alkalmazható sóit, elsősorban (a 20. példában) hidroxi-naftoát-sóját. Az A vegyület és hidroxi-naftoát-sója előnyösen alkalmazható az említett légzési betegségek kezelésére.
A légzési betegségekben szenvedő betegek kezelése során azt tapasztalták, hogy a B-2 stimuláló hatóanyag a legelőnyösebben akkor hat, ha közvetlenül a hatás helyére adagolják, például belélegzéssel vagy behívással. A hatóanyag ily módon történő adagolásához először is az szükséges, hogy a hatóanyagot megfelelő szemcseméretű, finom por formájában állítsák elő. A megfelelő szemcseméretű anyag előállítását általában mikronizálással végzik, amelyhez például malmot, így fluidenergia-malmot használnak.
Azt találtuk, hogy a 2 140 800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 20. példája szerint előállított A vegyület hidroxi-naftoát-sója különösen nehezen mikronizálható a kívánt szemcseméret-tartományban. Ezek a kristályok összetapadnak a fluidenergia-malom beadagoló-rendszerében, és így felhalmozódva ideiglenes eltömődést okoznak. A felhalmozódás és az eltömődés akadályozza a hatékony mikronizálást.
A találmány feladata, hogy az A vegyület hidroxi-naftoát-sóját olyan új, könnyen mikronizálható formában állítsuk elő, amely nem rendelkezik a fenti speciális kristályforma említett hátrányaival.
A találmány tehát az A vegyület hidroxi-naftoát-sójára vonatkozik mikrokristályok gömbszerű növekménye formájában, ahol a gömbszerű növekmény szabadon folyó, laza és mikronizálható.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti formája, amely az új gömbszerű kialakítást szabadon folyó és laza tulajdonságokkal kombinálja, könnyen mikronizálható belélegzéssel vagy behívással adagolható gyógyszerként alkalmazható anyaggá.
A találmány az A vegyület hidroxi-naftoát-sója mikrokristályainak gömbszerű növekményére vonatkozik. Ez a forma egy központi magot vagy teret radiálisán körülvevő vékony, kristályos lemezekből áll. Ez a forma olyan nyitott szerkezettel rendelkezik, amelyben az A vegyület hidroxi-naftoát-sója a 2 140 800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 20. példájában előállított polimorf formában található meg. A találmány szerinti forma kiterjed a mikrokristályok két vagy több, gómbszerű növekményének összetapadásából kialakuló formákra is. A találmány keretein belül a gömbszerű kifejezés felöleli a gömb alakú és ehhez hasonló gcmbszerű (szferoid) formákat. A gömbszerű forma lehet elliptikus (tojás alakú), valamint torzított elliptikus (körte alakú).
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája szabadon folyó. Ez azt jelenti, hogy az anyag szabadon folyik a pormalomban, például fluidén ergia-pormalomban, ami lehetővé teszi a szemesemére1 mikronizálással történő hatékony csökkentését. Egy anyag szabadon folyó tulajdonságát meghatározó fizikai jellemzői a sűrűség, tapadóképesség, szemcseméret és alak, valamint a szemcseméretre vonatkozó egységesség.
Egy szabadon folyó anyag ideális esetben nagy sűrűséggel, alacsony tapadóképességgel és egyenletes szemcseméret-eloszlással rendelkezik. Fontos továbbá, hogy az egyes szemcsék gömbszerű alakot mutassanak. A találmány szerinti új forma kielégíti ezeket a követelményeket. Az R. L. Carr: Chemical Engineering, 163-168 (1965) irodalmi helyen ismertetett mérési módszerek alapján a találmány szerinti új forma sűrűsége nagy, általában 0,2-0,5 g/cm3, előnyösen 0,3-0,4 g/cm3, tapadóképessége kicsi, általában -20%, előnyösen 0-5%, szemcséi gömbszerűek (vagy közel gömbszerűek), és szemcseméret-eloszlása egyenletes, ahrl a mért egységességi koefficiens 1-20, előnyösen 1- 5, általában 3.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája laza. Ez azt jelenti, hogy az anyag könnyen olyan szemcsékre esik szét, amelyek mérete lehe övé teszi a belélegzéssel vagy behívással adagolt gy így szerkészítményben történő felhasználást.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája mikronizálható. Ez azt jelenti, hogy az anyag a mikronizálás körülményei között, például egy fluidenergia-malomban könnyen olyan szemcsékre esik szét, amelyek mérete lehetővé teszi a belélegzéssel vagy befuvással adagolt gyógyszerkészítményben történő felhasználást.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája 70-300 pm, előnyösen 100-200 pm átlagos szemcseméretet mutat lézerdiffrakciós módszerrel mérve [T. Allén: Partiele Size Measurement, 3. kiadás (1981)]. A szemcseméret-eloszlás (szitaanalízissel mérve általában 10-2000 pm, előnyösen 100-1000 pm. A szitaanalízis megvalósítását Allén idézett műve ismerteti.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája 4-12 m2/g, előnyösen 6-10 m2/g átlagos fajlagos felületet mutat a Brunnauer, Emmett és Te ler-féle (BET) nitrogénadszorpciós módszerrel mérve [S. Lowell és J. E. Shields: Powder Surface Area and Pososity, 2. kiadás (1984)].
Porok őrlése során az általános felfogás szerint előnyös, ha az anyag kis fajlagos felületű és nagyméretű szemcsékből áll. Meglepő módon azt találtuk, hogy az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája, amely nagy fajlagos felületű, nagyméretű
HU 218 205 3 szemcsékből áll, sokkal szabadabban folyik, mint a kis fajlagos felületű, nagyméretű szemcsékből álló ismert forma (2 140 800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 20. példája). Ez a megfigyelés ellentétes a korábbi állásponttal. Szakember számára előre nem volt látható, hogy az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának kedvezőtlen folyási tulajdonságai javíthatók a találmány szerinti új formára jellemző szemcseméret/fajlagos felület megoszlással.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája további kedvező fizikai tulajdonságokkal is rendelkezik. Ezek a kis összenyomhatóság és a viszonylag kis értékű rézsűszög. A fenti tulajdonságok definícióját és a meghatározásukra alkalmas módszereket R. L. Carr: Chemical Engineering 163-168 (1965) ismerteti. A találmány szerinti új forma rézsűszöge általában 25-50°, előnyösen 40-50°, összenyomhatósága általában 5-25%, előnyösen 8-20%.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája a fenti tulajdonságok következtében ipari méretekben előnyösen mikronizálható. A találmány további tárgya ezért eljárás az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának mikronizálására, amelynek során az A vegyület hidroxi-naftoát-sóját mikro kristályok gömbszerű növekménye formájában, ahol a gömbszerű növekmény szabadon folyó, laza és mikronizálható, mikronizálóban mikronizált anyaggá alakítjuk.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formáját előnyösen addig mikronizáljuk, míg az összegyűjtött anyag szemcseméret-tartománya alapján belélegzéssel vagy befuvással adagolható gyógyszerkészítmény előállításához felhasználható. Ez a megfelelő szemcseméret-tartomány általában 1-10 pm, előnyösen 1-5 pm.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formája bármely megfelelő módszerrel előállítható. A találmány kiterjed az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának előállítására mikrokristályok gömbszerű növekménye formájában, ahol a gömbszerű növekmény szabadon folyó, laza és mikronizálható, amelynek során az A vegyület hi±oxi-naftoát-sójának szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer elegyében felvett oldatát alacsonyabb hőmérsékletű szerves oldószerrel vagy víz és szerves oldószer elegyével kezeljük.
Az egyszerűség kedvéért a szerves oldószer vagy víz és szerves oldószer elegye vonatkozásában alkalmazott „forró” kifejezést, valamint az alacsonyabb hőmérsékletű szerves oldószer vagy víz és szerves oldószer elegy vonatkozásában alkalmazott „hideg” kifejezést a továbbiakban relatív értelemben és nem abszolút értékként alkalmazzuk.
A nagyméretű, gömbszerű kristályok előállítása a fenti kristályosítás során különösen szokatlan és meglepő. A kristályosodás, ha egyszer beindul, általában viszonylag gyors folyamat. Az ilyen gyors kristályosodás során általában kis szemcseméretű, finom anyag keletkezik.
A fenti eljárásban a víz és szerves oldószer elegy általában legfeljebb 10 térfogat% vizet tartalmaz. Az eljárásban előnyösen forró, szerves oldószert és hideg, szerves oldószert alkalmazunk.
A fonó, szerves oldószer vagy víz és szerves oldószer forró elegye szerves oldószerként általában 40-150 °C közötti, előnyösen 60-120 °C közötti forráspontú oldószert tartalmaz. Az A vegyület hidroxinaftoát-sója a hideg oldószerben rosszul vagy egyáltalán nem oldódik, míg a forró oldószerben jól oldódik. A forró, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyében alkalmazható oldószerekre példáké ít említhetők az 1-4 szénatomos alkil-alkoholok, így metanol, etanol és izopropanol, az 1-4 szénatomos afiil-éterek, így metil-terc-butil-éter, az 1-4 szénatomos alkil-észterek, így etil-acetát. A találmány szerinti egyik előnyös megvalósítási módja során a forró, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegy íben szerves oldószerként alkil-alkoholt, előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt, elsősorban metano t alkalmazunk.
A fent említett forró, szerves oldószer vagy víz és szerves oldószer forró elegye szerves oldószerként tartalmazhat egyetlen oldószert vagy több oldószer elegyét.
A hideg, szerves oldószer vagy víz és szerves oldószer hideg elegye szerves oldószerként a forró, szerves olc ószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyében alkalmazott szerves oldószerrel elegyedő oldószert tar almaz. Az alkalmazott oldószer fagyáspontja általában -150 °C és -20 °C közötti, előnyösen -130 °C és -50 °C közötti. Az A vegyület hidroxi-naftoát-sója a hideg oldószerben rosszul vagy egyáltalán nem oldódik. A hideg, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldósze r hideg elegyében szerves oldószerként alkalmazhatók az 1-4 szénatomos alkil-alkoholok, így metanol, etanol és izopropanol, az 1-4 szénatomos alkil-éterek, így metil-terc-butil-éter, az 1-4 szénatomos alkil-észterek, így etil-acetát. A találmány szerinti megoldás egy ik előnyös megvalósítási módjában a hideg, szerves oldószerben vagy a víz és szerves oldószer hideg elegycben szerves oldószerként alkil-alkoholt, előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt, elsősorban izopropanolt alkalmazunk.
A hideg, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer hideg elegyében alkalmazott szerves oldószer lehet egyetlen oldószer vagy több oldószer elegye.
A forró oldat és a hideg oldat hőmérsékletét úgy választjuk meg, hogy az A vegyület hidroxi-naftoát-sója gyorsan mikrokristályok gömbszerű növekményévé kristályosodjon. Az alkalmazott hőmérséklet a felhasznált oldószertől vagy oldószerektől függően széles határok között változtatható. A forró, szerves oldószer vagy a v z és szerves oldószer forró elegye hőmérséklete általában 30-80 °C, előnyösen 40-70 °C. A hideg, szerves oldószer és a víz és szerves oldószer hideg elegye hőmérséklete általában -35 °C és +15 °C közötti, előnyösen -25 °C és +10 °C közötti.
A kezelés során vagy a forró szerves oldószert, vagy víz és szerves oldószer forró elegyét adagoljuk a hideg szerves oldószerhez vagy víz és szerves oldószer hideg elegy éhez, vagy fordítva. Előnyösen úgy járunk el, aogy a forró, szerves oldószer vagy víz és szerves óldót zer forró elegyét adagoljuk a hideg, szerves oldószerhez vagy víz és szerves oldószer hideg elegyéhez.
HU 218 205 Β
A kezelés során az elegy (forró oldat és hideg oldat elegye) hőmérsékletét előnyösen 20 °C alatt, különösen előnyösen -10 °C és +20 °C között, elsősorban 0-20 °C között tartjuk. Az elegyet addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, míg az A vegyület hidroxi-naftoát-sója teljesen (vagy közel teljesen) mikrokristályok gömbszerű növekményévé kristályosodik. Ez a kristályosodási folyamat általában 10-120 percet, előnyösen 20-90 percet vesz igénybe.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sója a forró szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyében egyszerűen feloldható. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a sót in situ állítjuk elő, amikor is az A vegyületet és az l-hidroxi-2-naftoesavat külön oldjuk a forró oldatban.
A kiindulási anyag, vagyis az A vegyület vagy az A vegyület hidroxi-naftoát-sója előállítható a 2 140 800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
A találmány szerint előállított, gömbszerű növekmény bármely szokásos módon, például szűréssel összegyűjthető.
Az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának találmány szerinti új formáját és annak előállítását, valamint a mikronizációs folyamatot közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
Az l.ábra az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának az összehasonlító példa szerint előállított, ismert kristályos formájának elektronmikroszkópos felvételét, míg a 2. ábra az A vegyület hidroxi-naftoát-sójának
8. példa szerint előállított, találmány szerinti formájának elektronmikroszkópos felvételét mutatja.
A 2. ábrán közelről látható a 8. példa szerint előállított mikrokristályok felülete és gömbszerű alakja.
(A) A vegyület hidroxi-naftoát-sójának előállítása
Összehasonlító példa
4-Hidroxi-a1-[[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]metil]-l,3-benzol-dimetanolt (A vegyület) forró (60 °C-nál melegebb) izopropanolban oldunk. Hozzáadjuk egy ekvivalens l-hidroxi-2-naftoesav forró (70 °C hőmérsékletű) izopropanolban felvett oldatát, az elegyet lezárjuk, hagyjuk 40 °C hőmérsékletre hűlni (mintegy 2 óra), majd tovább hagyjuk 5 °C hőmérsékletre hűlni (mintegy 2 óra). A kapott szilárd anyagot szűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. A kapott termék elektronmikroszkópos felvételét az
1. ábra mutatja.
1. példa
Hideg (mintegy -15 °C hőmérsékletű) izopropanolt adunk gyorsan A vegyület hidroxi-naftoát-sójának forró (mintegy 65 °C hőmérsékletű) izopropanolban felvett oldatához. A kapott szuszpenziót mintegy 5 °C hőmérsékleten hagyjuk 1 órán keresztül állni, majd a terméket szűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
2. példa
Hideg (mintegy -15 °C hőmérsékletű) izopropanolt adunk gyorsan A vegyület hidroxi-naftoát-sójának forró (mintegy 40 °C hőmérsékletű) metanolban felvett oldatához. A kapott szuszpenziót mintegy 5 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd a terméket szüljük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
3. példa
4,63 kg A vegyületet és 2,10 kg l-hidroxi-2-naftoesavat oldunk forró (mintegy 60 °C hőmérsékletű) metanolban. Az oldatot hideg (mintegy 5 °C hőmérsékletű) izopropanolra öntjük. Az adagolás során az elegy hőmérsékletét hagyjuk 15 °C értékre emelkedni, majd 30 percen keresztül 15+2 °C hőmérsékleten tartjuk. A érmékét szűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
4. példa
12,4 kg A vegyület és 5,6 kg l-hidroxi-2-naftoesav foiró (57±3 °C) metanolban felvett elegyét adagoljuk hideg (legfeljebb 15 °C) izopropanolhoz (amely adott esetben 6 térfogat% vizet tartalmaz). Az adagolás során az elegy hőmérséklete nem emelkedik 15-20 °C fölé. A kapott szuszpenziót mintegy 1 órán keresztül mintegy 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a terméket színjük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban mintegy 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
5. példa
A vegyület hidroxi-naftoát-sójának forró (mintegy 70 °C) izopropanolban (9,5 térfogatrész) felvett oldatát 8 perc alatt hideg (5-10 °C) terc-butil-metil-éterhez (25 térfogategység) adagoljuk nitrogénatmoszférában, kevertetés közben. Az elegyet 30 percen keresztül mintegy 5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és szárítjuk. A lermék olvadáspontja 121,5-137,5 °C.
6. példa
A vegyület hidroxi-naftoát-sóját forró (75 °C) izopropanolban (9,5 térfogatrész) oldjuk nitrogénatmoszféráfcan, majd az oldatot kevertetés közben, lassan hagyjuk 57 °C hőmérsékletre hűlni. Hideg (-30 °C) izoprc panolt (14 térfogatrész) adunk az oldathoz, amelynek hatására az elegy hőmérséklete mintegy 17 °C értéket ér el. Mintegy 4 óra elteltével a szilárd terméket szí rjük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
7. példa
A vegyület és (egy ekvivalens) 1-hidroxi-2-naftoesa\ forró (mintegy 60 °C) metanolban (5,8 térfogatrész) felvett oldatát mintegy 1 perc alatt hideg (-10 °C) izopropanolhoz (11,6 térfogatrész) adagoljuk kevertetés közben, majd az elegyet 1,5 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük. A szilárd terméket szűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban száritj rk.
HU 218 205 Β
8. példa
A vegyület és (egy ekvivalens) l-hidroxi-2-naftoesav forró (60 °C) metanolban (5,6 térfogatrész) felvett oldatát mintegy 0,5 óra alatt hideg izopropanolhoz töltjük. Az adagolás során az elegy hőmérséklete 12-17 °C. Az elegyet 1 órán keresztül 15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A kapott termék elektronmikroszkópos felvételét a
2. ábra mutatja. Az ábrán közelről látható a találmány szerinti új forma mikrokristályos természete, és egy mikrokristály gömbszerű növekményének felülete.
(B) A vegyület hidroxi-naftoát-sója két formájának fizikai tulajdonságai
A hidroxi-naftoát-só (összehasonlító példa szerint előállított) ismert formájának és (8. példa szerint előállított) találmány szerinti új formájának fizikai tulajdonságait az alábbi táblázatban hasonlítjuk össze.
Táblázat
Fizikai tulajdonság Összehasonlító példa 8. példa
Sűrűség (g/cm3) 0,16 0,30
Összenyomhatóság (%) 40 9,0
Tapadóképesség (%) 82 L3
Rézsűszög (fok) 65 41
Átlagos szemcseméret (pm) (lézeranalízis) 26 156
Átlagos fajlagos felület (m2/g) (BET-analízis) 1,9 9,6
(C) Az A vegyület hidroxi-naftoát-sója két formájának mikronizálása
A mikronizálást ismert típusú fluidenergia-mikronizálóban [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, 1588. oldal (1985)] végezzük. A mikronizálás során a nyersanyag egy garaton halad át, és egy légfúvókán keresztül levegőáram egy ciklonba juttatja, ahol a légáram nyíróhatása és a hatóanyagszemcsék összeütközése feltöri a kristályokat. A mikronizált hatóanyag a ciklonból egy tartóedénybe hullik, a finom részecskék eltávoznak, és egy nagyméretű vákuumürítésű edényben gyűlnek össze.
i) Az összehasonlító példa szerint előállított anyag mikronizálása
A fenti anyag mikronizálása során az anyag viaszos üledék formájában lerakódik a légfúvóka falán, és a folyamatot néhány percen belül leállítja.
ii) 6. példa szerint előállított anyag mikronizálása
A fenti anyag mikronizálása során a nyersanyag a garatból könnyen a légfúvókába és a ciklonba folyik. Mintegy 20 perces üzemidő alatt a légfúvóka falán viaszos lerakódás nem észlelhető.

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. 4-Hidroxi-al-[[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-aminc ]-metil-]-1,3-benzol-dimetanol 1 -hidroxi-2-naftalinkarboxilát- (hidroxi-naftoát) sója mikrokristályok^ gömbszerű növekménye formájában, ahol a gömbszerű növekmény szabadon folyó, laza és mikronizálható.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti hidroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének átlagos szemcsemérete 70-300 pm, előnyösen 100-200 pm.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti hidroxi-naftoat-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének átlagos fajlagos felülete 4-12 m2/g, előnyösen 6-10 m2/g.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti hidroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének szemcseméret-tartománya 103-1000 pm.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti hidroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének sűrűsége 0,2-0,5 g/cm3, előnyösen 0,2-0,4 g/cm3.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti hidroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének tapadóképessége 0-20%, előnyösen 0-5%.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti hidroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének egységességi koefficiense 1-5, előnyösen mintegy 3.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti hiciroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének rézsűszöge 25-50°, előnyösen 40-50°.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hidroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekményének összenyomhatósága 5-25%, előnyösen 8-20%.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti hidroxi-naftoát-só, amelyben a mikrokristályok gömbszerű növekménye egy központi magot vagy teret radiálisar körülvevő, vékony, kristályos lemezekből áll.
  11. 11. Eljárás d-hidroxi-a'-Ufó-^-fenil-butoxij-hexil |-amino]-metil]-1,3-benzol-dimetanol 1 -hidroxi-2naltalin-karboxilát- (hidroxi-naftoát) sójának mikronizálására, azzal jellemezve, hogy a 4-hidroxi-al-[[[6-(4fer il-butoxi)-hexil]-amino]-metil]-1,3-benzol-dimetano hidroxi-naftoát-sóját mikrokristályok gömbszerű növekménye formájában, ahol a gömbszerű növekmény szabadon folyó, laza és mikronizálható, mikronizálóban mikronizált anyaggá alakítjuk.
  12. 12. Eljárás 4-hidroxi-a1-[[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil|-amino]-metil]-l,3-benzol-dimetanol l-hidroxi-2naftalin-karboxilát- (hidroxi-naftoát) sójának előállításán mikrokristályok gömbszerű növekménye formájában, ahol a gömbszerű növekmény szabadon folyó, laza és mikronizálható, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-naftoát-só valamely szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer elegyében felvett oldatát az ol5
    HU 218 205 Β datnál alacsonyabb hőmérsékletű szerves oldószenei vagy víz és szerves oldószer elegyével kezeljük.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-naftoát-só valamely forró, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyében felvett oldatát hideg, szerves oldószerrel vagy víz és szerves oldószer hideg elegyével kezeljük.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-naftoát-só forró, szerves oldószerben felvett oldatát hideg, szerves oldószerrel kezeljük.
  15. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a forró, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyében felvett oldatban szerves oldószerként 40-150 °C közötti, előnyösen 60-120 °C közötti forráspontú oldószert alkalmazunk.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1-4 szénatomos alkilalkoholt, 1-4 szénatomos alkil-étert vagy 1-4 szénatomos alkil-észtert alkalmazunk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként alkil-alkoholt, előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt, elsősorban metanolt alkalmazunk.
  18. 18. A 13 -17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hideg, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer hideg elegyében szerves oldószerként -150 °C és -20 °C közötti, előnyösen -130 °C és -50 °C közötti fagyáspontú szerves oldószert alkalmazunk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1-4 szénatomos alkilalkoholt, 1-4 szénatomos alkil-étert vagy 1-4 szénatomos alkil-észtert alkalmazunk.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként alkil-alkoholt, előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt, elsősorban izopropanolt alkalmazunk.
  21. 21. A 13-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy forró, szerves oldószerként vagy víz és szerves oldószer forró elegyeként 30-80 °C közötti, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékletű oldószert alkalmazunk.
  22. 22. A 13-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hideg, szerves oldószerként vagy víz és szerves oldószer hideg elegyeként -35 °C és +15 °C közötti, előnyösen -25 °C és +10 °C közötti hőmérsékletű oldószert alkalmazunk.
  23. 23. A 13-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-naftoát-só forró, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyében felvett oldatának hideg, szerves oldószerrel vagy víz és szerves oldószer hideg elegyével történő kezelése során az elegy hőmérsékletét mintegy 20 °C alatti, előnyösen -10 °C és +20 °C közötti, elsősorban 0- 20 °C közötti hőmérsékleten tartjuk.
  24. 24. A 13-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-naftoát-só forró, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyében felvett oldatának előállításához l-hidroxi-2naftoesavat és 4-hidroxi-al-[[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil]-l,3-benzol-dimetanolt forró, szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer forró elegyébe í oldunk.
HU9301568A 1990-11-29 1991-11-28 Mikronizálásra alkalmas benzol-dimetanol-származék és eljárás előállítására HU218205B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909026005A GB9026005D0 (en) 1990-11-29 1990-11-29 Drug material suitable for micronisation
PCT/GB1991/002108 WO1992009557A1 (en) 1990-11-29 1991-11-28 Benzenedimethanol suitable for micronisation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301568D0 HU9301568D0 (en) 1993-09-28
HUT64219A HUT64219A (en) 1993-12-28
HU218205B true HU218205B (hu) 2000-06-28

Family

ID=10686212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301568A HU218205B (hu) 1990-11-29 1991-11-28 Mikronizálásra alkalmas benzol-dimetanol-származék és eljárás előállítására

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5380922A (hu)
EP (2) EP0639176B1 (hu)
JP (1) JP3375626B2 (hu)
KR (1) KR100192196B1 (hu)
AT (1) ATE144244T1 (hu)
AU (1) AU644505B2 (hu)
BG (1) BG61340B1 (hu)
CA (1) CA2099586C (hu)
CY (1) CY2009A (hu)
CZ (1) CZ282996B6 (hu)
DE (1) DE69122780T2 (hu)
DK (1) DK0639176T3 (hu)
ES (1) ES2093812T3 (hu)
FI (2) FI118155B (hu)
GB (1) GB9026005D0 (hu)
GR (1) GR3022088T3 (hu)
HK (1) HK78997A (hu)
HU (1) HU218205B (hu)
IE (1) IE914146A1 (hu)
OA (2) OA09861A (hu)
PL (2) PL169722B1 (hu)
RU (2) RU2116293C1 (hu)
SG (1) SG49741A1 (hu)
SK (1) SK281095B6 (hu)
TW (1) TW309425B (hu)
WO (1) WO1992009557A1 (hu)
ZA (1) ZA919401B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
WO1993016031A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
EP1169019B1 (en) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
EP1328278A4 (en) 2000-09-26 2004-06-16 Univ Temple ANALGETIC AND GLUCOSAMINE COMPOSITIONS
EP2127641A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
KR101100614B1 (ko) 2010-09-20 2011-12-29 한국수력원자력 주식회사 농축폐액 건조물의 펠렛화 장치 및 방법과 이를 이용한 유리조성개발 방법
WO2016142582A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation

Also Published As

Publication number Publication date
OA09861A (en) 1994-08-15
SG49741A1 (en) 1998-06-15
CA2099586A1 (en) 1992-05-30
FI982081A (fi) 1998-09-28
GR3022088T3 (en) 1997-03-31
HUT64219A (en) 1993-12-28
GB9026005D0 (en) 1991-01-16
RU2116293C1 (ru) 1998-07-27
OA10024A (en) 1996-10-14
CZ282996B6 (cs) 1997-12-17
AU9040291A (en) 1992-06-25
IE914146A1 (en) 1992-06-03
FI118203B (fi) 2007-08-31
EP0571669A1 (en) 1993-12-01
AU644505B2 (en) 1993-12-09
DE69122780D1 (de) 1996-11-21
PL169722B1 (pl) 1996-08-30
SK54593A3 (en) 1993-10-06
HK78997A (en) 1997-06-20
FI118155B (fi) 2007-07-31
BG61340B1 (en) 1997-06-30
WO1992009557A1 (en) 1992-06-11
DK0639176T3 (da) 1996-12-23
FI982081A0 (fi) 1998-09-28
RU2197475C2 (ru) 2003-01-27
EP0639176B1 (en) 1996-10-16
CZ101993A3 (en) 1994-01-19
JP3375626B2 (ja) 2003-02-10
ZA919401B (en) 1992-07-29
JPH06503082A (ja) 1994-04-07
HU9301568D0 (en) 1993-09-28
KR100192196B1 (en) 1999-06-15
EP0639176A1 (en) 1995-02-22
FI932422A (fi) 1993-05-27
FI932422A0 (fi) 1993-05-27
SK281095B6 (sk) 2000-11-07
PL167976B1 (pl) 1995-12-30
DE69122780T2 (de) 1997-02-20
TW309425B (hu) 1997-07-01
ES2093812T3 (es) 1997-01-01
EP0571669B1 (en) 1996-03-06
BG97767A (bg) 1994-12-02
CA2099586C (en) 2002-06-25
CY2009A (en) 1998-02-20
ATE144244T1 (de) 1996-11-15
US5380922A (en) 1995-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2650807B2 (ja) 複素環式化合物
US9351957B2 (en) Amorphous form of apremilast
HU218205B (hu) Mikronizálásra alkalmas benzol-dimetanol-származék és eljárás előállítására
WO2020126983A1 (en) Methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate active compound product having improved properties, production and formulation thereof
JP2017071558A (ja) 錠剤の衝撃耐性改善賦形剤
EP2303232B1 (en) Micronisable form of salmeterol xinafoate
JP4498679B2 (ja) 結晶性イソキサゾール誘導体およびその医薬製剤
AP323A (en) Drug material suitable for micronisation.
WO1993016031A1 (en) Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
KR101812697B1 (ko) 록소프로펜나트륨 이수화물의 의약품 제제용 미분말의 제조 방법
IL101798A (en) 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate (hydroxynaphthoate) salt of 4-hydroxy- alpha1-[[[6-4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl]-1,3-benzenedimethanol suitable for micronisation
CN1056974C (zh) 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
SI9200252A (sl) Zdravilni material, primeren za mikronizacijo
NZ240788A (en) 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate salt of 4-hydroxy- alpha 1
CA3170742A1 (en) Anatabine powder compositions