SI9200252A - Zdravilni material, primeren za mikronizacijo - Google Patents

Abstract

1 -hidroksi-2-naftalen karboksilatna (hidroksinaftoat) sol 4-hidroksi-alfa1- [[[ 6-( 4- fenilbutoksi) heksil] amino] metil] -1,3- benzendimetanolav obliki sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati in imajo prednostno srednjo velikost delcev od 70 dc 300 um in srednjo učinkovito površino od 4 do ^rr/g'1, uporabna kot zdravilni material pri zdravljenju respiratornih bolezni. Hidroksi naftoatnc ao! (v zahtevan: obliki) lahko pripravimo z gašenjem z vročo organsko/vodno organsko raztopino, ki vsebuje sol, s hladnim organskim/vodnim organskim topilom.

Description

Predloženi izum se nanaša na zdravilni material, primeren za mikronizacijo. Zlasti se predloženi izum nanaša na novo obliko l-hidroksi-2-naftalenkarboksilatne (zatem hidroksi naftoatne) soli 4-hidroksi-a¹-[[j6-(4.f_enilbutoksi)heksil]amino]metil]1,3-benzendimetanola (zatem spojina A), ki se da z lahkoto mikronizirati in na postopek za pripravo te nove oblike.

Angleška patentna prijava št. 2140800A (GB 2140800A) se nanaša na fenetanolaminske derivate s selektivnim stimulativnim delovanjem pri /3-2-adrenoreceptorjih. Spojine lahko uporabljajo inter alia pri zdravljenju respiratornih bolezni povezanih z reverzibilno obstrukcijo dihalnih poti, kot npr. astme in kroničnega bronhitisa. Zlasti GB 2140800A opisuje spojino A in njene fiziološko sprejemljive soli posebno (v primeru 20) njeno hidroksi naftoatno sol. Za spojino A in njeno hidroksi naftoatno sol so ugotovili, da sta zlasti prednostni pri zdravljenju takih respiratornih bolezni.

Ugotovili so, da če pacienti trpijo zaradi respiratornih pogojev, je najbolj ugodno dati ustrezni /3-2 stimulant direktno na mesto delovanja bodisi z inhalacijo ali insuflacijo. Zato, da dajo zdravilo na te načine, je najprej potrebno zagotoviti aktivni ingredient kot fin prašek z ustreznim območjem velikosti delcev. Material, ki ustreza zahtevani specifikaciji velikosti delcev na splošno dobijo z mikronizacijo zdravilne substance z uporabo npr. mlina, kot npr. mlina na tekočo energijo.

Izumitelji smo ugotovili, da če pripravimo hidroksi naftoatno sol spojine A, kot je opisano v GB 2140800A, primer 20, dobimo kristale, ki jih ekstremno težko mikroniziramo do zahtevanega območja velikosti delcev. Te kristale vidimo, da se lepijo na sistem za napajanje (v mlinu na tekočo energijo), pri čemer povzročajo akumulacijo in končno blokiranje. Ta akumulacija in blokiranje (kristalov) preprečuje učinkovito mikronizacijo.

Predmet predloženega izuma je, da zagotovi novo obliko hidroksi naftoatne soli spojine A, ki se da z lahkoto mikronizirati in s katero so premagane pomanjkljivosti (v smislu mikronizacije), združene s specifično kristalno obliko, opisano zgoraj.

V skladu s predloženim izumom je zagotovljena hidroksi naftoatna sol spojine A v obliki sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati.

Izumitelji smo presenetljivo ugotovili, da sedanjo zahtevano obliko hidroksi naftoatne soli spojine A, obliko, ki združuje novo sferično obliko in prosto tekočo in krhko naravo, z lahkoto mikroniziramo v material, primeren za uporabo v dozirnih oblikah, kijih dajemo z inhalacijo ali insuflacijo.

Predloženi izum zagotavlja hidroksi naftoatno sol spojine A v obliki sferičnih rasti mikrokristalov. Ta oblika sestoji iz tankih kristalnih ploščic, urejenih radialno okoli centralnega jedra ali praznine. Oblika ima odprto strukturo v kateri je polimorfna oblika hidroksi naftoata spojine A enaka kot tista, ki so jo dobili v primeru 20 GB 2140800A Oblika, ki jo zagotavljamo sedanji izumitelji, obsega tudi dve ali več sferičnih rasti (mikrokristalov) spojenih skupaj. V predloženem opisu se izraz sferičen nanaša tako na sferično obliko kot tudi na oblike podobne sferični (t.j. sferoidalna). Oblike, podobne sferičnim, vključujejo eliptične (oblika jajca) in deformirane eliptične oblike (oblika hruške).

Sedanja nova oblika hidroksi naftoata spojine A mora biti prosto tekoča. To pomeni, da mora material v tej obliki prosto teči v mlin za prašek, npr. mlin za pršek na tekočo energijo, da dopustimo njegovo učinkovito znižanje velikosti delcev z mikronizacijo v industrijskem merilu. Fizikalne lastnosti materiala, ki določajo njegove tekočnostne lastnosti, vključujejo nasipno gostoto, kohezivnost, velikost delcev in obliko in enotnost glede na velikost delcev.

Idealno ima material, zato da je prosto tekoč, visoko nasipno gostoto, nizko kohezivnost in enotno porazdelitev velikosti delcev. Da dosežemo to idealnost, morajo biti tudi individualni delci v materialu sferične oblike. Predložena nova oblika ustreza tem kriterijem. Z uporabo merilnih postopkov utemeljenih na tistih opisanih od R.L. Carr v Chemical Engineering, 1965, 163 - 168 predložena nova oblika prikazuje visoko prezračeno nasipno gostoto, prednostno od 0,2 do 0,5 gml'¹, posebno od od 0,3 do 0,4 gml'¹, nizko kohezivnost, prednostno od 0 do 20 %, posebno od 0 do 5 %, sferično (ali blizu sferične) obliko delcev in enotno porazdelitev velikosti delcev kot je izmerjeno s koeficientom enotnosti od 1 do 20, prednostno od 1 do 5, značilno približno 3.

Priložena nova oblika hidroksi naftoata spojine A mora biti krhka, to pomeni, da mora biti oblika lahko drobljiva do delcev velikosti, ki je primerna za uporabo v farmacevtski dozirni obliki za dajanje z inhalacijo ali insuflacijo.

Predložena nova oblika hidroksi naftoata spojine A mora biti sposobna mikronizacije. To pomeni, da mora biti oblika lahko drobljiva pri pogojih mikronizacije, npr. v mlinu na tekočo energijo, na delce velikosti, ki je primerna za uporabo v farmacevtski dozirni obliki za dajanje z inhalacijo ali insuflacijo.

Predložena nova oblika hidroksi naftoata spojine A ima prednostno srednjo velikost delcev od 70 do 300 /im, najbolj prednostno od 100 do 200 μία, če izmerimo z laserskim difrakcijskim postopkom, T. Allen v Particle Size Measurement, 1981, 3. izdaja. Porazdelitev velikosti delcev (izmerjeno s sejalno analizo) je v območju 10 do 2000 μία, prednostno od 100 do 1000 μια. Za diskusijo sejalni analizi glej zgornjo referenco od Allena.

Predložena nova oblika hidroksi naftoata spojine A ima prednostno srednjo učinkovito površino od 4 do 12 m²g⁴, najbolj prednostno od 6 do 10 m²g⁴, če izmerimo z dušikovim adsorpcijskim postopkom od Brunnauer, Emmett and Teller (BET), S. Lowell and J.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. izdaja.

Glede na običajne izkušnje, v tehniki mletja praškov svetujejo, da naj bo za optimalne tekočnostne lastnoti material sestavljen iz velikih delcev z nizko učinkovito površino. Izumitelji smo sedaj presenetljivo ugotovili, da v primeru prednostne oblike hidroksi naftoata spojine A nova oblika, ki sestoji iz velikih delcev z visoko učinkovito površino veliko bolj prosto teče kot znana oblika (GB 2140800A, primer 20), ki sestoji iz velikih delcev z nizko učinkovito površino. Ta ugotovitev spodbija običajno izkušenost. Strokovnjaki pri iskanju premagovanja težav zaradi tekočnosti združenih s hidroksi naftoatom spojine A niso pričakovali, da bi izdelali material z novimi oblikovnimi lastnostmi, prednostno velikostjo delcev/učinkovito površino.

Druge ugodne fizikalne lastnosti prikazane s predloženo novo obliko hidroksi nafoata spojine A so nizka stisljivost in relativno nizek kot mirovanja. Te izrazi so definirani in pomeni njihovega merjanja so opisani od R. L. Carr v Chemical Engineering, 1965,163 - 168. Prednostno ima predložena nova oblika kot mirovanja od 25 do 50°, posebno od 40 do 50° in stisljivost od 5 do 25 %, posebno 8 do 20 %.

Priprava predložene nove oblike hidroksi naftoata spojine A dopušča njeno učinkovito mikronizacijo v industrijskem merilu. V skladu z nadaljnjim vidikom predloženega izuma je zato zagotovljen postopek za mikronizacijo hidroksi naftoatne soli spojine A, ki obsega dovajanje hidroksi naftoatne soli spojine A v obliki sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati v mikronizatorju, mikroniziranje hidroksi naftoatne soli, da dobimo mikroniziran material in zbiranje mikroniziranega materiala.

Prednostno predloženo novo obliko hidroksi naftoata spojine A mikroniziramo dokler zbrani material nima območja velikosti delcev primernega za farmacevtske dozirne oblike za dajanje z inhalacijo ali insuflacijo. Primerno območje velikosti delcev za uporabo je od 1 do 10 μ,πι, prednostno od 1 do 5 μτη.

Predloženo novo obliko hidroksi naftoata spojine A lahko pripravimo s katerim koli primernim postopkom. Iz nadaljnjega vidika predloženega izuma je zagotovljen postopek za pripravo hidroksi naftoatne soli spojine A v obliki sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati, pri čemer navedeni postopek obsega gašenje organske ali vodne organske raztopine hidroksi naftoatne soli spojine A z organskim ali vodnim organskim topilom, ki ima nižjo temperaturo kot navedena raztopina, da dobimo sferične rasti mikrokristalov hidroksi naftoatne soli spojine A (produkt) in zbiranje produkta.

Zaradi prikladnosti je organska ali vodna organske raztopina zatem opisana kot vroče in organsko ali vodno organsko topilo, ki ima nižjo temperaturo, je zatem opisano kot mrzlo; to naj bo razumljivo kot relativni in ne kot absolutni izrazi.

Izdelava materiala v obliki velikih sferično oblikovanih kristalov pri zgornji kristalizaciji je ekstremno nenavadna in nepričakovana. Kristalizacija je potem, ko je injicirana, relativno hitra. Take hitre kristalizacije navadno vodijo do izdelave finega materiala z majhno velikostjo delcev.

V zgornjem postopku vodna organska raztopina ali topilo vsebuje do približno 10% (v/v) vode. Prednostno uporabimo vročo organsko raztopino in hladno organsko topilo v zgornjem postopku.

Prednostno ima organsko topilo, ki ga uporabimo v vroči organski ali vroči vodni organski raztopini vrelišče (pri 1,013.10⁵ Pa) od 40° do 150°C, posebno od 60° do 120°C. Hidroksi naftoat spojine A naj bo zmerno topen ali netopen v topilu, če je hladno in topen v topilu, če je vroče. Topila, primerna za uporabo v vroči organski ali vroči vodni organski raztopini, vključujejo nižje alkil (C₁₄) alkohole, kot npr. metanol, etanol in izopropanol, nižje alkil (C_M) etre, kot npr. metil t-butileter in nižje alkil (C_w) estre, kot npr. etil acetat. V posebno prednostni izvedbi predloženega postopka, je organsko topilo, ki ga uporabimo v vroči organski ali vroči vodni organski raztopini nižji alkil alkohol, posebno metanol, etanol ali izopropanol, najbolj posebno metanol.

V vseh zgornjih primerih vroča organska ali vroča vodna organska raztopina lahko vsebuje posamezno topilo ali zmes topil.

Organsko topilo, uporabljeno v hladnem organskem ali hladnem vodnem organskem topilu, naj bo mešljivo z organskim topilom, uporabljenim v vroči organski ali vroči vodni organski raztopini. Prednostno ima le-to točko zmrzovanja od -150° do -20°C, posebno od -130° do -50°C. Hidroksi naftoat spojine A naj bo zmerno topen ali netopen v topilu, če je hladno. Topila, primerna za uporabo v hladnem organskem ali hladnem vodnem organskem topilu vključujejo nižje alkil (C_M) alkohole, kot npr. metanol, etanol in izopropanol, nižje alkil (C_M) etre, kot npr. metil t-butil eter, in nižje alkil (C_{t 4}) estre, kot npr. etil acetat. V posebno prednostni izvedbi predloženega postopka je organsko topilo, ki ga uporabimo v hladnem organskem ali hladnem vodnem organskem topilu, nižji alkil alkohol, posebno metanol, etanol ali izopropanol, najbolj posebno izopropanol.

V vseh zgornjih primerih hladno organsko ali hladno vodno organsko topilo lahko vsebuje posamezno topilo ali zmes topil. Temperatura vroče raztopine in hladnega topila so zbrane, da povzročijo hitro kristalizacijo hidroksi naftoata spojine A tako, da tvorijo sferične rasti mikrokristalov. Uporabljene temperature so v veliki meri odvisne od izbire topila ali topil. Ugodno je temperatura vroče organske ali vroče vodne organske raztopine od 30° do 80°C, posebno od 40° do 70°C. Ugodna je tudi temperatura hladnega organskega ali hladnega vodnega organskega topila od -35° do 15°C, posebno od -25° do 10°C.

Vročo organsko ali vročo vodno organsko raztopino lahko gasimo bodisi z dodatkom k hladnemu organskemu ali hladnemu vodnemu organskemu topilu ali z dodatkom hladnega organskega ali hladnega vodnega organskega topila. Prednostno vročo organsko ali vročo vodno organsko raztopino dodamo k hladnemu organskemu ai hladnemu vodnemu organskemu topilu.

Med postopkom gašenja je prednostno, da vzdržujemo temperaturo zmesi (vroča raztopina in hladno topilo) pri temperaturi pod približno 20°C, posebno od -10° do 20°C, najbolj posebno od 0° do 20°C. Zmes vzdržujemo pri temperaturi v tem območju dokler ves (ali večino) hidroksi naftoat spojine A ne kristalizira kot sferične rasti mikrokristalov. Ta kristalizacijski postopek lahko traja npr. od 10 do 120 minut in zlasti od 20 do 90 minut.

Hidroksi naftoatno sol spojine A lahko raztopimo kot tako v vroči organski ali vroči vodni organski raztopini. Alternativno lahko sol tvorimo in situ z ločeno raztopljeno spojino A in l-hidroksi-2-naftojsko kislino v vroči raztopini.

Izhodni material (spojina A ali hidroksi naftoatna sol spojine A) za uporabo v zgornjem postopku lahko pripravimo s postopki, opisanimi v GB 2140800A.

Čim se tvorijo sferične rasti mikrokristalov v smislu predloženega postopka, jih lahko zberemo s katerim koli postopkom, npr. s filtracijo.

λ

Vsebine zgoraj omenjenih referenc, t.j. GB 2140800A; R L Carr, Chemical Engineering, 1965, 163 - 168; T Allen, Particle Size Measurement, 1981, 3. izdaja. S. Lowell and J E Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. izdaja, so tukaj vključene z referenco.

Predložena nova oblika hidroksi naftoatne soli spojine A, postopki za njeno pripravo in postopki za njeno mikronizacijo so sedaj opisani samo s primeri.

Na slikah:

sl. 1 prikazuje skaniran elektronski mikrograf znane kristalne oblike hidroksi naftoatne soli spojine A, ki jo dobimo s sledečim primerjalnim primerom, navedenim spodaj in sl. 2 prikazuje skaniran elektronski mikrograf zahtevane oblike hidroksi naftoatne soli spojine A, ki jo dobimo s sledečim primerom 8, navedenim spodaj. Ta slika ima tudi vložek, ki prikazuje od blizu površino sferične rasti, ki jo dobimo s postopkom, opisanim v primeru 8.

(A) Priprava hidroksinaftoatne soli spojine A

Primerjalni primer

4-hidroksi-o;¹-[[[6-(4-fenilbutoksi)hesil]amino]metil]-l,3-benzendimetanol (spojina A) raztopimo v vročem (>60°) izopropanolu. Dodamo l-hidroksi-2naftojsko kislino (1 ekv.) v vročem (70°C) izopropanolu. Zmes cepimo, pustimo, da se ohladi na 40°C (približno 2 h) in nato dalje ohladimo na 5°C (približno 2 h). Trden produkt izoliramo s filtracijo, izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu. Produkt, ki ga dobimo, da skaniran elektronski mikrograf, prikazan na sliki

1.

PRIMER 1

Hladen (približno -15°C) izopropanol hitro dodamo k raztopini hidroksi naftoatne soli spojine A v vročem (pribl. 65°C) izopropanolu. Nastalo suspenzijo pustimo stati pri pribl. 5°C 1 h in produkt nato zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu pri 50°C.

PRIMER 2

Hladen (pribl. -15°C) izopropanol hitro dodamo k raztopini hidroksi naftoatne soli spojine A v vročem (pribl. 40°C) metanolu. Nastalo suspenzijo pustimo stati pri pribl. 5°C 1 h in produkt nato zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu pri 50°C.

PRIMER 3 λ

Spojino A (4,63 kg) in l-hidroksi-2-naftojsko kislino (2,10 kg) raztopimo v vročem (pribl. 60°C) metanolu. Raztopino dodamo k hladnemu (pribl. 5°C) izopropanolu. Med dodajanjem pustimo, da temperatura mešane raztopine narašča dokler ne doseže 15°C, nakar zmes vzdržujemo pri 15°C (±2°C) 30 min., nakar produkt izoliramo s filtracijo, izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu pri 40°C.

PRIMER 4

Zmes spojine A (12,4 kg) in l-hidroksi-2-naftojske kisline (5,6 kg) v vročem (57° ± 3°C) metanolu dodamo k hladnemu (pod 15°C) izopropanolu (v danem primeru vsebuje do 6 % (v/v) vode). Med dodajanjem temperatura zmesi ne naraste nad 1520°C. Nastalo suspenzijo mešamo pri približno 20°C približno 1 h. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu pri približno 40°C.

PRIMER 5

Raztopino hidroksi naftoatne soli spojine A v vročem (pribl. 70°C) izopropanolu (9,5 vol.) dodamo v teku 8 min. k hladnemu (5 - 10°C) t-butil metil etru (25 vol.) z mešanjem ob dušiku. Po 30 min. (pribl. 5°C) trden material izoliramo s filtracijo, izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo. Prudukt, ki ga dobimo ima tal. 121,5 137,5°C.

PRIMER 6

Hidroksi naftoatno sol spojine A raztopimo v vročem (75°C) izopropanolu (9,5 vol.) ob dušiku in raztopino pustimo, da se počasi ohladi med mešanjem na 57°C. Dodamo hladen (-30°C) izopropanol (14 vol.), da dobimo zmes, katere temperatura je pribl. 17°C. Po pribl. 4 h trden produkt filtriramo, izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu.

PRIMER 7 λ

Vročo (pribl. 60°C) raztopino spojine A in l-hidroksi-2-naftojske kisline (1 ekv.) v metanolu (5,8 vol.) dodamo med pribl. 1 min. k hladnemu (-10°C) izopropanolu (11,6 vol.) med mešanjem in zmes mešamo pri 0 - 5 °C 1,5 h. Trden produkt zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu.

PRIMER 8

Vročo (60°C) raztopino spojine A in l-hidroksi-2-naftojsko kislino (1 ekv.) v metanolu (5,6 vol.) dodamo med pribl. 0,5 h k hladnemu izopropanolu. Vseskozi med postopkom mešanja vzdržujemo temperaturo zmesi v območju 12° - 17°C. Zmes mešamo 1 h pri 15°C in trdni produkt nato zberemo s filtracijo. Filtrni kolač izperemo s hladnim izopropanolom in posušimo v vakuumu pri 40°C.

Produkt, ki ga dobimo, da skaniran elektronski mikrograf, prikazan na sliki 2. Mikrokristalna narava te nove oblike je vidna iz vložka na sliki 2 in prikazuje od blizu površino ene od dobljenih sferičnih rasti.

(B) Fizikalne lastnosti dveh oblik hidroksi naftoatne soli spojine A

Tabela, prikazana spodaj, prikazuje primerjavo fizikalnih lastnosti znane oblike hidroksi naftoatne soli (pripravljena v zgornjem primerjalnem primeru) z enakimi lastnostnmi predložene nove oblike hidroksi naftoatne soli (pripravljene s postopkom, opisanim v primeru 8).

TABELA

Fizikalne lastnosti

Primerjalni primer

Primer 8

Nasipna gostota (gml·¹)

Stisljivost (%)

Kohezivnost (%)

Kot mirovanja (stopinje)

Srednja velikost delcev (μ-m) (laserska analiza)

Srednja učinkovita površina (nfgm'¹)

0,16

1,9

0,30

9,0

1,3

156

9,6 (BET analiza) (C) Mikronizacija dveh oblik hidroksi naftoatne soli spojine A

Mikronizacija poteka v mikronizatorju na tekočo energijo znanega tipa. Prikladni primeri so opisani in prikazani v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. izdaja, str. 1588, katerih vsebina je tukaj vključena z referenco. Med mikronizacijo surovo zdravilo prihaja skozi lijak in ga curek zraka nosi skozi venturijevo cev v ciklon, kjer strižno delovanje zračnega curka in kolezija delcev zdravila zdrobi kristale. Mikronizirano zdravilo pade iz ciklona v vsebnik; fina snov ostane v izpuhu in jo prestrežemo v velike vakuumske čistilne vreče.

(i) Mikronizacija materiala primerjalnega primera

Med mikronizacijo tega materiala voskast depozit zdravila, ki nastane na steni venturijeve cevi ustavi postopek že po nekaj minutah.

(ii) Mikronizacija materiala iz primera 6

Med mikronizacijo tega materiala le-ta teče gladko iz lijaka skozi venturijevo cev v ciklon. Na venturijevo cev se ne prilepi nič voskastega materiala v teku pribl. 20 min.

Claims (27)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. l-hidroksi-2-naftalenkarboksilatna (hidroksinaftoatna) sol 4-hidroksi-«¹-[[[6-(4fenilbutoksi)heksil]amino]metil]-l,3-benzendimetanola v obliki sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati.
2. 2. Hidroksinaftoatna sol po zahtevku 1, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov srednjo velikost delcev od 70 do 300 μιη, posebno od 100 do 200 μτη.
3. 3. Hidroksinaftoatna sol po bodisi zahtevku 1 ali zahtevku 2, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov srednjo učinkovito površino od 4 do 12 m²g⁴, posebno od 6 do 10 nPg'¹.
4. 4. Hidroksinaftoatna sol po katerem koli od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov porazdelitev velikosti delcev od 100 do 1000 μιη.
5. 5. Hidroksi naftoatna sol po katerem koli od zahtevkov 1 do 4, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov prezračeno nasipno gostoto od 0,2 do 0,5 gml'¹, posebno od 0,3 do 0,4 gml'¹.
6. 6. Hidroksinaftoatna sol po katerem koli od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov kohezivnost od 0 do 20 %, posebno od 0 do 5 %.
7. 7. Hidroksinaftoatna sol po katerem koli od zahtevkov 1 do 6, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov koeficient enotnosti od 1 do 5, posebno približno 3.
8. 8. Hidroksinaftoatna sol po katerem koli od zahtevkov 1 do 7, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov kot mirovanja od 25 do 50°, posebno 40 do 50°.
9. 9. Hidroksi naftoatna sol po katerem koli od zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da imajo sferične rasti mikrokristalov stisljivost od 5 do 25%, posebno 8 do 20 %.
10. 10. Hidroksinaftoatna sol po katerem koli od zahtevkov 1 do 9, označena s tem, da vsaka sferična rast mikrokristalov obsega tanke kristalne ploščice radialno urejene okrog centralnega jedra ali praznine.
11. 11. Postopek za mikronizacijo l-hidroksi-2-naftalenkarboksilatne (hidroksinaftoat) soli 4-hidroksi-a¹-[[[6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino]metil]-l,3-benzendimetanola, označena s tem, da obsega dovajanje hidroksi naftoatne soli 4-hidroksi-a’¹-[[[6(4-fenilbutoksi)heksil]amino]metil]-l,3-benzendimetanola v oblike sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati v mikronizator, mikronizacijo hidroksi naftoatne soli, da dobimo mikroniziran material in zbiranje mikroniziranega materiala.
12. 12. Postopek za pripravo l-hidroksi-2-naftalenkarboksilatne (hidroksinaftoat) soli 4-hidroksi-a¹-[[[6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino]metil]-l,3-benzendimetanola v obliki sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati, označen s tem, da obsega gašenje organske ali vodne organske raztopine hidroksi naftoatne soli z organskim ali vodnim organskim topilom, ki ima nižjo temperaturo kot navedena raztopina, pri čemer nastanejo sferične rasti mikrokristalov hidroksi naftoatne soli.
13. 13. Postopek po zahtevku 12 za pripravo l-hidroksi-2-naftalenkarboksilatne (hidroksinaftoat) soli 4-hidroksi-a¹-[[[6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino]metil]-l,3benzendimetanola v obliki sferičnih rasti mikrokristalov, pri čemer so sferične rasti prosto tekoče, krhke in se dajo mikronizirati, označen s tem, da obsega gašenje vroče organske ali vroče vodne organske raztopine hidroksi naftoatne soli s hladnim organskim ali hladnim vodnim organskim topilom, da dobimo sferične rasti mikrokristalov hidroksi naftoatne soli in zbiranje navedenih sferičnih rasti mikrokristalov.
14. 14. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da vročo organsko raztopino hidroksi naftoatne soli gasimo s hladnim organskim topilom, da dobimo sferične rasti mikrokristalov hidroksi naftoatne soli.
15. 15. Postopek po bodisi zahtevku 13 ali zahtevku 14, označen s tem, da ima organsko topilo, ki ga uporabimo v vroči organski ali vroči vodni organski raztopini, vrelišče (pri 1,013.10⁵ Pa) od 40° do 150°C, posebno od 60° do 120°C.
16. 16. Postopek po zahtevku 15, označen s tem, da organsko topilo obsega nižji (C^) alkil alkohol, nižji (C^) alkil eter ali nižji (C_M) alkil ester.
17. 17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da organsko topilo obsega nižji alkil alkohol, posebno metanol, etanol ali izopropanol, najbolj posebno metanol.
18. 18. Postopek po katerem koli od zahtevkov 13 do 17, označen s tem, da ima organsko topilo, ki ga uporabimo v hladnem organskem ali hladnem vodnem organskem topilu točko zmrzovanja od -150° do -20°C, posebno od -130° do -50°C.
19. 19. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da organsko topilo obsega nižji (C_M) alkil alkohol, nižji (C^) alkil eter ali nižji (C_M) alkil ester.
20. 20. Postopek po zahtevku 19, označen s tem, da organsko topilo obsega nižji alkilni alkohol, posebno metanol, etanol ali izopropanol, najbolj posebno izopropanol.
21. 21. Postopek po katerem koli od zahtevkov 13 do 20, označen s tem, da je temperatura vroče organske ali vroče vodne organske raztopine od 30° do 80°C, posebno od 40° do 70°C.
22. 22. Postopek po katerem koli od zahtevkov 13 do 21, označen s tem, da je temperatura hladnega organskega ali hladnega vodnega organskega topila od -35° do + 15°C, posebno od -25° do +10°C.
23. 23. Postopek po katerem koli od zahtevkov 13 do 22, označen s tem, da med gašenjem vroče organske ali vroče vodne organske raztopine hidroksi naftoatne soli s hladnim organskim ali hladnim vodnim organskim topilom vzdržujemo temperaturo zmesi pri temperaturi pod približno +20°C, posebno od -10° do +20°C, najbolj posebno od 0° do +20°C.
24. 24. Postopek po katerem koli od zahtevkov 13 do 23, označen s tem, da pripravimo vročo organsko ali vročo vodno organsko raztopino hidroksi naftoatne soli z mešanjem l-hidroksi-2-naftojske kisline in 4-hidroksi-a¹-[[[6-(4-fenilbutoksi)15 heksil]amino]metil-l,3-benzendimetanola v vročem organskem ali vročem vodnem organskem topilu.
25. 25. Uporaba spojine po katerem koli od zahtevkov 1 do 10, označena s tem, da pripravimo mikronizirane hidroksi naftoatne soli.
26. 26. Uporaba po zahtevku 25, označena s tem, da pripravimo mikronizirano hidroksi naftoatno sol, ki ima velikostno območje delcev prikladno za farmacevtske dozirne oblike, za dajanje z inhalacijo ali insuflacijo.
27. 27. Uporaba bodisi po zahtevku 25 ali zahtevku 26, označena s tem, da mikronizacijo povzročimo z uporabo mlina na tekočo energijo.