FI118155B - Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydrokdi-alfa1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydrokdi-alfa1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI118155B FI118155B FI932422A FI932422A FI118155B FI 118155 B FI118155 B FI 118155B FI 932422 A FI932422 A FI 932422A FI 932422 A FI932422 A FI 932422A FI 118155 B FI118155 B FI 118155B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- organic
- hot
- hydroxy
- cold
- hydroxynaphthoate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
118155.......
Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-l,3-bentseenidimeta-nolin l-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi - Förfarande för framställning av för skötsel av andningsstörningar nyttig 4-5 hydroxi-a1-[[[6-(4-fenylbutoxi)hexyl]-amino]metyl]-l/3-bensendimetanols 1-hydroxi- 2-naftalenkarboxylat(hydroxinaftoat)salt Tämä keksintö koskee menetelmää hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-l,3-10 bentseenidimetanolin (tämän jälkeen yhdiste A) l-hydroksi-2-naftaleeni-karboksy-laatti(hydroksinaftoaatti) suolan valmistamiseksi mikrokiteiden pallomaisten yhteen-kasvettumien muodossa, pallomaisten yhteenkasvettumien ollessa vapaasti soluvia, murenevia ja mikronisoituvia.
15 GB-patenttijulkaisu 2140800A koskee fenetanoliamiinijohdannaisia, joilla on selektiivistä stimulanttivaikutusta β-2-adrenoreseptoreihin. Yhdisteitä voidaan käyttää mm. hoitamaan respiratorisia sairauksia, jotka liittyvät palautuvaan hengitystiehyeiden tukkeutumiseen, kuten astmaa ja kroonista keuhkoputken tulehdusta. Erityisesti GB-patenttijulkaisussa 2140800A kuvataan yhdiste A ja sen fysiologisesti hyväksyttävät 20 suolat, erityisesti (esimerkissä 20) sen hydroksinaftoaattisuola. Yhdisteen A ja sen hydroksinaftoaattisuolan on keksitty olevan erityisen edullisia tällaisten respiratoris-ten sairauksien hoidossa.
• · » · • · · • · * .
* * *:* Hoidettaessa potilaita, jotka kärsivät respitratorisista tiloista on keksitty mukavim- • · · t 25 maksi vapauttaa sopiva β-2-stimulantti suoraan vaikutuskohtaan, joko inhalaatiolla • · tai insufflaatiolla. Lääkkeen antamiseksi näillä reiteillä on ensin välttämätöntä saada aktiivinen valmistusaine hienojakoiseksi jauheeksi, jolla on sopiva hiukkaskokoalue. Materiaalia, joka täyttää vaaditun hiukkaskokomääritelmän, saadaan yleensä mik-;·. ronisoimalla lääkeaine käyttämällä esimerkiksi myllyä, kuten neste-energiamyllyä .*··. 30 (fluid-energy mill).
• · · Tämän keksinnön keksijät ovat keksineet, että kun yhdisteen A hydroksinaftoaatti- • ♦ *···* suola valmistetaan tavalla, joka kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2140800A, esi- ,/S merkki 20, saadaan kiteitä, joiden mikronisointi vaadittuun hiukkaskokoon on ää- ··* 35 rimmäisen vaikeaa. Näiden kiteiden nähdään tarttuvan syöttöjärjestelmään (neste- , 2 118155 energiamyllyssä) aiheuttaen kerääntymistä ja lopulta tukkeutumista. Tämä (kiteiden) kerääntyminen ja tukkeutuminen estää tehokkaan mikronisoinnin.
Tämän keksinnön kohteena on aikaansaada yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan 5 uusi, helposti mikronisoitava muoto, jolla voitetaan edellä kuvattuun erityiseen kiteiseen muotoon liittyvä (mikronisoitumis)haitta.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan yhdisteen A hydroksinaftoaattisuola, ''* joka on mikrokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien muodossa, pallomaisten 10 yhteenkasvettumien ollessa vapaasti soluvia, hauraita ja mikronisoituvia.
Keksinnön keksijät ovat hämmästyttävällä tavalla keksineet, että keksinnön mukaisesti saatu yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan muoto, jossa yhdistyy uusi pallomainen muoto ja vapaastisoluvuus ja hauras luonne, on helposti mikronisoitavissa 15 materiaaliksi, joka soveltuu käytettäväksi annostelumuodoissa, jotka annetaan inha-laatiolla tai insufflaatiolla.
Tämä keksintö aikaansaa yhdisteen A hydroksinaftoaatin mikrokiteisten pallomaisten yhteenkertymien muodossa. Tämä muoto koostuu ohuista kiteisistä levyistä, jotka 20 ovat järjestäytyneet radiaalisesti keskellä olevan ytimen tai ontelon ympärille. Muodolla on avoin rakenne, jossa yhdiste A-hydroksinaftoaatin polymorfinen muoto on sama kuin GB-patenttijulkaisun 2140800A esimerkissä 20 saatu. Tämän keksinnön keksijöiden aikaansaama muoto ottaa myös huomioon kaksi tai useampaa (mikroki-teiden) pallomaista yhteenkasvettumaa fuusioituneena yhteen. Tässä selityksessä 25 käsite "pallomainen" viittaa sekä pallo-että pallomaiseen (ts. sferoidiseen) muo- • » toon. Pallomaisiin muotoihin pitäisi lukea mukaan elliptiset (munanmuotoiset) ja • * :*·*: vääntyneet elliptiset (päärynämäiset) muodot.
Keksinnön mukaan saadun yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodon on oltava vapaasti 30 soluvaa. Tämä tarkoittaa, että muodon on soluttava vapaasti jauhemyllyyn, esimer- ··* *. kiksi neste-energiajauhemyllyyn sallimaan sen hiukkaskoon tehokkaan pienentämi- • · · *::: sen mikronisoimalla teollisessa mittakaavassa. Materiaalin fysikaalisiin ominaispiirtei- *"** siin, jotka määräävät sen soluvuusominaispiirteet, luetaan mukaan sen irtotiheys, * ..*·* koossa pysyvyys, hiukkaskoko ja muoto ja hiukkaskoon tasaisuus.
*»« 35 ' ' 3 118155
Ihanteellisesti materiaalin pitäisi olla vapaasti soluvaa, sillä pitäisi olla suuri irtotihe-ys, alhainen koossa pysyvyys ja tasainen hiukkaskokojakauma. Tämän ihanteen to- - teuttamiseksi materiaalin sisällä olevien yksittäisten hiukkasten pitäisi myös olla muodoltaan pallomaisia. Tässä kuvattu uusi muoto täyttää nämä kriteerit. Käyttä-5 mällä mittausmenetelmiä, jotka perustuvat menetelmiin, jotka R.L.Carr kuvaa teoksessa Chemical Engineering. 1965, 163-168, keksinnön mukaisella uudella muodolla on suuri ilmastettu irtotiheys, edullisesti 0,2 - 0,5 gml'1, erityisesti 0,3 - 0,4 gml1, alhainen koossa pysyvyys, edullisesti 0 - 20 %, erityisesti 0 - 5 %, pallomainen (tai lähes pallomainen) hiukkasmuoto ja tasainen hiukkaskokojakauma, mitattuna talo saisuuskertoimella, joka on 1 - 20, edullisesti 1 -5, tyypillisesti noin 3.
Keksinnön mukaan saadun uuden yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodon on oltava haurasta. Tämä tarkoittaa, että muodon on murruttava helposti hiukkasiksi, joiden koko on sopiva inhalaatiolla tai insufflaatiolla vapautettavassa farmaseuttisessa an-15 nostelumuodossa käyttöä varten. ,
Keksinnön mukaan saadun uuden yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodon on oltava mikronisoituvaa. Tämä tarkoittaa, että muodon on murruttava helposti mikronisoin-tiolosuhteissa, esimerkiksi neste-energiamyllyssä hiukkasiksi, joiden koko on sopiva 20 inhalaatiolla tai insufflaatiolla vapautettavassa farmaseuttisessa annostelumuodossa käyttöä varten.
• · • · · • · · ♦ · :*·.· Keksinnön mukaan saadulla uudella yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodolla on edulli- • · ··· sesti keskimääräinen hiukkakoko 70 - 300 pm, edullisimmin 100 - 200 pm, mitattu- • · · * ·*· : 25 na laserdiffraktiomenetelmällä, T. Allen teoksessa Particle Size Measurement, 1981, • · · ' I t 3. painos. Hiukkaskokojakauma (mitattuna seula-analyysillä) on alueella 10 - 2 000 • · pm, edullisesti 100 - 1 000 pm. Seula-analyysiä koskevaa kuvausta varten katso edellä olevaa Allen-viitettä.
·· • · • ·· ]···. 30 Keksinnön mukaan saadulla uudella yhdiste A-hydroksinaftoaattimuodolla on edulli- • · \ sesti keskimääräinen pinta-ala 4 - 12 n^g'1, edullisimmin 6 - 10 rr^g'1, mitattuna • · · ··*! typpiadsorptiomenetelmällä, jonka ovat kuvanneet Brunnauer, Emmert ja Teller *···* (BET), S. Lowell ja J.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. painos.
»*· « « · · • · * • · • · • · · 4 118155
Tavanomainen tietämys jauheenjauhatusalalta ehdottaa, että optimaalisia solu-vuusominaisuuksia varten materiaalin pitäisi koostua suurista hiukkasista, joilla on T
pieni pinta-ala. Tämän keksinnön keksijät ovat hämmästyttävällä tavalla keksineet, että yhdiste A-hydroksinaftoaatin edullisessa tapauksessa uusi muoto, joka koostuu 5 suurista hiukkasista, joilla on suuri pinta-ala, on paljon vapaammin soluvaa kuin tunnettu muoto (GB-214040800, esimerkki 20), joka koostuu suurista hiukkasista, joilla on pieni pinta-ala. Tämä keksintö on ristiriidassa tavanomaisen tietämyksen kanssa. Ammattimiehen, joka yrittää voittaa yhdiste A-hydroksinaftoaatin soluvuus-vaikeudet, ei oltaisi odotettu tuottavan materiaalia, jolla on uuden muodon edulliset 10 hiukkaskoko/pinta-ala-ominaisuudet.
Muita yhdiste A-hydroksinaftoaatin uudella muodolla olevia edullisia fysikaalisia ominaisuuksia ovat alhainen kokoonpuristuvuus ja suhteellisen pieni kitkakulma (angle of repose). Nämä käsitteet määritellään ja niiden mittaustavat kuvataan teoksessa 15 R.L.Carr: Chemical Engineering. 1965, 163-168. Keksinnön mukaisella uudella muodolla on edullisesti kitkakulma 25 - 50°, erityisesti 40 - 50°, kokoonpuristuvuus 5 -25 %, erityisesti 8 - 20 %.
Keksinnön mukaan saadun yhdiste A-hydroksinaftoaatin uuden muodon aikaansaa-20 minen sallii sen tehokkaan mikronisoinnin teollisessa mittakaavassa.
Edullisesti keksinnön mukaan saatua yhdiste A-hydroksinaftoaatin uutta muotoa on mikronisoitu kunnes kerätyn materiaalin hiukkaskokoalue on sellainen, joka on sopi- • · ··· va inhalaatiolla tai insufflaatiolla vapautettaviin farmaseuttisiin annosmuotoihin. So- ·*·· :*·.· 25 piva hiukkaskokoalue tähän käyttöön on 1 -10 pm, edullisemmin 1 - 5 pm.
• · ·· · • · · • · • * Täsmällisyyden vuoksi, orgaanista tai vesipitoista orgaanista liuosta kutsutaan tä- män jälkeen "kuumaksi" ja orgaanista tai vesipitoista orgaanista liuotinta, jolla on alhaisempi lämpötila, kuvataan tämän jälkeen "kylmäksi", nämä on ymmärrettävä .···. 30 suhteellisiksi eikä absoluuttisiksi käsitteiksi.
• ·
• M
• « · ·;;; Suuren pallonmuotoisen, kiteisen materiaalin tuottaminen edellä kuvatusta kiteytyk- • · *·;·* sestä on erittäin epätavallista ja odottamatonta. Kun kiteytyminen kerran on alka- nut, se on suhteellisen nopeaa. Tällainen "nopea" kiteytyminen johtaa tavallisesti 35 hienon materiaalin muodostumiseen, jolla on pieni hiukkaskoko.
5 118155
Edellä olevassa menetelmässä "vesipitoinen orgaaninen "liuos tai liuotin sisältää jopa noin 10 % (tilavuus/tilavuus) vettä. Edullisesti edellä olevassa menetelmässä käytetään kuumaa orgaanista liuotinta ja kylmää orgaanista liuotinta.
5 Kuumalla orgaanisella tai kuumalla vesipitoisella orgaanisella liuoksella on kiehumispiste (101,325 kPa:ssa, 760 mmHg) 40 - 150 °C, erityisesti 60 - 120 °C. Yhdiste A-hydroksinaftoaatin pitäisi olla liuottimeen kylmänä niukkaliukoista tai liukenematonta, ja kuumana liuottimeen liukoista. Kuumassa orgaanisessa tai kuumassa vesipitoisessa orgaanisessa liuoksessa käyttöön sopivia liuottimia ovat mm. alempi al-10 kyyli-(Ci-4)-alkoholit kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, alempi alkyyli-(Ci-4)-eetterit kuten metyyli-t-butyylieetteri, ja alempi alkyyli-(Ci.4)-esterit kuten etyyliasetaatti. Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä erityisen edullisessa suoritusmuodossa kuumassa orgaanisessa tai kuumassa vesipitoisessa orgaanisessa liuoksessa käytetty orgaaninen liuotin on alempi alkyyli-alkoholia, erityisesti metanolia, etanolia 15 tai isopropanolia, erityisimmin metanolia.
Kaikissa edellä olevissa tapauksissa kuuma orgaaninen tai kuuma vesipitoinen orgaaninen liuos voi sisältää yhtä ainoaa liuotinta tai liuottimien seosta.
20 Kylmässä orgaanisessa tai kylmässä vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa käyte-tyn orgaanisen liuottimen pitäisi olla sekoittuvaa orgaanisen liuottimen kanssa, jota käytetään kuumassa orgaanisessa tai kuumassa vesipitoisessa orgaanisessa liuok-sessa. Edullisesti sen jäätymispiste on -150 - -20 °C, erityisesti -130 - -50 °C. Yhdis- • « ··· te A-hydroksinaftoaatin pitäisi olla kylmänä liuottimeen niukkaliukoista tai liukene- • * · * :*·.· 25 matonta. Kylmässä orgaanisessa tai kylmässä vesipitoisessa orgaanisessa liuotti- • · ·*·*· messa käyttöön sopivia liuottimia ovat mm. alempi alkyyli-(Ci-4)-alkoholit kuten me- • · tanoli, etanoli, isopropanoli, alempi alkyyli-(Ci-4)-eetterit kuten metyyli-t-butyylieet- teri, ja alempi alkyyli-(Ci.4)-esterit kuten etyyliasetaatti. Keksinnön mukaisen mene- telmän eräässä erityisen edullisessa suoritusmuodossa kylmässä orgaanisessa tai ; .*··. 30 kylmässä vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa käytetty orgaaninen liuotin on • « · ·, alempi alkyyli-alkoholia, erityisesti metanolia, etanolia tai isopropanolia, erityisimmin * * · ·;;; isopropanolia.
• · * · • · · ..*· Kaikissa edellä olevissa tapauksissa kylmä orgaaninen tai kylmä vesipitoinen orgaa- :>tt: 35 ninen liuos voi sisältää yhtä ainoaa liuotinta tai liuottimien seosta.
6 118155 "Kuuman" liuoksen ja "kylmän" liuoksen lämpötila valitaan aikaansaamaan yhdiste ^ A-hydroksinaftoaatin nopean kiteytymisen niin, että muodostuu mikrokiteiden pallomaisia yhteenkasvettumia. Käytetyt lämpötilat riippuvat suuressa määrin liuottimen tai liuotinten valinnasta. Mukavasti kuuman orgaanisen tai kuuman vesipitoisen 5 orgaanisen liuoksen lämpötila on 30 - 80 °C, erityisesti 40 - 70 °C. Myös mukavasti kylmän orgaanisen tai kylmän vesipitoisen orgaanisen liuottimen lämpötila on -35 -15 °C, erityisesti -25 - 10 °C.
Kuuma orgaaninen tai kuuma vesipitoinen orgaaninen liuos voidaan jäähdyttää li-10 säämällä kylmää orgaanista tai kylmää vesipitoista orgaanista liuotinta. Edullisesti kuuma orgaaninen tai kuuma vesipitoinen orgaaninen liuos lisätään kylmään orgaaniseen tai kylmään vesipitoiseen orgaaniseen liuottimeen.
Jäähdytysmenetelmän aikana on edullista ylläpitää seoksen ("kuuman" liuoksen ja 15 "kylmän" liuoksen) lämpötila lämpötilassa alle noin 20 °C, erityisesti -10 - 20 °C:ssa, erityisimmin 0 - 20 5C:ssa. Seosta pidetään lämpötilassa tällä alueella kunnes kaikki (tai suurin osa) yhdiste A-hydroksinaftoaatista on kiteytynyt mikrokiteiden pallomaisina yhteenkasvettumina. Tämä kiteytysprosessi voi kestää esimerkiksi 10 -120 min, erityisesti 20 - 90 min.
20
Yhdisteen A hydroksinaftoaattisuola voidaan liuottaa sellaisenaan kuumaan orgaani- • * ·.*·· seen tai kuumaan vesipitoiseen orgaaniseen liuokseen. Vaihtoehtoisesti suola voi- • daan muodostaa in situ liuottamalla yhdiste A ia l-hvdroksi-2-naftoehappo erikseen ..*·* "kuumaan" liuokseen.
y: 25 • Lähtöaine (yhdiste A tai yhdisteen A hydroksinaftoaattisuola) edellä olevaa mene-telmää varten voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisussa 2140800A kuvatuilla menetelmillä.
• · » · • ·# * 30 Kun mikrokiteiden pallomaiset yhteenkasvettumat on muodostettu keksinnön mu- ··· |·φ kaisella menetelmällä, ne voidaan kerätä millä hyvänsä sopivalla menetelmällä, esi- • 1 "" merkiksi suodattamalla. ; • · r • · ···
Edellä mainittujen viitteiden, ts. GB-patenttijulkaisun 2140800A; R L Carr, Chemical φ«· 35 Engineering, 1965, 163-168; T Allen, Particle Size Measurement, 1981, 3. painos. S.
7 118155
Lowell ja J E Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. painos, sisällöt liitetään täten tähän viitteeksi.
Yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan keksinnön mukainen uusi muotoja menetel-5 mät sen mikronisoimiseksi kuvataan nyt vain esimerkinomaisesti.
Piirustuksissa:
Kuvioi on pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva yhdiste A:n hydroksinaftoaatti-10 suolan tunnetusta kidemuodosta, joka on saatu alla esitetyn vertailu- esimerkin mukaisesti, ja
Kuvio 2 on pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva yhdiste A:n hydroksinaftoaattisuolan vaaditusta muodosta, joka on saatu alla esitetyn esimerkin 8 15 mukaisesti. Tässä kuviossa on myös liite, jossa esitetään, lähikuvana, esimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä saadun pallomaisen yhteenkas-vettuman pinta.
(A) Yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan valmistus 20
Vertailuesimerkki • · • · · • · · • · ί/.j 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]amino]metyyli]-l,3-bentseenidimeta- „;{* nolia (yhdiste A) liuotettiin kuumaan (>60 °C) isopropanoliin. Lisättiin l-hydroksi-2- 25 naftoehapon (1 ekvivalentti) liuosta kuumassa (70 °C) isopropanolissa. Seos siirros-:*·*: tettiin siemenkiteellä, annettiin jäähtyä 40 °C:een (noin 4 tuntia) ja jäähdytettiin :T: sitten edelleen 5 °C:een (noin 2 tuntia). Kiinteä tuote eristettiin suodattamalla, pes tiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä. Saadulla tuotteella saatiin kuviossa 1 esitetty pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva.
30 * * *
Esimerkki 1 ··· — -........
• · · · • · • * T Kylmää (noin -15 °C) isopropanolia lisättiin nopeasti yhdisteen A hydroksinaftoaatti- suolan liuokseen kuumassa (noin 65 °C) isopropanolissa. Tulokseksi saatu suspensio • · · • · • · • · * 118155 8 sai seistä noin 5 °C:ssa 1 tunnin ajan, ja sitten tuote kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa.
Esimerkki 2 5
Kylmää (noin-15 °C) isopropanolia lisättiin nopeasti yhdisteen A hydroksinaftoaatti-suolan liuokseen kuumassa (noin 40 °C) metanolissa. Tulokseksi saatu suspensio sai seistä noin 5 °C:ssa 1 tunnin ajan, ja sitten tuote kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa.
10 Γ
Esimerkki 3
Yhdistettä A (4,63 kg) ja l-hydroksi-2-naftoehappoa (2,10 kg) liuotettiin kuumaan (noin 60 °C) metanoliin. Liuos lisättiin kylmään (noin 5 °C) isopropanolia. "Sekoite-15 tun" liuoksen lämpötila sai kohota lisäyksen aikana kunnes se saavutti 15 °C, minkä jälkeen seosta pidettiin 15 °C:ssa (±2 °C) 30 min ajan, minkä jälkeen tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa.
Esimerkki 4 20
Yhdisteen A (12,4 kg) ja l-hydroksi-2-naftoehapon (5,6 kg) seosta kuumassa (57 °C
• · ± 3 °C) metanolissa lisättiin kylmään (alle 15 °C) isopropanoliin (joka sisältää mah- • * dollisesti jopa 6 % (tilavuus/tilavuus) vettä). Seoksen lämpötila ei kohonnut lisäyk- ..!·* sen aikana yli 15 - 20 °C:een. Tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin noin 20 • · \**j 25 öC:ssa noin 1 tunnin ajan. Sitten kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin kylmäl- • · · J *,·* lä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä noin 40 °c:ssa. f • · * * · · • · ·
Esimerkki 5 • · • · • *· 30 Yhdisteen A hydroksinaftoaattisuolan liuosta kuumassa (noin 70 °C) isopropanolissa li. (0,5 tilavuutta) lisättiin 8 min aikana kylmään (5 -10 °C) t-butyylimetyylieetteriin *···, (25 tilavuutta) sekoittaen typen alla. 30 min jälkeen (noin 5 °C:ssa) kiinteä aine eris- • · tettiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin. Saadun tuotteen ••t sulamispiste oli 121,5 -137,5 °C.
: 35 9 .....
118155
Esimerkki 6
Yhdisteen A hydroksinaftoaattisuola liuotettiin kuumaan (75 °C) isopropanoliin (9,5 tilavuutta) typen alla, ja liuos sai jäähtyä sekoitettuna hitaasti 57 °C:een. Lisättiin 5 kylmää (-30 °C) isopropanolia, jolloin saatiin seos, jonka lämpötila oli noin 17 °C.
Noin 4 tunnin kuluttua kiinteä tuote suodatettiin, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä.
Esimerkki 7 10
Yhdiste A: n ja l-hydroksi-2-naftoehapon (1 ekvivalentti) kuumaa (noin 60 °C) liuosta metanolissa (5,8 tilavuutta) lisättiin noin 1 min aikana sekoittaen kylmään (-10 °C) isopropanoliin (11,6 tilavuutta), ja seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan 0-5 °C:ssa. Kiinteä tuote kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kui-15 vattiin tyhjössä.
Esimerkki 8
Yhdiste A:n ja l-hydroksi-2-naftoehapon (1 ekvivalentti) kuumaa (noin 60 °C) liuos-20 ta metanolissa (5,6 tilavuutta) lisättiin noin 0,5 tunnin aikana kylmään isopropanoliin. Seoksen lämpötila pidettiin koko sekoitusprosessin ajan alueella 12 -17 °C.
* · ·.**: Seosta sekoitettiin 1 tunti 15 °C:ssa, ja sitten kiinteä tuote kerättiin suodattamalla.
• ·
Suodatinkakku pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa. Saa- « dulla tuotteella oli kuviossa 2 esitetty pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva. Tämän • 1 \1·· 25 uuden muodon mikrokiteinen luonne voidaan nähdä kuvion 2 liitteestä, jossa esite- • · ♦ • V tään lähikuvassa pinta yhdellä saaduista pallomaisista yhteenkasvettumista.
• 1 « • · · • · · (B) Yhdisteen A hvdroksinaftoaattisuolan kahden muodon fysikaaliset ominaisuudet • · • · ·····'.· 30 Alla esitetyssä taulukossa verrataan hydroksinaftoaattisuolan tunnetun muodon « · · )·_ (edellä olevassa vertailuesimerkissä valmistettuna) fysikaalisia ominaisuuksia hyd- • ·-> roksinaftoaattisuolan (valmistettuna esimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä) uuden • · 'V muodon samoihin ominaisuuksiin.
· « · ...
• · · • · • · • · · 10 118155
Taulukko
Fysikaalinen Vertailu- Esimerkki 8 ominaisuus esimerkki 5
Irtotiheys (gml'1) 0,16 0,30
Kokoonpuristuvuus (%) ; 40 9,0
Koossapysyminen (5) 82 1,3
Kitkakulma (°) 65 41 10 Keskimääräinen hiukkaskoko (pm) 26 156 (Laseranalyysi)
Keskimääräinen pinta-ala (mV1) 1,9 9,6 (BET-analyysi) 15 fd Yhdiste A: n hvdroksinaftoaattisuolan kahden muodon mikronisointi
Mikronisointi tapahtuu tunnetuntyyppisessä neste-energiamikronisoijassa. Sopivia esimerkkejä esitetään ja kuvataan teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. painos, sivulla 1588, jonka sisältö liitetään täten tähän viitteeksi. Mikroni-20 soinnin aikana raaka lääke kulkee suppilon kautta ja kuljetetaan venturin kautta ilmavirralla sykloniin jossa ilmasuohkujen ja lääkehiukkasten törmäysten leikkaus-vaikutus murtaa kiteet. Mikronisoitu lääke putoaa syklonista astiaan, "hienojakoiset aineet" poistuvat poistovirtaukseen ja siepataan suuriin "pölynimuripusseihin".
« · · • Ψ · · :1·.· 25 fij Vertailuesimerkkimateriaalin mikronisointi * 1 • 1 · * · · .
* ♦ 1 • · ·1·1: Tämän materiaalin mikronisoinnin aikana venturin seinämälle muodostui lääkkeen vahamainen kerrostuma aiheuttaen prosessin pysäyttämisen vain muutaman minuu-tin jälkeen.
!·2. 30 « · * · · *. (ii) Esimerkin 6 materiaalin mikronisointi • · · · 2 *·;·1 Tämä materiaali virtasi mikronisointinsa aikana tasaisesti suppilosta, venturin läpi ja « .,‘j1 sykloniin. Noin 20 min käyttöajan aikana venturin seinämälle ei tarttunut lainkaan i«» : : 35 vahamaista materiaalia.
* 1 1
Claims (12)
1. Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-l,3-bentseenidimetano-
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksinafto-15 aattisuolan kuumaa orgaanista liuosta jäähdytetään kylmällä orgaanisella liuottimel- la, jolloin saadaan hydroksinaftoaattisuolan mikrokiteiden pallomaisia yhteenkasvet- Ί. tumia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumassa 20 orgaanisessa tai kuumassa vesipitoisessa orgaanisessa liuoksessa käytetyn orgaanisen liuottimen kiehumispiste (101 kPa/1 bar/760 mmHg) on 40 - 150°C, erityisesti 60 - 120°C.
• · • « * · · • · · • · ··· 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen ·*·· :*♦,· 25 liuotin käsittää alempi-(Ci-4)-alkyylialkoholia, alempi-(Ci.4)-alkyylieetteriä tai alempi- • · (Ci.4)-alkyyliesteriä. • · • · · • · · • « «
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen :*. liuotin käsittää alempi alkyyli-alkoholia, erityisesti metanolia, etanolia tai isopropa- .·*·. 30 nolia, erityisesti metanolia. • · • Λ · * · · •"j
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kyl- • · *·;·* mässä orgaanisessa tai kylmässä vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa käytetyn >#;i* orgaanisen liuottimen jäätymispiste on -150 - -20°C, erityisesti -130 - -50°C. : : 35 • · · ' 12 .,, 118155
5 Iin l-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi mikrokiteiden pallomaisten yhteenkasvettumien muodossa, pallomaisten yhteenkas-vettumien ollessa vapaasti soluvia, murenevia ja mikronisoituvia, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää hydroksinaftoaattisuolan kuuman orgaanisen tai kuuman vesipitoisen orgaanisen liuoksen jäähdyttämisen kylmällä orgaanisella tai kylmällä 10 vesipitoisella orgaanisella liuottimena, jolloin saadaan hydroksinaftoaattisuolan mikrokiteiden pallomaisia yhteen kasvettu m ia, ja kerätään mainitut mikrokiteiden pallo-maiset yhteenkasvettumat.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin käsittää alempi-(Ci-4)-alkyylialkoholia, alempi-(Ci-4)-alkyylieetteriä tai alempi-(Ci.i)-alkyyliesteriä.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin käsittää alkyylialkoholia, erityisesti metanolia, etanolia tai isopropanolia, eri-tyisimmin isopropanolia.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuulo man orgaanisen tai kuuman vesipitoisen orgaanisen liuoksen lämpötila on 30 - 80°C, erityisesti 40 - 70°C.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kylmän orgaanisen tai kylmän vesipitoisen orgaanisen liuottimen lämpötila on 15 -35 - +15°C, erityisesti -25 - +10°C.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1 -10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksinaftoaattisuolan kuuman orgaanisen tai kuuman vesipitoisen orgaanisen 1 liuoksen jäähdytyksen aikana kylmällä orgaanisella tai kylmällä vesipitoisella or-20 gaanisella liuottimena seoksen lämpötila pidetään lämpötilassa alle noin +20°C, erityisesti-10 -+20°C:ssa, erityisimmin 0 -+20°C:ssa.
• · • · · • · · • · ;*·.· 12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että « * ··· hydroksinaftoaattisuolan kuuma orgaaninen tai kuuma vesipitoinen orgaaninen liuos • · · 25 valmistetaan sekoittamalla l-hydroksi-2-naftoehappoa ja 4-hydroksi-a1-[[[6-(4- • · fenyylibutoksi)heksyyli]amino]metyyli]-l,3-bentseenidimetanolia kuumassa orgaani-sessa tai kuumassa vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa. • · • · • ·· »·· • · • · • · · ··.··' *···' ···· • · · • · • * ·*· * • * · · • · · . • · . «:· • · ':Λ ··· 13 118155 ' - ti
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026005A GB9026005D0 (en) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Drug material suitable for micronisation |
| GB9026005 | 1990-11-29 | ||
| GB9102108 | 1991-11-28 | ||
| PCT/GB1991/002108 WO1992009557A1 (en) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Benzenedimethanol suitable for micronisation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI932422A FI932422A (fi) | 1993-05-27 |
| FI932422A0 FI932422A0 (fi) | 1993-05-27 |
| FI118155B true FI118155B (fi) | 2007-07-31 |
Family
ID=10686212
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI932422A FI118155B (fi) | 1990-11-29 | 1993-05-27 | Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydrokdi-alfa1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi |
| FI982081A FI118203B (fi) | 1990-11-29 | 1998-09-28 | Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI982081A FI118203B (fi) | 1990-11-29 | 1998-09-28 | Menetelmä valmistaa farmaseuttinen 4-hydroksi-a1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)-heksyyli]amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti-(hydroksinaftoaatti)suolaa sisältävä annosmuoto |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380922A (fi) |
| EP (2) | EP0639176B1 (fi) |
| JP (1) | JP3375626B2 (fi) |
| KR (1) | KR100192196B1 (fi) |
| AT (1) | ATE144244T1 (fi) |
| AU (1) | AU644505B2 (fi) |
| BG (1) | BG61340B1 (fi) |
| CA (1) | CA2099586C (fi) |
| CY (1) | CY2009A (fi) |
| CZ (1) | CZ282996B6 (fi) |
| DE (1) | DE69122780T2 (fi) |
| DK (1) | DK0639176T3 (fi) |
| ES (1) | ES2093812T3 (fi) |
| FI (2) | FI118155B (fi) |
| GB (1) | GB9026005D0 (fi) |
| GR (1) | GR3022088T3 (fi) |
| HK (1) | HK78997A (fi) |
| HU (1) | HU218205B (fi) |
| IE (1) | IE914146A1 (fi) |
| OA (2) | OA09861A (fi) |
| PL (2) | PL169722B1 (fi) |
| RU (2) | RU2116293C1 (fi) |
| SG (1) | SG49741A1 (fi) |
| SK (1) | SK281095B6 (fi) |
| TW (1) | TW309425B (fi) |
| WO (1) | WO1992009557A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA919401B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
| WO1993016031A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-08-19 | Glaxo Group Limited | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation |
| US6254882B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
| EP1169019B1 (en) | 1999-04-14 | 2003-02-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| EP1328278A4 (en) | 2000-09-26 | 2004-06-16 | Univ Temple | ANALGETIC AND GLUCOSAMINE COMPOSITIONS |
| EP2127641A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| KR101100614B1 (ko) | 2010-09-20 | 2011-12-29 | 한국수력원자력 주식회사 | 농축폐액 건조물의 펠렛화 장치 및 방법과 이를 이용한 유리조성개발 방법 |
| WO2016142582A1 (en) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Fermion Oy | Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
-
1990
- 1990-11-29 GB GB909026005A patent/GB9026005D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-28 RU RU93040704A patent/RU2116293C1/ru active
- 1991-11-28 AT AT92900167T patent/ATE144244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 SK SK545-93A patent/SK281095B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 HU HU9301568A patent/HU218205B/hu unknown
- 1991-11-28 PL PL91308211A patent/PL169722B1/pl unknown
- 1991-11-28 JP JP50047092A patent/JP3375626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 ZA ZA919401A patent/ZA919401B/xx unknown
- 1991-11-28 DK DK92900167.5T patent/DK0639176T3/da active
- 1991-11-28 PL PL91299352A patent/PL167976B1/pl unknown
- 1991-11-28 CZ CS931019A patent/CZ282996B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 DE DE69122780T patent/DE69122780T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 SG SG1996004594A patent/SG49741A1/en unknown
- 1991-11-28 EP EP92900167A patent/EP0639176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 ES ES92900167T patent/ES2093812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 WO PCT/GB1991/002108 patent/WO1992009557A1/en active Application Filing
- 1991-11-28 RU RU97121416/04A patent/RU2197475C2/ru active
- 1991-11-28 IE IE414691A patent/IE914146A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 CA CA002099586A patent/CA2099586C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 AU AU90402/91A patent/AU644505B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-21 EP EP92304635A patent/EP0571669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-29 TW TW081104199A patent/TW309425B/zh active
-
1993
- 1993-05-14 US US08/050,298 patent/US5380922A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-14 OA OA60370A patent/OA09861A/en unknown
- 1993-05-25 BG BG97767A patent/BG61340B1/bg unknown
- 1993-05-27 FI FI932422A patent/FI118155B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 KR KR1019930701589A patent/KR100192196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 OA OA60416A patent/OA10024A/en unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403534T patent/GR3022088T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78997A patent/HK78997A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200998A patent/CY2009A/xx unknown
- 1998-09-28 FI FI982081A patent/FI118203B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9708300B2 (en) | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation | |
| JP2650807B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| RU2578606C2 (ru) | Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения | |
| JP2001525850A (ja) | ブデソニドの粉砕した結晶粒子を含む組成物 | |
| FI118155B (fi) | Menetelmä hengityshäiriöiden hoitoon hyödyllisen terapeuttisesti vaikuttavan 4-hydrokdi-alfa1-[[[6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli]-amino]metyyli]-1,3-bentseenidimetanolin 1-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti(hydroksinaftoaatti)suolan valmistamiseksi | |
| US20150051228A1 (en) | Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof | |
| WO2016193994A1 (en) | Amorphous selexipag and process for preparation thereof | |
| AP323A (en) | Drug material suitable for micronisation. | |
| WO1993016031A1 (en) | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation | |
| EP2303232B1 (en) | Micronisable form of salmeterol xinafoate | |
| IL101798A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate (hydroxynaphthoate) salt of 4-hydroxy- alpha1-[[[6-4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl]-1,3-benzenedimethanol suitable for micronisation | |
| SI9200252A (sl) | Zdravilni material, primeren za mikronizacijo | |
| NZ240788A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate salt of 4-hydroxy- alpha 1 | |
| CN1079146A (zh) | 适宜于微粒化的药物材料 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118155 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |