CN1079146A - 适宜于微粒化的药物材料 - Google Patents

Abstract

以微晶的球形积存物形式存在的4-羟基 -α＇-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯 二甲醇的1-羟基-2-萘羧酸(羟基萘甲酸盐)盐，这 种球形积存物是自由流动的，易粉碎的和可微粒化 的，并且最好是具有70至300微米的平均颗粒大小 以及4至12米²/克的平均表面积。

这种羟基萘甲酸盐(以权利要求中所说的形式) 可通过用冷的有机/含水有机溶剂骤然冷却含有这 种盐的热的有机/含水有机溶液来制备。

Description

本发明有关于一种适宜于微粒化的药物材料。具体地说，本发明有关于4-羟基-α′-[[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇（下文简称为化合物A）的1-羟基-2-萘羧酸盐（下文简称为羟基萘甲酸盐）的一种新的可容易微粒化的形式，以及制备这种新形式的方法。

英国专利说明书No.2140800A（GB2140800A）有关于一种在β-2-肾上腺素受体上具有选择性兴奋剂作用的苯乙醇胺衍生物。除别的用处以外，这种化合物可用于治疗与可逆性气道阻塞有关的呼吸道疾病，诸如哮喘和慢性支气管炎。具体地说，BG2140800A叙述了化合物A和它的生理上可接受的盐，特别是（在实例20中）它的羟基萘甲酸盐。化合物A和它的羟基萘甲酸盐已被发现在治疗这类呼吸道疾病中有特别的优点。

当受治疗的病人遭受呼吸道症状的痛苦时，已发现最方便的做法是通过吸入或吹入直接往作用部位上投以适当的β-2-兴奋剂。为了经过这些途径给药，首先必需把活性成份做成具有适当颗粒大小范围的细粉。满足所需颗粒大小规格的材料一般可通过把药物微粒化而获得，这可应用例如一种磨机，诸如喷射式磨机。

本发明人已经发现，当化合物A的羟基萘甲酸盐按GB2140800A，实例20所叙述的方法制备时，得到的结晶是极难微粒化成所需的颗粒 大小范围的。这些结晶体看来粘附在进料系统中（在喷射式磨机中）并引起聚集和最终导致阻塞。这种（结晶的）聚集和阻塞防碍了有效的微粒化。

本发明的一个目的是提供化合物A的羟基萘甲酸盐的一种新的，容易微粒化的形式，它克服了与上述那种具体结晶形式有关的缺点（在微粒化方面）。

按照本发明，这里提供化合物A的羟基萘甲酸盐的微晶球形积存物，这种球形积存物是自由流动的，易粉碎的和可微粒化的。

本发明人异想不到地发现，现在申请专利的化合物A的羟基萘甲酸盐的形式，即一种结合有新的球状外形，自由流动性和易粉碎的性质的形式，容易微粒化成为适合于用作通过吸入或吹入来给药的药剂形式的材料。

本发明提供微晶的球形积存物形式的化合物A的羟基萘甲酸盐。这种形式包含围绕中心原子实或空隙径向排布的薄的晶片。这种形式具有敞开的结构，其中化合物A羟基萘甲酸盐的多晶形物与GB2140800A实例20所得到的相同。本发明人提供的这种形式也包含两种或多种熔合在一起的（微晶的）球形积存物。在本说明书中，术语“球形的”既指球状外形，也指似球形的（即球状体）的外形。似球形应包括椭园形（蛋形）和歪曲的椭园形（梨形）。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐一定是自由流动的。这意味着这种形式肯定能自由地流入粉磨机，例如喷射式磨机，以使它能在工业规模上通过微粒化来减小它的有效颗粒大小。决定它的流动特性的材料的物理性质包括它的堆积密度，粘接性，颗粒大小，外形以及与颗粒大小相关的均匀性。

理想地，为能自由流动，一种材料应具有高的堆积密度，低的粘接性，和均匀的颗粒大小分布。为满足这理想性质，材料内部的各颗粒也应有球状外形。现在提供的新形式满足这一标准。用R.L.Carr在化学工程（Chemical  Emgineering）1965，163-168页所叙述的测量方法，本发明的新形式呈现高的充气堆积密度，主要在0.2至0.5克/毫升之间，特别是在0.3至0.4克/毫升之间，低的粘接性，主要在0至20%之间，特别是在0至5%之间，具有球形（或近乎球形）的颗粒外形和均匀的颗粒大小分布，按测量结果均匀性系数在1至20之间，主要在1至5之间，典型的值约为3。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐一定是易粉碎的，这意味着这种形式肯定很容易被破碎成适合于用作通过吸入或吹入来给药的药剂形式所需的颗粒大小。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐一定是可微粒化的，这意味着这种形式肯定能容易地在微粒化条件下，例如在喷射式磨机中，被破碎成为适合于用作通过吸入或吹入来给药的药剂形式所需的颗粒大小。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐最好具有70至300微米，更好是100至200微米的平均颗粒大小，测量是按照T.Allen在“颗粒大小测量”（“Particle  Size  Measurement”）1981年一书第三版中叙述的激光衍射方法进行的，颗粒大小分布（通过筛析来测量）在10至2，000微米，最好是在100至1，000微米范围内，关于筛析的讨论，可参看上述Allen的参考书。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐最好具有4至12米²/克，更好是6至10米²/克的平均表面积，测量是按S.Lowell 和J.E.Shields所著“粉末表面积和多孔性”（Powder  Surface  Area  and  Porosity）1984，第二版中所述的Brunnauer，Emmett  and  Teller氮吸收方法（BET）进行的。

在粉末研磨技术领域中的一般常识认为，为得到最佳的流动性，材料中应含有低表面积的大颗粒。本发明人异想不到地发现，在经优选的化合物A羟基萘甲酸盐的形式的情况下，含有高表面积的大颗粒的新形式远比包含具有低表面积的大颗粒的已知形式（按GB2140800A，实例20）流动得更自由。这一发现与一般常识相抵触。为寻求克服与化合物A羟基萘甲酸盐有关的流动性方面困难的熟练技术人员，不会去期望生产一种具有这种新式的经过优选的颗粒大小/表面性质的材料。

现在提供的这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐表现的其它有利的物理性质，有低的可压缩性和相对低的静止角。这些术语以及它们的测量方法可参看R.L.Carr在Chemical  Engineering，1965，163-168页所作的叙述。最好是现在这种新形式的静止角在25-50°之间，特别是40-50°之间，可压缩性在5至25%之间，特别是在8至20%之间。

现在这种新形式的化合物A羟基萘甲酸盐的供应允许它以工业规模进行微粒化。这样，按照本发明进一步的内容，是它提供了一种把化合物A羟基萘甲酸盐进行微粒化的方法，它包括把这种以微晶的球形积存物（这种积存物是自由流动的，易粉碎的和可微粒化的）形式存在的化合物A羟基萘甲酸盐进料到粉碎机中，把羟基萘甲酸盐粉碎成微粒化的材料，并收集这种微粒化的材料。

最好是现在这种形式的化合物A羟基萘甲酸盐被微粒化，直到收集 的材料所具有的颗粒大小范围适合于通过吸入或吹入给药的药剂形式的需要。作这种用途的合适的颗粒大小范围是1至10微米，最好是1至5微米。

现在这种形式的化合物A羟基萘甲酸盐可以通过适当的方法来制备。本发明更进一步的内容是，它提供一种以微晶球形积存物形式存在的化合物A羟基萘甲酸盐的制备方法，这种球形积存物是自由流动的，易粉碎的和可微粒化的。所说的方法包括用一种有机溶剂或含水的有机溶剂，使化合物A羟基萘甲酸盐的有机溶液或含水有机溶液骤然冷却，从而给出化合物A羟基萘甲酸盐的微晶球形积存物（产物），并收集这产物。所用溶剂的温度应低于所说的溶液的温度。

为简单起见，下文有机溶液或含水的有机溶液被叙述为“热”的，而具有较低温度的有机溶剂或含水有机溶剂则被叙述为“冷”的。这些术语应理解为相对的，而非绝对的。

由上述结晶过程产生大的球状外形的结晶材料是极不寻常和意料之外的，结晶过程一旦开始以后，是比较快的，这种“快”的结晶过程一般会导致产生具有很小颗粒大小的粉细材料。

在上面的方法中，“含水的有机”溶液或溶剂可包含多达约10%（v/v）的水，最好是在上面的方法中应用热的有机溶液和冷的有机溶剂。

最好是，用于热的有机溶液或热的含水有机溶液中的有机溶剂具有40℃至150℃的沸点（在760毫米汞柱时），特别是60℃至120℃的沸点。化合物A羟基萘甲酸盐在冷时应微溶于或不溶于这种溶剂中，而在热时则应溶于这种溶剂。适合用作热的有机溶液或热的含水有机溶液的溶剂包括较低级的烷基（C_1-4）醇诸如甲醇，乙醇和异 丙醇，较低级的烷基（C_1-4）醚诸如甲基叔丁基醚，和较低级的烷基（C_1-4）酯诸如乙酸乙酯。在本发明方法中一个具体的经优选的实施方案中，在热有机溶液或热的含水有机溶液中所用的有机溶剂是一种较低级的烷基醇，特别是甲醇，乙醇或异丙醇，尤其是甲醇。

在所有上述情况中，热的有机溶液或热的含水有机溶液可包含一种单一的溶剂，或者是溶剂的混合物。

用作冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂体系中的有机溶剂应当和用于热的有机溶液或热的含水有机溶液中的溶剂相互混溶，最好它的凝固点在-150°至-20℃之间，特别是在-130°至-50℃之间。化合物A的羟基萘甲酸盐在冷时应微溶或不溶于这种溶剂。适合用作冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂体系中的溶剂包括较低级的烷基（C_1-4）醇诸如甲醇，乙醇和异丙醇，较低级的烷基（C_1-4）醚诸如甲基叔丁基醚，和较低级的烷基（C_1-4）酯诸如乙酸乙酯，在本发明方法中的一个具体的经优选的实施方案中，用作冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂体系中的有机溶剂是一种较低级的烷基醇，特别是甲醇，乙醇和异丙醇，尤其是异丙醇。

在所有上述情况中，冷的有机溶剂或冷的含水溶剂可包含一种单一的溶剂，或者是溶剂的混合物。

用作冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂体系中的有机溶剂应当和用于热的有机溶剂或热的含水有机溶液中的溶剂相互混溶，最好它的凝固点在-150°至-20℃之间，特别是在-130°至-50℃之间。化合物A的羟基萘甲酸盐在冷时应微溶或不溶于这种溶剂。适合用作冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂体系中的溶剂包括较低级的烷基（C_1-4）醇诸如甲醇，乙醇和异丙醇，较低级的烷基（C_1-4）醚诸如甲基叔丁 基醚，和较低级的烷基（C_1-4）酯诸如乙酸乙酯，在本发明方法中的一个具体的经优选的实施方案中，用作冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂体系中的有机溶剂是一种较低级的烷基醇，特别是甲醇，乙醇和异丙醇，尤其是异丙醇。

在所有上述情况中，冷的有机溶剂或冷的含水溶剂可包含一种单一的溶剂，或者是溶剂的混合物。

所选择的用来使化合物A羟基萘甲酸盐发生快速结晶过程的“热”溶液和“冷”溶剂的温度，应使微晶的球形积存物能够形成。所用的温度将在很大程度上依赖于所选择的溶剂或溶剂体系。方便地，热有机溶液或热的含水有机溶液的温度可在30℃至80℃之间，特别是在40至70℃之间。同样方便地，冷有机溶剂或冷的含水有机溶剂的温度可在-35°至15℃之间，特别是在-25°至10℃之间。

热的有机溶液或热的含水有机溶液的骤然冷却，既可把它加到冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂中去，也可以反过来把冷的溶剂加到热的溶液中。最好是把热的有机溶液或热的含水有机溶液加到冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂中去。

在骤冷却的过程中，最好是维持混合物（“热”溶液和“冷”溶剂）的温度在大约20℃以下，特别是-10℃至20℃之间，尤其是0℃至20℃之间。混合物被维持在这一温度范围内直到所有（或大部份）化合物A的羟基萘甲酸盐以微晶的球形积存物的形式结晶出来。这一结晶过程可能需要例如，10至120分钟，特别是20至90分钟。

化合物A的羟基萘甲酸盐可以像在热的有机溶液或热的含水有机溶液中那样被溶解，另外，这种盐也可以通过分别把化合物A和1-羟基-2-萘甲酸溶解在“热”溶液中而就地形成。

用于上述方法中的原料（化合物A或化合物A的羟基萘甲酸盐）可以通过GB2140800A中所描述的方法来制备。

微晶的球形积存物一旦用本发明的方法形成，即可用任何合适的方法，比如过滤，来收集。

上述参考材料，即GB2140800A：R.L.Carr在化学工程杂志（Chemical  Engineering）1965，163-168页发表的文章;T.Allen所著的“颗粒大小测量”（Particle  Size  Measurement）1981年第三版;S.Lowell  and  J.E.Shields所著“粉末表面积和多孔性”（Powder  Surface  Area  and  Porosity）1984，第二版等，均已列入参考内容而合并于此。

现在提供的新形式的化合物A羟基萘甲酸盐，它的制备方法和它的微粒化的方法将只通过实例来加以描述。

在附图中，图1是按照下面陈述的供比较的实例所制得的化合物A羟基萘甲酸盐的已知结晶形式的扫描电子显微照片，图2是按照下面陈述的实例8所制得的本专利申请的化合物A羟基萘甲酸盐的新形式的扫描电子显微照片。这图片中还附有一张更靠近的，显示通过实例8所叙述的方法制得的球形积存物表面的插图。

（A）化合物A的羟基萘甲酸盐的制备

对比实例

4-羟基-α′-[[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇（化合物A）被溶解在热的（＞60℃）异丙醇中，往其中加入1-羟基-2-萘甲酸（1当量）在热的（70℃）异丙醇中的溶液。往混合物中加入晶种，允许冷却到40℃（约2小时），然后再冷却到5℃（约2小时）。过滤析离出固体产物，用冷的异丙醇 洗并在真空干燥。得到的产物给出图1所示的扫描电子显微照片。

实例1

把冷的（约-15℃）异丙醇快速地加到化合物A的羟基萘甲酸盐在热的（约65℃）异丙醇中所形成的溶液中。产生的悬浮液允许在大约5℃放置1小时，然后过滤收集产物，用冷的异丙醇洗，并在50℃的真空下干燥。

实例2

把冷的（约-15℃）异丙醇快速地加到化合物A的羟基萘甲酸盐在热的（约40℃）甲醇中所形成的溶液中。产生的悬浮液允许在大约5℃放置1小时，然后过滤收集产物，用冷的异丙醇洗，并在50℃的真空下干燥。

实例3

化合物A（4.63公斤）和1-羟基-2-萘甲酸（2.10公斤）被溶解在热的（约60℃）甲醇中。这溶液被加到冷的（约5℃）异丙醇中，在加入的过程中“混合的”溶液的温度被允许增加直到达到15℃，于是混合物在15℃（±2℃）维持30分钟。然后过滤析离出产物，用冷的异丙醇洗，并在40℃的真空下干燥。

实例4

把化合物A（12.4公斤）和1-羟基-2-萘甲酸（5.6公斤）在热的（57℃±3℃）甲醇中形成的混合物加到冷的（低于15℃）异丙醇中（也可选择含有多至6%（v/v）的水的异丙醇）。在加入过程中混合物的温度不超过15-20℃。得到的悬浮液在大约20℃搅拌大约1小时，然后过滤收集固体，用冷的异丙醇洗，并在约40℃的真空下干燥。

实例5

化合物A的羟基萘甲酸盐在热的（约70℃）异丙醇（9.5体积）中形成的溶液在8分钟时间内，在氮气保护和搅拌的条件下加到冷的（5-10℃）叔丁基甲基醚（25体积）中。30分钟后（在大约5℃）过滤析离出固体物质，用冷的异丙醇洗涤并干燥，所得到的产物的熔点为121.5-137.5℃。

实例6

在氮气保护下把化合物A的羟基萘甲酸盐溶解在热的（75℃）异丙醇中（9.5体积），允许溶液在搅拌下慢慢冷却到57℃。往其中加入冷的（-30℃）异丙醇（14体积），并使得到的混合物的温度约为17℃。大约4小时后，滤出固体产物，用冷的异丙醇洗涤并在真空下干燥。

实例7

把化合物A和1-羟基-2-萘甲酸（1当量）在甲醇（5.8体积）中形成的热溶液（约60℃）在大约1分钟内在搅拌下加到冷的（-10℃）异丙醇（11.6体积）中，得到的混合物在0-5℃搅拌1.5小时。过滤收集固体产物，用冷的异丙醇洗涤并在真空下干燥。

实例8

把化合物A和1-羟基-2-萘甲酸（1当量）在甲醇（5.6体积）中形成的热溶液（60℃）在大约0.5小时内加到冷的异丙醇中。在整个混合过程中，维持混合物的温度在12°-17℃的范围内。混合物在15℃搅拌1小时，过滤收集固体产物，滤饼用冷的异丙醇洗涤并在40℃的真空下干燥。

得到的产物给出图2所示的扫描电子显微照片。这种新形式的微晶 性质可从图2所附的插图中看出，后者更靠近地显示出所得到的一个球形积存物的表面情形。

（B）两种形式的化合物A羟基萘甲酸盐的物理性质

下面列出的表比较了已知形式的羟基萘甲酸盐（按上面对比实例的方法制备）和现在提供的新形式的羟基萘甲酸盐（按实例8所述的方法制备）的一些同样的物理性质。

表

物理性质  对比实例  实例8

堆积密度(克/毫升)  0.16  0.30

压缩系数(%)  40  9.0

粘结性(%)  82  1.3

静止角(度)  65  41

平均颗粒大小(微米)  26  156

(激光分析)

平均表面积(米²/克) 1.9 9.6

(BET分析)

（C）两种形式的化合物A羟基萘甲酸盐的微粒化

微粒化是在已知型号的喷射式磨机中进行的。在Remington所著的“药物科学”（Pharmaceutical  Sciences）1985第17版，1588页用适当的实例进行过描述和解释。其中公开的内容已通过参考资料合并于此。在微粒化过程中，原料药通过进料斗以及文丘里管被空气射流带入旋风分离器中，在那里空气射流的剪切作用和药物颗粒间的碰撞使结晶被破碎。经微粒化的药物由旋风分离器落入一 个容器中，而“粉尘”则留在尾气中并被一个大的“真空除垢”袋所捕集。

（ⅰ）用对比实例所得到的材料进行微粒化

在这种材料的微粒化过程中，在文丘里管的壁上会形成药物的腊状沉积物，从而在仅仅几分钟之后就使过程被迫停止。

（ⅱ）用实例6所得的材料进行微粒化

在这种材料的微粒化过程中，材料由进料斗顺利地流经文丘里管而进入旋风分离器。在大约20分钟的操作时间里没有腊状物质粘结在文丘里管中。

Claims (27)

1、以微晶的球形积存物形式存在的4-羟基-α′-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇的1-羟基-2-萘羧酸(羟基萘甲酸盐)盐，这种球形积存物是自由流动的，易粉碎的和可微粒化的。

2、按权利要求1所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有70至300微米特别是100至200微米的平均颗粒大小。

3、按权利要求1或2中所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有4至12米²/克，特别是6至10米²/克的平均表面积。

4、按权利要求1至3中任意一项所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有100至1000微米的颗粒大小分布。

5、按权利要求1至4中任意一项所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有0.2至0.5克/毫升，特别是0.3至0.4/毫升的充气堆积密度。

6、按权利要求1至5中任意一项所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有0至20%，特别是0至5%的粘结度。

7、按权利要求1至6中任意一项所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有1至5，特别是3的均匀系数。

8、按权利要求1至7中任意一项所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有25至50°，特别是40至50°的静止角。

9、按权利要求1至8中任意一项所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物具有5至25%，特别是8至20%的压缩系数。

10、按权利要求1至9中任意一项所说的羟基萘甲酸盐，其特征为微晶的球形积存物每个都包含着围绕一个中心的原子实或空隙径向排布的薄的晶片。

11、一种使4-羟基-α′-[[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇的1-羟基-2-萘羧酸（羟基萘甲酸盐）盐微粒化的方法，它包括把这种以微晶的球形积存物形式存在的4-羟基-α′-[[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇的羟基萘甲酸盐进料到粉碎机中，而其中这种球形积存物是自由流动的、易粉碎的和可微粒化的，把羟基萘甲酸盐粉碎成微粒化的材料，并收集这种微粒化的材料。

12、一种制备以微晶的球形积存物形式存在的4-羟基-α′-[[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇的1-羟基-2-萘羧酸（羟基萘甲酸盐）盐的方法，这种球形积存物是自由流动的、易粉碎的和可微粒化的，所说的方法包括用一种有机溶剂或含水有机溶剂使羟基萘甲酸盐的有机或含水有机溶液骤然冷却，所用溶剂的温度应低于所说的羟基萘甲酸盐的微晶球形积存物在其中产生的溶液的温度。

13、按照权利要求12所说的制备以微晶的球形积存物形式存在的4-羟基-α′-[[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇的1-羟基-2-萘羧酸（羟基萘甲酸盐）盐的方法，这种球形积存物是自由流动的，易粉碎的和可微粒化的，所说的方法包括用冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂使羟基萘羧酸盐的热有机溶液或热的含水有机溶液骤然冷却，以给出羟基萘甲酸盐的微晶球形积存物，并收集所说的微晶球形积存物。

14、一种权利要求13所说的方法，其特征为用冷的有机溶剂使羟基萘甲酸盐的热的有机溶液骤然冷却，从而得到羟基萘甲酸盐的微晶球形积存物。

15、一种权利要求13或14所说的方法，其特征为用于热的有机溶液或热的含水有机溶液中的有机溶剂具有40至150℃的沸点（在760mmHg时），特别是60至120℃的沸点。

16、一种权利要求15所说的方法，其特征为有机溶剂包括低级的（C_1-4）烷基醇，低级的（C_1-4）烷基醚或低级的（C_1-4）烷基酯。

17、一种权利要求16所说的方法，其特征为有机溶剂包括低级的烷基醇，特别是甲醇，乙醇或异丙醇，尤其是甲醇。

18、一种权利要求13至17中任意一项所说的方法，其特征为在冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂中所用的有机溶剂具有-150°至-20℃的凝固点，特别是-130°至-50℃的凝固点。

19、一种权利要求18所说的方法，其特征为有机溶剂包括低级的（C_1-4）烷基醇，低级的（C_1-4）烷基醚或低级的（C_1-4）烷基酯。

20、一种权利要求19所说的方法，其特征为有机溶剂包括低级的烷基醇，特别是甲醇，乙醇或异丙醇，最好是异丙醇。

21、一种权利要求13至20中任意一项所说的方法，其特征为热的有机溶液或热的含水有机溶液的温度是在30°至80℃之间，特别是在40°至70℃之间。

22、一种权利要求13至21中任意一项所说的方法，其特征为冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂的温度是在-35°至+15℃之间，特别是在-25°至+10℃之间。

23、一种权利要求13至22中任意一项所说的方法，其特征为在用冷的有机溶剂或冷的含水有机溶剂使羟基萘甲酸盐的热有机溶液或热的含水有机溶液骤然变冷的过程中，混合物的温度被维持在+20℃以下，特别是在-10℃至+20℃之间，最好是在0°至+20℃之间。

24、一种权利要求13至23中任意一项所说的方法，其特征为羟基萘甲酸盐的热有机溶液或热的含水有机溶液是通过把1-羟基-2-萘甲酸和4-羟基-α′-[[[6-（4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇在热的有机溶剂或热的含水有机溶剂中混合在一起而制备的。

25、用权利要求1至10的任意一项所要求的化合物来制备微粒化的羟基萘甲酸盐。

26、用权利要求25所要求的方法来制备其颗粒大小的范围适宜于用作通过吸入或吹入来投药的药物剂型的微粒化的羟基萘甲酸盐。

27、用权利要求25或权利要求26所要求的方法，其特征为微粒化是用喷射式磨机来实现的。

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