CN1728988B - 含有噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的吸入用的粉状药物 - Google Patents

含有噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的吸入用的粉状药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有噻托铵和沙美特罗羟萘甲酸盐的吸入粉末组合物，其制备方法以及其用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。

Description

含有噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的吸入用的粉状药物
本发明涉及含有噻托铵(Tiotropium)盐和沙美特罗羟萘甲酸盐(Salmeterol xinafoate)的供吸入用的粉末制剂，其制备方法以及其在制备药物组合物中的用途，所述的药物组合物用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。
发明背景
噻托溴铵由欧洲专利申请EP418716A1中得知，具有下列的化学结构式：
噻托溴铵(tiotropium bromide)，也包括噻托铵的其他盐类，是一种高效的具有长期活性的抗胆碱能药，其可以用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。术语噻托铵是一种游离的铵阳离子。
β-模拟沙美特罗也同样是现有技术中已知的，例如用于治疗哮喘。
WO 00/69468公开了长效β-模拟药物组合物，其具有长效的抗胆碱能作用，这种药物的特点是两种药物成分的协同作用。WO 00/69468公开的具体药物组合物是噻托溴铵和沙美特罗羟萘甲酸盐的组合物。
活性物质沙美特罗和噻托铵是以吸入的途径应用的，可使用合适的可吸入粉剂。
上述可用于以吸入药物活性物质给药的组合物的合适制备方法是根据各种参数，该参数涉及药物活性物质本身的性质。但是，对这些参数没有限制，这些参数例如不同环境条件下的原料作用的稳定性，药物制剂生产过程中的稳定性以及药物最终组成的稳定性。制备上述药物组合物所使用的药物活性物质应尽可能的纯，并要保证在各种环境下长期储存时其具有稳定性。这就迫切要求防止使用除了活性物质本身外，还含有活性物质的降解产物的药物组合物。这种情况下，在胶囊中存在的活性物质的含量要比规定的低。
制剂中药物的均匀分布也是一个关键因素，尤其是所需药物的剂量较低时。如果使用活性物质的混合物时，这尤其重要。另一方面，对通过吸入粉末给药的活性物质情况下很重要，由于仅一定颗粒大小的颗粒在吸入时可进入肺部。进入肺部的颗粒(可吸入成分)的粒径是处在亚微米级。若要使活性物质达到所需粒径，同样需要进行研磨加工(即所称的微粉化)。
尽管该加工过程中要求的条件很苛刻，但还是必须尽可能防止作为研磨(或微粉化)的负作用的药物活性物质的降解，因此，活性物质在研磨加工中的高度稳定性就成为绝对必要的条件。只有当研磨加工中活性物质足够稳定时，才可以再现方式制备始终含有规定量的活性物质的均匀药物制剂。制备需要的药物制剂的研磨加工时带来的另一个问题是该加工引起的能量消耗和在晶体的表面上的应力。有时这可能导致多晶型的改变、无定形结构的改变或晶格的改变。为了保证药物制剂的药物质量，就必须要总是保持活性物质的同样结晶形态，因此，在该前提下，就严格要求结晶形活性物质的稳定性和特性。
通常，除了上述的要求外，应注意到药物固体状态的任何改变，与稳定态较差的相同药物相比，一个显著的优点是其可以改善其物理化学稳定性。
本发明的目的是提供一种含噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的药物制剂，其中两种活性物质都满足上述要求。更具体地说，本发明还提供一种含噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的药物制剂，其特征是制剂中的两种活性物质都具有可能最大的稳定性。
活性物质噻托铵和沙美特罗是特别有效的。使用特别高功效的活性物质，每单一剂量中需要仅少量的活性物质，就能达到理想的疗效。在这种情况下，为了制备可吸入粉末剂，需要用适当的赋形剂稀释活性物质。由于赋形剂的量大，可吸入粉剂的特性很大程度上受到所选择的赋形剂的影响。选择赋形剂时，其粒径是特别重要的。通常赋形剂越细，其流动性越差。但是，在包装和分成单个制剂剂量，例如制备用于粉末吸入的胶囊(吸入囊)或病人使用多剂量吸入器前的计量单个剂量时，好的流动性是高精度计量的必需条件。赋形剂的粒径对于在用于吸入器时胶囊的排空性质特别重要。还发现，赋形剂的粒径对吸入输送的可吸入粉末的活性物质的比例有很大的影响。术语可吸入的活性物质的比例是指以呼吸吸入时深度传送到肺叶分支中的可吸入粉末的微粒比例。为此，要求的粒径在1-10μm范围内，优选6μm以下。
本发明的目的是制备含噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的可吸入粉末，这种粉末的剂量精度高(由制造商装入每个胶囊的活性物质和粉末混合物的量，以及由每个胶囊通过吸入途径释放并进入肺部的活性物质的量)，各批药间的偏差小并且要使给药的活性物质的吸入比例高。本发明另一个目的是制备含噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的可吸入粉末，这种粉末能够保证胶囊具有优异的排空特性，无论是利用吸入器，如WO 94/28958中说明的吸入器向病人用药，或者在体外通过冲击器或碰撞器来用药。
噻托铵盐，而且特别是沙美特罗羟萘甲酸盐，即使剂量很低疗效也高，对使用的含有上述两种活性物质的可吸入粉末要有高精度剂量的其他条件，由于在可吸入粉末中仅需要低浓度的活性物质就达到疗效，重要的是粉末混合物具有高度的均质性和从一批胶囊到另一批胶囊的分散性方面仅有很小偏差。粉末混合物的均质性和分散性偏差较小对保证活性物质的吸入比例是以恒量重现性地释放并具有最低的可变性是至关重要的。
因此，本发明的另一目的是制备一种含噻托铵盐和沙美特罗羟萘甲酸盐的可吸入粉末，其特征是具有高度的均质性和均匀的可分散性。本发明也提供一种可吸入粉末，其能使给药的活性物质的吸入比例具有可能最低的可变性。
即使不是必需的，但也是特别重要的是，在使用装粉末的胶囊以给药可吸入粉末时，从粉末贮存器(一种从其中释放含活性物质的可吸入粉末供吸入应用的容器)中排空特性起着重要的作用。如果从粉末贮存器中仅少量的粉末制剂释放导致排空特性最小或者很差，而大量的含活性物质的可吸入粉末仍然滞留在粉末贮存器(例如胶囊)中，可能对病人的治疗应用是无效的。因此必须增大粉末混合物中活性物质的剂量，以使释放的活性物质的量足够高以产生理想的疗效。
在此情形下，本发明还提供一种含噻托铵盐和沙美特罗辛德那芬盐的可吸入粉末，其特征是具有极好的排空特性。
发明的详细描述
令人惊奇地发现，本发明的上述目的通过下面描述的含噻托铵盐1和沙美特罗羟萘甲酸盐2的吸入粉末制剂(可吸入粉末)而实现。
在本发明范围中，术语噻托铵盐1是一种由药物活性阳离子噻托铵1′形成的盐。在本专利申请范围中，明确地将阳离子噻托铵用标记1′表示。
根据本发明，可吸入粉末含有噻托铵1′和沙美特罗羟萘甲酸盐2，其特征在于沙美特罗羟萘甲酸盐2的熔点为约124℃，粉末混合物中混合有生理上可接受的赋形剂。
上述熔点是通过DSC(差示扫描量热法)并利用Mettler DSC 820测得的，并利用Mettler STAR软件包估算。以加热速率为10K/分钟记录数据。
本发明的可吸入粉末中所使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2在X射线粉末衍射图中优选具有的特征值为
Figure G2003801069216D00041
和本发明的试验部分将详细说明测定该特征X射线粉末衍射图数据的方法。图1示出了本发明优选使用沙美特罗羟萘甲酸盐的X射线粉末图。
特别优选地是，本发明可吸入粉末所使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2具有的压实总体积≥0.134g/cm3，优选≥0.14g/cm3，特别优选≥0.145g/cm3。
压实总体积是根据欧洲药典4(2002)的测试方法“沉降后的表观密度”/“沉降产品的密度”测定的，相同于“拍实(tapped)密度”，按g/ml计，或者根据ASTM标准(D6393-99，由Carr指数表示的用于堆积固体特性的标准测试方法)称为“Carr填充堆积密度”，按g/cm3计。压实总体积是表示固态的磨细物料在指定条件下压实后的体积量度。
在制备粉末吸入剂时，用上述参数表征的沙美特罗羟萘甲酸盐适用性不仅用于微粉化过程中的起始原料，而且也用于使用具有上述物理特性的这种物质的微粉化制剂。特别是微粉化后制备的产品以及微粉化过程中使用的沙美特罗羟萘甲酸盐都具有上述的参数的特征。
根据本发明的可吸入粉末中，上述沙美特罗羟萘甲酸盐2的含量优选为0.002-15％。根据本发明，优选含0.01-10％的沙美特罗羟萘甲酸盐2的可吸入粉末。特别优选可吸入粉末含0.05-5％，优选含0.1-3％，特别优选含0.125-2％，更特别优选含0.25-2％的沙美特罗羟萘甲酸盐2。
根据本发明的可吸入粉末还优选含0.001-5％的噻托铵1′，根据本发明优选含0.01-3％的噻托铵1′的可吸入粉末。特别优选可吸入粉末含0.02-2.5％，优选0.03-2.5％，特别优选0.04-2％的噻托铵1′。
噻托铵1′是一种游离的铵阳离子。如果本发明中使用标记1时，就代表与相应的抗衡离子结合的噻托铵。抗衡离子(阴离子)可优选是氯、溴、碘、甲基磺酸根或对甲苯磺酸根。在这些阴离子中，优选溴。为此，本发明优选涉及一种含0.0012-6％，优选0.012-3.6％噻托溴铵1的可吸入粉末。根据本发明，特别重要的是一种含约0.024-3％，优选约0.036-3％，更优选约0.048-2.4％噻托溴铵1的可吸入粉末。
本发明的可吸入粉末优选含有的噻托溴铵在结晶时包含溶剂分子。在制备本发明含噻托铵的可吸入粉末时，优选使用噻托溴铵的水合物。最优选使用WO 02/30928中公开的结晶形噻托溴铵一水合物。这种结晶形噻托溴铵一水合物的特点是在借助DSC进行热分析时在230±5℃出现最大吸热值，其加热速率为10K/分钟。另外在IR光谱中在波长为3570、3410、3105、1730、1260、1035和720cm-1时具有特征谱带。最后，这种结晶形噻托溴铵一水合物采用单晶X射线结构分析测定时，有一个简单的单斜晶胞，该晶胞尺寸如下； β＝102.691°，
Figure G2003801069216D00054
本发明优选涉及含0.00125-6.25％，优选0.0125-3.75％结晶形噻托溴铵一水合物的吸入粉末。本发明特别重要的是含约0.025-3.125％，优选约0.0375-3.125％，特别优选约0.05-2.5％噻托溴铵一水合物的吸入粉末。
本发明中所用的百分比除非另有具体说明是重量百分比。
应用本发明同时含1和2的药物组合物时，每一单剂量中所含的噻托铵1′和沙美特罗羟萘甲酸盐2的总剂量一般为5-5000μg，优选10-2000μg，特别优选15-1000μg，还更优选20-500μg，优选25-250μg，更优选30-125μg，更特别优选40-70μg。
下面的实施例不是对本发明范围的限制，本发明1和2的药物组合物含有噻托铵1′和沙美特罗羟萘甲酸盐2的量使得以每单剂量例如含如下剂量给药：4.5μg 1′和25μg 2，4.5μg 1′和30μg 2，4.5μg 1′和35μg 2，4.5μg 1′和40μg 2，4.5μg 1′和43.5μg 2，4.5μg 1′和50μg 2，4.5μg 1′和60μg 2，4.5μg1′和70μg 2，4.5μg 1′和80μg 2，4.5μg 1′和90μg 2，4.5μg 1′和100μg 2，4.5μg1′和110μg 2，10μg 1′和25μg 2，10μg 1′和30μg 2，10μg 1′和35μg 2，10μg1′和40μg 2，10μg 1′和50μg 2，10μg 1′和60μg 2，10μg 1′和70μg 2，10μg 1′和80μg 2，10μg 1′和90μg 2，10μg 1′和100μg 2，10μg 1′和110μg 2，18μg 1′和25μg 2，18μg 1′和30μg 2，18μg 1′和35μg 2，18μg 1′和40μg 2，18μg 1′和50μg 2，18μg 1′和60μg 2，18μg 1′和70μg 2，18μg 1′和80μg 2，18μg 1′和90μg 2，18μg 1′和100μg 2，18μg 1′和110μg 2，36μg 1′和25μg 2，36μg 1′和30μg 2，36μg 1′和35μg 2，36μg 1′和40μg 2，36μg 1′和50μg 2，36μg 1′和60μg 2，36μg 1′和70μg 2，36μg 1′和80μg 2，36μg 1′和90μg 2，36μg 1′和100μg 2，36μg 1′和110μg 2。
如果使用其中使用溴化物作为盐1的活性物质组合物作为本发明的优选的1和2的组合物，则上述实施例列举的每单剂量给药的活性物质1′和2的量大约相当于下面每单剂量给药的1和2的量：5.4μg 1和25μg 2，5.4μg1和30μg 2，5.4μg 1和35μg 2，5.4μg 1和40μg 2，5.4μg 1和50μg 2，5.4μg1和60μg 2，5.4μg 1和70μg 2，5.4μg 1和80μg 2，5.4μg 1和90μg 2，5.4μg1和100μg 2，5.4μg 1和110μg 2，12μg 1和25μg 2，12μg 1和30μg 2，12μg1和35μg 2，12μg 1和40μg 2，12μg 1和50μg 2，12μg 1和60μg 2，12μg 1和70μg 2，12μg 1和80μg 2，12μg 1和90μg 2，12μg 1和100μg 2，12μg 1和110μg 2，21.7μg 1和25μg 2，21.7μg 1和30μg 2，21.7μg 1和35μg 2，21.7μg 1和40μg 2，21.7μg 1和50μg 2，21.7μg 1和60μg 2，21.7μg 1和70μg2，21.7μg 1和80μg 2，21.7μg 1和90μg 2，21.7μg 1和100μg 2，21.7μg 1和110μg 2，43.3μg 1和25μg 2，43.3μg 1和30μg 2，43.3μg 1和35μg 2，43.3μg 1和40μg 2，43.3μg 1和50μg 2，43.3μg 1和60μg 2，43.3μg 1和70μg2，43.3μg 1和80μg 2，43.3μg 1和90μg 2，43.3μg 1和100μg 2，43.3μg 1和110μg 2。
如果使用其中使用结晶形噻托溴铵一水合物作为盐1的活性物质组合物作为本发明优选的1和2的组合物，则上述实施例每单剂量所给药的活性物质1和2的量大约相当于下面每单剂量给药的噻托溴铵一水合物1和2的量：5.6μg 1和25μg 2，5.6μg 1和30μg 2，5.6μg 1和35μg 2，5.6μg 1和40μg 2，5.6μg 1和50μg 2，5.6μg 1和60μg 2，5.6μg 1和70μg 2，5.6μg 1和80μg 2，5.6μg 1和90μg 2，5.6μg 1和100μg 2，5.6μg 1和110μg 2，12.5μg1和25μg 2，12.5μg 1和30μg 2，12.5μg 1和35μg 2，12.5μg 1和40μg 2，12.5μg 1和50μg 2，12.5μg 1和60μg 2，12.5μg 1和70μg 2，12.5μg 1和80μg2，12.5μg 1和90μg 2，12.5μg 1和100μg 2，12.5μg 1和110μg 2，22.5μg 1和25μg 2，22.5μg 1和30μg 2，22.5μg 1和35μg 2，22.5μg 1和40μg 2，22.5μg1和50μg 2，22.5μg 1和60μg 2，22.5μg 1和70μg 2，22.5μg 1和80μg 2，22.5μg 1和90μg 2，22.5μg 1和100μg 2，22.5μg 1和110μg 2，45μg 1和25μg2，45μg 1和30μg 2，45μg 1和35μg 2，45μg 1和40μg 2，45μg 1和50μg 2，45μg 1和60μg 2，45μg 1和70μg 2，45μg 1和80μg 2，45μg 1和90μg 2，45μg 1和100μg 2，45μg 1和110μg 2。
可用于制备本发明药物中的可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂包括例如单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)或盐(例如氯化钠、碳酸钙)。优选使用单糖或二糖，其中特别优选使用乳糖或葡萄糖，也包括其水合物。对本发明来说，特别优选的赋形剂是乳糖，最优选地是乳糖-单水合物。
特别优选使用平均粒径为10-50μm的赋形剂。本文所用的平均粒径是指采用激光衍射仪根据干燥分散法测定的50％数值的体积分布。在特别优选的吸入粉末中，赋形剂的特征是平均粒径为12-35μm，优选为13-30μm。
此外，特别优选的是，使用的这种赋形剂中有10％细颗粒成分的粒径为0.5-6μm。在该情况下的10％细颗粒成分是采用用激光衍射仪测定的10％数值的体积分布。换句话说，本发明的目的，10％细颗粒成分是指占10％颗粒数量以下(按体积分布)的粒径。这种吸入粉末特别优选的是其中10％细颗粒成分的粒径为约1-4μm，优选约1.5-3μm。
根据本发明优选的这种吸入粉末中赋形剂的比表面积为0.2-1.5m2/g，优选为0.3-1.0m2/g。
根据本发明，粉末制剂优选使用具有高结晶度的赋形剂。结晶度可以由赋形剂溶解时释放出的热函(溶解热函)来评价。在本发明中，最优选使用乳糖一水合物作为赋形剂，优选使用溶解热函≥45J/g，优选≥50J/g，特别优选≥52J/g的乳糖。
根据本发明要解决的问题，本发明的可吸入粉末的特点是在单剂量精度意义上具有高度均质性。其单次剂量精度＜8％，优选＜6％，特别优选＜4％。
在一些情况下，使用赋形剂混合物作为上述赋形剂的替代物是有用的，所述混合物是由平均粒径为17-50μm，优选20-40μm，特别优选25-35μm的粗颗粒赋形剂与平均粒径为1-8μm，优选2-7μm，特别优选3-6μm的细颗粒赋形剂组成的混合物。这里，平均粒径是指由按照干燥分散法采用激光衍射测定的体积分布的50％数值。
如果使用上述的赋形剂混合物，那么粗颗粒赋形剂组分中的10％细颗粒的粒径为约2-5μm，优选约3-4μm，细颗粒赋形剂组分的粒径为约0.5-1.5μm。
吸入粉末中所含的细颗粒赋形剂的量占总制剂量的2-10％，优选3-7％，特别优选4-6％。在本发明中，说到赋形剂混合物，始终是指通过混合预先明确确定的各组分得到的混合物。因此，关于粗颗粒赋形剂组分和细颗粒赋形剂组分的赋形剂混合，仅仅是指通过混合粗颗粒赋形剂组分和细颗粒赋形剂组分而得到的混合物。粗颗粒赋形剂部分和细颗粒赋形剂部分可以由选自上面提到的作为赋形剂的例子的化学组成相同或化学组成不同的物质组成，而可吸入粉末中的粗颗粒赋形剂组分和细颗粒赋形剂组分优选是由同样化学组成的化合物组成，如果使用乳糖一水合物作为赋形剂，根据上述要求具体添加的平均粒径较小赋形剂成分优选是乳糖-水合物。
为了制备本发明的药物，首先需要制备沙美特罗羟萘甲酸盐2，其形式要满足上述对2的技术要求。
根据本发明，优选采用下列方法。将现有技术已知的沙美特罗的游离碱与1-羟基-2-萘甲酸一起溶解在由醇和醚组成的溶剂混合物中。对所用的每摩尔沙美特罗使用至少1摩尔1-羟基-2-萘甲酸，优选1-1.1摩尔1-羟基-2-萘甲酸，最优选1摩尔1-羟基-2-萘甲酸。本发明中使用的醇可以是低级醇，优选乙醇、正-丙醇或异丙醇，特别优选乙醇。本发明中可以使用的醚优选是二乙醚、甲基乙基醚、四氢呋喃、二噁烷或叔-丁基甲基醚，其中叔丁基甲醚根据本发明是特别优选的。根据本发明，醇与醚的比例(体积比)优选为约1∶2-2∶1，特别优选为约1∶1.5-1.5∶1。醇与醚的比例最优选地是1∶1。当然，所用溶剂的总量取决于混合物量。每摩尔的沙美特罗碱，优选使用约5-20升，更优选约7-15升的溶剂。最优选每摩尔的沙美特罗，使用约9-12升的溶剂，而所述溶剂中的两种组分醇和醚是以上述的体积比存在的。
添加完所有的上述组分后，将得到的悬浮液加热到≥40℃的温度，优选≥50℃的温度，特别优选约55-56℃的温度，同时搅拌悬浮液。继续加热，直到形成透明的溶液。接着过滤溶液，任选用少量的(使用的每摩尔沙美特罗约1-1.5升)上述溶剂冲洗过滤器。接着，将得到的滤液冷却到约30-40℃，优选约35-38℃，并在该温度下进行搅拌，直到沙美特罗羟萘甲酸盐开始结晶。在此时添加沙美特罗羟萘甲酸盐晶种将有助于结晶。只要结晶开始，就在搅拌悬下使悬浮液进一步冷却至优选约-10℃-10℃的温度，特别优选约0℃-5℃的温度。约20-60分钟后，结晶完全，获得的产品用适当类型的过滤器进行分离，任选用醇和/或醚冲洗过滤器。按此方法获得的沙美特罗羟萘甲酸盐与表征上述本发明可吸入粉末的技术要求是一致的。
本发明的另一方面涉及一种可吸入粉末，该粉末除了含噻托铵1′之外还含有按上述方法制备的沙美特罗羟萘甲酸盐2。
称重原料后，按照现有技术已知的方法制备由赋形剂和活性物质组成的可吸入粉末。例如参阅WO 02/30390中公开的方法。根据本发明，可吸入粉末例如可按照下列方法制备。在下面描述的制备方法中，所用的组分是按重量比例计的，这描述于上述可吸入粉末的组成中。
首先，将赋形剂和噻托铵盐1加入适当的混合容器中。所用活性物质1的平均粒径为0.5-10μm，优选1-6μm，特别优选2-5μm。优选将活性物质1和赋形剂用筛或筛式粒化器加入，其筛目大小为0.1-2mm，优选0.3-1mm，特别优选0.3-0.6mm。优选先在混合容器中加入赋形剂，然后再加入活性物质。在混合过程中，优选将两种组分分批加入。特别优选的方法是交替地、一层层地筛分入两种组分。对赋形剂和活性物质1的混合可在加入两种组分时进行。但是，优选仅在一层层筛分两种组分时进行混合。
如果使用的赋形剂是由粗颗粒赋形剂和细颗粒赋形剂组成的混合赋形剂，先通过交替地、一层层地筛分这两种赋形剂组分，接着进行混合而制备赋形剂混合物，所述粗颗粒赋形剂的平均粒径为17-50μm，优选20-35μm，所述细颗粒赋形剂的平均粒径为1-8μm，优选2-7μm，更优选3-6μm。
在制得含活性物质1的上述粉末混合物后，按类似的方法添加沙美特罗羟萘甲酸盐2。2的平均粒径为0.5-10μm，优选1-6μm，更优选2-5μm。优选使2和含组分1的粉末混合物用筛或筛式粒化器加入，其筛目大小为0.1-2mm，优选0.3-1mm，特别优选0.3-0.6mm。优选先向混合器中加入含组分1的粉末混合物，接着加入2。在混合过程中，优选分批添加两种组分。特别优选地是交替地、一层层地筛分入这两种组分。在添加两种组分时，就可以使含组分1的粉末混合物与活性物质2进行混合。但是，优选仅在一层层地筛分两种组分时进行混合。
在本发明的另一实施方案中，本发明的可吸入粉末也可以按照下列方法制备，即与上述方法类似，首先制备由赋形剂和2组成的粉末混合物，然后按上述方法向其中加入组分1。
在本发明的另一实施方案中，本发明的可吸入粉末还可以按照下列方法制备，即首先加入一部分赋形剂，接着加入1的第一部分或2的第一部分，然后筛分入另一部分赋形剂，最后加入第二活性物质组分1或2的第一部分。然后可以按照赋形剂、物质1和物质2的顺序重复加入，直到所需量的所有组分添加完毕。优选地，也可以通过交替地、一层层地筛分加入3种组分。在添加3种组分时，就可以进行混合。但是，优选在一层层筛分完3种组分后才进行混合。
如果按化学方法制备后不能得到上述方法使用的具有上述的粒径结晶的形式的活性物质1和2，那么就可以将它们研磨成与上述参数的粒径(所谓的微粉化)。合适的微粒化方法是现有技术中已知的。
如果使用的活性物质1是本发明特别优选的WO 02/30928公开的结晶形噻托溴铵一水合物，已经证明下列方法特别适于微粉化这种晶形活性物质改型1。实施该方法，可使用常规的研磨机。微粉化优选在排湿环境中进行，更优选在相应的惰性气体例如氮气中进行。已证明特别优选地采用空气射流研磨机进行微粉化，在其中通过颗粒相互碰撞以及颗粒对研磨机壁的冲击来粉碎研磨物料。根据本发明，研磨气体优选使用氮。研磨物料是借助研磨气体在特定的压力(研磨压力)下进行输送。在本发明范围内，研磨压力一般为约2-8巴，优选约3-7巴，特别优选约3.5-6.5巴。借助在特定压力(供料压力)下的供料气体将研磨物料供入空气射流研磨机中。在本发明范围内，已证明供料压力为约2-8巴，优选约3-7巴，特别优选约3.5-6巴是满意的。使用的供料气体同样优选惰性气体，最优选氮。研磨物料(结晶形噻托溴铵一水合物1)的供料速度可以为约5-35g/分钟，优选约10-30g/分钟。
对本发明的主题没有限制，例如已证明下列装置适用作空气射流研磨机的可能实施方式：2-英寸微粉器，配有0.8mm孔的磨环，Sturtevant股份有限公司制造，348 Circuit Steet，Hanover，MA 02239，USA。采用这种装置进行研磨时，优选选用下列研磨参数：研磨压力：约4.5-6.5巴；供料压力：约4.5-6.5巴；研磨物料的供料速度：约17-21g/分钟。
然后，将由这方法制备的研磨物料按照下列的具体条件进一步处理。在温度为15-40℃，优选20-35℃，特别优选25-30℃，相对湿度至少为40％下，使微粉化物料接触水蒸气。优选的湿度值为50-95％r.h.，特别优选60-90％r.h.，更优选70-80％r.h.。相对湿度(r.h.)是指在上述温度下水蒸气的分压和水的蒸气压的份额。优选将由上述研磨方法得到的微粉化物料在上述的室内环境下，至少放置6小时。但是，优选将微粉化物料在上述的室内环境下放置约12-48小时，优选约18-36小时，特别优选约20-28小时。
根据上述方法制备的本发明微粉化噻托溴铵1具有的特征粒径为1.0-3.5μm，优选1.1-3.3μm，特别优选1.2-3.0μm，并Q(5.8)大于60％，优选大于70％，特别优选大于80％。特征值Q(5.8)表示，基于颗粒的体积分布的小于5.8μm的颗粒量。本发明范围内的颗粒尺寸是根据激光衍射法(Fraunhofer衍射法)测定。更详细的信息可在本发明的实验描述中找到。
按上述方法制备的本发明的噻托铵微粉化物料的特征是比表面积为2-5m2/g，优选2.5-4.5m2/g，特别优选3.0-4.0m2/g。
本发明特别优选方面涉及本发明的吸入粉末，其特征是含有上述的噻托溴铵一水合物的微粉物作为组分1。
对于本发明使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2的微粉化，已证明下列方法特别合适。该方法可使用常规的研磨机实施。微粉化优选在排湿环境中进行，特别优选在相应的惰性气体例如氮气中进行。已证明特别优选采用空气射流研磨机进行微粉化，其中研磨物料通过颗粒相互碰撞以及颗粒对研磨机壁的冲击来进行粉碎。根据本发明，研磨气体优选使用氮。研磨物料通过研磨气体在特定的压力(研磨压力)下进行输送。在本发明范围内，研磨压力一般为约2-12巴，优选约5-10巴，特别优选约5-8.5巴。研磨物料是通过供料气体在特定压力(供料压力)下输送到空气射流研磨机中。在本发明范围内，已证明供料压力约2-12巴，优选约5.5-10.5巴，特别优选约5.5-9巴是满意的。所用的供料气体同样优选为惰性气体，特别优选氮。研磨物料(结晶形沙美特罗羟萘甲酸盐)的供料速度可以为约5-100g/分钟，优选约10-60g/分钟。
本发明特别优选方面涉及含微粉化的沙美特罗羟萘甲酸盐2的可吸入粉末，该微粒2根据上述微粉化方法制备。
另外，本发明涉及本发明可吸入粉末的用途，其用于制备治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD和/或哮喘的药物组合物。
根据本发明的可吸入粉末，例如可以通过使用吸入器给药，该吸入器通过计量室(例如根据US4570630A)或通过其他的装置(例如根据DE3625685A)由储存器计量单次单剂。但是，根据本发明可吸入粉末优选装填到胶囊中(以制成所谓的吸入囊)，而将胶囊使用于如WO 94/28958说明的吸入器中。
最优选，利用图2所示的吸入器给药装有本发明可吸入粉末的胶囊。这种吸入器的特点是有两个窗口2的壳体1，盖板3，盖板3上有空气入口，并配置有通过筛盖4固定的筛5，与盖板3连接的吸入室6，在吸入室6上有配有两个磨尖的销7并且与弹簧8相反移动的按扭9，通过心轴10与壳1、盖板3和罩11连接的接口12，心轴能使接口被轻按打开或关闭，以及用于调节流动阻力的气孔13。
本发明还涉及本发明的可吸入粉末在制备用于治疗呼吸疾病，特别是治疗COPD和/或哮喘的药物组合物中用途，其特征是采用了上面描述的并示于图2中的吸入器。
对于用含粉末的胶囊给药本发明的吸入粉末，特别优选选用的胶囊的材料选自合成塑料，特别是选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate)。特别优选的合成塑料是聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。在使用聚乙烯作为本发明特别优选的胶囊材料时，则优选使用密度为900-1000kg/m3，优选940-980kg/m3，更优选960-970kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)。
本发明的合成塑料可以使用现有技术已知的多种制备方法加工。在本发明中，优选塑料注射成型。特别优选应用不使用脱模剂的注射成型。对这种生产方法有具体的规定，并且具有很好的再现性。
本发明的其他方面涉及装有本发明上述可吸入粉末的上述胶囊。这些胶囊可以装有约1-20mg，优选约3-15mg，特别优选约4-12mg的可吸入粉末。根据本发明，优选的制剂装有4-6mg的可吸入粉末。本发明同样重要的是吸入胶囊，这种胶囊装有8-12mg，优选9-11mg的本发明制剂。
本发明还涉及一种吸入药盒，由一种或多种上述的装有本发明可吸入粉末的胶囊并与示于图2的吸入器组成。
本发明还涉及上述装有本发明可吸入粉末的胶囊的用途，用来制备治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD和/或哮喘的药物组合物。
按照现有技术公开的方法，向空胶囊中装填本发明的可吸入粉末，而制备装有本发明可吸入粉末的装填胶囊。
下面的实施例旨在更详细地说明本发明，而不是将本发明的范围限制于如下举例说明的实施方案。
原料
I)赋形剂：
Ia：
在下面的实施例1-24中，使用的赋形剂是乳糖一水合物，例如可以得自Borculo Domo Ingredients，Borculo/NL公司的产品，产品名为LactochemExtra Fine Powder。这种乳糖的质量应满足本发明对粒径和比表面积的技术要求。另外，所述的乳糖具有上面描述的对本发明乳糖的优选的溶解热函值。例如，在下面的实施例中，对所用原料乳糖的具有如下的技术要求：
a)：平均粒径：17.9μm；10％的细颗粒粒径：2.3μm；比表面积：0.61m2/g；或
b)：平均粒径：18.5μm；10％的细颗粒粒径：2.2μm；比表面积：0.83m2/g；或
c)：平均粒径：21.6μm；10％的细颗粒粒径：2.5μm；比表面积：0.59m2/g；或
d)：平均粒径：16.0μm；10％的细颗粒粒径：2.0μm；比表面积：0.79m2/g
Ib：
在下面的实施例25-36中，使用的粗颗粒赋形剂是乳糖一水合物(200M)。这种产品例如可得自Messrs DMV International，5460Veghel/NL，其产品名为Pharmatose 200M。这种乳糖的平均粒径为约30-35μm，所用的原料乳糖200M具有平均粒径为31μm，例如其具有的10％的细颗粒粒径为3.2μm；或平均粒径为34μm，例如其具有10％的细颗粒粒径为3.5μm。
在下面的实施例25-36中，使用平均粒径为3-4μm的乳糖-水合物作为细颗粒赋形剂。这种产品是用市场销售的乳糖一水合物，例如上述的乳糖200M通过常规的方法(微粉化)而制备的，所用的微粉化原料乳糖例如平均粒径为3.7μm，例如具有10％的细颗粒粒径为1.1μm，或平均粒径为3.2μm，具有10％的细颗粒粒径为1.0μm。
II)本发明的沙美特罗羟萘甲酸盐的制备：
将20g沙美特罗碱和9.1g 1-羟基-2-萘甲酸悬浮在260ml无水乙醇和260ml叔丁基甲基醚中。使悬浮液加热至55-56℃并搅拌，直到形成透明的溶液。过滤溶液，用30ml无水乙醇和30ml叔丁基甲基醚冲洗过滤器。将滤液冷却到38℃，并接种少量沙美特罗羟萘甲酸盐晶体。在34-37℃下搅拌溶液1小时，这时开始结晶。冷却悬浮液至1-3℃，在该温度下搅拌约30分钟，用吸滤分离沉淀物，并用20ml乙醇和120ml叔丁基甲基醚进行洗涤。在45℃的氮气流中干燥该固体，产率：26g(89.5％)
这样获得的结晶形沙美特罗羟萘甲酸盐具有的压实总体积为0.27g/cm3。
III)沙美特罗羟萘甲酸盐的微粉化：
用Jetpharma公司(Via Sotto Bisio 42a/c，6828-Balerna，Switzerland)的MC JETMILL 50型空气射流研磨机微粉化按上述方法制备的沙美特罗羟萘甲酸盐。使用氮气作为研磨气体时，例如选用下列研磨参数：
研磨压力：7.5巴，供料压力：8.0巴；
供料速度(结晶形沙美特罗羟萘甲酸盐)或流速：40g/分钟。
所获得的微粉化沙美特罗羟萘甲酸盐具有的压实体积为0.19g/cm3。
IV)结晶形噻托溴铵一水合物的微粉化：
用Messrs Sturtevant Inc.(348 Circuit Street，Hanover，MA 02239，USA)制造的2-英寸微粉器型空气射流研磨机，其研磨环：0.8mm孔，微粉化按照WO02/30928获得的噻托溴铵一水合物。使用氮气作为研磨气体时，设定如下研磨参数：
研磨压力：5.5巴，供料压力：5.5巴；
供料速度(结晶形一水合物)或流速：19g/分钟。
接着将获得的研磨物料，以约1cm层厚度铺在金属板架上，并在如下的环境条件下放置24-24.5小时：
温度：25-30℃；相对湿度：70-80％。
测量方法：
I)沙美特罗羟萘甲酸盐的X射线结构分析：
测量仪表和设定：
在本发明中，采用BRUKER D8 ADVANCED-衍射仪得到X射线粉末衍射图，衍射仪配有位点敏感检测器(＝SSD)，并且用Cu阴极作为X射线源(CuKα-放射，λ＝1.5418A，40kV，40mA)。
图1示出了用本发明沙美特罗羟萘甲酸盐所得的X射线粉末衍射图。下表1列出了在分光光度分析中获得的数据：
表1：X射线反射强度(标准化的)
Figure G2003801069216D00161
上表中，“2θ[°]”值代表以度计的衍射角，
Figure G2003801069216D00162
代表测定的以计的晶格面间距。
II)测定微粉化噻托铵一水合物的粒径：
测量仪器和设定：
仪器按照制造商的使用说明书进行操作。
测量仪器：          HELOS激光-衍射-光谱仪，(SympaTec)(采用
                    Fraunhofer衍射测定粒径)
分散设备：          装有抽气漏斗的RODOS干燥分散器，
                    (SympaTec)
试样量：            200mg±150mg
产品输送：          振动流槽，Messrs Sympatec
振动流槽的频率：    增加到100％
供应试样的时间：    15-25秒(在200mg时)
焦距：              100mm(测量范围：0.9-175μm)
测量时间：          约15秒(在200mg时)
循环时间：          20毫秒
开始/停止：         在流槽28时为1％
分散气体：          压缩空气
压力：            3巴
真空：            最大
评价方法：        HRLD
样品制备/产品给料：
在卡片上称重约200mg测试物质。用另一卡片碾碎所有大的团块。然后将粉末细致地撒在振动流槽的前半部分(离前部边缘约1cm处开始)。开始测量后，改变振动流槽的频率，以致尽可能使试样连续给料，但是，产品的量不要太大，以达到足够的分散。
III)测定乳糖的粒径：
测量仪器和设定：
仪器按照制造商的使用说明书进行操作。
测量仪器：        HELOS激光-衍射-光谱仪，(SympaTec)(采用
                  Fraunhofer衍射测定粒径)
分散设备：        装有抽气漏斗的RODOS干燥分散器，
                  (SympaTec)
试样量：          200mg±100mg
产品输送：        振动流槽，Messrs.Sympatec
振动流槽的频率：  增加100％
焦距：            200mm(测量范围：1.8-350μm)
测量时间：        约10秒(在200mg时)
循环时间：        10毫秒
开始/停止：       在28流槽时为1％
分散气体：        压缩空气
压力：            3巴
真空：            最大
评价方法：        HRLD
样品制备/产品给料：
在卡片上称重约200mg测试物质。用另一卡片碾碎所有大的团块。然后将粉末转入振动流槽中。将振动流槽和漏斗之间的间隙设定在1.2-1.4mm。开始测量后，振动流槽的振幅尽可能连续增加，使其至测量结束时达到100％。
IV)微粉化的噻托溴铵一水合物的比表面积的测定(1点BET法)
原理
通过将粉末置于不同压力的氮/氦气氛中，而测定其比表面积。冷却试样，使氮分子冷凝在颗粒表面上。通过改变氮/氦混合气的热传导性，测定冷凝的氮量，通过表面氮需要量，计算试样的表面积。用这些数值和试样的重量计算比表面积。
仪器和材料
测量仪器：            Monosorb，Messrs Quantachrome
加热器：              Monosorb，Messrs Quantachrome
测量和干燥气体：      氮(5.0)/氦(4.6)70/30，Messer Griesheim
被吸附物：            含30％氮的氦
冷却剂：              液态氮
测量池：              配有毛细管，Messrs.W.Pabisch GmbH&Co.KG
校准峰值：            1000μl，Messrs.Precision Sampling Corp.
分析天平：            R 160P，Messrs.Satorius
比表面积的计算：
通过仪器以[m2]表示的测量值，并通常转化为按权重(weighing)(干基质量)的[cm2/g]：
A spez = MW * 10000 m tr Aspez＝比表面积[cm2/g]MW＝测量值[m2]mtr＝干基质量[g]10000＝转换因子[cm2/m2]
V)乳糖溶解热(溶解热函)Ec的测定：
用Messrs.Thermometric制造的溶液量热计2225精密溶液量热计测定溶液热函。根据溶解过程产生的温度变化和根据由基线计算的体系相关的温度变化来计算溶解热。在安瓿破裂前后，用一种集成热电阻对精确已知的功率进行电校准。在固定时间内对体系输送已知的热功率，并测定温度的跳跃。
测量仪器和设定
溶液量热计：         2225精密溶液量热计，Messrs Thermometric
反应池：        100ml
热元件电阻：    30,0kΩ(25℃)
搅拌速度：      500U/分钟
恒温器：        2277热活性监测器TAM的恒温器
                Messrs Thermometric
温度：          25℃±0.0001(24小时以上)
测量安瓿：      压碎安瓿1ml，Messrs Thermometric
密封：          硅塞和蜂蜡，Messrs Thermometric
重量：          40-50mg
溶剂：          水，化学纯
溶剂体积：      100ml
浴温：          25℃
溶解温度：      高
开始温度：      -40mK(±10mK)温度偏移
接口：          2280-002TAM附件接口50Hz，Messrs Thermometric
软件：          对于WINDOWS，SolCal V 1.1
评价：          用菜单点的CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT
                进行自动评价.(基线动力学；安瓿破裂后的校准)。
电子板准：
在进行测量时要进行电子校准，校准在安瓿破裂前进行一次，破碎后进行一次。为了作出评价，在安瓿破碎后进行校对。
加热量：        2.5J
加热功率：      500mW
加热时间：      10秒
基线时间：      5分钟(加热前后)
本发明粉末制剂的制备：
I)设备
例如可以使用下列机器和设备以制备可吸入粉末：
混合容器或粉末混合器：Turbulamischer 2L，2C型；Willy A.Bachofen AG，CH-4500 Basel
手持筛：0.135mm的筛目尺寸
可以用人工或机器将含噻托铵的可吸入粉末装填到空的吸入胶囊中。可以采用下列的设备进行。
胶囊装填机器：
MG2，G100型，厂商：MG2S.r.l，I-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)，意大利
实施例1：
粉末混合物：
用295.43g赋形剂，0.61g微粉化噻托溴铵一水合物和3.96g微粉化沙美特罗羟萘甲酸盐，制备粉末混合物。制成的300g吸入粉末中活性物质的含量为0.2％1′和1.32％2。
在合适的混合器中，用筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛约40-45g赋形剂。接着交替地分层过筛约90-110mg的噻托溴铵一水合物1和约40-45g的赋形剂。分别添加约7层或6层赋形剂和活性物质1。
接着对过完筛的组分进行混合(混合速率：900转/分)。最后的混合物，再过筛2次手持筛，接着再以(900转/分)进行混合。
然后，在合适的混合容器中，将约40-45g按上述方法制备的含活性物质1的粉末混合物以筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛。接着以交替分层分批过筛约650-670mg的沙美特罗羟萘甲酸盐2和约40-45g含活性物质1的粉末混合物。分别添加约7层和6层含活性物质1的粉末混合物和活性物质2。过筛后对组分进行混合(900转/分)。最后的混合物，再过筛2次手持筛，再进行混合(900转/分)。
按照实施例1描述的方法或者与实施例1类似的方法可制备可吸入粉末，然后将这种可吸入粉末装填到适当的塑料胶囊中，制得例如如下的吸入用胶囊：
实施例2：
噻托溴铵一水合物：        0.0113mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0726mg
乳糖一水合物：            5.4161mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例3：
噻托溴铵一水合物：        0.0113mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.1450mg
乳糖一水合物：            5.3437mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例4：
噻托溴铵一水合物：        0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.1450mg
乳糖一水合物：            5.3325mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例5：
噻托溴铵一水合物：        0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.2180mg
乳糖一水合物：            10.7595mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    111.0mg
实施例6：
噻托溴铵一水合物：        0.0056mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0726mg
乳糖一水合物：            5.4218mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例7：
噻托溴铵一水合物：        0.0056mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.1090mg
乳糖一水合物：            5.3854mg
聚乙烯胺囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例8：
噻托溴铵一水合物：        0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：        0.0363mg
乳糖一水合物：              9.9512mg
聚乙烯胶囊：                100.0mg
总计：                      110.0mg
实施例9：
噻托溴铵一水合物：          0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：        0.0435mg
乳糖一水合物：              9.9440mg
聚乙烯胶囊：                100.0mg
总计：                      110.0mg
实施例10：
噻托溴铵一水合物：          0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：        0.0508mg
乳糖一水合物：              9.9367mg
聚乙烯胶囊：                100.0mg
总计：                      110.0mg
实施例11：
噻托溴铵一水合物：          0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：        0.0435mg
乳糖一水合物：              9.9340mg
聚乙烯胶囊：                100.0mg
总计：                      110.0mg
实施例12：
噻托溴铵一水合物：          0.0063mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：        0.0435mg
乳糖一水合物：              9.9502mg
聚乙烯胶囊：                100.0mg
总计：                      110.0mg
实施例13：
粉末混合物：
使用295.43g赋形剂，0.61g微粉化的噻托溴铵一水合物和3.96g微粉化的沙美特罗羟萘甲酸盐，制备粉末混合物。制成的300g可吸入粉末中活性物质的含量为0.2％1′和1.32％2。
在合适的混合器中，用筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛约20-23g赋形剂。接着交替分层地分批过筛约90-110mg的噻托溴铵一水合物1，约40-45g的赋形剂和约650-670mg的沙美特罗羟萘甲酸盐2。重复该步骤6次。最后添加约20-23g批量的赋形剂。过完筛后，将组分(1和2各6层以及13层赋形剂)进行混合(混合速度900转/分)。最后的混合物，再过2次手持筛，接着再以900转/分进行混合。
用实施例13描述的方法或者与实施例13类似的方法制备可吸入粉末，然后将这种可吸入粉末装填到适当的塑料胶囊中，制得例如如下的吸入用胶囊：
实施例14：
噻托溴铵一水合物：        0.0113mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0726mg
乳糖一水合物：            5.4161mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例15：
噻托溴铵一水合物：        0.0113mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.1450mg
乳糖一水合物：            5.3437mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例16：
噻托溴铵一水合物：        0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.1450mg
乳糖一水合物：            5.3325mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例17：
噻托溴铵一水合物：        0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.2180mg
乳糖一水合物：            10.7595mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    111.0mg
实施例18：
噻托溴铵一水合物：        0.0056mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0726mg
乳糖一水合物：            5.4218mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例19：
噻托溴铵一水合物：        0.0056mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.1090mg
乳糖一水合物：            5.3854mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例20：
噻托溴铵一水合物：        0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0363mg
乳糖一水合物：            9.9512mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    110.0mg
实施例21：
噻托溴铵一水合物：        0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0435mg
乳糖一水合物：            9.9440mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    110.0mg
实施例22：
噻托溴铵一水合物：        0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0508mg
乳糖一水合物：           9.9367mg
聚乙烯胶囊：             100.0mg
总计：                   110.0mg
实施例23：
噻托溴铵一水合物：       0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：     0.0435mg
乳糖一水合物：           9.9340mg
聚乙烯胶囊：             100.0mg
总计：                   110.0mg
实施例24：
噻托溴铵一水合物：       0.0063mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：     0.0435mg
乳糖一水合物：           9.9502mg
聚乙烯胶囊：             100.0mg
总计：                   110.0mg
实施例25：
粉末混合物：
使用295.43g赋形剂，0.61g微粉化的噻托溴铵一水合物和3.96g微粉化的沙美特罗羟萘甲酸盐，制备粉末混合物。制成的300g可吸入粉末中活性物质的含量为0.2％1′和1.32％2。
所用赋形剂是280.43g的在Ib点下提及的乳糖一水合物和15g在Ib点下提及的微粉化乳糖一水合物的混合物，其平均粒径为约3-4μm。制成的药物制剂中，平均粒径较小的赋形剂比例占5％。
在合适的混合器中，用筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛约29-33g的粗颗粒赋形剂。接着分层过筛约1.5-2g的细颗粒赋形剂。重复该步骤8次，最后添加29-33g批量的粗颗粒赋形剂。过完筛后将组分(9层平均粒径较大的赋形剂和8层微粉化的赋形剂)进行混合(混合：900转)。
用按这种方法制备的赋形剂混合物制备按实施例13的方法制备最终混合物。接着对过完筛的组分(1和2各6层以及13层赋形剂)进行混合(混合速度900转/分)。最后混合物，再过2次手持筛，接着再进行混合(混合速度900转/分)。
用实施例25描述的方法或者与实施例25类似的方法可制备可吸入粉末，然后将这种可吸入粉末装填到适当的塑料胶囊中，以制得例如如下的吸入用胶囊。在下面的实施例中，乳糖一水合物(3-4μm)是指微粉化的乳糖，而乳糖一水合物则是指粗颗粒乳糖：
实施例26：
噻托溴铵一水合物：           0.0113mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：         0.0726mg
乳糖一水合物(3-4μm)：       0.2750mg
乳糖一水合物：               5.1411mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                       105.5mg
实施例27：
噻托溴铵一水合物：           0.0113mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：         0.1450mg
乳糖一水合物(3-4μm)：       0.2750mg
乳糖一水合物：               5.0687mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                       105.5mg
实施例28：
噻托溴铵一水合物：           0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：         0.1450mg
乳糖一水合物(3-4μm)：       0.2750mg
乳糖一水合物：               5.0575mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                       105.5mg
实施例29：
噻托溴铵一水合物：           0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：         0.2180mg
乳糖一水合物(3-4μm)：       0.5500mg
乳糖一水合物：               10.2095mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                    111.0mg
实施例30：
噻托溴铵一水合物：        0.0056mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0726mg
乳糖一水合物(3-4μm)：    0.2750mg
乳糖一水合物：            5.1468mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例31：
噻托溴铵一水合物：        0.0056mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.1090mg
乳糖一水合物(3-4μm)：    0.2750mg
乳糖一水合物：            5.1104mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例32：
噻托溴铵一水合物：        0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0363mg
乳糖一水合物(3-4μm)：    0.5000mg
乳糖一水合物：            9.4512mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    110.0mg
实施例33：
噻托溴铵一水合物：        0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0435mg
乳糖一水合物(3-4μm)：    0.5000mg
乳糖一水合物：            9.4440mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    110.0mg
实施例34：
噻托溴铵一水合物：        0.0125mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：     0.0508mg
乳糖一水合物(3-4μm)：   0.5000mg
乳糖一水合物：           9.4367mg
聚乙烯胶囊：             100.0mg
总计：                   110.0mg
实施例35：
噻托溴铵一水合物：       0.0225mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：     0.0435mg
乳糖一水合物(3-4μm)：   0.5000mg
乳糖一水合物：           9.4340mg
聚乙烯胶囊：             100.0mg
总计：                   110.0mg
实施例36：
噻托溴铵一水合物：        0.0063mg
沙美特罗羟萘甲酸盐：      0.0435mg
乳糖一水合物(3-4m)：      0.5000mg
乳糖一水合物：            9.4502mg
聚乙烯胶囊：              100.0mg
总计：                    110.0mg

Claims (27)

1.胶囊，含0.001-5％重量的噻托铵1′和0.25％重量-2％重量的沙美特罗羟萘甲酸盐2的可吸入粉末，其中沙美特罗羟萘甲酸盐2熔点为124℃，粉末混合物中混合有生理上可接受的赋形剂，其中所述的胶囊含有8-12mg的可吸入粉末。
2.根据权利要求1的胶囊，其特征在于：噻托铵1′是以与选自氯、溴、碘、甲基磺酸根和对-甲苯磺酸根的抗衡离子相组合而存在。
3.根据权利要求1的胶囊，其中使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2在X射线粉末衍射图中具有的特征值为：和
Figure F2003801069216C00012
4.根据权利要求2的胶囊，其中使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2在X射线粉末衍射图中具有的特征值为：和
Figure F2003801069216C00014
5.根据权利要求1的胶囊，其中所使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2具有的压实体积≥0.134g/cm3。
6.根据权利要求2的胶囊，其中所使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2具有的压实体积≥0.134g/cm3。
7.根据权利要求3的胶囊，其中所使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2具有的压实体积≥0.134g/cm3。
8.根据权利要求5的胶囊，其中所使用的沙美特罗羟萘甲酸盐2具有的压实体积≥0.14g/cm3。
9.根据权利要求1的胶囊，其特征在于：噻托铵1′的含量为0.04％重量～2％重量的。
10.根据权利要求2的胶囊，其特征在于：噻托铵1′的含量为0.04％重量～2％重量的。
11.根据权利要求3的胶囊，其特征在于：噻托铵1′的含量为0.04％重量～2％重量的。
12.根据权利要求5的胶囊，其特征在于：噻托铵1′的含量为0.04％重量～2％重量的。
13.根据权利要求1的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自寡糖和多糖，多元醇或盐。
14.根据权利要求1的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自单糖、二糖或盐。
15.根据权利要求2的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自寡糖和多糖，多元醇或盐。
16.根据权利要求2的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自单糖、二糖或盐。
17.根据权利要求3的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自寡糖和多糖，多元醇或盐。
18.根据权利要求3的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自单糖、二糖或盐。
19.根据权利要求5的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自寡糖和多糖，多元醇或盐。
20.根据权利要求5的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自单糖、二糖或盐。
21.根据权利要求9的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自寡糖和多糖，多元醇或盐。
22.根据权利要求9的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自单糖、二糖或盐。
23.根据权利要求14的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂选自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖。
24.根据权利要求23的胶囊，其特征在于：生理上可接受的赋形剂为水合物形式。
25.根据权利要求1-24任一项的胶囊，其特征在于：它含有9mg-11mg的可吸入粉末。
26.吸入药盒，其由权利要求1-25任一项的胶囊和吸入器构成，该吸入器可用于从装有粉末的胶囊中给药可吸入粉末。
27.根据权利要求26的吸入药盒，其特征在于：吸入器的特征是有壳体1，壳体1上有两个窗口2，盖板3，盖板3上空气入口，并配有通过筛盖4固定的筛5，与盖板3连接的吸入室6，在其上配有两个磨尖的销7并且与弹簧8相反移动的按扭9，通过心轴10与壳1、盖板3和罩11连接的接口12，心轴能使接口被轻按打开或关闭，以及用于调节流动阻力的气孔13。
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