FR2848849A1 - Poudre pour inhalation, capsule et trousse la contenant et son utilisation pour la preparation d'un medicament - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une poudre pour inhalation contenant du tiotropium 1' et du xinafoate de salmétérol 2 dans laquelle le xinafoate de salmétérol 2 a un point de fusion d'environ 124°C et présente le diagramme de poudre de diffraction des rayons X de la figure 1, en mélange avec un adjuvant physiologiquement acceptable, une capsule et une trousse d'inhalation contenant cette poudre et son utilisation pour la préparation d'un médicament pour le traitement des maladies des voies respiratoires.

Description

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POUDRE POUR INHALATION, CAPSULE ET TROUSSE LA CONTENANT ET SON UTILISATION POUR LA PREPARATION D'UN MEDICAMENT
La présente invention concerne une poudre pour inhalation contenant un sel de tiotropium et du xinafoate de salmétérol, un procédé pour la préparer, son utilisation pour la préparation d'un médicament pour le traitement des maladies des voies respiratoires, en particulier pour le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive ( chronic obstructive pulmonary disease = COPD ) et de l'asthme, une capsule contenant cette poudre et une trousse pour inhalation utilisant cette capsule.

Le bromure de tiotropium, qui est connu par la demande de brevet européen EP 418 716 Al, présente la structure chimique suivante :

Le bromure de tiotropium et les autres sels de tiotropium sont des anticholinergiques très efficaces et à longue durée d'action qui peuvent être utilisés pour la thérapie des maladies des voies respiratoires, en particulier de la COPD et de l'asthme. Le terme tiotropium désigne le cation ammonium libre.

Le bêta-mimétique salmétérol, qui est connu lui aussi par l'état de la technique, est utilisé par exemple dans la thérapie de l'asthme.

Le document WO 00/69468 décrit des combinaisons médicamenteuses de bêta-mimétiques à longue durée

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d'action et d'anticholinergiques à longue durée d'action qui sont caractérisées par un effet synergique des deux constituants des médicaments. La combinaison du bromure de tiotropium avec le xinafoate de salmétérol est l'une des combinaisons médicamenteuses spécifiques décrites dans ce document.

Les principes actifs salmétérol et tiotropium sont appliqués par inhalation, par exemple sous forme d'une poudre pour inhalation appropriée.

La préparation appropriée des compositions précitées, qui sont utilisables pour l'administration d'un médicament par inhalation, repose sur différents paramètres qui sont liés à la structure du principe actif médicamenteux. Concernant ces paramètres, il s'agit par exemple de la stabilité de l'effet du produit de départ dans différentes conditions environnantes, de la stabilité au cours de la fabrication de la formulation pharmaceutique et de la stabilité du médicament dans les compositions finales.

Le principe actif médicamenteux qui est utilisé pour la fabrication de ces compositions médicamenteuses devrait être le plus pur possible et sa stabilité au cours d'un stockage à long terme dans différentes conditions environnantes doit être garantie. Ceci est absolument nécessaire pour éviter l'utilisation de compositions médicamenteuses contenant non seulement le principe actif proprement dit mais aussi des produits de dégradation du principe actif, car alors la teneur réelle en principe actif d'une capsule pourrait être inférieure à la teneur spécifiée.

Par ailleurs, la répartition uniforme du médicament dans la formulation est un facteur critique, en particulier quand un faible dosage du médicament est nécessaire, notamment quand il s'agit d'utiliser un mélange de principes actifs. Un autre aspect qui est important dans le cas de principes actifs qui doivent

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être appliqués par inhalation au moyen d'une poudre est déterminé par le fait que seules les particules ayant une taille déterminée, située dans le domaine submicrométrique (fraction inhalable), parviennent dans les poumons lors de l'inhalation. Pour obtenir des principes actifs ayant une taille de particules correspondante, un processus de broyage, appelé micronisation, est nécessaire. Comme le broyage ou micronisation ne doit pas être accompagné par une décomposition du principe actif médicamenteux malgré les conditions sévères qui règnent au cours du broyage, une grande stabilité du principe actif à l'égard du processus de broyage est absolument nécessaire. Seule une stabilité suffisante du principe actif lors du processus de broyage autorise la production d'une formulation médicamenteuse homogène contenant la quantité prédéterminée de principe actif de manière reproductible.

L'apport d'énergie lors du processus de broyage et la charge de la surface des cristaux peuvent poser un autre problème lors du processus de broyage pour la production de la formulation médicamenteuse souhaitée.

En effet, ceci peut entraîner des modifications polymorphes, une conversion en une structure amorphe ou une modification du réseau cristallin. Comme il est nécessaire de toujours garantir la même morphologie cristalline du principe actif pour la qualité pharmaceutique d'une formulation médicamenteuse, cet aspect impose lui aussi des conditions sévères concernant la stabilité et les propriétés du principe actif cristallin.

Outre les conditions évoquées ci-dessus, il convient d'une manière générale de tenir compte de ce que toute modification de l'état solide d'un médicament, qui peut améliorer sa stabilité physique et

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chimique, confère un avantage sensible par rapport aux formes moins stables du même médicament.

La présente invention a pour but de fournir une formulation médicamenteuse contenant un sel de tiotropium et du xinafoate de salmétérol dans laquelle les deux principe actifs répondent aux conditions évoquées précédemment. En particulier, la présente invention a aussi pour but de fournir une formulation médicamenteuse contenant un sel de tiotropium et du xinafoate de salmétérol qui est caractérisée par une stabilité la plus élevée possible des deux principes actifs dans la formulation.

Les principes actifs tiotropium et salmétérol présentent une efficacité particulièrement élevée. Dans le cas de principes actifs qui présentent une efficacité particulièrement élevée, de faibles quantités de principe actif par dose unitaire suffisent pour atteindre l'effet thérapeutique souhaité. Dans les cas de ce genre, il est nécessaire de diluer le principe actif avec des adjuvants appropriés pour produire la poudre pour inhalation. Du fait de la haute teneur en adjuvant, les propriétés de la poudre pour inhalation sont déterminées dans une large mesure par le choix de l'adjuvant, choix pour lequel la granulométrie de l'adjuvant a une importance particulière car, en général, plus l'adjuvant est fin, plus mauvaises sont ses propriétés d'écoulement. Or, de bonnes propriétés d'écoulement sont déterminantes pour obtenir une grande précision de dosage lors du conditionnement et de la division des doses de préparation individuelles, par exemple lors de la production de capsules ( inhalettes ) pour l'inhalation de poudre ou du dosage d'une décharge individuelle par le patient avant l'utilisation d'un inhalateur à doses multiples. De plus, la granulométrie de l'adjuvant est très importante pour le comportement

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de vidange de capsules dans un inhalateur au moment de l'utilisation. Par ailleurs, il est apparu que la granulométrie de l'adjuvant exerce une forte influence sur la proportion de principe actif de la poudre pour inhalation qui peut être inhalée. La portion de principe actif qui peut être inhalée désigne les particules de poudre pour inhalation qui sont entraînées profondément dans les ramifications des poumons avec l'air inspiré lors de l'inhalation. La taille de particules nécessaire à cet effet est située entre 1 et 10 um, de préférence en dessous de 6 um.

La présente invention a pour but de fournir une poudre pour inhalation contenant un sel de tiotropium et du xinafoate de salmétérol qui, pour une bonne précision de dosage (concernant la quantité de principe actif et de mélange de poudres introduite par capsule lors de la production ainsi que la quantité de principe actif expulsée et susceptible de parvenir dans les poumons au cours du processus d'inhalation) et une faible variabilité entre les charges, autorise l'application du principe actif avec une grande proportion qui peut être inhalée. La présente invention a aussi pour but de fournir une poudre pour inhalation contenant un sel de tiopropium et du xinafoate de salmétérol qui garantit un bon comportement de vidange des capsules, que la poudre soit utilisée par exemple au moyen d'un inhalateur, comme décrit par exemple dans le document WO 94/28958, sur le patient ou in vitro par le biais d'un impacteur ou d'un impinger .

Le fait que les sels de tiotropium mais aussi le xinafoate de salmétérol présentent une grande efficacité thérapeutique même à de très faibles doses impose d'autres exigences à une poudre pour inhalation contenant ces deux types de principes actifs qui doit être utilisée avec une grande précision de dosage. Du fait de la faible concentration des principes actifs

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dans la poudre pour inhalation qui est nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique, le mélange de poudres doit présenter une grande homogénéité et le comportement de dispersion doit présenter de faible fluctuations d'une charge de capsules de poudre à une autre. L'homogénéité du mélange de poudres et les propriétés de dispersion à faibles fluctuations contribuent d'une manière décisive à ce que la libération de la portion des principes actifs qui peut être inhalée se produise de manière reproductible en grandes quantités constantes et avec une variabilité la plus faible possible.

Ainsi, la présente invention a également pour but de fournir une poudre pour inhalation contenant un sel de tiotropium et du xinafoate de salmétérol qui est caractérisée par une grande homogénéité et une grande uniformité de la dispersibilité. De plus, la présente invention a pour but de fournir une poudre pour inhalation qui autorise l'application de la portion de principe actif qui peut être inhalée avec une variabilité la plus faible possible.

En particulier, mais pas exclusivement, lors de l'application de poudres pour inhalation au moyen de capsules contenant des poudres, le comportement de vidange du réservoir de poudre (le récipient duquel est libérée la poudre pour inhalation contenant des principes actifs pour l'application par inhalation) joue un rôle significatif. Si la formulation de poudre est libérée depuis le réservoir de poudre seulement dans une faible mesure du fait d'un comportement de vidange médiocre à mauvais, il reste dans le réservoir de poudre (par exemple capsule) des quantités sensibles de poudre pour inhalation contenant des principes actifs qui ne sont pas thérapeutiquement utilisables par le patient. Ceci a pour conséquence que le dosage du principe actif dans le mélange de poudres doit être

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augmenté pour que la quantité de principe actif qui est délivrée soit suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.

Compte tenu de ce qui précède, la présente invention a également pour but de fournir une poudre pour inhalation contenant un sel de tiotropium et du xinafoate de salmétérol qui est caractérisée en outre par un très bon comportement de vidange.

De manière surprenante, on a constaté que les buts précités peuvent être atteints par les préparations pulvérulentes pour inhalation (poudres pour inhalation) selon la présente invention contenant un sel de tiotropium 1 et du xinafoate de salmétérol 2 qui sont décrites dans la suite.

La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit et se réfère aux dessins annexés, donnés uniquement à titre d'exemple, et dans lesquels :
La figure 1 représente un diagramme de poudre de diffraction des rayons X du xinafoate de salmétérol utilisé selon la présente invention, et
La figure 2 représente un inhalateur utilisé dans une trousse d'inhalation selon la présente invention.

Dans le cadre de la présente invention, par sels de tiotropium 1 on entend des sels qui sont formés par le cation pharmacologiquement efficace tiotropium 1'. Dans le cadre de la présente invention, une référence explicite au cation tiotropium se traduira par l'utilisation de la désignation l'.

Les poudres pour inhalation selon la présente invention contiennent du tiotropium l'et du xinafoate de salmétérol 2, qui est caractérisé par un point de fusion d'environ 124 C, en mélange avec un adjuvant physiologiquement acceptable.

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Le point de fusion évoqué ci-dessus a été mesuré par calorimétrie différentielle à balayage (CDB) ( differential scanning calorimetry (DSC) ) avec un appareil Mettler DSC 820 et interprété avec le logiciel Mettler STAR. Les données ont été recueillies à une vitesse de chauffage de lOK/min.

De préférence, le xinafoate de salmétérol 2 utilisé dans les poudres pour inhalation selon l'invention présente dans un diagramme de poudre de diffraction des rayons X, entre autres, les valeurs caractéristiques suivantes : d = 21,5 x 10-10 m ( ), 8,41 x 10-10 m, 5,14 x 10-10 m, 4, 35 x 10-10 m, 4,01 x 10-10 m et 3, 63 x 10-10 m. On trouvera dans la partie expérimentale ci-dessous des indications détaillées concernant la détermination de ces données caractéristiques du diagramme de poudre de diffraction des rayons X qui est représenté sur la figure 1 des dessins annexés.

De manière particulièrement préférée, le xinafoate de salmétérol 2 qui est utilisé dans les poudres pour inhalation selon l'invention présente un volume tassé 0,134 g/cm3, de préférence > 0,14 g/cm3, de préférence encore > 0,145 g/cm3.

Le volume tassé est mesuré selon la méthode d'essai de la pharmacopée européenne 4 (2002) : apparent density after settling /density of settled product , de manière identique à la tapped density mesurée en grammes par millitre) ou comme la Carr packed bulk density selon la norme ASTM D6393-99 (Standard Test Method for Bulk Solids Characterization by Carr Indices) et exprimé en grammes par cm3. Le volume tassé est une mesure du volume occupé par des matériaux solides fractionnés après leur densification dans des conditions définies.

Le xinafoate de salmétérol qui est caractérisé par les paramètres cités ci-dessus convient comme

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produit de départ d'un procédé de micronisation et aussi lors de l'utilisation d'un produit micronisé de cette substance ayant les propriétés physiques cidessus dans le cadre de la production d'une poudre pour inhalation. En particulier, le produit obtenu après la micronisation et le xinafoate de salmétérol utilisé dans la micronisation sont caractérisés par les paramètres cités ci-dessus.

De préférence, le xinafoate de salmétérol 2 décrit précédemment est contenu dans les poudres pour inhalation selon l'invention en une quantité de 0,002 à 15 %.

On préfère selon l'invention des poudres pour inhalation qui contiennent 0,01 à 10 % de 2, de préférence 0,05 à 5 %, de préférence encore 0,1 à 3 %, de manière particulièrement préférée 0,125 à 2 % et de manière tout particulièrement préférée 0,25 à 2 % de 2.

De préférence, les poudres pour inhalation selon la présente invention contiennent en outre 0,001 à 5 %, de préférence 0,01 à 3 %, de préférence encore 0,02 à 2,5 %, de préférence 0,03 à 2,5 % et de manière particulièrement préférée 0,04 à 2 % de tiotropium 1'.

Par tiotropium 1' on doit entendre le cation ammonium libre. Lorsque l'on utilise la désignation 1 dans le cadre de la présente invention, celle-ci se réfère au tiotropium en combinaison avec un contre-ion correspondant, qui peut être de préférence un ion chlorure, bromure, iodure, méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, parmi lesquels on préfère encore l'ion bromure. Ainsi, selon la présente invention, on préfère les poudres pour inhalation qui contiennent 0,0012 à 6 %, de préférence 0,012 à 3,6 % de bromure de tiotropium 1. Les poudres pour inhalation qui contiennent environ 0,024 à 3 %, de préférence environ 0,036 à 3 %, de préférence encore environ 0,048 à 2,4 %

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de bromure de tiotropium 1 sont particulièrement intéressantes selon la présente invention.

Le bromure de tiotropium contenu de préférence dans les poudres pour inhalation selon l'invention peut inclure des molécules de solvant au cours de la cristallisation. Pour la production des poudres pour inhalation contenant du tiotropium selon l'invention, on utilise de préférence les hydrates de bromure de tiotropium, de préférence encore le monohydrate de bromure de tiotropium cristallin connu par le document WO 02/30928. Ce monohydrate de bromure de tiotropium est caractérisé par un maximum endothermique à 230 5 C qui apparaît lors de l'analyse thermique par CDB à une vitesse de chauffage de lOK/min. Il est caractérisé aussi par le fait que son spectre IR présente, entre autres, des bandes aux nombres d'onde 3570, 3410, 3105, 1730,1260, 1035 et 720 cm-1. Enfin, l'analyse de la structure de son monocristal aux rayons X révèle une cellule monoclinique simple ayant les dimensions suivantes : a = 18,0774 10-10 m (À), b = 11,9711 , c = 9,9321 , ss = 102,691 , V = 2096,96 3.

Ainsi, la présente invention concerne de préférence des poudres pour inhalation qui contiennent 0,00125 à 6,25 %, de préférence 0,0125 à 3,75 % de bromure de tiotropium monohydraté cristallin. Les poudres pour inhalation qui contiennent environ 0,025 à 3,125 %, de préférence environ 0,0375 à 3,125 %, de préférence encore environ 0,05 à 2,5 % de bromure de tiotropium monohydraté sont particulièrement intéressantes selon l'invention.

Sauf indication contraire, les indications de pourcentages citées dans le cadre de l'invention désignent toujours des pourcentages en masse.

Les médicaments selon l'invention, qui contiennent des combinaisons de 1 et 2, sont habituellement utilisés de telle manière que le

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tiotropium l'et le xinafoate de salmétérol 2 sont contenus ensemble à des dosages de 5 à 5000 pg, de préférence de 10 à 2000 pg, de préférence encore de 15 à 1000 g, de préférence encore de 20 à 500 pg, de préférence encore de 25 à 250 ug, de manière particulièrement préférée de 30 à 125 g et de manière tout particulièrement préférée de 40 à 70 ug par administration individuelle.

Par exemple, les combinaisons de 1 et 2 selon l'invention peuvent contenir une quantité de tiotropium 1' et de xinafoate de salmétérol 2 telle que 4,5 ug de 1' et 25 g de 2, 4,5 ug de 1/ et 30 pg de 2, 4,5 g de l' et 35 pg de 2, 4,5 g de l' et 40 pg de 2, 4,5 pg de 1' et 43,5 g de 2, 4,5 g de 1' et 50 g de 2, 4,5 g de l'et 60 pg de 2, 4,5 pg de 1' et 70 pg de 2, 4,5 pg de l'et 80 pg de 2, 4,5 g de 1' et 90 g de 2, 4,5 g de 1' et 100 pg de 2, 4,5 pg de 1' et 110 pg de 2, 10 pg de 1' et 25 pg de 2, 10 pg de l'et 30 pg de 2, 10 pg de 1' et 35 g de 2, 10 g de 1' et 40 g de 2, 10 pg de 1/ et 50 g de 2, 10 pg de l'et 60 pg de 2, 10 pg de 1/ et 70 pg de 2, 10 pg de l'et 80 pg de 2, 10 pg de l'et 90 pg de 2, 10 pg de l'et 100 pg de 2, 10 pg de 1' et 110 ug de 2, 18 ug de 1' et 25 ug de 2, 18 pg de 1' et 30 g de 2, 18 pg de l'et 35 pg de 2, 18 pg de 1' et 40 g de 2, 18 pg de l'et 50 pg de 2, 18 pg de l'et 60 pg de 2, 18 pg de l'et 70 pg de 2, 18 pg de 1' et 80 g de 2, 18 pg de l'et 90 pg de 2, 18 pg de l'et 100 g de 2, 18 pg de 1' et 110 g de 2, 36 pg de l'et 25 pg de 2, 36 pg de 1' et 30 g de 2, 36 pg de l'et 35 pg de 2, 36 pg de l'et 40 pg de 2, 36 pg de l'et 50 pg de 2, 36 pg de l'et 60 g de 2, 36 pg de l'et 70 pg de 2, 36 pg de l'et 80 pg de 2, 36 pg de l'et 90 pg de 2, 36 pg de 1' et 100 pg de 2, 36 pg de l'et 110 pg de 2 sont appliqués par administration individuelle.

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Si l'on utilise comme combinaison de 1 et 2 préférée selon l'invention la combinaison de principes actifs dans laquelle on utilise le bromure comme sel 1, les quantités de principes actifs 1' et 2 appliquées par administration individuelle citées à titre d'exemple ci-dessus correspondent sensiblement aux quantités de 1 et 2 appliquées par administration individuelle suivantes : 5,4 pg de 1 et 25 pg de 2, 5,4 pg de 1 et 30 g de 2, 5,4 ug de 1 et 35 g de 2, 5,4 pg de 1 et 40 ug de 2, 5,4 g de 1 et 50 g de 2, 5,4 g de 1 et 60 pg de 2, 5,4 pg de 1 et 70 ug de 2, 5,4 g de 1 et 80 pg de 2, 5,4 ug de 1 et 90 pg de 2, 5,4 ug de 1 et 100 pg de 2, 5,4 pg de 1 et 110 pg de 2, 12 pg de 1 et 25 pg de 2, 12 pg de 1 et 30 pg de 2, 12 pg de 1 et 35 pg de 2, 12 g de 1 et 40 pg de 2, 12 pg de 1 et 50 g de 2, 12 g de 1 et 60 g de 2, 12 pg de 1 et 70 pg de 2, 12 pg de 1 et 80 pg de 2, 12 pg de 1 et 90 pg de 2, 12 pg de 1 et 100 pg de 2, 12 pg de 1 et 110 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 25 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 30 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 35 g de 2, 21,7 pg de 1 et 40 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 50 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 60 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 70 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 80 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 90 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 100 pg de 2, 21,7 pg de 1 et 110 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 25 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 30 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 35 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 40 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 50 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 60 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 70 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 80 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 90 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 100 pg de 2, 43,3 pg de 1 et 110 pg de 2.

Si l'on utilise comme combinaison de 1 et 2 préférée selon l'invention la combinaison de principes actifs dans laquelle on utilise le bromure de tiotropium monohydraté comme sel 1, les quantités de principes actifs 1 et 2 appliquées par administration individuelle citées à titre d'exemple ci-dessus

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correspondent sensiblement aux quantités de bromure de tiotropium monohydraté 1 et de 2 appliquées par administration individuelle suivantes : 5,6 pg de 1 et 25 pg de 2, 5,6 g de 1 et 30 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 35 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 40 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 50 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 60 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 70 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 80 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 90 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 100 pg de 2, 5,6 pg de 1 et 110 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 25 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 30 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 35 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 40 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 50 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 60 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 70 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 80 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 90 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 100 pg de 2, 12,5 pg de 1 et 110 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 25 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 30 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 35 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 40 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 50 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 60 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 70 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 80 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 90 pg de 2, 22,5 pg de ! et 100 pg de 2, 22,5 pg de 1 et 110 pg de 2, 45 pg de 1 et 25 pg de 2, 45 pg de 1 et 30 pg de 2, 45 pg de 1 et 35 pg de 2, 45 pg de 1 et 40 pg de 2, 45 pg de 1 et 50 pg de 2, 45 pg de 1 et 60 pg de 2, 45 pg de 1 et 70 pg de 2, 45 pg de 1 et 80 pg de 2, 45 pg de 1 et 90 pg de 2, 45 pg de 1 et 100 pg de 2, 45 pg de 1 et 110 pg de 2.

Comme adjuvants physiologiquement acceptables que l'on peut utiliser dans les poudres pour inhalation selon la présente invention, on peut citer par exemple les monosaccharides (par exemple, glucose ou arabinose), les disaccharides (par exemple lactose, saccharose, maltose, tréhalose), les oligo- et polysaccharides (par exemple dextrane), les polyols (par exemple sorbitol, mannitol, xylitol) ou encore les sels (par exemple chlorure de sodium, carbonate de calcium). On utilise de préférence des mono- ou disaccharides et on utilise de préférence encore le

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lactose ou le glucose, en particulier sous forme de leurs hydrates. On utilise de préférence le lactose, et de préférence encore le lactose monohydraté.

De manière particulièrement préférée, on utilise des adjuvants qui présentent une taille de particule moyenne de 10 à 50 um, c'est à dire la valeur à 50% déduite de la répartition volumique mesurée avec un diffractomètre laser selon la méthode de dispersion à sec. Dans les poudres pour inhalation que l'on préfère particulièrement, l'adjuvant est caractérisé par une taille de particule moyenne de 12 à 35 um, de préférence encore de 13 à 30 um.

En outre, on utilise de manière particulièrement préférée des adjuvants qui présentent une portion fine à 10 % de 0,5 à 6 um, qui représente la valeur à 10 % issue de la répartition volumique mesurée avec un diffractomètre laser. Autrement dit, selon la présente invention, cette valeur représente la taille de particule en dessous de laquelle sont situés 10 % de la quantité de particules (rapportée à la répartition volumique). De plus, on préfère en particulier les poudres pour inhalation dans lesquelles la portion fine à 10 % est d'environ 1 à 4 um, de préférence encore d'environ 1,5 à 3 um.

En outre, selon la présente invention, on préfère les poudres pour inhalation dans lesquelles l'adjuvant possède une surface spécifique de 0,2 à 1,5 m2/g, de préférence de 0,3 à 1,0 m2/g.

Pour les formulations de poudres selon l'invention, on utilise de préférence des adjuvants de haute cristallinité. On peut évaluer cette cristallinité à l'aide de l'enthalpie dégagée lors de la dissolution de l'adjuvant (enthalpie de dissolution). Dans le cas de l'adjuvant lactose monohydraté que l'on utilise de manière particulièrement préférée, on utilise de préférence un

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lactose qui est caractérisé par une enthalpie de dissolution > 45 J/g, de préférence > 50 J/g, de préférence encore > 52 J/g.

Pour atteindre le but de la présente invention, les poudres pour inhalation selon l'invention sont caractérisées par une grande homogénéité au sens de la précision des doses individuelles. Celle-ci est située dans un domaine < 8%, de préférence < 6 %, de préférence encore < 4 %.

Il peut être utile d'employer, à la place des adjuvants précités, des mélanges d'adjuvants qui consistent en un mélange d'un adjuvant relativement grossier, ayant une taille de particule moyenne de 17 à 50 um, de préférence de 20 à 40 um, de préférence encore de 25 à 35 um, et d'un adjuvant relativement fin ayant une taille de particule moyenne de 1 à 8 um, de préférence de 2 à 7 um, de préférence encore de 3 à 6 m. Là encore, la taille de particule moyenne est la valeur à 50 % déduite de la répartition volumique mesurée par diffraction laser selon la méthode de dispersion à sec. Lorsque l'on utilise de tels mélanges d'adjuvants, la portion fine à 10 % du composant relativement grossier des adjuvants est d'environ 2 à 5 um, de préférence d'environ 3 à 4 um, et celle du composant relativement fin des adjuvants est d'environ 0,5 à 1,5 um.

On préfère les poudres pour inhalation dans lesquelles la proportion d'adjuvant relativement fin par rapport à la formulation globale est 2 à 10 %, de préférence 3 à 7 %, de préférence encore 4 à 6 %.

Quand, dans le cadre de la présente invention, on se réfère au terme mélange d'adjuvants, celui-ci désigne toujours un mélange obtenu en mélangeant des composants clairement définis au préalable. Ainsi, par exemple, des mélanges d'adjuvants contenant des portions relativement grossières et des portions relativement

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fines seront toujours constitués par un composant relativement grossier et un composant relativement fin.

Les portions relativement grossières et relativement fines peuvent consister en la même substance ou en des substances chimiquement différentes qui ont déjà été citées ci-dessus comme adjuvants, et l'on préfère les poudres pour inhalation dans lesquelles la portion d'adjuvant relativement grossier et la portion d'adjuvant relativement fin consistent en le même composé chimique. Si par exemple on utilise le lactose monohydraté comme adjuvant, on utilise également de préférence du lactose monohydraté dans le cas de l'addition spécifique d'une fraction d'adjuvant ayant la taille de particule moyenne relativement fine citée précédemment.

Pour l'obtention des médicaments selon l'invention, il est nécessaire de préparer d'abord le xinafoate de salmétérol 2 sous une forme qui répond aux spécifications citées précédemment pour 2. A cet effet, on procède de préférence de la manière suivante. On reprend la base libre du salmétérol qui est connue par l'état de la technique et de l'acide 1-hydroxy-2naphtoïque dans un mélange de solvants consistant en un alcool et un éther. Par mole de salmétérol utilisé, on emploie au moins une mole d'acide 1-hydroxy-2naphtoïque, de préférence 1 à 1,1 mole d'acide 1hydroxy-2-naphtoïque, de préférence encore 1 mole d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque. Comme alcool, on peut utiliser un alcool inférieur, de préférence l'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, de préférence encore l'éthanol. Comme éther on utilise de préférence le diéthyléther, le méthyléthyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane ou le tert-butyl-méthyléther, de préférence encore le tert-butyl-méthyléther. Selon l'invention, le rapport de l'alcool à l'éther (rapport volumique) est situé de préférence dans un domaine d'environ 1:2 à

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2:1, de préférence encore dans un domaine d'environ 1 :1,5 à 1,5 :1. manière particulièrement préférée, le rapport de l'alcool à l'éther est 1:1. La quantité totale de solvant utilisé dépend bien entendu de la taille de la charge. Par mole de salmétérol base utilisé on utilise de préférence environ 5 à 20 litres, de préférence encore environ 7 à 15 litres de solvant. De manière particulièrement préférée, on utilise par mole de salmétérol environ 9 à 12 litres de solvant dans lequel les deux composants alcool et éther peuvent être présents dans les proportions volumiques citées précédemment .

Après avoir ajouté tous les composants cités précédemment, on chauffe la suspension obtenue à une température supérieure ou égale à 40 C, de préférence à une température supérieure ou égale à 50 C, de préférence encore à une température d'environ 55-56 C tout en l'agitant. On chauffe jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide. Puis, on filtre la solution, et on rince éventuellement le filtre avec une petite quantité (environ 1 à 1,5 litre par mole de salmétérol utilisé) de solvant cité précédemment.

Ensuite, on refroidit le filtrat obtenu à une température d'environ 30 à 40 C, de préférence d'environ 35-38 C et on l'agite à cette température jusqu'au début de la cristallisation du xinafoate de salmétérol. Eventuellement, il peut être utile à ce stade d'ajouter des germes cristallins de xinafoate de salmétérol. Lorsque la cristallisation a commencé, on refroidit encore la suspension sous agitation, de préférence à une température d'environ -10 C à environ 10 C, de préférence encore à une température d'environ 0 C à environ 5 C. La cristallisation est totale au bout d'environ 20 à 60 minutes et on sépare le produit obtenu sur un filtre approprié, et on le lave éventuellement avec de l'alcool et/ou de l'éther. Le

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xinafoate de salmétérol ainsi obtenu correspond à la spécification citée ci-dessus qui caractérise les poudres pour inhalation selon l'invention.

Ainsi, la présente invention concerne aussi des poudres pour inhalation contenant non seulement du tiotropium 1' mais aussi du xinafoate de salmétérol 2 que l'on peut obtenir selon le procédé décrit cidessus.

Après avoir pesé les produits de départ on prépare les poudres pour inhalation à partir de l'adjuvant et du principe actif en utilisant des procédés connus par l'état de la technique. On citera à ce sujet la divulgation du document WO 02/30390. Ainsi, il est possible d'obtenir les poudres pour inhalation selon l'invention par exemple selon le mode opératoire décrit dans la suite. Dans les procédés de production décrits dans la suite, on utilise les composants cités en les proportions qui ont été citées au sujet des compositions des poudres pour inhalation décrites précédemment .

Tout d'abord, on introduit l'adjuvant et le sel de tiotropium 1 dans un récipient mélangeur approprié.

Le principe actif 1 utilisé présente une taille de particule moyenne de 0,5 à 10 um, de préférence de 1 à 6 pm, de préférence encore de 2 à 5 um. De préférence, on ajoute 1 et l'adjuvant par le biais d'un tamis ou d'un granulateur à tamis ayant une ouverture de maille de 0,1 à 2 mm, de préférence de 0,3 à 1 mm, de préférence encore de 0,3 à 0,6 mm. De préférence, on dispose l'adjuvant au préalable puis on introduit le principe actif dans le récipient mélangeur. De préférence, on ajoute ces deux composants par portions.

De manière particulièrement préférée, on introduit les deux composants tour à tour, par couches, par le biais du tamis. Le processus de mélange de l'adjuvant et du principe actif 1 peut se dérouler dès l'addition des

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deux composants. Cependant, on préfère opérer le mélange après avoir introduit les deux composants par couches.

Si l'on utilise comme adjuvant un mélange d'adjuvants consistant en un adjuvant relativement grossier ayant une taille de particule moyenne de 17 à 50 m, de préférence de 20 à 35 m, et en un adjuvant relativement fin ayant une taille de particule moyenne de 1 à 8 m, de préférence de 2 à 7 m, de préférence encore de 3 à 6 m, on prépare d'abord le mélange d'adjuvants en introduisant par tamisage les deux composants tour à tour par couches puis en les mélangeant.

Après avoir obtenu le mélange de poudres décrit précédemment, qui contient le principe actif 1, on ajoute de la même manière le xinafoate de salmétérol 2.

2 présente aussi une taille de particule moyenne de 0,5 à 10 m, de préférence de 1 à 6 m, de préférence encore de 2 à 5 m. De préférence, on ajoute 2 et le mélange de poudres contenant le composant 1 par le biais d'un tamis ou d'un granulateur à tamis ayant une ouverture de maille de 0,1 à 2 mm, de préférence de 0,3 à 1 mm, de préférence encore de 0,3 à 0,6 mm. De préférence, on dispose au préalable le mélange de poudres contenant le composant 1 puis on introduit 2 dans le récipient mélangeur. De préférence, on ajoute ces deux composants par portions. De manière particulièrement préférée, on introduit les deux composants tour à tour, par couches, par le biais du tamis. Le processus de mélange du mélange de poudres contenant le composant 1 et du principe actif 2 peut se dérouler dès l'addition des deux composants. Cependant, on préfère opérer le mélange après avoir introduit les deux composants par couches.

Dans une autre forme de réalisation, on peut aussi obtenir la poudre pour inhalation selon

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l'invention, de manière analogue au mode opératoire cidessus, en préparant d'abord un mélange de poudres consistant en l'adjuvant et 2 auquel on ajoute ensuite le composant 1 selon le mode opératoire décrit cidessus.

Dans une autre forme de réalisation, on peut aussi obtenir la poudre pour inhalation selon l'invention en disposant au préalable une portion de l'adjuvant, puis en ajoutant la première portion de 1 ou la première portion de 2, en ajoutant ensuite encore une portion d'adjuvant par le biais du tamis et en ajoutant finalement la première portion du second principe actif 1 ou 2. On répète cette succession d'additions des composants que sont l'adjuvant, 1 et 2 jusqu'à ce que l'on ait ajouté tous les composants en la quantité voulue. Dans ce cas également, on préfère ajouter les trois composants par le biais du tamis, tour à tour, par couches. Le processus de mélange peut se dérouler dès l'addition des trois composants.

Cependant, on préfère mélanger les trois composants après les avoir introduits par couches.

Dans la mesure où on ne peut pas obtenir, dès après leur production chimique, les principes actifs 1 et 2 utilisés dans le procédé décrit ci-dessus sous une forme cristalline qui présente les tailles de particules citées précédemment, il est possible de les amener par broyage (appelé micronisation) aux tailles de particule qui répondent aux paramètres cités précédemment. Des procédés de micronisation correspondants sont connus par l'état de la technique.

Si l'on utilise comme principe actif 1 le bromure de tiotropium monohydraté cristallin qui est divulgué par le document WO 02/30928 et qui est particulièrement préféré selon l'invention, on peut microniser cette modification cristalline du principe actif 1 en utilisant le mode opératoire suivant qui a

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fait ses preuves. De préférence on réalise la micronisation à l'abri de l'humidité, de manière particulièrement préférée en utilisant un gaz inerte correspondant comme l'azote par exemple. Il est possible d'utiliser des broyeurs courants, mais l'utilisation de broyeurs à jet d'air dans lesquels le fractionnement du produit à broyer est réalisé par des collisions des particules les unes contre les autres et aussi contre les parois du récipient a fait ses preuves. Comme gaz de broyage on utilise de préférence l'azote. Le produit à broyer est transporté par le gaz de broyage à des pressions spécifiques (pressions de broyage), situées habituellement entre environ 2x105 Pa et environ 8x105 Pa (2 et 8 bar), de préférence entre environ 3x105 Pa et environ 7x105 Pa (3 et 7 bar) , de préférence encore entre environ 3,5x105 Pa et environ 6,5x105 Pa (3, 5 et 6, 5 bar) . On introduit le produit à broyer dans le broyeur à jet d'air au moyen du gaz d'alimentation à des pressions spécifiques (pressions d'alimentation) qui sont situées entre environ 2x105 Pa et environ 8x105 Pa (2 et 8 bar), de préférence entre environ 3x105 Pa et environ 7x105 Pa (3 et 7 bar) , de préférence encore entre environ 3,5x105 Pa et environ 6x105 Pa (3,5 et 6 bar). Comme gaz d'alimentation, on utilise de préférence un gaz inerte, de préférence encore l'azote. On peut introduire le produit à broyer (bromure de tiotropium monohydraté cristallin 1) à un débit d'environ 5 - 35 g/min, de préférence d'environ 10 - 30 g/min.

Par exemple, l'appareil 2-Zoll Microniser à anneau de broyage à alésage de 0,8 mm de la société Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA a fait ses preuves comme forme de réalisation possible d'un broyeur à jet d'air. Avec cet appareil, on réalise le processus de broyage de préférence en utilisant les paramètres de broyage suivants :

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Pression de broyage : environ 4,5x105-6,5x105 Pa (4,5- 6,5 bar) ; pressiond'alimentation : environ 4,5x105- 6,5x105 Pa (4,5-6,5 bar) ; apport du produit à broyer : environ 17-21 g/min.

Puis, on traite le produit micronisé ainsi obtenu dans les conditions spécifiques suivantes. Pour ce faire, on expose le produit micronisé à une température de 15-40 C, de préférence de 20-35 C, de préférence encore de 25-30 C à de la vapeur d'eau d'une humidité relative d'au moins 40 %. De préférence, on règle l'humidité relative (HR) à une valeur de 50-95 % HR, de préférence encore de 60-90 % HR, de préférence encore de 70-80 % HR. L'humidité relative est le quotient de la pression partielle de la vapeur d'eau et de la pression de vapeur de l'eau à la température concernée. De préférence, on expose le produit micronisé obtenu par le procédé de broyage décrit cidessus aux conditions environnantes citées précédemment pendant une durée d'au moins 6 heures, de préférence encore pendant environ 12 à environ 48 heures, de préférence encore pendant environ 18 à environ 36 heures, de manière particulièrement préférée pendant environ 20 à environ 28 heures.

Le bromure de tiotropium 1 micronisé qui peut être obtenu par le mode opératoire précédent présente une taille de particule moyenne de 1,0 pm à 3,5 um, de préférence de 1,1 um à 3,3 um, de préférence encore de 1,2 um à 3,0 um et une valeur Q(5,8) supérieure à 60 %, de préférence supérieure à 70 %, de préférence encore supérieure à 80 %. Le paramètre Q(5,8) désigne la quantité de particules de taille inférieure à 5,8 um d'après la répartition volumique des particules. Dans le cadre de la présente invention, on a déterminé les tailles de particules par diffraction laser (diffraction de Fraunhofer). La partie expérimentale

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ci-dessous contient des détails concernant cette détermination.

Des valeurs de la surface spécifique situées dans le domaine de 2 à 5 m2/g, de préférence de 2,5 à 4,5 m2/g, de préférence encore de 3,0 à 4,0 m2/g sont également caractéristiques du tiotropium micronisé selon l'invention.

Un aspect de la présente invention que l'on préfère particulièrement concerne les poudres pour inhalation selon l'invention qui sont caractérisées en ce qu'elles contiennent comme composant 1 le bromure de tiotropium monohydraté micronisé décrit ci-dessus.

On peut microniser le xinafoate de salmétérol 2 en utilisant le mode opératoire suivant qui a fait ses preuves. On peut utiliser des broyeurs courants pour la mise en #uvre du procédé. De préférence on réalise la micronisation à l'abri de l'humidité, de manière particulièrement préférée en utilisant un gaz inerte correspondant comme l'azote par exemple. L'utilisation de broyeurs à jet d'air dans lesquels le fractionnement du produit à broyer est réalisé par des collisions des particules les unes contre les autres et aussi contre les parois du récipient a fait ses preuves. Comme gaz de broyage on utilise de préférence l'azote. Le produit à broyer est transporté par le gaz de broyage à des pressions spécifiques (pressions de broyage) situées entre environ 2x105 Pa et environ 12x105 Pa (2 et 12 bar), de préférence entre environ 5x105 Pa et environ 10x105 Pa (5 et 10 bar), de préférence encore entre environ 5xlO5 Pa et environ 8,5x105 Pa (5 et 8,5 bar).

On introduit le produit à broyer dans le broyeur à jet d'air au moyen du gaz d'alimentation à des pressions spécifiques (pressions d'alimentation) qui sont situées entre environ 2x105 Pa et environ 12x105 Pa (2 et 12 bar), de préférence entre environ 5,5x105 Pa et environ 10,5x105 Pa (5,5 et 10,5 bar), de préférence encore

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entre environ 5,5x105 Pa et environ 9x105 Pa (5, 5 et 9 bar). Comme gaz d'alimentation, on utilise de préférence un gaz inerte, de préférence encore l'azote.

On peut introduire le produit à broyer (xinafoate de salmétérol cristallin) à un débit d'environ 5 - 100 g/min, de préférence d'environ 10 - 60 g/min.

Un aspect de la présente invention que l'on préfère particulièrement concerne les poudres pour inhalation selon l'invention qui sont caractérisées en ce qu'elles contiennent comme composant 2 le xinafoate de salmétérol micronisé qui a été obtenu selon le procédé de micronisation décrit ci-dessus.

La présente invention concerne également l'utilisation des poudres pour inhalation selon l'invention pour la production d'un médicament pour le traitement des maladies des voies respiratoires, en particulier pour le traitement de la COPD et/ou de l'asthme.

Il est possible par exemple d'appliquer les poudres pour inhalation selon l'invention au moyen d'inhalateurs qui prélèvent une dose unique dans un réservoir au moyen d'une chambre de mesure (par exemple selon US 4570630 A) ou par d'autres dispositifs (par exemple selon DE 36 25 685 A). Cependant, on préfère introduire les poudres pour inhalation selon l'invention dans des capsules (appelées inhalettes ) que l'on utilise dans des inhalateurs de la manière décrite par exemple dans le document WO 94/28958.

De manière particulièrement préférée, on applique les capsules contenant une poudre pour inhalation selon l'invention avec un inhalateur qui est représenté sur la figure 2 des dessins annexés.

Cet inhalateur est caractérisé par un boîtier 1 contenant deux fenêtres 2, un couvercle 3 dans lequel sont prévues des ouvertures d'entrée d'air et qui est muni d'un tamis 5 fixé par un boîtier de tamis 4, une

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chambre d'inhalation 6 reliée au couvercle 3, sur laquelle est prévu un bouton-poussoir 9 muni de deux aiguilles aiguisées 7 et qui est mobile à l'encontre d'un ressort 8, un embout buccal 12 qui est relié à pivotement au boîtier 1, au couvercle 3 et à une coiffe 11 par un axe 10, ainsi que des trous de passage d'air 13 pour le réglage de la résistance à l'écoulement.

La présente invention concerne en outre l'utilisation des poudres pour inhalation selon l'invention pour la production d'un médicament pour le traitement des maladies des voies respiratoires, en particulier pour le traitement de la COPD et/ou de l'asthme, qui est caractérisée en ce que l'inhalateur décrit ci-dessus et représenté sur la figure 2 est utilisé.

Pour l'utilisation des poudres pour inhalation selon l'invention au moyen de capsules les contenant on utilise de préférence des capsules dont la matière est choisie dans le groupe des matières plastiques synthétiques, de préférence dans le groupe consistant en le polyéthylène, les polycarbonates, les polyesters, le polypropylène et le polyéthylènetéréphtalate, de préférence encore dans le groupe consistant en le polyéthylène, les polycarbonates et le polyéthylènetéréphtalate. Si l'on utilise le polyéthylène comme matière pour les capsules, on utilise de préférence un polyéthylène ayant une masse volumique de 900 à 1000 kg/m3, de préférence de 940 à 980 kg/m3, de préférence encore de 960 à 970 kg/m3 (polyéthylène haute densité).

Il est possible de mettre en #uvre les matières plastiques synthétiques de diverses manières au moyen d'un procédé de production connu dans la technique, de préférence le moulage par injection et de préférence encore le moulage par injection en l'absence d'agents de démoulage. Ce procédé est bien défini et caractérisé par une bonne reproductibilité.

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Un autre aspect de la présente invention concerne les capsules citées précédemment qui contiennent des poudres pour inhalation selon l'invention. Ces capsules peuvent contenir environ 1 à 20 mg, de préférence environ 3 à 15 mg, de préférence encore environ 4 à 12 mg de poudre pour inhalation. Les capsules que l'on préfère selon l'invention contiennent 4 à 6 mg de poudre pour inhalation. Les capsules pour inhalation qui contiennent les formulations selon l'invention en une quantité de 8 à 12 mg, de préférence de 9 à 11 mg, conviennent également.

La présente invention concerne aussi une trousse pour inhalation consistant en une ou plusieurs des capsules décrites précédemment, qui contiennent une poudre pour inhalation selon l'invention, et en l'inhalateur représenté sur la figure 2.

La présente invention concerne également l'utilisation des capsules précédentes qui contiennent une poudre pour inhalation selon l'invention pour la production d'un médicament pour le traitement des maladies des voies respiratoires, en particulier pour le traitement de la COPD et/ou de l'asthme.

On obtient des capsules remplies qui contiennent les poudres pour inhalation selon l'invention au moyen de procédés connus par l'état de la technique en remplissant les capsules vides avec les poudres pour inhalation selon l'invention.

La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatif suivants.

Produits de départ
I) Adjuvant :
Ia :
Dans les exemples 1 à 24 suivants on a utilisé comme adjuvant du lactose monohydraté qui peut être par exemple le produit de dénomination Lactochem Extra Fine

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Powder de la société Borculo Domo Ingrédients, Borculo/NL qui répond aux spécifications concernant la taille de particule et la surface spécifique selon l'invention. De plus, ce lactose présente les valeurs d'enthalpie de dissolution préférées qui ont été citées ci-dessus. Par exemple, dans les exemples suivants on a utilisé des charges de lactose qui présentent les spécifications suivantes : a) taille de particule moyenne : 17,9 pm ; portion fine à 10 % : 2,3 um ; surface spécifique : 0,61 m2/g ; ou b) taille de particule moyenne : 18,5 m ; portion fine à 10 % : 2,2 um ; surface spécifique : 0,83 m2/g ; ou c) taille de particule moyenne : 21,6 um ; portion fine à 10 % : 2,5 um ; surface spécifique : 0,59 m2/g ; ou d) taille de particule moyenne : 16,0 um ; portion fine à 10 % : 2,0 m ; surface spécifique : 0,79 m2/g.

Ib :
Dans les exemples 25 à 36 suivants, on a utilisé comme adjuvant relativement grossier du lactose monohydraté qui peut être par exemple le produit de dénomination Pharmatose 200 M de la société DMV International, 5460 Veghel/NL qui est caractérisé par une taille de particule moyenne d'environ 30 à 35 um.

Les charges de lactose 200 M utilisées présentaient par exemple une taille de particule moyenne de 31 m pour une portion fine à 10 % de 3,2 um ou encore une taille de particule moyenne de 34 um pour une portion fine à 10 % de 3,5 um.

Dans les exemples 25 à 36 suivants, on a utilisé comme adjuvant relativement fin du lactose monohydraté ayant une taille de particule moyenne de 3- 4 pm. On peut l'obtenir par des procédés courants (micronisation) à partir d'un lactose monohydraté du commerce, par exemple le lactose 200 M cité ci-dessus.

Les charges de lactose micronisé utilisées présentaient par exemple une taille de particule moyenne de 3,7 pm

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pour une portion fine à 10 % de 1,1 um ou encore une taille de particule moyenne de 3,2 pm pour une portion fine à 10 % de 1,0 m.

II) Obtention du xinafoate de salmétérol selon l'invention
On met en suspension 20 g de salmétérol base et 9,1 g d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque dans 260 ml d'éthanol absolu et 260 ml de tert.butylméthyléther. On chauffe la suspension à 55-56 C et on l'agite jusqu'à ce qu'une solution limpide apparaisse. On filtre cette solution et on rince le filtre avec 30 ml d'éthanol absolu et 30 ml de tert.butylméthyléther. On refroidit le filtrat à 38 C et on l'ensemence avec quelques cristaux de xinafoate de salmétérol. On agite la solution pendant 1 heure à 34-37 C de sorte que la cristallisation commence. On refroidit la suspension à 1-3 C et on l'agite pendant environ 30 min à cette température. On essore le filtrat sur un entonnoirfiltre et on le lave avec 20 ml d'éthanol et 120 ml de tert.butylméthyléther. On sèche le solide à 45 C dans un courant d'azote. Rendement : 26 g (89,5 %).

Le xinafoate de salmétérol cristallin ainsi obtenu présente un volume tassé de 0,27 g/cm3.

III) Micronisation du xinafoate de salmétérol
On micronise le xinafoate de salmétérol ainsi obtenu avec un broyeur à jet d'air de type MC JETMILL 50 de la société Jetpharma, Via Sotto Bisio 42 a/c, 6828-Balerna, Suisse. En utilisant l'azote comme gaz de broyage on fixe par exemple les paramètres de broyage suivants : Pression de broyage 7,5xlO5 Pa (7,5 bar), pression d'alimentation 8,Ox105 Pa (8,0 bar) Débit d'apport (du xinafoate de salmétérol cristallin) ou vitesse d'écoulement : 40 g/min.

Le xinafoate de salmétérol micronisé ainsi obtenu présente un volume tassé de 0,19 g/cm3.

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IV) Micronisation du bromure de tiotropium monohydraté cristallin
On micronise le bromure de tiotropium monohydraté cristallin qui peut être obtenu selon WO 02/30928 avec un broyeur à jet d'air de type 2-Zoll Microniser muni d'un anneau de broyage ayant un alésage de 0,8 mm, de la société Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. En utilisant l'azote comme gaz de broyage on fixe par exemple les paramètres de broyage suivants : Pression de broyage 5,5x105 Pa (5,5 bar), pression d'alimentation 5,5x105 Pa (5,5 bar) Débit d'apport (du bromure de tiotropium monohydraté cristallin) ou vitesse d'écoulement : 19 g/min.

On étale ensuite le produit broyé sur des claies en une couche d'une épaisseur d'environ 1 cm et on le soumet pendant 24-24,5 heures aux conditions climatiques suivantes : Température : 25-30 C ; humidité relative : 70-80 %.

Méthodes de mesure :
I) Analyse de la structure du xinafoate de salmétérol aux rayons X
Appareil de mesure et réglages
On a enregistré le diagramme de poudre de rayons X avec un diffractomètre Bruker D8 Advanced muni d'un détecteur sensible au site et d'une source de rayons X constituée par une anode en cuivre (raie CuKa, # = 1,5418 x 10-10 m, 40 kV, 40 mA) .

Le diagramme de poudre obtenu pour le xinafoate de salmétérol selon l'invention est représenté sur la figure 1 et les valeurs obtenues lors de cette analyse spectroscopique sont regroupées dans le tableau 1 suivant :

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Tableau 1 : intensités (normalisées) des rayons X

<tb>
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> [ ] <SEP> d <SEP> [10-10 <SEP> m <SEP> ( )] <SEP> I/I0 <SEP> [%]
<tb> 4,10 <SEP> 21,5 <SEP> 100
<tb> 8,27 <SEP> 10,7 <SEP> 4
<tb> 10,51 <SEP> 8,41 <SEP> 12
<tb> 10,86 <SEP> 8,14 <SEP> 6
<tb> 11,71 <SEP> 7,55 <SEP> 3
<tb> 12, <SEP> 68 <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> 5
<tb> 12,98 <SEP> 6,82 <SEP> 5
<tb> 13,54 <SEP> 6,54 <SEP> 4
<tb> 13,81 <SEP> 6,41 <SEP> 5
<tb> 14,19 <SEP> 6, <SEP> 23 <SEP> 3
<tb> 14, <SEP> 69 <SEP> 6, <SEP> 03 <SEP> 2
<tb> 15,59 <SEP> 5, <SEP> 68 <SEP> 3
<tb> 17,23 <SEP> 5,14 <SEP> 18
<tb> 17,73 <SEP> 5,00 <SEP> 3
<tb> 18, <SEP> 69 <SEP> 4,74 <SEP> 9
<tb> 19,47 <SEP> 4,56 <SEP> 4
<tb> 20,40 <SEP> 4,35 <SEP> 11
<tb> 21,24 <SEP> 4,18 <SEP> 4
<tb> 22,14 <SEP> 4,01 <SEP> 16
<tb> 23,24 <SEP> 3,82 <SEP> 3
<tb> 23,77 <SEP> 3,74 <SEP> 4
<tb> 24,50 <SEP> 3,63 <SEP> 22
<tb> 25,93 <SEP> 3,43 <SEP> 4
<tb> 26, <SEP> 23 <SEP> 3,40 <SEP> 3
<tb> 27,34 <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP> 3
<tb> 28,26 <SEP> 3,16 <SEP> 3
<tb> 28,70 <SEP> 3,11 <SEP> 3
<tb> 29,80 <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> 3
<tb> 31, <SEP> 21 <SEP> 2,86 <SEP> 4
<tb> 33,08 <SEP> 2,71 <SEP> 3
<tb> 35,76 <SEP> 2,51 <SEP> 3
<tb>

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Dans ce tableau, la valeur 2 0 [ ] représente l'angle de diffraction en degrés et la valeur d [10-10 m ( )] représente les distances réticulaires en 10-10 m (À).

II) Détermination de la taille de particule du bromure de tiotropium monohydraté micronisé
Mesures et réglages :
On a utilisé les appareils conformément aux indications du constructeur.

Appareil de Spectromètre à diffraction laser mesure : (HELOS), Sympatec (détermination de la taille de particules au moyen de la diffraction de Fraunhofer) Unité de Disperseur à sec RODOS avec trémie dispersion : d'aspiration, Sympatec Taille de 200 mg 150 mg l'échantillon : Apport de Couloir vibrant Vibri, société produit : Sympatec Fréquence du Croissante jusqu'à 100 % couloir vibrant : Durée de l'apport 15 à 25 s (pour 200 mg) de produit : Distance focale : 100 mm (domaine de mesure : 0,9-175 um) Durée de Env. 15 s (pour 200 mg) mesure/durée d'attente : Durée d'un cycle : 20 ms Marche/arrêt à : 1 % sur le canal 28 Gaz de Air comprimé dispersion : Pression : 3x105 Pa (3 bar) Vide : Maximal Mode HRLD d'évaluation :

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Préparation des échantillons/apport du produit :
On pèse environ 200 mg de substance à tester sur une feuille et, au moyen d'une autre feuille, on détruit tous les agglomérats de relativement grande taille. Puis on répartit finement la poudre sur la moitié antérieure du couloir vibrant (à partir d'une distance du bord antérieur d'environ 1 cm). Après le début de la mesure, on fait croître le réglage de l'amplitude du couloir vibrant de la manière la plus continue possible jusqu'à 100 % vers la fin de la mesure.

III) Détermination de la taille de particule du lactose
Mesures et réglages :
On a utilisé les appareils conformément aux indications du constructeur.

Appareil de Spectromètre à diffraction laser mesure : (HELOS), Sympatec (détermination de la taille de particules au moyen de la diffraction de Fraunhofer) Unité de Disperseur à sec RODOS avec trémie dispersion : d'aspiration, Sympatec Taille de 200 mg 100 mg l'échantillon : Apport de Couloir vibrant Vibri, société produit : Sympatec Fréquence du Croissante jusqu'à 100 % couloir vibrant : Durée de l'apport 15 à 25 s (pour 200 mg) de produit : Distance focale : 200 mm (domaine de mesure : 1,8-350 m) Durée de Env. 10 s (pour 200 mg) mesure/durée d'attente :

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Durée d'un cycle : 10 ms Marche/arrêt à : 1 % sur le canal 28 Gaz de Air comprimé dispersion : Pression : 3x105 Pa (3 bar) Vide : Maximal Mode HRLD d'évaluation .

Préparation des échantillons/apport du produit :
On pèse environ 200 mg de substance à tester sur une feuille et, au moyen d'une autre feuille, on détruit tous les agglomérats de relativement grande taille. Puis on verse la poudre dans le couloir vibrant et on fixe une distance de 1,2 à 1,4 mm entre le couloir vibrant et la trémie. Après le début de la mesure, on fait croître le réglage de l'amplitude du couloir vibrant de la manière la plus continue possible jusqu'à 100 % vers la fin de la mesure.

IV) Détermination de la surface spécifique du bromure de tiotropium monohydraté micronisé (méthode BET à un point) :
Principe
On détermine la surface spécifique en exposant un échantillon de poudre à une atmosphère d'azote/hélium à différentes pressions. En refroidissant l'échantillon, on provoque une condensation des molécules d'azote sur la surface des particules. On détermine la quantité d'azote condensé par le biais de la variation de la conductibilité thermique du mélange azote/hélium et on détermine la surface de l'échantillon par le biais de la surface occupée par l'azote. Enfin, on calcule la surface spécifique d'après cette valeur et d'après la masse de l'échantillon.

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Appareil de mesure et réglages : Appareil de mesure : Monosorb, société Quantachrome Appareil de Monotektor, société Quantachrome chauffage : Gaz de mesure et de Azote (5,0)/hélium (4,6) 70/30, séchage : société Messer Griesheim Adsorbat : Azote à 30 % dans l'hélium Réfrigérant : Azote liquide Cellule de mesure : A tube capillaire, société W.

Pabisch GmbH & Co. KG Seringue étalonnée : 1000 pi, société Precision
Sampling Corp.

Balance de R 160 P, société Sartorius précision :
Calcul de la surface spécifique :
Les valeurs mesurées sont indiquées par l'appareil en m2 et sont converties en cm2/g par rapport à la pesée (masse sèche) :
VM x 10000 Sspec ---------- ms Sspec = surface spécifique (cm2/g) VM = valeur mesurée (m2) ms = masse sèche (g) 10000 = facteur de conversion (cm2 /m 2)
V) Détermination de la chaleur de dissolution du lactose (enthalpie de dissolution) Ec :
On détermine l'enthalpie de dissolution au moyen d'un calorimètre à solution 2225 Precision Solution Calorimeter de la société Thermometric. On calcule la chaleur de dissolution en utilisant la variation de température due au processus de dissolution et la variation de température due au

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système calculée d'après la ligne de base. Avant et après avoir brisé les ampoules, on réalise un étalonnage électrique avec une résistance chauffante intégrée de puissance connue exactement. On délivre au système une puissance thermique connue pendant une durée fixée et on détermine le saut de température.

Appareil de mesure et réglages Calorimètre à 2225 Precision Solution Calorimeter, solution : société Thermometric Cellule de 100 ml réaction : Thermistance : 30,0 kQ (à 25 C Vitesse de 500 tr/min l'agitateur: Thermostat : Thermostat du 2227 Thermal Activity
Monitor TAM, société Thermometric Température : 25 C 0,0001 C (sur 24 h) Ampoules de crushing ampoules de 1 ml, mesure : société Thermometric Etanchéité : Bouchons de silicone et cire d'abeille, société Thermometric Pesée : 40 à 50 mg Solvant : Eau chimiquement pure Volume de 100 ml solvant : Température du 25 C bain : Déclenchement de Hight température : Température décalage de température-40 mK (10 initiale : mK) Interface : 2280-002 TAM accessory interface 50
Hz, société Thermometric Logiciel : SolCal V 1. 1 pour Windows Evaluation : Evaluation automatique avec point de menu CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT (dynamique de la ligne de base ; étalonnage après le bris d'ampoule)

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Etalonnage électrique :
On réalise l'étalonnage électrique pendant la mesure, une fois avant et une fois après le bris d'ampoule. Pour l'évaluation on préfère étalonner après le bris d'ampoule.

Quantité de chaleur : 2,5 J Puissance de chauffage : 500 mW Durée du chauffage : 10 s Durée des lignes de 5 min (avant et après base : chauffage)
Obtention des formulations de poudres selon l'invention :
Appareils
Pour la production des poudres pour inhalation on peut utiliser par exemple les machines et appareils suivants : Récipient mélangeur ou mélangeur de poudres : Turbulamischer 2 L, type 2C ; fabricant Willy A.

Bachofen AG, CH-4500 Bâle Tamis manuel ouverture de maille 0,135 mm On peut remplir les capsules pour inhalation vides avec la poudre pour inhalation contenant du tiotropium, manuellement ou à la machine, par exemple en utilisant l'appareil suivant : Machine de remplissage de capsules : MG2, type G100, fabricant : MG2 S.r.l. 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italie
Exemple 1:
Mélange de poudres:
Pour préparer le mélange de poudres on utilise 295,43 g d'adjuvant, 0,61 g de bromure de tiotropium monohydraté micronisé et 3,96 g de xinafoate de salmétérol micronisé. Dans les 300 g de poudre pour

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inhalation ainsi obtenus, les proportions des principes actifs sont 0,2 % de l'et 1,32 % de 2.

Dans un récipient mélangeur approprié, on dispose au préalable environ 40-45 g d'adjuvant par l'intermédiaire d'un tamis manuel d'une ouverture de maille de 0,315 mm. Puis, par l'intermédiaire du tamis, on introduit tour à tour par couches le bromure de tiotropium monohydraté 1 par portions d'environ 90-110 mg et l'adjuvant par portions d'environ 40-45 g. On introduit l'adjuvant et le principe actif 1 en 7 et 6 couches, respectivement. Puis, on mélange les constituants introduits par l'intermédiaire du tamis (mélange : 900 tr/min). On tamise encore deux fois le mélange final sur un tamis manuel en mélangeant ensuite à chaque fois (mélange : 900 tr/min).

Ensuite, dans un récipient mélangeur approprié, on dispose au préalable environ 40-45 g du mélange de poudres contenant le principe actif 1 obtenu par le mode opératoire ci-dessus, par l'intermédiaire d'un tamis manuel d'une ouverture de maille de 0,315 mm.

Puis, par l'intermédiaire du tamis, on introduit tour à tour par couches le xinafoate de salmétérol 2 par portions d'environ 650-670 mg et le mélange de poudres contenant le principe actif! par portions d'environ 40-45 g. On introduit le mélange de poudres contenant le principe actif 1 et le principe actif 2 en 7 et 6 couches, respectivement. Puis, on mélange les constituants introduits par l'intermédiaire du tamis (mélange : 900 tr/min). On tamise encore deux fois le mélange final sur un tamis manuel en mélangeant ensuite à chaque fois (mélange : 900 tr/min).

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 ou par analogie avec ce mode opératoire, on peut obtenir des poudres pour inhalation qui, après remplissage des capsules en matière plastique

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correspondantes, conduisent aux capsules pour inhalation suivantes :
Exemple 2 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0113 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0726 mg Lactose monohydraté : 5,4161 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 3 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0113 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1450 mg Lactose monohydraté : 5,3437 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 4 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1450 mg Lactose monohydraté : 5,3325 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 5 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,2180 mg Lactose monohydraté : 10,7595 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 111,0 mg

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Exemple 6 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0056 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0726 mg Lactose monohydraté : 5,4218 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 7 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0056 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1090 mg Lactose monohydraté : 5,3854 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 8 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0363 mg Lactose monohydraté : 9,9512 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 9 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté : 9,9440 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg

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Exemple 10 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0508 mg Lactose monohydraté : 9,9367 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 11 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté : 9,9340 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 12 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0063 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté : 9,9502 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 13 :
Mélange de poudres:
Pour préparer le mélange de poudres on utilise 295,43 g d'adjuvant, 0,61 g de bromure de tiotropium monohydraté micronisé et 3,96 g de xinafoate de salmétérol micronisé. Dans les 300 g de poudre pour inhalation ainsi obtenus, les proportions des principes actifs sont 0,2 % de 1' et 1,32 % de 2.

Dans un récipient mélangeur approprié, on dispose au préalable environ 20-23 g d'adjuvant par l'intermédiaire d'un tamis manuel d'une ouverture de maille de 0,315 mm. Puis, par l'intermédiaire du tamis,

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on introduit tour à tour par couches le bromure de tiotropium monohydraté 1 par portions d'environ 90-110 mg, l'adjuvant par portions d'environ 20-23 g et le xinafoate de salmétérol 2 par portions d'environ 650- 670 mg. On répète six fois ce processus. Enfin, on ajoute une dernière portion d'adjuvant d'environ 20-23 g. Puis, on mélange (mélange : 900 tr/min) les constituants introduits par l'intermédiaire du tamis (6 couches de 1, 6 couches de 2 et 13 couches d'adjuvant). On tamise encore deux fois le mélange final sur un tamis manuel en mélangeant ensuite à chaque fois (mélange : 900 tr/min).

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13 ou par analogie avec ce mode opératoire, on peut obtenir des poudres pour inhalation qui, après remplissage des capsules en matière plastique correspondantes, conduisent aux capsules pour inhalation suivantes :
Exemple 14 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0113 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0726 mg Lactose monohydraté : 5,4161 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 15 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0113 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1450 mg Lactose monohydraté : 5,3437 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg

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Exemple 16 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1450 mg Lactose monohydraté : 5,3325 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 17 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,2180 mg Lactose monohydraté : 10,7595 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 111,0mg
Exemple 18 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0056 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0726 mg Lactose monohydraté : 5,4218 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 19 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0056 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1090 mg Lactose monohydraté : 5,3854 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg

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Exemple 20 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0363 mg Lactose monohydraté : 9,9512 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 21 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté : 9,9440 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 22 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0508 mg Lactose monohydraté : 9,9367 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 23 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté : 9,9340 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg

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Exemple 24 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0063 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté : 9,9502 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 25 :
Mélange de poudres:
Pour préparer le mélange de poudres on utilise 295,43 g d'adjuvant, 0,61 g de bromure de tiotropium monohydraté micronisé et 3,96 g de xinafoate de salmétérol micronisé. Dans les 300 g de poudre pour inhalation ainsi obtenus, les proportions des principes actifs sont 0,2 % de l'et 1,32 % de 2. Comme adjuvant on utilise un mélange de 280,43 g de lactose monohydraté cité au point Ib avec 15 g de lactose monohydraté micronisé cité au point Ib ayant une taille de particule moyenne d'environ 3-4 um. Dans la formulation médicamenteuse résultante, la proportion de fraction d'adjuvant de taille de particule moyenne relativement fine est 5 %.

Dans un récipient mélangeur approprié, on dispose au préalable environ 29-33 g d'adjuvant relativement grossier par l'intermédiaire d'un tamis manuel d'une ouverture de maille de 0,315 mm. Puis, par l'intermédiaire du tamis, on introduit environ 1,5-2 g d'adjuvant relativement fin. On répète ce processus 8 fois. Enfin, on ajoute une dernière portion d'adjuvant relativement grossier d'environ 29-33 g. Puis, on mélange (mélange : 900 tr/min) les constituants introduits par l'intermédiaire du tamis (9 couches d'adjuvant de taille de particule moyenne relativement grossière et 8 couches d'adjuvant micronisé).

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Ensuite, on soumet le mélange d'adjuvants ainsi obtenu au mode opératoire selon l'exemple 13 pour produire le mélange final. On mélange ensuite (mélange : 900 tr/min) les constituants introduits par l'intermédiaire du tamis (6 couches de 1, 6 couches de 2 et 13 couches de mélange d'adjuvants). On tamise encore deux fois le mélange final sur un tamis manuel en mélangeant ensuite à chaque fois (mélange : 900 tr/min).

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 25 ou par analogie avec ce mode opératoire, on peut obtenir des poudres pour inhalation qui, après remplissage des capsules en matière plastique correspondantes, conduisent aux capsules pour inhalation suivantes. Dans les exemples qui suivent, le terme lactose monohydraté (3-4 um) désigne le lactose micronisé et le terme lactose monohydraté désigne le lactose relativement grossier :
Exemple 26 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0113 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0726 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,2750 mg Lactose monohydraté : 5,1411 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 27 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0113 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1450 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,2750 mg Lactose monohydraté : 5,0687 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg

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Exemple 28 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1450 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,2750 mg Lactose monohydraté : 5,0575 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 29 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,2180 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,5500 mg Lactose monohydraté : 10,2095 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 111,0 mg
Exemple 30 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0056 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0726 mg Lactose monohydraté (3-4 m) : 0,2750 mg Lactose monohydraté : 5,1468 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg
Exemple 31 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0056 mg Xinafoate de salmétérol : 0,1090 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,2750 mg Lactose monohydraté : 5,1104 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 105,5 mg

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Exemple 32 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0363 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,5000 mg Lactose monohydraté : 9,4512 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 33 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,5000 mg Lactose monohydraté : 9,4440 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 34 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0125 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0508 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,5000 mg Lactose monohydraté : 9,4367 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg
Exemple 35 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0225 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté (3-4 um) : 0,5000 mg Lactose monohydraté : 9,4340 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg

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Exemple 36 : Bromure de tiotropium monohydraté : 0,0063 mg Xinafoate de salmétérol : 0,0435 mg Lactose monohydraté (3-4 um) . 0,5000 mg Lactose monohydraté : 9,4502 mg Capsule de polyéthylène : 100,0 mg Total : 110,0 mg

Claims (16)

REVENDICATIONS

1. Poudre pour inhalation contenant du tiotropium 1' et du xinafoate de salmétérol 2, caractérisée en ce que le xinafoate de salmétérol 2 a un point de fusion d'environ 124 C, en mélange avec un adjuvant physiologiquement acceptable.

2. Poudre pour inhalation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le tiotropium l' est présent en combinaison avec un contre-ion choisi dans le groupe consistant en le chlorure, bromure, iodure, méthanesulfonate et paratoluènesulfonate.

3. Poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisée en ce que le xinafoate de salmétérol 2 utilisé présente dans un diagramme de poudre de diffraction des rayons X entre autre les valeurs caractéristiques suivantes : d = 21, 5 x 10-10 m ( ), 8, 41 x 10-10 m, 5, 14 x 10-10 m, 4,35 x 10-10 m, 4,01 x 10-10 m et 3,63 x 10-10 m.

4. Poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3, caractérisée en ce que le xinafoate de salmétérol 2 utilisé présente un volume tassé > 0,134 g/cm3, de préférence > 0,14 g/cm3.

5. Poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le xinafoate de salmétérol 2 est contenu en une quantité de 0,002 à 15 %.

6. Poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le tiotropium 1' est contenu en une quantité de 0,001 à 5 %.

7. Poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le tiotropium l' et le xinafoate de salmétérol 2 sont contenus ensemble en des dosages de 5 à 5000 ug.

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8. Poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'adjuvant physiologiquement acceptable est choisi dans le groupe consistant en les monosaccharides, les disaccharides, les oligo- et polysaccharides, les polyols et les sels.

9. Poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'adjuvant physiologiquement acceptable est choisi dans le groupe consistant en le glucose, l'arabinose, le lactose, le saccharose, le maltose et le tréhalose, éventuellement sous forme d'hydrate.

10. Utilisation d'une poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la production d'un médicament pour le traitement des maladies des voies respiratoires.

11. Capsule caractérisée en ce qu'elle contient une poudre pour inhalation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.

12. Capsule selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 20 mg, de préférence environ 3 à 15 mg, de poudre pour inhalation.

13. Capsule selon la revendication 12 caractérisée en ce qu'elle contient 4 à 6 mg de poudre pour inhalation.

14. Capsule selon la revendication 12 caractérisée en ce qu'elle contient 8 à 12 mg de poudre pour inhalation.

15. Trousse d'inhalation caractérisée en ce qu'elle consiste en une capsule selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 et en un inhalateur utilisable pour l'application de poudres pour inhalation depuis des capsules les contenant.

16. Trousse d'inhalation selon la revendication 15 caractérisée en ce que l'inhalateur comprend un

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boîtier (1) comportant deux fenêtres (2), un couvercle (3) dans lequel se trouvent des ouvertures d'entrée d'air et qui est muni d'un tamis (5) fixé par le biais d'un boîtier de tamis (4), une chambre d'inhalation (6) reliée au couvercle (3) sur laquelle est prévu un bouton-poussoir (9) muni de deux aiguilles aiguisées (7) et déplaçable à l'encontre d'un ressort (8), un embout buccal (12) relié à pivotement au boîtier (1), au couvercle (3) et à une coiffe (11) par un axe (10), ainsi que des trous de passage d'air (13) pour le réglage de la résistance à l'écoulement.