MXPA05006519A - Medicamentos en polvo para inhalacion que contienen una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato. - Google Patents

Medicamentos en polvo para inhalacion que contienen una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato.

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salmeterolxinafoato
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Abstract

La invencion se refiere a preparaciones en polvo para inhalacion que contienen una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato, a procedimientos para su preparacion, asi como a su uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, en especial para el tratamiento de EPOC (= enfermedad pulmonar obstructiva cronica) y asma.

Description

MEDICAMENTOS EN POLVO PARA INHALACION QUE CONTIENEN UNA SAL DE TIOTROPIO Y SALMETEROLXINAFOATO Campo de la Invención La invención se refiere a preparaciones en polvo para inhalación, que contienen una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato, a procedimientos para su preparación, asi como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en especial para el tratamiento de EPOC (= enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. Antecedentes de la Invención El bromuro de tiotropio se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 Al y presenta la siguiente estructura química: El bromuro de tiotropio, como también las otras sales del tiotropio, representan un anticolinérgico altamente eficaz con acción prolongada, que se puede emplear para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en especial de EPOC (= enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. Por tiotropio REF: 163844 se entiende el catión libre de amonio. El betamimético salmeterol también se conoce del estado de la técnica. Por ejemplo, se emplea en la terapia del asma.
En el documento WO 00 /69468 se divulgan combinaciones medicamentosas de betamiméticos de acción prolongada que están caracterizados por una acción sinérgica de ambos componentes medicamentosos . Una de las combinaciones medicamentosas específicas divulgadas en el documento WO 00 / 69468 es la combinación de bromuro de tiotropio con salmeterolxinafoato . La aplicación de los principios activos salmeterol y tiotropio se realiza por vía inhalativa. En este caso pueden emplearse polvos para inhalación apropiados. La correcta preparación de los compuestos arriba indicados, para la administración por inhalación de un principio activo medicamentoso, se basa .. sobre diferentes parámetros relacionados con la naturaleza del medicamento mismo. Sin limitación de ello, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad de la acción de la sustancia de partida en diferentes condiciones ambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. El principio activo medicamentoso, utilizado para la preparación de las composiciones medicamentosas que se indicaron previamente, debería ser lo más puro posible, y debe garantizarse su estabilidad ' en diferentes condiciones ambientales en el caso de un almacenamiento por tiempo prolongado . Ello es imprescindible para evitar que se utilicen composiciones medicamentosas, las cuales, además del principio activo real, contengan, por ejemplo, sus productos de degradación. En ese caso, el contenido en principio activo encontrado en cápsulas podría ser inferior a lo especificado . Asimismo, es un factor crítico una distribución uniforme del medicamento en la formulación, especialmente cuando es necesaria una dosis reducida del medicamento. Esto es importante en especial cuando ha de utilizarse una mezcla de principios activos . Otro aspecto relevante en los principios activos que se administran por inhalación mediante un polvo está condicionado por la circunstancia que durante la inhalación sólo llegan al pulmón partículas de un determinado tamaño. El tamaño de estas partículas que ingresan en el pulmón (proporción inhalable) se ubica en el área submicrónica. Para obtener principios activos de un tamaño correspondiente de partículas, también se necesita un proceso de trituración (la así llamada micronizacion) . Dado que, como fenómeno colateral de la trituración (o bien de la micronizacion) , a pesar de las duras condiciones necesarias al desarrollarse el proceso, se debe evitar en la mayor medida posible una degradación del principio activo medicamentoso, una elevada estabilidad del principio activo frente al proceso de trituración constituye una necesidad esencial. Sólo una estabilidad suficientemente alta del principio activo durante el proceso de trituración permite la preparación de una formulación homogénea del medicamento que siempre contiene de modo reproducible la cantidad establecida de principio activo. Otra dificultad que puede presentarse durante el proceso de trituración para la preparación de la formulación medicamentosa deseada consiste en la energía suministrada a · causa de este proceso y la exigencia a la superficie de los cristales. Ello, en ocasiones, puede producir modificaciones polimorfas, una transformación de la conformación amorfa o una modificación de la red cristalina. Dado que, para la calidad farmacéutica de una formulación medicamentosa, debe estar garantizada siempre la misma morfología cristalina del principio activo, también en este caso deben formularse mayores exigencias respecto de la estabilidad y la propiedades del principio activo cristalino. Además de las exigencias que se indicaron precedentemente, debe tenerse en cuenta en general que, de cualquier modificación del estado " solidó de un medicamento, que puede incrementar su estabilidad física y química, resulta una notoria ventaja frente a formas menos estables del mismo medicamento .
Breve Descripción de la Invención Es objeto de la presente invención poner a disposición una formulación medicamentosa que contiene una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato, en la cual ambos principios activos cumplen con las exigencias que se mencionaron precedentemente. Otro objeto de la presente invención consiste especialmente en poner a disposición una formulación medicamentosa con contenido de una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato que está caracterizada por presentar la mayor estabilidad posible de ambos principios activos en la formulación. Los principios activos tiotropio y salmeterol presentan una eficacia especialmente alta. En el caso de principios activos que presentan una eficacia particularmente alta, sólo se requieren pequeñas cantidades del principio activo por dosis individual para lograr el efecto terapéuticamente deseado. En tales casos es necesario diluir el principio activo con coadyuvantes apropiados para preparar el polvo para inhalación. Debido a la gran proporción de coadyuvante, se influye decisivamente sobre las propiedades del polvo de inhalación por medio de la elección del coadyuvante. Al elegir el principio activo, se atribuye especial importancia a su granulometría . Cuanto más fino es el coadyuvante, tanto peores son, en general, sus propiedades de fluidez. Sin embargo, buenas propiedades de fluidez son condición de una alta precisión de dosificación en el envasado y la distribución de las distintas dosis de preparado, como por ejemplo en la preparación de cápsulas (inhaletas) para la inhalación del polvo o la dosificación de un único disparo por el paciente antes de utilizar un inhalador multidosis. Además, la granulometría del coadyuvante es muy importante para el comportamiento de vaciado de cápsulas en un inhalador con el uso. También se mostró que la granulometria del coadyuvante tiene una fuerte influencia sobre la parte inhalable aplicada del principio activo del polvo para inhalación. Por parte de principio activo inhalable o capaz de ser inhalada se entienden las partículas del polvo de inhalación que son transportadas al inhalar con el aire inspirado a las ramificaciones del pulmón. El tamaño de partícula requerido para ello varía entre 1 y 10 um, con preferencia es inferior a 6 um. Es objeto de la invención poner a disposición un polvo para inhalación que contiene una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato, el que, con una buena precisión en la dosificación (referido a la cantidad de principio activo y mezcla en polvo envasada por el fabricante en cada cápsula, como también a la cantidad de principio activo por cápsula aplicada y transportada al pulmón mediante el proceso de inhalación) y menor variabilidad por carga, permite la aplicación del principio activo con elevada proporción pasible de ser inhalada. Además, es objeto de la presente invención poner a disposición un polvo para inhalación que contiene una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato que garantice un buen comportamiento de vaciado de las cápsulas, aplicándolo ya sea mediante un inhalador, como se describe por ejemplo en el documento WO 94/28958, en el paciente o in vitro a través de un impactor o un separador por impacto. Dado que, especialmente las sales de tiotropio, pero también el salmeterolxinafoato, ya presentan una elevada eficacia terapéutica en dosis muy bajas, constituye una exigencia adicional para el polvo para inhalación que contiene los dos principios activos mencionados y que debe utilizarse con una elevada exactitud de dosis . Debido a la escasa concentración de los principios activos en el polvo para inhalar, que es necesaria para lograr el efecto terapéutico, debe garantizarse un alto grado de homogeneidad de la mezcla en polvo y una escasa variación en el comportamiento de dispersión de un lote de cápsulas con polvo a otro. La homogeneidad de la mezcla en polvo, como también la escasa variación de las propiedades de dispersión son decisivas para que la liberación de la proporción pasible de ser inhalada de los principios activos se realice en cantidades uniformes de forma reproducible con la consiguiente variabilidad lo más reducida posible. De modo correspondiente, también es objeto de la presente invención poner a disposición un polvo para inhalación que contiene una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato que se caracteriza por presentar un alto grado de homogeneidad y uniformidad de la capacidad de dispersión. Además, la presente invención se refiere a la puesta a disposición de un polvo para inhalación, el que permite la aplicación de una parte de principio activo inhalable con la menor variabilidad posible.
Aunque no de modo exclusivo, pero sí especialmente en la aplicación de polvos para inhalación mediante cápsulas que contiene polvo, es de significativa importancia el comportamiento de vaciado del reservorio de polvo (el recipiente, desde -el cual es liberado el polvo para inhalación que contiene el principio activo) . Si la ^formulación en polvo es liberada del reservorio sólo en medida reducida debido a un comportamiento escaso o deficiente, permanecen cantidades importantes del polvo para inhalación con contenido de principio activo en el reservorio para polvo (por ejemplo, la cápsula) y no pueden ser aprovechados terapéuticamente por el paciente. Esto tiene como consecuencia que la dosificación del principio activo en la mezcla en polvo deba ser elevada, para que la cantidad de principio activo aplicada sea suficientemente alta para lograr el efecto terapéutico deseado . Ante estos hechos, constituye otro objeto de la presente invención poner a disposición un polvo para inhalación que contiene una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato que, además, se caracteriza por presentar un muy buen comportamiento de vaciado. Descripción detallada de la invención Sorprendentemente se encontró que los objetos que se indicaron precedentemente se cumplen mediante las preparaciones en polvo para inhalación (polvo para inhalación) según la invención que se describen a continuación, las que contienen una sal de tiotropio 1 y salmeterolxinafoato 2. En el marco de la presente invención, se entienden por sales de tiotropio 1 sales que son formadas por el catión tiotropio de acción farmacológica. En el marco de la presente solicitud de patente puede observarse una referencia explícita al catión tiotropio al utilizar la denominación 1' .
Los polvos para inhalación según la invención contienen tiotropio 1' y salmeterolxinafoato 2, que está caracterizado por presentar un punto de fusión de aproximadamente 124°C, en mezcla con un coadyuvante fisiológicamente inocuo. El punto de fusión que se indicó anteriormente se obtuvo por DSC (Differential Scanning Calorimetry, 'calorimetría diferencial de barrido') mediante un Mettler DSC 820 y se evaluó mediante el paquete de software STAR de Mettler. Los datos se recabaron con un índice calorífico de 10 K/min. Con preferencia, el salmeterolxinafoato 2 que se utiliza en los polvos para inhalación según la invención presentó en el diagrama de polvo de rayos X, entre otros, los valores característicos d= 21,5 Á; 8,41 Á; 5,14 Á;4,35 Á; 4,01 Á y 3,63 Á. De la parte experimental de la presente invención pueden extraerse datos detallados para la determinación de estos datos característicos de los diagramas de polvo de rayos X. En la Figura 1 se representa el diagrama de polvo de rayos X del salmeterolxinafoato que se utiliza preferentemente según la invención. Con especial preferencia, el salmeterolxinafoato 2 que se utiliza en polvos para inhalación según la invención presenta un volumen de compactación > 0,134 g/cm3 , con preferencia de > 0,14 g/cm3, con preferencia especial de > 0,145 g/cm3. El volumen de compactación se mide allí según el método de ensayo de la Farmacopea Europea 4 (2002) : "apparent density after settling" / "density of settled product", idéntica a la "tapped density", medida en gramos por milímetro), o bien como "Carr packed bulk density" según la norma ASTM (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Characterization by Carr Indices), medido en gramos por cm3. El volumen de compactación en ese caso representa una medida para el volumen que adoptan en condiciones definidas materiales sólidos, triturados, después de su compactación. La especial aptitud del salmeterolxinafoato caracterizado por los parámetros que se indicaron precedentemente, está dada tanto para el material de partida de un procedimiento de micronización, como también al utilizar un micronizado de esta sustancia con las propiedades físicas antes mencionados, en el marco de la preparación del polvo para inhalación. Especialmente están caracterizados por los parámetros que se indicaron anteriormente tanto el producto obtenido después de la micronización, como también el salmeterolxinafoato utilizado en la micronización. En los polvos para inhalación según la invención, el salmeterolxinafoato 2 que se describió previamente, está contenido preferentemente en una cantidad de 0,002 a 15%. Según la invención se prefieren polvos para inhalación que contienen 0,01 a 10% de 2. Polvos para inhalación especialmente preferidos contienen 2 en una cantidad de 0,05 a 5%, preferentemente 0,1 a 3%, con especial preferencia 0,125 a 2%, con mayor preferencia 0,25 a 2%. Los polvos para inhalación según la invención contienen, con mayor preferencia, 0,001 a 5% de tiotropio 1'. Se prefieren según la invención polvos para inhalación que contienen 0,01 a 3% de tiotropio l1. Polvos para inhalación especialmente preferidos contienen tiotropio 1" en una cantidad de 0,02 a 2,5%, preferentemente 0,03 a 2,5%, con especial preferencia 0,04 a 2%. Se entiende por tiotropio el catión libre de amonio. Si en el marco de la presente invención se utiliza la denominación 1, debe entenderse como referencia a tiotropio en combinación con ion correspondiente contraión. Como contraión (anión) se tienen en cuenta preferentemente cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato o para-toluenosulfonato. De estos aniones se prefiere el bromuro . De modo correspondiente, la presente invención se refiere preferentemente a polvos para inhalación que presentan entre 0,0012 y 6%, preferentemente 0,012 y 3,6% de bromuro de tiotropio 1. Según la invención son de especial interés polvos para inhalación que contienen aproximadamente 0,024 a 3%, con preferencia aproximadamente 0,036 a 3%, con especial preferencia aproximadamente 0,048 a 2,4% de bromuro de tiotropio 1. El bromuro de tiotropio contenido preferentemente en los polvos para inhalación según la invención puede incluir moléculas de disolvente en la cristalización. Preferentemente, se utilizan para la preparación de los polvos para inhalación según la invención que contienen tiotropio los hidratos del bromuro del tiotropio. Con preferencia especial se utiliza en este caso el bromuro de tiotropio monohidrato cristalino conocido del documento WO 02/30928. Este bromuro de tiotropio monohidrato cristalino está caracterizado por un máximo endotérmico que se presenta en el análisis térmico mediante DSC a 230 ± 5°C con un índice calorífico de 10 K/min. Además, está caracterizado porque en el espectro IR presenta, entre otras, bandas cnf1 en las cifras de ondas 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 y 720. Finalmente, este bromuro de tiotropio monohidrato cristalino presenta, como se determinó mediante el análisis estructural por radiación monocristal, una célula monoclxnica simple con las siguientes dimensiones: a = 18.0774 Á, b = 11.3711 Á, c = 9.9321 A, ß = 102.691°, V = 2096.96 Á 3.
De modo correspondiente, la presente invención se refiere preferentemente a polvos para inhalación que contienen entre 0,00125 y 6,25%, preferentemente 0,0125 y 3,75% de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. Según la invención, son de especial interés polvos para inhalación que contienen aproximadamente 0,025 a 3,125%, con preferencia aproximadamente 0,0375 a 3,125%, con especial preferencia aproximadamente 0,05 a 2,5% de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. En las indicaciones porcentuales mencionadas en el marco de la presente invención, se trata en todos los casos de porcentajes en peso, en tanto no se indique específicamente lo contrario . La aplicación de los medicamentos según la invención que contienen las combinaciones de 1 y 2 se realiza usualmente de ' forma que el tiotropio 1J_ y el salmeterolxinafoato 2 estén contenidos juntos en dosis de 5 a 5000 ]ig, con preferencia de 10 a 2000 ]ig, con preferencia especial de 15 a 1000 ig, además, con preferencia, de 20 a 500 \ig, preferentemente según la invención de 25 a 250 ig, con preferencia de 30 a 125 ug, con preferencia especial de 40 a 70 \ig por única administración. A modo de ejemplo y sin limitar el alcance de la invención, las combinaciones de 1 y 2 según la invención pueden contener una cantidad de tiotropio 1J_ y salmeterolxinafoato 2 tal que por dosis única se apliquen, por ejemplo, 4,5 ig de y 25 ]ig de 2, 4,5 ug de 1^ y 30 ug de 2, 4,5 ixg de 1^. ¥ 35 u9 de ?> 4,5 de 1 y 40 µ? de 2, 4,5 ug de y 43,5 de 2, 4 , 5 ug de 1 y 50 ig de 2 , 4,5 ug de 1J_ y 60 de 2, 4,5 ug de G y 70 ug de 2, 4,5 pg de 3 y 80 ug de 2, 4,5 de y 90 de 2, 4,5 ug de r y 100 ug de 2, 4,5 g de y 110 ug de 2, 10 ug de r y 25 ug de 2, 10 \ig de G y 30 ug de 2, 10 ug de G y 35 ug de 2, 10 ug de G y 40 ug de 2, 10 ug de r y 50 ug de 2, 10 ug de 3 y 60 ug de 2, 10 Ug de 1^ y 70 g de 2, 10 ug de 1^ y 80 g de 2, ,10 g de 1' y 90 ug de 2, 10 ug de G y 100 ug de 2, 10 pg de G y 110 ug de 2, 18 ug de 1 y 25 ug de 2, 18 ug de G y 30 ug de 2, 18 ug de V y 35 ug de 2, 18 ug de 1^ y 40 ug de 2, 18 ug de r y 50 ug de 2, 18 ug de r y 60 ug de 2, 18 US de G y 70 ug de 2, 18 ug de y 80 ug de 2, 18 g de G y 90 ug de 2, 18 ug ¿J. Y 100 ug de 2, 18 ug de G y 110 ug de 2, 36 ug de G y 25 ug de 2, 36 ug de 1J_ y 30 ug de 2, 36 ug de 1 y 35 ug de 2, 36 ug de G y 40 ug de 2, 36 ug de 1 y 50 ug de 2, 36 ug de IT y 60 ug de 2, 36 ug de 1· y 70 ug de 2, 36 ug de 1" y 80 ug de 2, 36 ug de 1L Y 90 de 2, 36 g de 1J_ y 100 pg de 2, 36 ug de 1J_ y 110 ug de 2. Si como combinación de 1 y 2 preferida según la invención se usa la combinación de principios activos en la que se utiliza el bromuro como sal 1, las cantidades de principios activos de y 2 aplicadas por dosis única, mencionadas precedentemente a modo de ejemplo, corresponden prácticamente a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis única: 5,4 u de 1 y 25 ug de 2, 5,4 ig de 1 y 30 g de 2, 5,4 ug de 1 y 35 g de 2, 5,4 de 1 y 40 ug de 2, 5,4 ug de 1 y 50 ug de 2, 5,4 ug de 1 y 60 ug de 2, 5,4 ug de 1 y 70 ]ig de 2, 5,4 ug de 1 y 80 ug de 2, 5,4 g de 1 y 90 g de 2, 5,4 ug de 1 y 100 ug de 2, 5,4 ug de 1 y 110 ug de 2, 12 g de 1 y 25 Ug de 2, 12 ug de 1 y 30 ug de 2, 12 ug de 1 y 35 ug de 2, 12 ug de 1 y 40 ug de 2, 12 ug de 1 y 50 ug de 2, 12 ug de 1 y 60 Ug de 2, 12 ug de 1 y 70 ug de 2, 12 ug de 1 y 80 ug de 2, 12 Ug de 1 y 90 ug de 2, 12 ug de 1 y 100 ug de 2, 12 ug de 1 y 110 ug de 2, 21,7 de 1 y 25 ug de 2, 21,7 ug de 1 y 30 ug de 2, 21,7 ug de 1 y 35 g de 2, 21,7 ug de 1 y 40 de 2, 21,7 ug de 1 y 50 ug de 2, 21,7 ug de 1 y 60 ug de 2, 21,7 ug de 1 y 70 ug de 2, 21,7 ug de 1 y 80 g de 2, 21,7 ug de 1 y 90 de 2, 21,7 ug de 1 y 100 ug de 2, 21,7 ug de 1 y 110 ug de 2, 43,3 ug de 1 y 25 ug de 2, 43,3 ug de 1 y 30 ug de 2, 43,3 ug de 1 y 35 ug de 2, 43,3 ug de 1 y 40 ug de 2, 43,3 ug de 1 y 50 ug de 2, 43 , 3 ug de 1 y 60 ug de 2, 43 , 3 ug de 1 y 70 ]ig de 2, 43,3 xg de 1 y 80 ug de 2, 43 , 3 ]ig de 1 y 90 ug de 2, 43,3 ug de 1 y 100 ]ig de 2, 43,3 ug de 1 y 110 ug de 2. Si como combinación de 1 y 2 preferida según la invención se usa la combinación de principios activos en la que se utiliza el monohidrato de bromuro de tiotropio como sal 1, las cantidades de principios activos de 1 y 2 aplicadas por dosis única, mencionadas precedentemente a modo de ejemplo, corresponden prácticamente a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis única: 5 , 6 ]ig de 1 y 25 ug de 2 , 5,6 µg de 1 y 30 g de 2, 5,6 ug de 1 y 35 ]ig de 2, 5,6 ug de 1 y 40 µg de 2, 5,6 µg de 1 y 50 de 2, 5,6 ug de 1 y 60 ]ig de 2, 5,6 ]ig de 1 y 70 u de 2, 5,6 ug de 1 y 80 ug de 2, 5,6 ug de 1 y 90 ug de 2, 5,6 ug de 1 y 100 ug de 2, 5,6 ug de 1 y 110 g de 2, 12,5 ug de 1 y 25 ug de 2, 12,5 ug de 1 y 30 ug de 2, 12,5 g de 1 y 35 ug de 2, 12 , 5 ug de 1 y 40 ug de 2, 12,5 ug de 1 50 ug de 2, 12,5 pg de 1 y 60 ug de 2, 12 , 5 ug de 1 y 70 ug de 2, 12,5 ug de 1 y 80 ug de 2, 12,5 ug de 1 y 90 ug de 2, 12,5 ug de 1 y 100 ug de 2, 12,5 ug de 1 y 110 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 25 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 30 ug de 2, 22,5 g de 1 y 35 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 40 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 50 ug de 2, 22;5 ug de 1 y 60 u de 2, 22,5 ug de 1 y 70 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 80 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 90 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 100 ug de 2, 22,5 ug de 1 y 110 ug de 2, 45 ug de 1 y 25 ug de 2, 45 u de 1 y 30 u de 2, 45 ug de 1 y 35 u de 2, 45 ug de 1 y 40 u de 2, 45 ug de 1 y 50 ug de 2, 45 ug de 1 y 60 ]ig de 2, 45 ug de 1 y 70 ug de 2, 45 ug de 1 y 80 pg de 2, 45 ug de 1 y 90 ug de 2, 45 ug de 1 y 100 ug de 2, 45 ug de 1 y 110 ug de 2. Como coadyuvantes fisiológicamente inocuos que se pueden utilizar para obtener los polvos para inhalación que se aplican en el marco de los medicamentos según la invención se pueden mencionar, por ejemplo, monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa) , oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo, dextranos) , polialcoholes (por ejemplo, sorbita, manita, xilita) o también sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) . Con preferencia se usan monosacáridos o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, especial pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos . Como especialmente preferido en el sentido de la invención se emplea como coadyuvante lactosa, con máxima preferencia monohidrato de lactosa. Con especial preferencia se utilizan coadyuvantes que presentan un tamaño de partícula medio de 10 a 50 um. En este caso se entiende por tamaño de partícula medio en el sentido aquí utilizado el valor del 50 % de la distribución de volumen medido con un difractómetro láser según el método de dispersión en seco. En polvos para inhalación de preferencia especial, el coadyuvante se caracteriza por presentar un tamaño de partícula medio de 12 a 35 p, con especial preferencia de 13 a 30 um. Con especial preferencia se utilizan, además, aquellos coadyuvantes que presentan 10% de parte fina de 0,5 a 6 um. En este caso, se entiende por 10% de parte fina en el sentido aquí utilizado el valor del 10 % de la distribución volumétrica medida con difractómetro láser . En otras palabras , en el sentido de la presente invención, el valor de 10% de parte fina equivale al tamaño de partículas, por debajo del cual se ubica 10% de la cantidad de partículas (referido a la distribución volumétrica) . Además, son de preferencia especial aquellos polvos para inhalación, en los cuales 10% de parte fina es aproximadamente de 1 a 4 um, con preferencia aproximadamente 1,5 a 3 um. Según la invención se prefieren, además, aquellos polvos para inhalación, en los que el coadyuvante presenta una superficie específica entre 0,2 y 1,5 m2/g, preferentemente entre 0,3 y 1,0 m2/g. Para las formulaciones en polvo según la invención se utilizan preferentemente coadyuvantes de elevada cristalinidad. Esta cristalinidad puede evaluarse mediante la entalpia (entalpia de la disolución) que se libera al disolver el coadyuvante. En el caso del coadyuvante lactosa monohidrato utilizado con especial preferencia según la invención, se utiliza preferentemente lactosa que se caracteriza por una entalpia de disolución > 45 J/g, con preferencia de > 50 J/g, con preferencia especial de > 52 J/g. Los polvos para inhalación según la invención se caracterizan, conforme al objeto en que se basa la presente invención, porgue presentan un alto grado de homogeneidad en el sentido de la exactitud de las dosis individuales. Ésta se ubica en un intervalo de < 8%, con preferencia < 6%, con preferencia especial < 4% . En su caso, puede ser útil utilizar mezclas de coadyuvantes de forma alternativa a los coadyuvantes que se indicaron previamente, los que se componen de una mezcla de un coadyuvante más grueso con un tamaño de partícula medio de 17 a 50 um, con preferencia de 20 a 40 um, con preferencia especial 25 a 35 um y un coadyuvante más fino con un tamaño de partícula medio de 1 a 8 um, con preferencia de 2 a 7 um, con preferencia especial de 3 a 6 -um. También aquí se entiende por tamaño de partícula medio el valor del 50% de la distribución volumétrica medido mediante difracción de láser según el método de dispersión en seco. Si se utilizan las mezclas de coadyuvantes mencionadas precedentemente, el 10% de parte fina del componente del coadyuvante más grueso se ubica en aproximadamente 2 a 5 um, con preferencia aproximadamente 3 a 4 um, y la del componente del coadyuvante más fino en aproximadamente 0,5 a 1,5 um. Se prefieren los polvos para inhalación, en los cuales la parte del coadyuvante más fino en la formulación total es de 2 a 10%, preferentemente 3 a 7%, con especial preferencia 4 a 6%. Si en el marco de la presente invención se hace referencia a la denominación mezcla de coadyuvantes, siempre debe entenderse una mezcla que se obtuvo al mezclar componentes que de antemano se definieron claramente. De forma correspondiente, por ejemplo debe entenderse como mezcla de coadyuvantes de proporciones más gruesas y más finas solamente aquellas mezclas que se obtuvieron al mezclar un componente de coadyuvante más grueso con un componente de coadyuvante más fino. Las partes de coadyuvante más grueso y más fino pueden componerse de las sustancias químicamente iguales o de sustancias químicamente diferentes que ya fueron mencionadas como coadyuvantes, siendo de preferencia los polvos para inhalación, en los cuales la parte de coadyuvante más grueso y la parte de coadyuvante más fino están compuestas por el mismo compuesto químico. Si por ejemplo, se utiliza lactosa monohidrato como coadyuvante, en el caso de añadirse específicamente una fracción de coadyuvante con un tamaño de partícula medio más pequeño anteriormente nombrado, con preferencia también se utiliza lactosa monohidrato . Para la- preparación de los medicamentos según la invención, en primer lugar es necesario poner a disposición salmeterolxinafoato 2 de una forma que cumple con las especificaciones para 2 que se indicaron previamente. Para ello, preferentemente se procede según la invención del siguiente modo. La base libre del salmeterol conocido del estado de la técnica se absorbe junto con ácido l-hidroxi-2-naftoico en una mezcla de disolventes que se compone de un alcohol y un éter. Por mol de salmeterol utilizado se emplea al menos 1 mol del ácido l-hidroxi-2-naftoico, con preferencia 1 a 1,1 moles del ácido l-hidroxi-2-naftoico, con especial preferencia 1 mol del ácido l-hidroxi-2-naftoico . Como alcohol se incluyen alcoholes de la invención de cadena inferior, preferentemente etanol, n-propanol o iso-propanol, con especial preferencia etanol. Como éteres se utilizan con especial preferencia según la invención éter dietílico, éter metiletílico, tetrahidrofurano, dioxano o éter ter-butilmetílico, siendo el éter ter-butilmetílico de especial preferencia según la invención. La proporción de alcohol respecto de -éter (proporción volumétrica) se ubica según la invención, preferentemente en un rango de aproximadamente 1:2 a 2:1, de especial preferencia en un rango de aproximadamente 1:1,5 a 1,5:1. De especial preferencia, la proporción del alcohol respecto del éter es 1:1. La cantidad total de disolvente utilizado es determinada en principio por la cantidad de la preparación. Por mol de base de salmeterol se utilizan con preferencia aproximadamente 5 a 20 litros, de especial preferencia aproximadamente 7 a 15 litros de disolvente. De especial preferencia, se utilizan por mol de salmeterol empleado, aproximadamente 9 a 12 litros de disolvente, siendo que en dicho disolvente pueden estar presentes los dos componentes alcohol y éter en las proporciones volumétricas que se indicaron previamente. La suspensión obtenida se calienta después de la adición de todos los componentes que se indicaron previamente a una temperatura de > 40°C, preferentemente a una temperatura de > 50°C, de especial preferencia a una temperatura de aproximadamente 55-56°C y se agita simultáneamente. Se calienta hasta tanto se haya producido una disolución traslúcida. A continuación se filtra la disolución, y el filtro en su caso se enjuaga con una pequeña cantidad (salmeterol utilizado por mol, aproximadamente 1 a 1,5 litros) del diluyente antes mencionado. A continuación se enfría el filtrado obtenido a una temperatura de aproximadamente 30 a 40°C, con preferencia aproximadamente de 35-38°C y se agita a esta temperatura, a que comienza la cristalización del salmeterolxinafoato. Eventualmente puede ser útil en este punto la adición de cristales germen de salmeterolxinafoato . Después de iniciada la cristalización, se continúa enfriando la suspensión agitando simultáneamente, con preferencia a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C, de especial preferencia a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. Después de aproximadamente 20 a 60 minutos se completó la cristalización y el producto obtenido es separado mediante un filtro adecuado y en su caso es lavado con alcohol y/o éter. El salmeterolxinafoato asi obtenido cumple con la especificación antes indicado que caracteriza los polvos para inhalación según la invención. De forma correspondiente, otro aspecto de la presente invención, se refiere a polvos para inhalación que además de tiotropio L contienen salmeterolxinafoato 2, que puede obtenerse según el procedimiento que se describió anteriormente. Después del pesaje de los materiales de partida, se realiza la preparación de los polvos para inhalación a partir del coadyuvante y el principio activo utilizando el procedimiento conocido en el estado de la técnica. Al respecto, por ejemplo se hace referencia a la revelación del documento WO 02/30390. Los polvos para inhalación según la invención de modo correspondiente pueden obtenerse por ejemplo según la forma de proceder que se describe a continuación. En el procedimiento de preparación que se describe a continuación se utilizan los componentes indicados en las proporciones de peso, como se describió en los compuestos de los polvos para inhalación. En primer lugar se colocan el coadyuvante y la sal de tiotropio 1 en un recipiente adecuado para mezclar. El principio activo 1 utilizado presenta un tamaño de partícula medio de 0,5 a 10 um, con preferencia de 1 a 6 um, de especial preferencia de 2 a 5 um. La adición de 1 y del coadyuvante de preferencia se realiza a través de un tamiz o de un granulador de tamiz con un ancho de malla de 0,1 a 2 mm, de especial preferencia 0,3 a l mm, de máxima preferencia de 0,3 a 0,6 mm. Preferentemente se coloca en primera instancia el coadyuvante y luego el principio activo en el recipiente mezclador. Con preferencia, en este procedimiento de mezcladura se realiza la adición de los dos componentes en porciones . De especial preferencia es la adición alternativo de ambos componentes por cribado en capas. El procedimiento de mezcladura del coadyuvante con el principio activo 1 ya puede efectuarse durante la adición de los dos componentes, coadyuvante y 1. Pero con preferencia, se realiza el mezclado recién después del cribado en capas de ambos componentes . Si como coadyuvante se utiliza una mezcla de coadyuvantes que se compone de un coadyuvante más grueso con un tamaño de partícula medio de 17 a 50 um, de especial preferencia de 20 a 35 um y un coadyuvante más fino con un tamaño de partícula medio de 1 a 8 um, con preferencia de 2 a 7 um, con preferencia especial 3 a 6 um, la preparación de la mezcla de coadyuvantes se realiza en primera instancia mediante el cribado alternativo en capas de ambos componentes de coadyuvantes y la posterior mezcladura. Después de obtener la mezcla en polvo antes descrita que contiene el principio activo 1, se realiza de modo análogo la adición de salmeterolxinafoato 2. También el 2 presenta aquí un tamaño de partícula medio de 0,5 a 10 um, con preferencia de 1 a 6 um, de especial preferencia de 2 a 5 um. La adición de 2 y de la mezcla en polvo que contiene el componente 1, con preferencia se realiza a través de un tamiz o de un granulador de tamiz con un ancho de malla de 0,1 a 2 mm, de especial preferencia 0,3 a 1 mm, de máxima preferencia 0,3 a 0,6 mm. Preferentemente se coloca en primera instancia la mezcla en polvo que contiene el componente 1 y a continuación se añade 2 al recipiente mezclador. Con preferencia, en este procedimiento de mezcladura se realiza la adición de los dos componentes en porciones. De especial preferencia es la adición alternativo de ambos componentes por cribado en capas . El procedimiento de mezclado de -la mezcla en polvo que contiene el componente 1 con el principio activo 2 ya puede realizarse durante la adición de ambos componentes . Pero con preferencia, se realiza la mezcladura recién después del cribado en capas de ambos componentes . En una forma de realización alternativa de la invención, el polvo para inhalación según la invención también puede obtenerse que análogamente a la forma de proceder antes descrita, en primer lugar se prepara una mezcla en polvo que se compone del coadyuvante y 2, a la que entonces se añade el componente 1 de acuerdo con la forma de proceder descrita previamente . En otra forma de realización alternativa de la invención, el polvo para inhalación de la invención también puede obtenerse, al presentar en primer lugar una porción del coadyuvante, luego se añade la primera porción 1 ó la primera porción 2, luego se añade por cribado una porción del coadyuvante y finalmente se añade la primera porción del segundo componente de principio activo 1 ó 2. Esta secuencia de adición de los componentes coadyuvante, 1 y 2 luego se repite a tanto se hayan añadido todos los componentes en la cantidad deseada. También se prefiere aguí en especial el cribado alternativo en capas de los 3 componentes . El proceso de mezclado ya puede realizarse durante la adición de los 3 componentes. Pero preferentemente, el mezclado se realiza recién después del cribado en capas de los tres componentes . En tanto los principios activos 1 y 2 utilizados en el procedimiento que se describió previamente, después de su preparación química no están disponibles en una forma cristalina, que presenta los tamaños de partículas que se indicó anteriormente, mediante la trituración pueden llevarse a tamaños de partículas que cumplan con los parámetros antes indicados (la así llamada micronización) . Los correspondientes procedimientos de micronización se conocen del estado de la técnica. Si como principio activo 1 se utiliza el bromuro de tiotropio monohidrato cristalino especialmente preferido según la invención que es revelado por el documento WO 02/30928, para la micronización de esta modificación cristalina del principio activo 1 resultó especialmente adecuada la forma de proceder que se indica a continuación. Para llevar a cabo el procedimiento pueden usarse los molinos usuales. La micronización se realiza en este caso, con preferencia, excluyendo la humedad, con preferencia especial empleando un gas inerte correspondiente tal como, por ejemplo, nitrógeno. Como de especial preferencia resultó el uso de molinos a chorro de aire, en los cuales la trituración del material a triturar se efectúa por el impacto de las partículas entre sí, así como por el impacto de las partículas en las paredes del recipiente de molienda. Como gas de trituración se usa preferentemente, según la invención, el nitrógeno. El material a triturar se transporta por medio del gas de trituración bajo presiones específicas (presión de trituración) . En el marco de la presente invención, la presión de trituración se ajusta, de modo usual, en un valor entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 bar, con preferencia entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 bar, con preferencia especial entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6 , 5 bar . La introducción del material a triturar en el molino de chorro de aire se realiza por medio del gas de alimentación a presiones específicas (presión de alimentación) . En el marco de la presente invención, ha dado buenos resultados una presión de alimentación entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 bar, con preferencia entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 bar, con preferencia especial entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6 bar. Como gas de alimentación se utiliza, asimismo con preferencia, un gas inerte, asimismo con preferencia especial nitrógeno. El ingreso del material a triturar (bromuro de tiotropio monohidrato cristalino 1) puede allí efectuarse con una velocidad de traslado de aproximadamente 5 - 35 g/min, con preferencia con aproximadamente 10-30 g/min. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la invención, ha dado buenos resultados como posible forma de realización de un molino de chorro de aire el siguiente equipo: Micronizador de 2 pulgadas con anillo de trituración de 0,8 mm de perforación, empresa Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hannover, MA 02239, Estados Unidos. Al utilizar este equipo, el proceso de trituración se lleva a cabo preferentemente con los siguientes parámetros de trituración: presión de trituración: aproximadamente 4,5 - 6,5 bar; presión de alimentación: aproximadamente 4,5 - 6,5 bar; acarreo del material a triturar: aproximadamente 17 - 21 g/min. El material triturado obtenido de esta manera se sigue procesando bajo las condiciones específicas mencionadas a continuación. Para ello se expone el micronizado a una temperatura de 15 - 40°C, con preferencia 20 - 35°C, con preferencia especial a 25 - 30°C de vapor de agua de una humedad relativa de al menos 40%. Preferentemente se ajusta la humedad a un valor de 50 - 95% de humedad relativa, preferentemente a 60 - 90 % de humedad relativa, de especial preferencia a 70 - 80 % de humedad relativa. Aguí se entiende por humedad relativa el cociente de la presión parcial del vapor de agua y de la presión del vapor del agua a la temperatura correspondiente. Con preferencia, el micronizado que se obtiene del proceso de trituración precedentemente descrito se expone a las condiciones ambientales antes citadas, al menos durante un período de 6 horas . Pero con preferencia se somete el micronizado a las condiciones ambientes durante aproximadamente 12 a aproximadamente 48 horas, con preferencia durante aproximadamente 18 a aproximadamente 36 horas, de especial preferencia durante aproximadamente 20 a aproximadamente 28 horas . El micronizado del bromuro de tiotropio 1 según la invención que puede obtenerse según la forma de proceder antes descrita, presenta un tamaño de partícula medio de entre 1,0 y 3,5 um, preferentemente entre l,lum y 3,3 um, de especial preferencia entre 1,2 um y 3,0 um y Q(5.8) mayor al 60%, preferentemente mayor al 70 %, de especial preferencia mayor al 80%. Allí, el valor característico Q<5.8) significa la cantidad de partículas que con referencia a la distribución de volumen de las partículas se ubica por debajo de 5.8 um. Los tamaños de partículas se determinaron en el marco de la presente invención por medio de difracción de láser (difracción de Fraun ofer) . De la descripción de la parte experimental pueden extraerse datos más detallados de la invención. También son característicos para el micronizado de tiotropio que preferentemente se utilizan según la invención, que se obtuvo según el proceso antes indicado, los valores de superficie específicos en el rango entre 2 m2/g y 5 m2/g, especialmente, los valores entre 2,5 m2/g y 4,5 m2/g y en medida particular, los valores entre 3,0 m2/g y 4,0 m2/g. Un aspecto especialmente preferido de la presente invención se refiere a los polvos para inhalación según la invención que se caracterizan por presentar un contenido del micronizado de monohidrato de bromuro de tiotropio como componente 1. Para la micronización del salmeterolxinafoato 2 utilizado según la invención resultó especialmente adecuada la forma de proceder que se indica a continuación. Para llevar a cabo el procedimiento pueden usarse los molinos usuales . La micronización se realiza en este caso, con preferencia, •excluyendo la humedad, con preferencia especial empleando un gas inerte correspondiente tal como, por ejemplo, nitrógeno. Como de especial preferencia resultó el uso de molinos a chorro de aire, en los cuales la trituración del material a triturar se efectúa por el impacto de las -partículas entre sí, así como por el impacto de las partículas en las paredes del recipiente de molienda. Como gas de trituración se usa preferentemente, según la invención, el nitrógeno. El material a triturar se transporta por medio del gas de trituración bajo presiones específicas (presión de trituración) .En el marco de la presente invención, usualmente se ajusta la presión de trituración a un valor entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 bar, preferentemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 bar, de especial preferencia entre aproximadamente 5 y aproximadamente 8 , 5 bar . La introducción del material a triturar en el molino de chorro de aire se realiza por medio del gas de alimentación a presiones específicas (presión de alimentación) . En el marco de la presente invención, ha dado buenos resultados una presión de alimentación entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 bar, con preferencia entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 10,5 bar, con preferencia especial entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 9 bar. Como gas de alimentación se utiliza, asimismo con preferencia, un gas inerte, asimismo con preferencia especial nitrógeno. El ingreso del material a triturar (salmeterolxinafoato) puede allí efectuarse con un índice de traslado de aproximadamente 5 - 100 g/min, con preferencia con aproximadamente 10-60 g/min. Un aspecto especialmente preferido de la presente invención se refiere a los polvos para inhalación según la invención que se caracterizan por presentar un contenido de micronizado de salmeterolxinafoato 2, que se obtuvo según el procedimiento de micronizacion que se describió anteriormente.
La presente invención se refiere además al uso de los polvos para inhalación según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las patologías de vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de EPOC y/o asma. Los polvos para inhalación según la invención pueden por ejemplo aplicarse mediante inhaladores que dosifican una dosis individual desde un depósito mediante una cámara de medición (por ejemplo, según el documento US 4570630A) o a través de otros dispositivos en forma de aparatos (por ejemplo, según el documento DE 36 25 685 A) . Pero con preferencia, los polvos para inhalación según la invención son envasados en cápsulas (formando las así llamadas inhaletas) , que se utilizan en inhaladores, como se describe por ejemplo en el documento WO 94/28958. De especial preferencia, los polvos para inhalación según la invención contenidos en cápsulas son aplicados con un inhalador como se representa en la Figura 2. Esta inhalador esta caracterizado por presentar una carcasa 1, que contiene dos ventanas 2, una cubierta 3, en la que se encuentran las aberturas para entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa de tamiz 4, una cámara de inhalación 6 conectada con la cubierta 3 , estando previsto allí una tecla 9 que puede moverse en contra de un resorte 8, estando dicha tecla provista de dos agujas afiladas 7, una boquilla 12 unida a través de un eje 10 de forma rebatible con la carcasa 1, la cubierta 3 y una tapa 11, así como aberturas de ingreso de aire 13 para ajustar la resistencia del flujo. La presente invención se refiere además al uso de los polvos para inhalación según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las patologías de vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de EPOC y/o asma, caracterizados porque se utiliza el inhalador previamente descrito representado en la Figura 2. Para el uso de los polvos para inhalación según la invención mediante cápsulas que contienen polvo, de especial preferencia se utilizan aquellas cápsulas cuya material se selecciona del grupo de las sustancias sintéticas, de especial preferencia se selecciona del grupo que se compone de polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y polietilentereftalato . De especial preferencia se usan como material de sustancias sintéticas el polietileno, policarbonato o polietilentereftalato. Si se utiliza polietileno como uno de los materiales especiales preferidos para las cápsulas, con preferencia se utiliza polietileno con una densidad de 900 y 1000 kg/m3, preferentemente de 940 - 980 kg/m3, de especial preferencia de aproximadamente 960 - 970 kg/m3 (polietileno de alta densidad) . Las sustancias sintéticas en el sentido de la invención pueden ser procesadas de múltiples modos mediante procesos de fabricación conocidos en el estado de la técnica. Se prefiere en el sentido de la invención, el procesamiento mediante la técnica de moldeo por inyección de las sustancias sintéticas . De especial preferencia se utiliza la técnica de moldeo por inyección prescindiendo del uso de agentes desmoldantes . Este proceso de fabricación está muy bien definido y se caracteriza por ser perfectamente reproducible . Otro aspecto de la presente invención se refiere a las cápsulas previamente mencionadas que contienen el polvo para inhalación según la invención que se indicó previamente. Estas cápsulas pueden contener aproximadamente 1 a 20 mg, con preferencia aproximadamente 3 a 15, de especial preferencia aproximadamente 4 a 12 mg de polvo para inhalación. Las formulaciones preferidas según la invención contienen 4 a 6 mg de polvo para inhalación. De igual importancia según la invención son las cápsulas para inhalación, contienen formulaciones según la invención en una cantidad de 8 a 12 mg, de especial preferencia 9 a 11 mg. La presente invención se refiere, además, a un kit de instalación que se compone de uno o varias de las cápsulas antes descritas que se caracterizan por presentar un contenido de polvo para inhalación según la invención, en combinación con un inhalador según la Figura 2. La presente invención se refiere además al uso de las cápsulas caracterizadas por el contenido del polvo para inhalación para la obtención de un medicamento para el tratamiento de patologías de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de EPOC y/o asma. La preparación de cápsulas llenas que contienen el polvo para inhalación según la invención, se realiza según procedimientos conocidos en el estado de la técnica mediante el llenado de cápsulas vacías con el polvo para inhalación según la invención. Los siguientes ejemplos se utilizan para una explicación ulterior de la presente invención, pero sin limitar el alcance la invención a las formas de realización enunciadas a continuación a modo de ejemplo. Materiales de partida I) Coadyuvante: la. : En los siguientes ejemplos 1 a 24 se usa lactosa monohidrato como coadyuvante. Ésta puede ser adquirida, por ejemplo, en la empresa Borculo Domo Ingredients, Borculo/PB bajo el nombre de producto Lactochem Extra Fine Powder. Las especificaciones según la invención para el tamaño de partícula y la superficie específica son cumplidas por la calidad de esta lactosa. Además, esta lactosa presenta los valores de entalpia de disolución preferida según la invención para la lactosa, mencionados con anterioridad. A modo de ejemplo, en los siguientes ejemplos se utilizaron cargas de lactosa que presentaban las siguientes especificaciones : a) : tamaño de partícula medio : 17,9 um; 10 % de partes finas : 2,3 um; superficie específica: 0, 61 m2/g; o b) tamaño de partícula medio: 18,5 um; 10 % de partes finas: 2,2 um; superficie específica: 0, 83 m2/g; c) tamaño de partícula medio: 21,6 um; 10 % de partes finas: 2,5 um; superficie específica: 0,59 m2/g; d) tamaño de partícula medio: 16,0 um; 10 % de partes finas: 2,0 um; superficie específica: 0,79 m2/g; Ib. : En los siguientes ejemplos 25 a 36 se usa lactosa monohidrato como coadyuvante más grueso (200M) . Éste puede adquirirse, por ejemplo, de la empresa DMV International, 5460 Veghel/PB bajo el nombre de producto Pharmatose 200M. Esta lactosa se caracteriza por un tamaño medio de partícula de aproximadamente 30 a 35 um. Cargas de lactosa 200M utilizadas presentaron un tamaño de partícula medio de 31 um con un 10% de partes finas de 3,2 um o también un tamaño de partícula medio de 34 um con un 10% de partes finas de 3,5 um. En los siguientes ejemplos 25 a 36 se usa lactosa monohidrato como coadyuvante más fino, con un tamaño de partícula medio de 3-4 um. Aquella puede obtenerse por medio de procedimientos usuales (micronización) a partir de lactosa monohidrato asequible en comercios, por ejemplo la lactosa 200 precedentemente mencionada. Cargas de lactosa micronizadas utilizadas presentaban, por ejemplo, un tamaño de partícula medio de 3,7 um con un 10% de partes finas de 1,1 um o también un tamaño de partícula medio de 3,2 um con un 10% de partes finas de 1,0 um. XX) Obtención de salmeterolxinafoato según la invención: Se suspenden 20 g de base de salmeterol y 9,1 g de ácido l-hidroxi-2-naftoico en 260 mi de etanol absoluto y 260 mi de éter ter. -butilmetílico . La suspensión se calienta hasta 55-56°C y se agita hasta obtener una disolución clara. La disolución se filtra y el filtro se enjuaga con 30 mi de etanol absoluto y 30 mi de éter ter.-butilmetílico. El filtrado se enfría hasta 38°C y se inocula con algunos cristales de salmeterolxinafoato . La disolución se agita durante 1 h a 34-37°C, iniciándose la cristalización. La suspensión se enfría hasta 1-3°C y se agita durante aproximadamente 30 min a esta temperatura. El precipitado se filtra por succión a través de una nucha y se lava con 20 mi de etanol y 120 mi de éter ter-butilmetílico. El sólido se seca a 45°C en una corriente de nitrógeno. Rendimiento: 26 g (89,5%) El salmeterolxinafoato cristalino obtenido de esta manera presenta un volumen de compactación de 0,27 g/cm3. III) Micronización de salmeterolxinafoato: El salmeterolxinafoato que se puede obtener según la forma de proceder precedente se microniza con un molino de chorro de aire de tipo MC JETMILL 50 empresa Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a/c, 6828-Balerna, Suiza. Utilizando nitrógeno como gas de trituración se regulan en este caso, a modo de ejemplo, los siguientes parámetros de trituración: presión de trituración 7,5 bar, presión de alimentación 8,0 bar. alimentación (del salmeterolxinafoato cristalino) o bien velocidad de flujo) 40 g/min. El salmeterolxinafoato micronizado obtenido de esta manera presenta un volumen de compactación de 0,19 g/cm3. IV) Micronización de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino: El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, que se puede obtener según el documento. WO 02/30928, se microniza con un molino de chorro de aire de tipo 2-Zoll icroniser con anillo de trituración de 0,8 mm de perforación, empresa Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hannover, MA 02239, Estados Unidos. Utilizando nitrógeno como gas de trituración se regulan en este caso, a modo de ejemplo, los siguientes parámetros de trituración: presión de trituración: 5,5 bar; presión de alimentación: 5,5 bar; alimentación (del monohidrato cristalino) o velocidad de flujo: 19 g/min. El material por triturar se extiende en bateas de un espesor de aproximadamente 1 cm y se somete durante 24 - 24,5 horas a las siguientes condiciones climáticas: Temperatura: 25 - 30°C; Humedad relativa: 70-80%. Métodos de medición; I) Análisis estructural por rayos X de salmeterolxinafoato: Medidor y configuración: El diagrama de polvo de rayos X se registró en el marco de la presente invención por medio de un difractómetro Bruker D8 Advanced, equipado con un DEA (= detector sensible al lugar) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKa, ? = 1,5418 Á, 40 kV, 40 mA) . El diagrama de polvo de rayos X obtenido para el salmeterolxinafoato según la invención está representado en la Figura 1. La Tabla 1 que figura a continuación resume los datos obtenidos en este análisis espectroscópico : Tabla 1: Intensidades (normalizadas) de los reflejos de rayos X 2 T [°] d [A] I/l0 [%] 4,10 21 ,5 100 8,27 10,7 4 10,51 8,41 12 10,86 8,14 6 11 ,71 7,55 3 12,68 6,98 5 12,98 6,82 5 13,54 6,54 4 13,81 6,41 5 14,19 6,23 3 14,69 6,03 2 15,59 5,68 3 17,23 5,14 18 17,73 5,00 3 18,69 4,74 9 19,47 4,56 4 20,40 4,35 11 21 ,24 4,18 4 22,14 4,01 16 23,24 3,82 3 23,77 3,74 4 24,50 3,63 22 25,93 3,43 4 26,23 3,40 3 27,34 3,26 3 28,26 3,16 3 28,70 3,11 3 29,80 3,00 3 31 ,21 2,86 4 33,08 2,71 3 35,76 2,51 3 En la tabla anterior, el valor " 2 T [°]" corresponde al ángulo de difracción en grados y el valor "d [Á] " , los intervalos determinados de planos de rejilla en Á. II) Determinación del tamaño de partícula de tiotropio monohidrato, micronizado: Medidor y configuración: La operación de los equipos se efectuó de conformidad con las instrucciones de uso del fabricante. Medidor: Espectrómetro de difracción láser (HELOS) , Sympatec (determinación del tamaño de partícula por medio de la difracción de Fraunhofer) Unidad de dispersión: Dispersor seco RODOS con embudo de aspiración, Sympatec Cantidad de muestra: 200 mg ± 150 mg Alimentación del producto: canal oscilante Vibri, empresa Sympatec Frecuencia del canal vibratorio: hasta 100 % creciente Duración de la alimentación de la muestra: 15 a 25 seg. (en el caso de 200 mg) Distancia focal: 100 nrai (intervalo de medición: 0 , 9 - 175 um) Tiempo de medición/tiempo de espera: aproximadamente 15 s (en el caso de 200 mg) Período cíclico: 20 ms Inicio/parada en: 1 % en canal 28 Gas de dispersión: aire comprimido Presión: 3 bar; Presión negativa: máximo Modo de evaluación: HRLD Preparación de las muestras / alimentación de producto: Aproximadamente 200 mg de la sustancia de prueba se pesan en una bandeja. En otra bandeja se trituran todos los grandes aglomerados . El polvo se esparce luego finamente en la mitad anterior del canal oscilante (a aproximadamente 1 cm del borde delantero) . Después de comenzada la medición, la frecuencia del canal oscilante varía de tal manera que la alimentación de la muestra es lo más continua posible. Pero la cantidad de producto no debe ser demasiado grande, para que se logre una suficiente dispersión. III) Determinación del tamaño de partícula de lactosa: Medidor y configuración: La operación de los equipos se efectuó de conformidad con las instrucciones de uso del fabricante. Medidor: Espectrómetro de difracción láser (HELOS) , Sympatec (determinación del tamaño de partícula por medio de la difracción de Fraunhofer) Unidad de dispersión: Dispersor seco RODOS con embudo de aspiración Sympatec Cantidad de muestra: 200 mg ± 100 mg Alimentación del producto: canal vibratorio tipo VIBRI, Sympatec Frecuencia del canal vibratorio: 100 % creciente Distancia focal: 200 mm (intervalo de medición: 1,8 - 350 um) Tiempo de medición/ iempo de espera: aproximadamente 10 s (en el caso de 200 mg) Período cíclico: 10 ms Inicio/parada en: 1 % en canal 28 Gas de dispersión:- aire comprimido Presión: 3 bar; Presión negativa: máximo Modo de evaluación: HRLD Preparación de las muestras / alimentación de producto: Aproximadamente 200 mg de la sustancia de prueba se pesan en una bandeja. En otra bandeja se trituran todos los grandes aglomerados. El polvo se pasa al canal vibratorio. Se deja una distancia de 1,2 a 1,4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Después de comenzada la medición se incrementa la regulación de la amplitud del canal oscilante lo más continuamente posible hasta 100 % hacia el final de la medición . IV) Determinación de la superficie específica del bromuro de tiotropio monohidrato, micronizado (método BET punto simple) : Principio La determinación de la superficie específica se realiza exponiendo la muestra de polvo a una atmósfera de nitrógeno/helio a distintas presiones. Al enfriar la muestra, se produce una condensación de las moléculas de nitrógeno en la superficie de las partículas. La cantidad de nitrógeno condensada se determina a través de la modificación de la conductividad térmica de la mezcla de nitrógeno y helio y se determina la superficie de la muestra a través de la demanda de superficie del nitrógeno. A través de este valor y el pesaje de la muestra se calcula la superficie específica. Medidor y configuración: Medidor: Monosorb, empresa Quantachrome Equipo de calefacción: Monotektor, empresa Quantachrome Gas de medición y de secado: nitrógeno (5,0) / helio (4,6) 70/30, empresa Messer Griesheim Adsorbato : nitrógeno al 30% en helio Refrigerante : nitrógeno líquido Celda de medición: con tubo capilar, empresa W. Pabisch GMBH & Co. KG Jeringa de calibración: 1000 µ?, empresa Precisión Sampling Corp. Balanza analítica: R 160 P, empresa Satorius Cálculo de la superficie específica: Los valores de medición son indicados por el equipo en [m2] y, por lo general, se convierten en [cm2/g] en el pesaje (masa seca) : Aespec superficie Aespec - * 10000 específica [cm2/g] V = valor de medición [m^] ms = masa seca [g] 10000= factor de conversión [cm^/m^] v) Determinación del calor de la disolución de la lactosa (entalpia de la disolución) Ec: La determinación de la entalpia de la disolución se produce por medio de un calorímetro de disoluciones 2225 Precisión Solution Calorimeter de la empresa Thermometric. El calor de la disolución se calcula por medio de la modificación de la temperatura que surge -como consecuencia del proceso de disolución- y la modificación de la temperatura originada por el sistema y calculada desde la línea de base. Antes y después de romper la ampolla, se realiza una calibración eléctrica con una resistencia de calefacción integrada de potencia precisa. En este caso se ingresa en el sistema una potencia calorífica conocida a través de un período establecido y se calcula el salto de temperatura. Medidor y configuración: Calorímetro de disolución: 2225 Precisión Solution Calorimeter, empresa Thermometric Celda de reacción: 100 mi Resistencia del termistor 30,0 kQ (a 25 °C) Velocidad del agitador: 500 rev/min Termostato: termostato del 2277 Thermal Activity Monitor TAM, empresa Thermometric Temperatura: . 25 °C ± 0,0001 °C (durante 24 h) Ampollas de medición: Crushing ampoules 1 -mi, empresa Thermometric Obturación: tapones de silicona y cera de abejas, empresa Thermometric Pesa e: 40 a 50 mg Disolvente: agua, químicamente pura Volumen del disolvente: 100 mi Temperatura del baño: Resolución de la temperatura Temperatura inicial: lOmK) temperatura offset Interfaz : 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz, empresa Thermometric Software: SolCal v 1.1 para WINDOWS Evaluación: evaluación automática con opción del menú CÁLCULO/EXPERIMENTO ANALÍTICO, (dinámica de la línea de base; calibración después de romper la ampolla) . Calibración eléctrica: La calibración eléctrica se produce durante la medición, una vez antes y una vez después de romper la ampolla. Para la evaluación se prefiere la calibración posterior a la rotura de la ampolla. Cantidad de calor: 2,5 J Potencia calorífica: 500 mW Duración del calentamiento: 10 s Duración de las líneas de base: 5 min (antes y después de calentar) Obtención de las formulaciones en polvo según la invención: I) Aparatos Para preparar los polvos para inhalación se pueden utilizar, por ejemplo, las siguientes máquinas y equipos: Recipiente para mezcla o mezclador de polvos: Turbülamischer 2 L, tipo 2C; fabricante Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basilea Tamiz manual: 0,135 mm de ancho de malla El llenado de las cápsulas vacías para inhalación por medio de polvo con contenido de tiotropxo se puede realizar de forma manual o mecánica. Se pueden emplear los equipos que figuran a continuación. Máquina encapsulador : MG2, tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO) , Italia Ejemplo 1: Mezcla en polvo : Para preparar la mezcla en polvo se emplean 295,43 g de coadyuvante, 0,61 g de bromuro de tiotropio monohidrato micronizado y 3,96 g de salmeterolxinafoato micronizado. En los 300 g de polvo para inhalación obtenido de ella, las partes en principio activo son de 0,2 % de !_ Y 1/32 % de 2. A través de un tamiz manual con un ancho de malla de 0,315 mm se disponen en un recipiente para mezcla apropiado aproximadamente 40-45 g de coadyuvante. Luego se tamizan intercaladamente y por capas bromuro de tiotropio monohidrato 1 en porciones de aproximadamente 90-110 mg y coadyuvante en porciones de aproximadamente 40-45 g. La adición del coadyuvante y del principio activo 1 se realiza en 7 ó 6 capas .
Los componentes tamizados se mezclan a continuación (mezcladura: 900 revoluciones) . La mezcla final se coloca otras dos veces más sobre un tamiz manual y luego se mezcla (mezcladura: 900 revoluciones) . Luego se disponen sobre un tamiz manual de un ancho de malla de 0,315 mm en un recipiente apropiado para mezcla aproximadamente 40-45 g de la mezcla en polvo que contiene el principio activo 1 que se puede obtener de acuerdo con la forma de proceder anterior. Luego se tamizan intercaladamente y por capas salmeterolxinafoato 2 en porciones de aproximadamente 650-670 mg y la mezcla en polvo que contiene el principio activo 1 en porciones de aproximadamente 40-45 g. La adición de la mezcla en polvo que contiene el principio activo 1 y el principio activo 2 se produce en 7 ó 6 capas . Los componentes tamizados se mezclan a continuación (mezcladura: 900 revoluciones) . La mezcla final se coloca otras dos veces más sobre un tamiz manual y luego se mezcla (mezcladura: 900 revoluciones) . De acuerdo o por analogía a la forma de proceder descrita en el Ejemplo 1 se pueden obtener aquellos polvos para inhalación que llevan, después del llenado de las correspondientes cápsulas sintéticas, por ejemplo a las siguientes cápsulas para inhalación: Ejemplo 2: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0113 mg Salmeterolxinafoato : 0,0726 mg Lactosa monohidrato: 5,4161 mg Cápsulas de polietileno 100, 0 mg Total: 105, 5 mg Ejemplo 3: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0113 mg Salmeterolxinafoato : 0,1450 mg Lactosa monohidrato: 5,3437 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 105,5 mg Ejemplo 4 Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,1450 mg Lactosa monohidrato: 5,3325 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 105, 5 mg Ejemplo 5; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,2180 mg Lactosa monohidrato: 10,7595 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 111, 0 mg Ejemplo 6; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0056 mg Salmeterolxinafoato : 0,0726 mg Lactosa monohidrato: 5,4218 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 105,5 mg Ejemplo 7: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0056 mg Salmeterolxinafoato : 0,1090 mg Lactosa monohidrato: 5,3854 mg Cápsulas de polietileno: 100,0 mg Total: 105, 5 mg Ejemplo 8; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0125 mg Salmeterolxinafoato : 0,0363 mg Lactosa monohidrato: 9,9512 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110,0 mg Ejemplo 9; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0125 mg Salmeterolxinafoato : 0,0435 mg Lactosa monohidrato: 9,9440 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110,0 mg Ejemplo 10; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0125 mg Salmeterolxinafoato : 0,0508 mg Lactosa monohidrato: 9,9367 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110,0 mg Ejemplo 11; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,0435 mg Lactosa monohidrato: 9,9340 mg Cápsulas de polietileno: 100,0 mg Total: 110, 0 mg Ejemplo 12: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0063 mg Salmeterolxinafoato : 0,0435 mg Lactosa monohidrato: 9,9502 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110,0 mg Ejemplo 13 ; Mezcla en polvo: Para preparar la mezcla en polvo se emplean 295,43 g de coadyuvante, 0,61 g de bromuro de tiotropio monohidrato micronizado y 3,96 g de salmeterolxinafoato micronizado. En los 300 g de polvo para inhalación obtenido de ella, las partes en principio activo son de 0,2 % de 1_ y 1,32 % de 2. A través de un tamiz manual con un ancho de malla de 0,315 mm se disponen en un recipiente para mezcla apropiado aproximadamente 20-23 g de coadyuvante. Luego se tamizan por capas, de forma sucesiva, bromuro de tiotropio monohidrato 1 en porciones de aproximadamente 90-110 mg, coadyuvante en porciones de aproximadamente 20-23 g y salmeterolxinafoato 2 en porciones de aproximadamente 650-670 mg. Esta forma de proceder se repite 6 veces. Por último se produce la adición de una última porción de coadyuvante de aproximadamente 20-23 g- Luego, los componentes tamizados (6 capas de 1 y 6 capas de 2, así como 13 capas de coadyuvante) se mezclan (mezcladura: 900 revoluciones) . La mezcla final se coloca otras dos veces más sobre un tamiz manual y luego se mezcla (mezcladura: 900 revoluciones) . De acuerdo o por analogía a la forma de proceder descrita en el Ejemplo 13 se pueden obtener aquellos polvos para inhalación que llevan, después del llenado de las correspondientes cápsulas sintéticas, por ejemplo a las siguientes cápsulas para inhalación: Ejemplo 14; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0113 mg Salmeterolxinafoato : 0,0726 mg Lactosa monohidrato: 5,4161 mg Cápsulas de polietileno : 100 , 0 mg Total: 105,5 mg Ejemplo 15; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0113 mg Salmeterolxinafoato : 0,1450 mg Lactosa monohidrato: 5,3437 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 105,5 mg Ejemplo 16; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,1450 mg Lactosa monohidrato: 5,3325 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 105,5 mg Ejemplo 17: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,2180 mg Lactosa monohidrato: 10,7595 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 111, 0 mg Ejemplo 18: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0056 mg Salmeterolxinafoato : 0,0726 mg Lactosa monohidrato: 5,4218 mg Cápsulas de polietileno: 100 , 0 mg Total: 105,5 mg Ejemplo 19 Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0056 mg Salmeterolxinafoato : 0,1090 mg Lactosa monohidrato: 5,3854 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 105,5 mg Ejemplo 20: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0125 mg Salmeterolxinafoato : 0,0363 mg Lactosa monohidrato: 9,9512 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110,0 mg Ejemplo 21; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0125 mg Salmeterolxinafoato : 0,0435 mg Lactosa monohidrato: 9,9440 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110,0 mg Ejemplo 22; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0125 mg Salmeterolxinafoato : 0,0508 mg Lactosa monohidrato: 9,9367 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110, 0 mg E emplo 23 Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,0435 mg Lactosa monohidrato: 9,9340 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total: 110,0 mg Ejemplo 24; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0063 mg Salmeterolxinafoato : 0,0435 mg Lactosa monohidrato: 9,9502 mg Cápsulas de polietileno 100, 0 mg Total : 110,0 mg Ejemplo 25 Mezcla en polvo : Para preparar la mezcla en polvo se emplean 295,43 g de coadyuvante, 0,61 g de bromuro de tiotropio monohidrato micronizado y 3,96 g de salmeterolxinafoato micronizado. En los 300 g de polvo para inhalación obtenido de ella, las partes en principio activo son de 0,2 % de y 1,32 % de 2. Como coadyuvante se usa una mezcla de 280,43 g de la lactosa monohidrato mencionada en el punto Ib con 15 g de la lactosa monohidrato micronizada mencionada en el punto Ib con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 3-4 um. En la formulación medicamentosa resultante, la parte de la fracción de coadyuvante con el menor tamaño de partícula medio es de 5% .
A través de un tamiz manual con un ancho de malla de 0,315 mm se disponen en un recipiente para mezcla apropiado aproximadamente 29-33 g de coadyuvante. Luego se tamizan aproximadamente 1,5-2 g de coadyuvante fino por capas. Esta forma de proceder se repite 8 veces . Por último se produce la adición de una última porción de coadyuvante grueso de 29-33g.
Luego, los componentes tamizados (9 capas de coadyuvante con mayor tamaño de partícula medio y 8 capas de coadyuvante micronizado) se mezclan (mezcladura: 900 revoluciones) . La mezcla de coadyuvantes obtenida de esta manera se somete luego, para la preparación de la mezcla final, a la forma de proceder según el Ejemplo 13. Luego, los componentes tamizados (6 capas de 1 y 6 capas de 2, así como 13 capas de coadyuvante) se mezclan (mezcladura: 900 revoluciones) . La mezcla final se coloca otras dos veces más sobre un tamiz manual y luego se mezcla (mezcladura: 900 revoluciones) . De acuerdo o por analogía a la forma de proceder descrita en el Ejemplo 25 se pueden . obtener aquellos polvos para inhalación que llevan, después del llenado de las correspondientes cápsulas sintéticas, por ejemplo a las siguientes cápsulas para inhalación: En los ejemplos que figuran a continuación, el nombre lactosa monohidrato (3-4 um} es lactosa micronizada y el nombre lactosa monohidrato es lactosa más gruesa: Ejemplo 26; Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0113 mg Salmeterolxinafoato : 0, 0726 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,2750 mg Lactosa monohidrato: 5,1411 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total : 105,5 mg Ejemplo 27: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0113 mg Salmeterolxinafoato : 0,1450 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,2750 mg Lactosa monohidrato : 5,0687 mg Cápsulas de polietileno : 100,0 mg Total : 105,5 mg Ejemplo 28: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0, 0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,1450 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,2750 mg Lactosa monohidrato: 5,0575 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total : 105,5 mg Ejemplo 29: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0, 0225 mg Salmeterolxinafoato : 0,2180 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,5500 mg Lactosa monohidrato: 10,2095 mg Cápsulas de polietileno: 100,0 mg Total : 111,0 mg Ejemplo 30: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0056 mg Salmeterolxinafoato : 0,0726 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,2750 mg Lactosa monohidrato : 5,1468 mg Cápsulas de polietileno: 100,0 mg Total : 105,5 mg Ejemplo 31: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0, 0056 mg Salmeterolxinafoato : 0,1090 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,2750 mg Lactosa monohidrato: 5,1104 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total : 105,5 mg E emplo 32 Bromuro de tiotropio monohidrato : 0, 0125 mg Salmeterolxinafoato: 0, 0363 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0, 5000 mg Lactosa monohidrato: 9,4512 mg Cápsulas de polietileno: 100,0 mg Total : 110, 0 mg Ejemplo 33: Bromuro de tiotropio monohidrato : 0, 0125 mg Salmeterolxinafoato: 0, 0435 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,5000 mg Lactosa monohidrato: 9, 4440 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total : 110, 0 mg Ejemplo 34: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0, 0125 mg Salmeterolxinafoato : 0,0508 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,5000 mg Lactosa monohidrato: 9,4367 mg Cápsulas de poliet leno: 100,0 mg Total : 110,0 mg Ejemplo 35: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0, 0225 mg Salmeterolxinafoato : 0, 0435 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,5000 mg Lactosa monohidrato: 9,4340 mg Cápsulas de polietileno: 100,0 mg Total : 110,0 mg Ejemplo 36: Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0063 mg Salmeterolxinafoato : 0,0435 mg Lactosa monohidrato (3-4 um) : 0,5000 mg Lactosa monohidrato: 9,4502 mg Cápsulas de polietileno: 100, 0 mg Total : 110, 0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Polvo para inhalación con contenido de tiotropio 1_ y salmeterolxinafoato 2, caracterizado porgue un punto de fusión de aproximadamente 12 °C, en mezcla con un coadyuvante fisiológicamente inocuo. 2. Polvo para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tiotropio lj_ está en combinación con un contraión seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato y para-toluenosulfonato . 3. Polvo para inhalación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el salmeterolxinafoato 2 que se aplica presenta en el diagrama de polvo de rayos X, entre otras cosas, los valores característicos d= 21,5 Á; 8,41 Á;5,14 Á;4,35 A; 4, 01 Á y 3,63 Á. . Polvo para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el salmeterolxinafoato 2 que se aplica presenta un volumen de compactación de > 0,134 g/cm3, con preferencia de > 0,14 g/cm3. 5. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el salmeterolxinafoato 2 está contenido en una cantidad de 0,002 a 15%. 6. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porgue el salmeterolxinafoato 1 está contenido en una cantidad de 0,001 a 5%. 7. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el tiotropio 1 _ y el salmeterolxinafoato 2 están contenidos juntos en dosis de 5 a 5000 ug. 8. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el coadyuvante fisiológicamente inocuo está seleccionado del grupo de los monosacáridos , los disacáridos, los oligosacáridos y polisacáridos, los polialcoholes o también de las sales. 9. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el coadyuvante fisiológicamente inocuo está seleccionado del grupo compuesto por glucosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa y trehalosa, eventualmente en forma de sus hidratos. 10. Uso de un polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. 11. Cápsula caracterizada porque contiene un polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10. 12. Cápsula de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque contiene 1 a 20 mg, con preferencia aproximadamente 3 a 15 mg de polvo de inhalación. 13. Cápsula de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizada porque contiene 4 a 6 mg de polvo de inhalación. 14. Cápsula de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizada porque contiene 8 a 12 mg de polvo de inhalación. 15. it de inhalación caracterizado porque se compone por una cápsula de conformidad con una de las reivindicaciones 11 a 14 y un inhalador que se puede utilizar para la aplicación de polvos para inhalación desde cápsulas con contenido de polvo. 16. Kit de inhalación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhalador está caracterizado por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una cubierta 3 , en la que se encuentran las aberturas para entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa de tamiz 4, una cámara de inhalación 6 conectada con la cubierta 3 , estando previsto allí una tecla 9 que puede moverse en contra de un resorte 8, estando dicha tecla provista de dos agujas afiladas 7, una boquilla 12 unida a través de un eje 10 de forma rebatible con la carcasa 1, la cubierta 3 y una tapa 11, así como aberturas de ingreso de aire 13 para ajustar la resistencia del flujo.
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