NO332857B3 - Inhalasjonskapsel samt anvendelse av slike - Google Patents
Inhalasjonskapsel samt anvendelse av slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO332857B3 NO332857B3 NO20035265A NO20035265A NO332857B3 NO 332857 B3 NO332857 B3 NO 332857B3 NO 20035265 A NO20035265 A NO 20035265A NO 20035265 A NO20035265 A NO 20035265A NO 332857 B3 NO332857 B3 NO 332857B3
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- inhalation
- excipient
- tiotropium
- capsule
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 100
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 76
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 30
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 18
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 18
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 17
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 14
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
- A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører inhalasjonskapsler (inhaletter) av spesifikke kapselmaterialer med redusert fuktighetsinnhold, som inneholder virkestoffet tiotropium i form av pulverformige preparater og er kjennetegnet ved en øket stabilitet.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Tiotropiumbromid er kjent fra europeisk patentsøknad EP418716A1 og har den følgende kjemiske struktur:
Tiotropiumbromid er et meget virksomt antikolinergikum med vedvarende virkning, som kan finne anvendelse for terapi av luftveissykdommer, spesielt av COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom) og astma. Med tiotropium forstås det fri ammoniumkation.
Ved behandling av sykdommene ovenfor er det gunstig å benytte inhaleringsapplikasjon. Ved siden av inhaleringsapplikasjon av bronkolytisk virksomme forbindelser i form av doseringsaerosoler og løsninger er inhaleringsapplikasjon av disse legemidler i form av virkestoffholdige pulvere særlig betydningsfulle.
Ved virkestoffer som har en spesielt høy virkning kreves pr. enkeltdose for å oppnå den terapeutisk ønskede effekt bare små mengder av virkestoffet. I slike tilfeller er det nødvendig å fortynne virkestoffet med egnede hjelpestoffer for fremstilling av inhalasjonspulvere. Ved virkestoffer som utmerker seg ved en sterk virkning er det særlig viktig for å oppnå en ved applikasjonen alltid reproduserbar konstant andel og fremstille legemidlet i en form som utmerker seg ved en høy grad av stabilitet. Oppnås ikke denne høye grad av stabilitet, kan en konstant dosering av virkestoffer ikke sikres.
Det er oppfinnelsens oppgave å tilveiebringe en inhalasjonskapsel som inneholder et tiotropium-holdig inhalasjonspulver, som har en tilstrekkelig grad av stabilitet for virkestoffet.
Det er videre oppfinnelsens oppgave å tilveiebringe en inhalasjonskapsel, som på grunn av sin stabilitet gir frigjøring av virkestoffet med høy doseringsnøyaktighet (med hensyn til den pr. inhalasjonskapsel av produsenten fylte mengde av virkestoff og pulverblanding så vel som den pr. inhalasjonskapsel gjennom inhalasjonsprosessen avgitte og for lungene tilgjengelige virkestoffmengde). Videre er det en oppgave for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en inhalasjonskapsel, som muliggjør applikasjonen av virkestoffet med god tømming av inhalasjonskapselen.
En videre oppgave for foreliggende oppfinnelse består i tilveiebringelsen av inhalasjonskapsler, som ved høy stabilitet og liten sprøhet har en god gjennomstikkbarhet og derved uten problem kan anvendes for applikasjonen av inhalasjonsapparater egnet for inhaletter.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende ble det funnet at de innledningsvis nevnte oppgaver løses gjennom de etterfølgende beskrevne inhalasjonskapsler ifølge oppfinnelsen (inhaletter).
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse inhalasjonskapsler som inneholder tiotropium i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff som inhalasjonspulver, kjennetegnet ved at kapselmaterialet som anvendes er gelatin i blanding med polyetylenglykol (PEG) i en andel på 1-10 vekt%, foretrukket 3-8 vekt%, og har et redusert fuktighetsinnhold, TEWS eller halogentørker-fuktighet på < 10 %, og ved at det fysiologisk akseptable hjelpestoffet er laktose.
Videre tilveiebringes inhalasjonskapsler som inneholder tiotropium i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff som inhalasjonspulver, kjennetegnet ved at kapselmaterialet er cellulosederivatet hydroksypropylmetylcellulose, og har et redusert fuktighetsinnhold, TEWS- eller halogentørkerfuktighet på < 5 %, og ved at det fysiologisk akseptable hjelpestoffet er laktose.
Med begrepet TEWS-fuktighet forstås innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse den fuktighet som kan bestemmes ved hjelp av
fuktighetsmåleapparatet MW 2200 fra firma TEWS. Målemetoden er en indirekte metode for vannbestemmelse. Det måles virkninger avledet fra vanninnholdet (mikrobølgeabsorpsjon gjennom vannet som er tilstede i produktet) og vises som mikrobølgeverdi. For måling av vanninnholdet i vektprosent er en kalibrering av apparatet under anvendelse av kalibreringsprøver nødvendig. Kalibreringskurven som er resultatet av dette anvendes ved etterfølgende målinger av apparatet for omregninger. Fuktighetsverdien angis i prosent og lagres.
For kalibrering av TEWS-apparatet kan det innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse f.eks. anvendes en halogentørker. På grunn av kalibreringen av TEWS-apparatet ved hjelp av en halogentørker anses innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse begrepet TEWS-fuktighet som ekvivalent med begrepet halogentørker-fuktighet. F.eks. tilsvarer 15 % TEWS-fuktighet en halogentørker-fuktighet på likeledes 15 %. Mens TEWS-apparatet som følge av sin funksjon gir en relativ metode for vannbestemmelse, gir halogentørkeren absoluttverdier for kapselfuktigheten. Vanninnholdet bestemmes ved halogentørkeren gjennom vekttapet. Kapslene oppvarmes, hvorved vannet går ut. Tørkingen av kapslene utføres inntil konstant vekt og avleses så. Massedifferansen mellom utgangs- og sluttvekt (i gram) utgjør vanninnholdet i kapslene og kan omregnes til vektprosent. TEWS-apparatet sammenligner ved måling av vanninnholdet bare målekurvene for de aktuelle kapsler med interne referansekurver. Disse referansekurver opptas med kapsler med definert vanninnhold, hvis absolutte vanninnhold er målt forut med
halogentørkermetoden.
På denne måten for den relative metode TEWS i forhold til absolutt vanninnhold ved hjelp av halogentørkermetoden.
Med kapselmateriale forstås innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse det materialet hvorav inhalasjonskapselens hylse er laget. Kapselmaterialet er ifølge oppfinnelsen valgt fra gelatin og cellulosederivatet
hydroksypropylmetylcellulose.Anvendes gelatin som kapselmateriale, anvendes
dette i blanding med polyetylenglykol (PEG), foretrukket PEG 3350Særlig foretrukket inneholder en gelatinkapsel ifølge oppfinnelsen PEG i en andel på 1-10 % (vekt%), foretrukket 3-8 %. Særlig foretrukne gelatinkapsler inneholder PEG i en andel på 4-6 %, hvorved en PEG-andel på ca. 5 % er mest foretrukket ifølge oppfinnelsen.
I tilfelle gelatinholdige kapselmaterialer har kapslene ifølge oppfinnelsen en TEWS- eller halogentørker-fuktighet på < 10 %.
Anvendes cellulosederivatet hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) som kapselmateriale er HPMC 2910 særlig foretrukket. I tilfelle anvendelsen av cellulosederivater som kapselmaterialer ligger graden av TEWS- eller halogentørker-fuktighet særlig foretrukket på mindre enn 5 %. Sterkest foretrukket tørkes inhalasjonskapsler av cellulosederivater før fylling med det tiotropiumholdige inhalasjonspulver til en TEWS- eller halogentørker-fuktighet på mindre enn 4 %, særlig foretrukket mindre enn 2 %.
Andre syntetiske kunststoffer som anvendes som kapselmateriale er polyetylen, polykarbonat, polyester, polypropylen og polyetylenterftalat.
Inhalasjonskapslene ifølge oppfinnelsen fylles etter ferdiggjøring av de tomme kapsler i én av de forut nevnte utførelsesformer med tiotropium-holdig inhalasjonspulver. Denne fyllingen kan skje ved fremgangsmåter kjent fra tidligere. Fremstillingen av de tomme inhalasjonskapslene som skal anvendes for fylling kan likeledes skje etter kjente fremgangsmåter fra teknikkens stand. Eksempelvis nevnes som mulige fremstillingsmetoder de kjente prosesser fra teknikkens stand som dyppeprosesser, blåsetrykkprosesser,
sprøytestøpningsmetoder, ekstrusjonsmetoder og støpetrekkmetoden.
Ved fremstilling av installasjonskapselen ifølge oppfinnelsen, såfremt kapselmaterialet før fylling med det virkestoffholdige inhalasjonspulver ikke allerede på grunn av tilsvarende lagring eller fremstilling står til rådighet med tilstrekkelig redusert fuktighetsinnhold, utføres en tørking av de tomme kapsler. Denne tørking utføres så lenge at en fuktighetsgrad oppnås som tilsvarer spesifikasjonen ifølge oppfinnelsen. Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse må betegnelsen inhalasjonskapsel anses som ensbetydende med betegnelsen inhalett.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse henspiller betegnelsen kapsel på tomme inhalasjonskapsler som ennå ikke inneholder noe inhalasjonspulver.
Ifølge oppfinnelsen er inhalasjonskapsler foretrukne som inneholder inhalasjonspulvere med et innhold på 0,001-2 % tiotropium. Særlig foretrukne er inhalasjonskapsler som inneholder inhalasjonspulvere med 0,04-0,8 %, fortrinnsvis 0,08-0,64 %, særlig foretrukket 0,16-0,4 % tiotropium. Andelene av tiotropium innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse i prosentuelle angivelser tilsvarer vektprosenten i forhold til totalmengden av inhalasjonspulver.
Med tiotropium menes det fri ammoniumkation. Som motion (anion) kommer klorid, bromid, iodid, metansulfonat, para-toluensulfonat eller metylsulfat i betraktning. Av disse anioner er bromidet foretrukket. Tilsvarende vedrører den foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis inhaletter som inneholder inhalasjonspulver som er kjennetegnet ved et innhold på 0,0012-2,41 % tiotropiumbromid.
Av særlig interesse ifølge oppfinnelsen anvendes inhalasjonspulvere som inneholder mellom 0,048 og 0,96 %, fortrinnsvis 0,096-0,77 %, særlig foretrukket 0,19-0,48 % tiotropiumbromid.
Inhalasjonspulveret som inhaletten ifølge oppfinnelsen inneholder kan inneholde det ifølge oppfinnelsen foretrukne tiotropiumbromid i form av dets hydrater. Særlig foretrukket anvendes krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat. Tilsvarende vedrører den foreliggende oppfinnelse inhaletter som inneholder inhalasjonspulvere med et innhold på mellom 0,012 og 2,5 % av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat. Av særlig interesse ifølge oppfinnelsen er inhaletter som inneholder inhalasjonspulver med et innhold på 0,05-1 %, fortrinnsvis 0,1-0,8 %, særlig foretrukket 0,2-0,5 % krystallinsk tiptropiumbromid-monohydrat.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse er en henvisning til betegnelsen tiotropiumbromid-monohydrat fortrinnsvis å forstå som henvisning til nevnte krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat, som kan oppnås ved den detaljert beskrevne syntetiske fremgangsmåte i henhold til den eksperimentelle del.
De anvendte inhalasjonspulvere i inhalasjonskapselen ifølge oppfinnelsen (inhaletter) inneholder ved siden av virkestoffet et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff. Dette kan bestå av en med hensyn til den midlere partikkelstørrelse av hjelpestoffpartikler enhetlig hjelpestoff-fraksjon (f.eks. 15-80 nm) eller eventuelt en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 15-80 um og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 1-9 um. Anvendes hjelpestoffblandinger av grovere og finere hjelpestoffandeler, utgjør andelen av finere hjelpestoff i den totale hjelpestoffmengde fortrinnsvis 1-20 %.
Særlig foretrukket inneholder inhalasjonskapselen ifølge oppfinnelsen såfremt de består av en blanding av grovere med finere hjelpestoff-fraksjoner, grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 17-50 nm, særlig foretrukket på 20-30 nm og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 2-8 nm, særlig foretrukket på 3-7 nm. Derunder forstås under den midlere partikkelstørrelse i den her anvendte betydning 50 % verdien av volumfordelingen målt med et laserdiffraktometer etter tørrdispersjonsmetoden. Fortrinnsvis anvendes inhalasjonspulveret for fremstilling av inhaletten ifølge oppfinnelsen ved hvilke andelen av fint hjelpestoff utgjør 3-15 % av den totale hjelpestoffmengde, særlig foretrukket 5-10 %. Ved de innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse nevnte prosentuelle angivelser dreier det seg alltid om vektprosent.
Vises det innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse til betegnelsen blanding, så forstås herunder alltid en blanding som ble oppnådd ved blanding av forut klart definerte komponenter. Tilsvarende menes f.eks. som hjelpestoffblanding av grovere og finere hjelpestoffandeler bare slike blandinger som oppnås ved blanding av en grovere hjelpestoffkomponent med en finere hjelpestoffkomponent.
Hjelpestoffbestanddelene kan bestå av kjemisk like eller kjemisk forskjellige substanser, hvorunder inhalasjonspulveret i hvilke hjelpestoffbestanddelene består av den samme kjemiske forbindelse er foretrukne.
Anvendes det som hjelpestoff en blanding av grovere og finere hjelpestoff-fraksjoner, så kan denne likeledes bestå av den kjemisk samme eller av kjemisk forskjellige substanser, hvorunder inhalasjonspulveret hvori den grove hjelpestoffandel og den finere hjelpestoffandel består av den samme kjemiske forbindelse er foretrukne.
Som fysiologisk akseptable hjelpestoffer kan nevnes f. eks. monosakkarider (feks. glukose eller arabinose), disakkarider (feks. laktose, sakkarose, maltose), oligo-og polysakkarider (feks. dekstraner), polyalkoholer (feks. sorbitol, mannitol, xylitol), salter (feks. natriumklorid, kalsiumkarbonat) eller blandinger av disse hjelpestoffene eller andre. Foretrukket anvendes mono- eller disakkarider, hvorunder anvendelsen av laktose eller glukose er foretrukket spesielt, men ikke utelukkende i form av sine hydrater. I foreliggende oppfinnelse anvendes laktose, mest foretrukket laktose-monohydrat som hjelpestoff.
Inhalasjonskapselen ifølge foreliggende oppfinnelse kan feks. appliseres ved hjelp av inhalatorer som er beskrevet WO 94/28958. En særlig anvendelig inhalator for inhaletten ifølge foreliggende oppfinnelse er vist på fig. 1 som eksplosjonstegning. Denne inhalatoren (HandiHaler) for inhalasjon av pulverformige legemidler fra inhalasjonskapsler erkarakterisert vedet hus 1, som inneholder to vinduer 2, et deksell 3 hvori det befinner seg luftinnløpsåpninger og som er forbundet med kapselkammeret 6 hvor det er anordnet et med to slepne nåler 7 utstyrt og mot en fjær 8 bevegelig trykkelement 9, samt over en aksel 10 sammenklappbar med huset 1, dekselet 3 og en kappe 11 forbundet med munnstykket 12. Kapselkammeret er lukket med et filter 5. Filteret bæres av en filterholder fast forbundet med munnstykket 12.
Ved inhalasjonskapslene ifølge oppfinnelsen anbefales fyllmengder på 2-50 mg, foretrukket fra 4-25 mg inhalasjonspulver pr. inhalasjonskapsel. Disse inneholder da mellom 1,2 og 80 ug tiotropium. Ved en spesielt foretrukket fyllmengde på 4-6 mg inhalasjonspulver pr. inhalasjonskapsel er innholdet mellom 1,6 og 48 ug, foretrukket mellom 3,2 og 38,4 ug, spesielt foretrukket mellom 6,4 og 24 ug tiotropium pr. inhalasjonskapsel. Et innhold på eksempelvis 18 ug tiotropium tilsvarer derunder et innhold på ca. 21,7 ug tiotropiumbromid.
Følgelig inneholder inhalasjonskapselen en fyllmengde på 3-10 mg inhalasjonspulver ifølge oppfinnelsen foretrukket mellom 1,4 og 96,3 ug tiotropiumbromid. Med en foretrukket fyllmengde på 4-6 mg inhalasjonspulver pr. inhalasjonskapsel foreligger mellom 1,9 og 57,8 ug, foretrukket mellom 3,9 og 46,2 ug, spesielt foretrukket mellom 7,7 og 28,4 ug tiotropiumbromid pr. inhalasjonskapsel. Et innhold på f.eks. 21,7 ug tiotropiumbromid tilsvarer derunder et innhold på ca. 22,5 ug tiotropiumbromid-monohydrat.
Følgelig inneholder inhalasjonskapsler med en fyllmengde på 3-10 mg inhalasjonspulver fortrinnsvis mellom 1,5 og 100 ug tiotropiumbromid-monohydrat. Ved en foretrukket fyllmengde på 4-6 mg inhalasjonspulver pr. inhalasjonskapsel foreligger mellom 2 og 60 ug, foretrukket mellom 4 og 48 ug, særlig foretrukket mellom 8 og 30 ug tiptropiumbromid-monohydrat pr. inhalasjonskapsel.
Inhalasjonskapselen ifølge oppfinnelsen er på grunn av oppgaven som ligger til grunn for foreliggende oppfinnelsekarakterisertmed en høy homogenitetsgrad med hensyn til enkeltdosenøyaktigheten. Denne ligger i et område på < 8 %, foretrukket < 6 %, særlig foretrukket < 4 %.
Inhalasjonspulveret som fortrinnsvis anvendes for fylling av inhalasjonskapselen ifølge oppfinnelsen er følgelig oppnåelig etter den etterfølgende beskrevne fremgangsmåte.
Etter innveiing av utgangsmaterialene finner i de tilfeller, hvori det som hjelpestoff anvendes en blanding av grovere og finere hjelpestoffandeler først fremstillingen av hjelpestoffblandingen sted. Anvendes det som hjelpestoff en med hensyn til midlere partikkelstørrelse av hjelpestoffpartiklene enhetlig fraksjon (f.eks. 15-80 nm), bortfaller dette første trinn.
Deretter finner fremstillingen av inhalasjonspulveret ut fra hjelpestoffet, eventuelt hjelpestoffblandingen og virkestoffet sted. Inhalasjonskapselen ifølge foreliggende oppfinnelse tørkes før fylling med det tiotropium-holdige inhalasjonspulver inntil den ifølge oppfinnelsen maksimalt tillatelige grad av TEWS- eller halogentørker-fuktighet er nådd. Deretter følger fremstillingen av de pulverholdige inhalasjonskapsler under anvendelse av kjente fremgangsmåter fra teknikkens stand.
Ved de etterfølgende beskrevne fremstillingsmåter anvendes de nevnte komponenter i de vektdeler som forut ble beskrevet i de tidligere beskrevne sammensetninger av inhalasjonspulveret.
Anvendes det som hjelpestoff blandinger av grovere og finere hjelpestoffandeler, innføres de grovere og finere hjelpestoffandeler i en egnet blandebeholder. Tilsetning av begge komponenter skjer fortrinnsvis gjennom en siktgranulator med en maskevidde på 0,1-2 mm, særlig foretrukket 0,3-1 mm, mest foretrukket 0,3-0,6 mm. Fortrinnsvis anbringes det grovere hjelpestoff først og deretter innføres den finere hjelpestoffandel i blandebeholderen. Fortrinnsvis skjer ved denne blandeprosessen tilsetningen av de to komponenter porsjonsvis, hvorunder en del av det grovere hjelpestoff først fremlegges og deretter tilsettes vekselvis fint og grovt hjelpestoff. Særlig foretrukket er ved fremstillingen av hjelpestoffblandingen den vekselvise, sjiktvise innsikting av begge komponenter. Fortrinnsvis skjer innsiktingen av de to komponenter vekselvis i 15-45, særlig foretrukket i 20-40 sjikt. Blandeprosessen av begge hjelpestoffer kan allerede skje under tilsetningen av begge komponenter. Fortrinnsvis blandes imidlertid først begge bestanddeler etter den sjiktvise innsikting.
Det ovenfor nevnte trinn bortfaller selvfølgelig når en enhetlig hjelpestoff-fraksjon med hensyn til partikkelstørrelse anvendes (f.eks. midlere partikkelstørrelse på 15-80 nm).
Deretter innføres hjelpestoff, eventuelt hjelpestoffblandingen og virkestoffet i en egnet blandebeholder. Det anvendte virkestoff har en midlere partikkelstørrelse på 0,5-10 nm, fortrinnsvis fra 1-6 nm, særlig foretrukket fra 2-5 nm. Tilsetningen av begge komponenter skjer fortrinnsvis gjennom siktgranulatet med en maskevidde på 0,1-2 mm, særlig foretrukket 0,3-1 mm, mest foretrukket 0,3-0,6 mm. Fortrinnsvis fremlegges hjelpestoffet først og deretter innføres virkestoffet i blandebeholderen. Fortrinnsvis skjer tilsetningen ved denne blandeprosessen av de to komponenter porsjonsvis. Særlig foretrukket er i tilfelle anvendelse av hjelpestoffblandingen den vekselvise, sjiktvise innsikting av begge komponenter. Fortrinnsvis skjer innsiktingen av begge komponenter vekselvis i 25-65, særlig foretrukket i 30-60 sjikt. Blandeprosessen for hjelpestoffblandingen med virkestoffet kan allerede finne sted under tilsetningen av de to komponenter. Fortrinnsvis blandes imidlertid de to komponenter først etter den sjiktvise innsikting.
Den således her valgte pulverblanding kan eventuelt på nytt sendes én eller flere ganger gjennom en sjiktgranulator og deretter underkastes en ytterligere blandeprosess.
I en videre foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fylles inhalasjonskapslene med det tiotropiumbromid-holdige inhalasjonspulver som kan fremstilles etter fremgangsmåtene ovenfor og deretter underkastes den beskrevne tørkeprosess.
De fylte kapsler utsettes i en første fase (tørkefase) for et tidsrom på 0,5-10 timer, fortrinnsvis 1,5-7 timer, fortrinnsvis 2-5,5 timer, særlig foretrukket ca. 2,5-4 timer ved en temperatur på ca. 10-15°C, foretrukket 20-40°C, særlig foretrukket ca. 25-35°C for en relativ fuktighet på høyden 30 % relativ fuktighet, foretrukket maksimalt 20 % relativ fuktighet, særlig foretrukket på ca. 5-15 % relativ fuktighet. Under relativ fuktighet (r.F.) forstås innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kvotienten av partialtrykket til vanndamp og damptrykket til vannet ved den aktuelle temperatur. I en derpå følgende andre fase (likevektfase) utsettes kapslene i et tidsrom på 0,5-10 timer, fortrinnsvis 1,5-7 timer, foretrukket 2-5,5 timer, særlig foretrukket ca. 2,4-4,5 timer ved en temperatur på ca. 10-50°C, foretrukket 20-40°C, særlig foretrukket ca. 25-35°C for en relativ fuktighet på maksimalt 35 % relativ fuktighet, foretrukket maksimalt 25 % relativ fuktighet, særlig foretrukket på ca. 10-20 % relativ fuktighet. Heretter følger, såfremt temperaturen i fremgangsmåten ved trinnene foran ble innstilt på en temperatur over romtemperatur (dvs. 23°C), eventuelt en avkjølingsfase. I denne avkjølingsfasen utsettes kapslene i et tidsrom på 0,1-6 timer, fortrinnsvis 0,5-4 timer, foretrukket 0,75-2,5 timer, særlig foretrukket ca. 1-2 timer ved en temperatur på ca. 23°C for en relativ fuktighet på maksimalt 35 % relativ fuktighet, foretrukket maksimalt 25 % relativ fuktighet, særlig foretrukket på ca. 10-20 % relativ fuktighet. I en særlig foretrukket utførelsesform er de innstilte verdier for den relative fuktighet identiske for likevektsfasen og avkjølingsfasen.
Anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse begrepet virkestoff, så er dette å forstå som referanse til tiotropium. En referanse til tiotropium, som utgjør de fri ammoniumkation, tilsvarer ifølge oppfinnelsen en referanse til tiotropium i form av et salt (tiotropium-salt), som inneholder et anion som motion. Som innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse anvendelig tiotropium-salter menes forbindelser som ved siden av tiotropium som motion (anion) inneholder klorid, bromid, iodid, metansulfonat, para-toluensulfonat eller metylsulfat. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes tiotropiumbromid blant alle tiotropiumsalter. Henvisning til tiotropiumbromid betyr innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse alltid henvisning til alle mulige amorfe og krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromid. Disse kan f.eks. innbefatte løsningsmiddelmolekyler i den krystallinske struktur. Blant alle krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromid foretrekkes ifølge oppfinnelsen de med innesluttet vann (hydrater). Særlig foretrukket er innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse det ifølge etterfølgende detaljerte forklarte prosess oppnåelige krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat anvendelig.
For fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen tiotropium-holdige inhalasjonskapsler er det først nødvendig å frembringe tiotropiumbromid i anvendelig form for den farmasøytiske anvendelse. Fortrinnsvis underkastes for dette tiotropiumbromid, som kan fremstilles som beskrevet i EP 418 716 Al, et ytterligere krystallisasjonstrinn. Avhengig av valget av reaksjonsbetingelser og løsningsmidlet oppnås derunder forskjellig krystallmodifikasjoner. For fremstilling av inhalasjonskapsler ifølge oppfinnelsen har det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat vist seg som spesielt egnet.
De følgende eksempler tjener en videre anskueliggjørelse av den foreliggende oppfinnelse.
Utgangsmaterialer
I de følgende eksempler anvendes som hjelpestoff laktose-monohydrat (200M). Disse kan f.eks. tilveiebringes fra firma DMV International, 5460 Veghel/NL under produktbetegnelsen Pharmatose 200M.
I de etterfølgende eksempler anvendes laktose-monohydrat (200M) likeledes som grovt hjelpestoff når hjelpestoffblandinger anvendes. Disse kan f.eks. leveres fra firma DMV International, 5460 Veghel/NL under produktbetegnelsen Pharmatose 200M.
I de etterfølgende eksempler anvendes i tilfelle anvendelse av hjelpestoffblandinger som fint hjelpestoff laktose-monohydrat. Dette kan oppnås ved vanlige fremgangsmåter (mikronisering) fra laktose-monohydrat 200M. Laktose-monohydrat 200M kan f.eks. leveres fra firma DMV International, 5460 Veghel/NL under produktbetegnelsen Pharmatose 200M.
Fremstilling av krystallinsk tiotropiumbromid- monohydrat:
1 et egnet reaksjonskar innføres 15,0 kg tiotropiumbromid i 25,7 kg vann. Blandingen oppvarmes til 80-90°C og røres så lenge ved konstant temperatur at en klar løsning oppstår. Aktivt karbon (0,8 kg), vannfuktig, oppslemmes i 4,4 kg vann, denne blandingen innføres i den tiotropiumbromid-holdige løsning og etterspyles med 4,3 kg vann. Den således oppnådde blanding røres i minst 15 min. ved 80-90°C og filtreres deretter gjennom et oppvarmet filter i et forvarmet apparat på en 70°C kappetemperatur. Filteret ettervaskes med 8,6 kg vann. Apparatinnholdet avkjøles ved 3-5°C pr. 20 min. til en temperatur på 20-25°C. Med kaldtvannskjøling avkjøles apparatet videre til 10-15°C og krystallisasjonen kompletteres ved minst 1 times etterfølgende røring. Krystallisatet isoleres gjennom en nutschtørker, den isolerte krystallmassen vaskes med 9 1 kaldt vann (10-15°C) og kald aceton (10-15°C). De oppnådde krystaller tørkes ved 25°C over 2 timer i nitrogenstrøm. Utbytte: 13,4 kg tiotropiumbromid-monohydrat (86 % av teoretisk).
Det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat som kan oppnås gjennom den forutbeskrevne fremgangsmåte ble underkastet en undersøkelse ved hjelp av DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-diagrammet har to karakteristiske signaler. Det første, relativt brede endoterme signal mellom 50-120°C er å tilskrive fjerning av vann fra tiotropiumbromid-monohydratet til den vannfrie form. Det andre, relativt skarpe endoterme maksimum ved 230 + 5°C må tilordnes smelting av substansen. Disse data ble oppnådd ved hjelp av en Mettler DSC 821 og behandlet med Mettler Software-pakken STAR. Dataene ble oppnådd ved en oppvarmingshastighet på 10 K/min.
Det krystallinske tiotropium-monohydrat blekarakterisert vedhjelp av IR-spektroskopi. Dataene ble tatt opp ved hjelp av et Nicolet FTIR spektrometer og behandlet med Nicolet Software-pakken OMNIC, versjon 3.1. Målingen ble utført med 2,5 umol tiotropiumbromid-monohydrat i 300 mg KBr.
Den etterfølgende tabell sammenfatter noen av de vesentligste bånd av IR-spekteret.
Det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat som oppnås etter fremgangsmåten forut har ifølge énkrystallrøntgenstrukturanalyse en enkel monoklinsk celle med følgende dimensjoner: a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, p = 102,691°, V = 2096,96 Å<3>. Disse data ble tatt opp ved hjelp av et AFC7R-4-ringdiffraktometer (Rigaku) under anvendelse av monokrom kopper Ka-stråling. Strukturløsningen og finregningen av krystallstrukturen fant sted ved hjelp av direkte metoder (program SHELXS86) og FMLQ-finregning (program TeXan).
Det derved oppnådde krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat mikroniseres etter kjente metoder for å frembringe virkestoffet i form av midlere partikkelstørrelse som tilsvarer spesifikasjonene ifølge oppfinnelsen.
I det følgende beskrives hvordan bestemmelsen av den midlere partikkelstørrelse av de forskjellige bestanddeler i formuleringen ifølge oppfinnelsen kan finne sted.
A) Partikkelstørrelsesbestemmelse av findelt laktose:
Måleapparat og innstillinger:
Betjeningen av apparatene skjer i overenstemmelse med fabrikantens bruksanvisninger.
Måleapparat: HELOS laserbøyningsspektrometer, (Sympa Tee) Dispergeringsenhet: RODOS tørrdispergerer med sugetrakt, (Sympa Tee) Prøvemengde: fra 100 mg
Produkttilførsel: Svingrenne Vibri, Fa. Sympatec
Frekvens av
vibrasjonsrenne:
40 stigende til 100 %
Varighet av
prøvetilførsel: 1-15 sek. (i tilfelle av 100 mg)
Brennvidde: 100 mm (målområde: 0,9-175 um)
Måletid: ca. 15 sek. (i tilfelle av 100 mg)
Syklustid: 20 ms
Start/stopp ved: 1 % på kanal 28
Dispergeringsgass: Trykkluft
Trykk: 3 bar
Undertrykk: maksimalt
Bedømningsmodus: HRLD
Prøveforberedelse/ produkttilførsel:
Minst 100 mg prøvesubstans innveies på et ark. Med et videre ark knuses alle større agglomerater. Pulveret strøs så fint fordelt på den fremre halvdelen av svingrennen (fra ca. 1 cm fra fremre rand). Etter starten av målingen varieres frekvensen til svingrennen fra ca. 40 % til 100 % (mot slutten av måling). Tiden hvori hele mengden tilføres utgjør 10-15 sek. B) Partikkelstørrelsesbestemmelse av tiotropium-monohydrat, mikronisert: Måleapparat og innstillinger: Betjeningen av apparatet skjedde i overenstemmelse med fabrikantens bruksanvisninger.
Måleapparat: Laser-spenning-spektrometer (HELOS), Sympatec Dispergeringsenhet: Tørrdispergere RODOS med sugetrakt, Sympatec Prøvemengde: 50-400 mg
Produkttilførsel: Svingrenne Vibri, Fa. Sympatec Frekvens av 40 stigende til 100 %
vibrasjonsrenne:
Prøvetilførselsvarighet: 15-25 sek. (i tilfelle av 200 mg)
Brennvidde: 100 mm (målområde: 0,9-175 nm)
Måletid: ca. 15 sek. (i tilfelle av 200 mg)
Syklustid: 20 ms
Start/stopp ved: 1 % på kanal 28
Dispergeringsgass: Trykkluft
Trykk: 3 bar
Undertrykk: maksimalt
Evalueringsmodus: HRLD
Prøveforberedelse/ prøvetilførsel:
Ca. 200 mg av prøvesubstansen innveid på et ark. På et videre ark knuses alle de større agglomerater. Pulveret strøs så på den fremre halvdel av svingrennen (fra ca.
1 cm fra fremre kant) finfordelt.
Etter start av målingen varieres frekvensen av svingrennen fra ca. 40 % til 100 %
(mot slutten av målingen). Tilførsel av prøven bør være så kontinuerlig som mulig. Produktmengden må imidlertid heller ikke være for stor for at en tilstrekkelig dispergering oppnås. Tiden hvori hele prøven tilføres utgjør for 200 mg f.eks. ca. 15-25 sek.
C) Partikkelstørrelsesbestemmelse av laktose 200M:
Måleapparat og innstillinger
Betjeningen av apparatet fant sted i overenstemmelse med fabrikantens bruksanvisninger.
Måleapparat: Laser-avbøynings-spetrometer (HELOS), Sympatec Dispergeringsenhet: Tørrdispergerer RODOS med sugetrakt, Sympatec Prøvemengde: 500 mg
Produkttilførsel: Vibrasjonsrenne type VIBRI, Sympatec Frekvens av 18 stigende til 100 %
vibrasjonsrenne:
Brennvidde (1): 200 mm (måleområde: 1,8-350 um)
Brennvidde (2): 500 mm (måleområde: 4,5-875 um)
Måletid/ventetid: 10 sek.
Syklustid: 10 ms
Start/stopp ved: 1 % på kanal 19
Trykk: 3 bar
Undertrykk: maksimalt
Vurderingsmodus: HRLD
Prøveforberedelse/ produkttilførsel:
Ca. 500 mg av prøvesubstansen ble innveid på et ark. Med et videre ark knuses alle større agglomerater. Pulveret overføres i trakten til vibrasjonsrennen. Det blir innstilt en avstand på 1,2-1,4 mm mellom vibrasjonsrenne og trakt. Etter starten på målingen økes amplitudeinnstillingen til svingerennen fra 0-40 % inntil en kontinuerlig produktstrøm innstilles. Deretter reduseres det til en amplitude på ca.
18 %. Mot slutten av målingen økes amplituden til 100 %.
Apparater
For fremstilling av inhalasjonspulveret kan f.eks. de følgende maskiner og apparater anvendes: Blandebeholder henholdsvis pulverblander: Rhonradmischer 200 L; Typ: DFW80N-4; Fabrikant: Firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen. Siktgranulator: Quadro Comil; Typ: 197-S; Fabrikant: Firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
For bestemmelse av TEWS-fuktighet anvendes apparatet nedenunder ved anvendelse av fabrikantens anvendelsesbeskrivelse.
Apparat for bestemmelse av TEWS- fuktighet:
Fabrikant: Firma TEWS Elektronikk, Hamburg
Type: MW 2200
Målområde: 1-85 % fuktighet
Målnøyaktighet: 1 % fra sluttverdien til det valgte målområdet.
Nettilslutning: 220 V +/- 10 %, 50-60 Hz
For bestemmelse av halogentørker-fuktighet samt for egnethet av TEWS-apparatet anvendes det et følgende apparat under anvendelse av fabrikantens anvendelsesbeskrivelse.
Apparat for bestemmelse av halogentørker- fuktighet:
Mettler Halogentrockner HR 73; Fabrikant: Firma Mettler-Toledo, D-35396 Giesssen;
For fylling av de tomme inhalasjonskapsler med tiotropium-holdig inhalasjonspulver anvendes det etterfølgende apparat.
Kapselfyllmaskin:
MG2, Type Gl00, Fabrikant: MG2 S.r.l., 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italia;
Eksempel 1:
1. 1: hjelpestoffblanding:
Som grovere hjelpestoffkomponent anvendes 31,82 kg laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M). Som finere hjelpestoffkomponent anvendes 1,68 kg laktose-monohydrat (5 um). I den derfra oppnådde 33,5 kg hjelpestoffblanding utgjør andelen av finere hjelpestoffkomponenter 5 %.
Gjennom en egnet siktgranulator med en sikt med en maskevidde på 0,5 mm innføres en egnet blandebeholder ca. 0,8-1,2 kg laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M). Deretter innsiktes vekselvis laktose-monohydrat (5 um) i porsjoner på ca. 0,05-0,7 kg og laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M) i porsjoner på 0,8-1,2 kg sjiktvis. Laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M) og laktose-monohydrat (5 nm) tilsettes i 31 henholdsvis i 30 sjikt (toleranse: + 6 sjikt).
De innsiktede bestanddeler blandes deretter (blanding: 900 omdreininger).
1. 2; Sluttblanding:
For fremstilling av sluttblandingen anvendes 32,87 kg av hjelpestoffblandingen (1.1) og 0,13 kg mikronisert tiotropiumbromid-monohydrat. I de 33,0 kg derved oppnådde inhalasjonspulver utgjør virkestoffandelen 0,4 %.
Tilsvarende går man frem under anvendelse av bare 32,87 kg laktose-monohydrat (200M) når det som hjelpestoff anvendes en enhetlig hjelpestoff-fraksjon med middels partikkelstørrelse. I dette tilfellet utelates selvfølgelig gjennomføringen av trinn 1.1.
Gjennom en egnet siktgranulator med en sikt med en maskevidde på 0,5 mm innføres i en egnet blandebeholder ca. 1,1-1,7 kg hjelpestoff eller hjelpestoffblanding (1.1). Deretter innsiktes skiftvis tiotropiumbromid-monohydrat i porsjoner på ca. 0,003 kg hjelpestoff eller hjelpestoffblanding (1.1) i porsjoner på 0,6-0,8 kg sjiktvis. Tilsetningen av hjelpestoff eller hjelpestoffblandingen og virkestoffet skjer i 47 henholdsvis 45 sjikt (toleranse: + 9 sjikt).
De innsiktede bestanddeler blandes deretter (blanding: 900 omdreininger). Sluttblandingen føres enda to ganger til over en siktgranulator og blandes deretter hver gang (blanding 900 omdreininger).
Eksempel 2:
Med blandingen som oppnås i eksempel 1 oppnås inhalasjonskapsler (inhaletter) med den følgende sammensetning:
Eksempel 3:
Inhalasj onskapsel:
Det nødvendige inhalasjonspulver for fremstillingen av inhalasjonskapsler oppnåddes analogt med eksempel 1.
Eksempel 4:
Inhalasj onskapsel:
Det for fremstilling av inhalasjonskapsler nødvendige inhalasjonspulver oppnåddes analogt med eksempel 1.
Eksempel 5 ( utenfor oppfinnelsen):
Inhalasj onskapsel:
Det for fremstilling av inhalasjonskapsler nødvendige inhalasjonspulver oppnåddes analogt med eksempel 1.
Eksempel 6 ( utenfor oppfinnelsen):
Inhalasj onskapsel:
Det nødvendige inhalasjonspulver for fremstilling av inhalasjonskapsler oppnåddes analogt med eksempel 1.
Eksempel 7:
Med blandingen oppnådd i eksempel 1 oppnås inhalasjonskapsler (inhaletter) med den følgende sammensetning:
Disse kapsler innstilles under egnede klimabetingelser i et klimakammer på et vanninnhold på ca. 8,7 % (måling med mikrobølgefuktighetsmåleapparat TEWS) ifølge etterfølgende fremgangsmåte.
Først blir en tørkefase gjennomført, som følges av en såkalt likevektsfase. Til slutt underkastes kapslene en såkalt avkjølingsfase. De således tørkede kapsler pakkes direkte i tilslutning i tilsvarende lagerstabile lagringsemballasjer eller lignende.
Prosessdata
Innstilling av klimabetingelser på følgende viktige verdier:
Med relativ fuktighet (r.F.) forstås innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse koeffisienten av partialtrykket til vanndamp og damptrykket til vannet ved den aktuelle temperatur.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse menes med gjennomsnittelig partikkelstørrelse verdien i um som 50 % av partiklene har en mindre eller lik partikkelstørrelse i sammenligning med den angitte verdi. For bestemmelse av sumfordelingen av partikkelstørrelsesfordelingen anvendes som målmetode laserdiffraksjon/tørrdispergering.
Claims (13)
1. Inhalasjonskapsler som inneholder tiotropium i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff som inhalasjonspulver,
karakterisert vedat kapselmaterialet som anvendes er gelatin i blanding med polyetylenglykol (PEG) i en andel på 1-10 vekt%, foretrukket 3-8 vekt%, og håret redusert fuktighetsinnhold, TEWS- eller halogentørker-fuktighet på < 10 %, og ved at det fysiologisk akseptable hjelpestoffet er laktose.
2. Inhalasjonskapsler ifølge krav 1,
karakterisert vedat som polyetylenglykol anvendes PEG 3350.
3. Inhalasjonskapsler ifølge krav 1 eller krav 2,
karakterisert vedat inhalasjonspulveret inneholder 0,001 til 2 % tiotropium.
4. Inhalasjonskapsler ifølge krav 3,
karakterisert vedat hjelpestoffet består av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 15-80 um og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 1 9 um, hvorunder andelen avfint hjelpestoff i den totale hjelpestoffmengde utgjør 1-20 %.
5. Inhalasjonskapsler ifølge krav 4,
karakterisert vedat tiotropium foreligger i form av sitt klorid, bromid, iodid, metansulfonat, para-toluensulfonat eller metylsulfat.
6. Inhalasjonskapsler som inneholder tiotropium i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff som inhalasjonspulver,
karakterisert vedat kapselmaterialet er cellulosederivatet hydroksypropylmetylcellulose, og har et redusert fuktighetsinnhold, TEWS- eller halogentørkerfuktighet på < 5 %, og ved at det fysiologisk akseptable hjelpestoffet er laktose.
7. Inhalasjonskapsler ifølge krav 6,
karakterisert vedat kapselmaterialet har en TEWS- eller halogentørker-fuktighet på mindre enn 4 %.
8. Inhalasjonskapsler ifølge krav 6,
karakterisert vedat kapselmaterialet har en TEWS- eller halogentørker-fuktighet på mindre enn 2 %.
9. Inhalasjonskapsler ifølge et av kravene 6 til 8,
karakterisert vedat inhalasjonspulveret inneholder 0,001 -2 % tiotropium.
10. Inhalasjonskapsel ifølge krav 9,
karakterisert vedat hjelpestoffet består av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 15-80 um og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 1-9 um, hvorunder andelen avfint hjelpestoff i den totale hjelpestoffmengde utgjør 1-20 %.
11. Inhalasjonskapsler ifølge krav 10,
karakterisert vedat tiotropium foreligger i form av sitt klorid, bromid, iodid, metansulfonat, para-toluensulfonat eller metylsulfonat.
12. Inhalasjonskapsler ifølge et av kravene 1-11, for anvendelse som et medikament.
13. Inhalasjonskapsler ifølge et av kravene 1-12, for anvendelse i behandling av astma eller COPD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10126924A DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Inhalationskapseln |
| PCT/EP2002/005600 WO2002098874A2 (de) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalationskapseln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035265D0 NO20035265D0 (no) | 2003-11-27 |
| NO20035265L NO20035265L (no) | 2003-11-27 |
| NO332857B1 NO332857B1 (no) | 2013-01-21 |
| NO332857B3 true NO332857B3 (no) | 2016-01-25 |
Family
ID=7687020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035265A NO332857B3 (no) | 2001-06-01 | 2003-11-27 | Inhalasjonskapsel samt anvendelse av slike |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1508330A1 (no) |
| JP (3) | JP4447311B2 (no) |
| KR (2) | KR100921904B1 (no) |
| CN (3) | CN101829072A (no) |
| AR (2) | AR034346A1 (no) |
| AT (1) | ATE285752T1 (no) |
| AU (2) | AU2002344354B2 (no) |
| BG (1) | BG65655B1 (no) |
| BR (1) | BR0209366A (no) |
| CA (1) | CA2448425C (no) |
| CH (1) | CH1379220H1 (no) |
| CO (1) | CO5540379A2 (no) |
| CZ (1) | CZ300284B6 (no) |
| DE (2) | DE10126924A1 (no) |
| EA (1) | EA005188B1 (no) |
| EC (2) | ECSP034868A (no) |
| EE (1) | EE05416B1 (no) |
| EG (1) | EG24227A (no) |
| ES (1) | ES2236590B5 (no) |
| HR (1) | HRP20030993B1 (no) |
| HU (3) | HU231082B1 (no) |
| IL (2) | IL158917A0 (no) |
| ME (1) | ME00301B (no) |
| MX (1) | MXPA03010990A (no) |
| MY (1) | MY126253A (no) |
| NO (1) | NO332857B3 (no) |
| NZ (1) | NZ530356A (no) |
| PE (1) | PE20030071A1 (no) |
| PL (2) | PL203801B1 (no) |
| PT (1) | PT1379220E (no) |
| RS (1) | RS50353B (no) |
| SI (1) | SI1379220T1 (no) |
| SK (2) | SK287346B6 (no) |
| TW (1) | TWI327921B (no) |
| UA (1) | UA75659C2 (no) |
| WO (1) | WO2002098874A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200308340B (no) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2395653C (en) | 2000-10-12 | 2006-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | New inhalable powder containing tiotropium |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| JP2005530765A (ja) * | 2002-05-07 | 2005-10-13 | ネクター セラピューティクス | 乾燥粉末吸入器のためのカプセル及びそれを製造及び使用する方法 |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| DE10258360A1 (de) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator mit Kapselkammer zum Aufnehmen einer mit Wirkstoff gefüllten Einwegkapsel |
| DE10352277A1 (de) * | 2003-11-08 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
| SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| GB0503738D0 (en) * | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
| US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
| JP4825455B2 (ja) * | 2005-05-02 | 2011-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 粉末吸入器 |
| DE102006016901A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mundstück für einen Inhalator |
| DE102006016904A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| DE102007036411A1 (de) | 2007-07-20 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
| DE102007052871A1 (de) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen |
| WO2009098083A1 (de) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren und vorrichtung zur befüllung von kapseln |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP2400950B1 (en) | 2009-02-26 | 2019-05-22 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| EP2411008B1 (en) * | 2009-03-27 | 2017-03-22 | Mahmut Bilgic | Complexes of tiotropium with improved properties of solubility and stability |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| DE202011102694U1 (de) | 2011-06-29 | 2011-12-19 | Zisser Gmbh | Inhalationsgerät für Heimanwender |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| GEP201706672B (en) | 2012-07-05 | 2017-05-25 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists |
| DE202013000774U1 (de) | 2013-01-21 | 2013-04-15 | Rhinofilt GmbH | Miniaturisiertes Inhalationsgerät zur Privatanwendung |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CN108295042A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-07-20 | 上海祺宇生物科技有限公司 | 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂 |
| CN108451920A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-08-28 | 绍兴康可胶囊有限公司 | 一种吸雾式胶囊及其制备方法 |
| CN114848605B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-08-11 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1072258A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-01-31 | Greither, Peter | Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| KR100208979B1 (ko) * | 1992-06-12 | 1999-07-15 | 야스이 쇼사꾸 | 기도내 투여용 제제 |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| JP2000143502A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-05-23 | Shionogi Qualicaps Kk | 吸入製剤 |
| NZ511527A (en) * | 1998-11-13 | 2002-10-25 | Jago Res A | Dry powder for inhalation |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US7022311B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-04-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
-
2001
- 2001-06-01 DE DE10126924A patent/DE10126924A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-27 CN CN201010143914A patent/CN101829072A/zh active Pending
- 2002-05-27 AU AU2002344354A patent/AU2002344354B2/en not_active Expired
- 2002-05-27 HU HU1800092A patent/HU231082B1/hu unknown
- 2002-05-27 CN CN200910149591A patent/CN101697965A/zh active Pending
- 2002-05-27 CZ CZ20033579A patent/CZ300284B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 DE DE50201898T patent/DE50201898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 CN CNA028109791A patent/CN1512875A/zh active Pending
- 2002-05-27 UA UA20031212504A patent/UA75659C2/uk unknown
- 2002-05-27 PL PL364108A patent/PL203801B1/pl unknown
- 2002-05-27 WO PCT/EP2002/005600 patent/WO2002098874A2/de active Application Filing
- 2002-05-27 NZ NZ530356A patent/NZ530356A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 IL IL15891702A patent/IL158917A0/xx unknown
- 2002-05-27 AT AT02776507T patent/ATE285752T1/de active
- 2002-05-27 PT PT02776507T patent/PT1379220E/pt unknown
- 2002-05-27 ME MEP-2008-425A patent/ME00301B/me unknown
- 2002-05-27 JP JP2003501995A patent/JP4447311B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 HU HU1500188A patent/HU230827B1/hu unknown
- 2002-05-27 RS YUP-935/03A patent/RS50353B/sr unknown
- 2002-05-27 KR KR1020037015718A patent/KR100921904B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-27 SK SK50049-2009A patent/SK287346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 BR BR0209366-9A patent/BR0209366A/pt active Pending
- 2002-05-27 SK SK1620-2003A patent/SK287379B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 EP EP04026411A patent/EP1508330A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-27 EA EA200301275A patent/EA005188B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 KR KR1020097000835A patent/KR100952321B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-05-27 PL PL387118A patent/PL205714B1/pl unknown
- 2002-05-27 EE EEP200300595A patent/EE05416B1/xx unknown
- 2002-05-27 EP EP02776507A patent/EP1379220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 ES ES02776507.2T patent/ES2236590B5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 HU HU0400666A patent/HU230058B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 SI SI200230077T patent/SI1379220T1/xx unknown
- 2002-05-27 CH CH02776507T patent/CH1379220H1/de unknown
- 2002-05-27 MX MXPA03010990A patent/MXPA03010990A/es active IP Right Grant
- 2002-05-27 CA CA2448425A patent/CA2448425C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 AR ARP020102000A patent/AR034346A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2002-05-29 EG EG20020570A patent/EG24227A/xx active
- 2002-05-31 PE PE2002000465A patent/PE20030071A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-31 MY MYPI20022036A patent/MY126253A/en unknown
- 2002-05-31 TW TW091111706A patent/TWI327921B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-27 ZA ZA200308340A patent/ZA200308340B/xx unknown
- 2003-11-18 IL IL158917A patent/IL158917A/en active IP Right Grant
- 2003-11-24 BG BG108380A patent/BG65655B1/bg active Active
- 2003-11-27 NO NO20035265A patent/NO332857B3/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-27 EC EC2003004868A patent/ECSP034868A/es unknown
- 2003-11-28 HR HR20030993A patent/HRP20030993B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-10 CO CO03108303A patent/CO5540379A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-15 JP JP2006038063A patent/JP4787034B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-03 JP JP2007260177A patent/JP2008050364A/ja active Pending
-
2008
- 2008-07-10 AU AU2008203057A patent/AU2008203057C1/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-06 EC EC2011004868A patent/ECSP11004868A/es unknown
-
2012
- 2012-01-06 AR ARP120100053A patent/AR084804A2/es active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1072258A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-01-31 | Greither, Peter | Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332857B3 (no) | Inhalasjonskapsel samt anvendelse av slike | |
| AU757008B2 (en) | Novel tiotropium-containing inhalation powder | |
| NO20190824A1 (no) | Krystallisk mikronisat av tiotropiumbromid | |
| US20090137621A1 (en) | Capsules Containing Inhalable Tiotropium | |
| US7462367B2 (en) | Anticholinergic powder formulations for inhalation | |
| BG66194B1 (bg) | Метод за получаване на прахообразни препарати | |
| MXPA05006519A (es) | Medicamentos en polvo para inhalacion que contienen una sal de tiotropio y salmeterolxinafoato. | |
| US20040002510A1 (en) | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament | |
| AU2003294714A1 (en) | Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium | |
| CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LC4 | Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act) |
Effective date: 20160125 |
|
| PDP | Decision of opposition (par. 25 patent act) |
Free format text: PATENT NR. 332857 ER KJENT DELVIS UGYLDIG VED DOMSTOLSAVGJOERELSE. |
|
| MK1K | Patent expired |