PL203801B1 - Kapsułki do inhalacji, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania kapsułki - Google Patents
Kapsułki do inhalacji, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania kapsułkiInfo
- Publication number
- PL203801B1 PL203801B1 PL364108A PL36410802A PL203801B1 PL 203801 B1 PL203801 B1 PL 203801B1 PL 364108 A PL364108 A PL 364108A PL 36410802 A PL36410802 A PL 36410802A PL 203801 B1 PL203801 B1 PL 203801B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- capsules
- inhalation
- excipient
- mixture
- capsule
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
- A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Wynalazek obejmuje zwłaszcza kapsułki zawierające materiały właściwe dla kapsułek o zmniejszonej zawartości wilgoci, z tiotropium w postaci sproszkowanych preparatów jako substancją aktywną, które odznaczają się zwiększoną stabilnością.
Bromek tiotropium znany jest z Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 418 716 A1 i ma następującą strukturę chemiczną:
Bromek tiotropium jest wysoce skutecznym środkiem przeciwcholinergicznym o długotrwałym skutku, który można stosować do leczenia zaburzeń oddechowych, zwłaszcza COPD (przewlekłe czopujące schorzenie płuc) i astmy. Przez termin tiotropium oznacza się wolny kation amoniowy.
W leczeniu powyższych schorzeń substancje aktywne korzystnie podaje się na sposób inhalacji. Ponadto, oprócz stosowania przez inhalację broncholitycznie aktywnych związków w postaci odmierzonych aerozoli i roztworów, takie leki można również stosować w postaci proszków do inhalacji zawierających substancję aktywną.
W przypadku substancji aktywnych o szczególnie wysokiej skuteczności, w celu osiągnięcia pożądanego skutku terapeutycznego potrzebne są jedynie małe ilości substancji aktywnej na pojedynczą dawkę. W takich przypadkach, w celu otrzymania proszku do inhalacji substancję aktywną należy rozcieńczyć przy użyciu odpowiednich rozczynników. W celu zapewnienia odtwarzalnie stałego składu podawanej zawartości w przypadku substancji aktywnych odznaczających się szczególnie wysoką skutecznością jest zwłaszcza ważnym przygotowanie kompozycji farmaceutycznej odznaczającej się wysokim stopniem stabilności. W przypadku nie otrzymania wysokiego stopnia stabilności, nie można zagwarantować jednorodnej dawki substancji aktywnej.
Celem wynalazku są kapsułki do inhalacji zawierające proszek do inhalacji obejmujący tiotropium, który gwarantuje wystarczającą stabilność substancji aktywnej.
Kolejnym celem wynalazku jest otrzymanie kapsułki do inhalacji, która ze względu na swoją stabilność zapewnia uwalnianie substancji aktywnej z wysoce dokładnym odmierzaniem (w odniesieniu do ilości mieszaniny substancji aktywnej i proszku zawartej w kapsułce przez producenta oraz jakości substancji aktywnej uwalnianej z każdej kapsułki w procesie inhalacji i dostarczanej do płuc).
Celem wynalazku jest również dostarczenie sposobu otrzymywania kapsułki do inhalacji, która umożliwia podawanie substancji aktywnej z jednoczesnym całkowitym opróżnieniem kapsułki.
Kolejnym celem wynalazku jest otrzymanie kapsułki do inhalacji o dobrych właściwościach perforacyjnych i o właściwej stabilności oraz niskiej kruchości, która może być w związku z tym stosowana bez problemu w inhalatorach przeznaczonych do podawania leku.
Nieoczekiwanie zbadano, że wyżej wspomniane niedogodności można rozwiązać przy zastosowaniu kapsułek do inhalacji zgodnie z poniżej przedstawionym wynalazkiem.
Kapsułki do inhalacji zawierające jako proszek do inhalacji tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem, w których materiałem kapsułki jest żelatyna w mieszaninie z innymi dodatkami wybranymi z grupy obejmuj ą cej polietylenoglikol (PEG), glicerol, sorbit, propylenoglikol, kopolimery blokowe PEO-PPO oraz inne polialkohole i polietery, charakteryzuje się tym, że materiał kapsułki ma zmniejszony poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej wynoszący < 10%. Materiał kapsułki oprócz żelatyny może zawierać PEG w ilości 1 - 10% wagowych.
PL 203 801 B1
Dla kapsułki do inhalacji według wynalazku korzystne jest, gdy proszek do inhalacji zawiera od 0,001 do 2% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem. Rozczynnik taki obejmuje mieszaninę gruboziarnistego rozczynnika o średniej wielkości cząstki wynoszącej 15 do 80 μm i drobnoziarnistego rozczynnika o średniej wielkości cząstki wynoszącej 1 do 9 μm, przy czym proporcja rozczynnika drobnoziarnistego do całkowitej ilości rozczynnika wynosi od 1 do 20%. Dla kapsułki według wynalazku korzystne jest, gdy tiotropium jest w postaci jego chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu lub metylosiarczanu.
Kapsułki do inhalacji według wynalazku, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia astmy lub przewlekłego czopującego schorzenia płuc (COPD).
Sposób wytwarzania kapsułki do inhalacji według wynalazku, charakteryzuje się tym, że wypełnioną kapsułkę poddaje się działaniu wilgotności względnej w zakresie obejmującym 10 - 20% wilgotności względnej (wilg.wzgl.), przez okres od 0,5 do 10 godzin, w temperaturze obejmującej zakres od 10 do 50°C.
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy zawiera on etapy poddawania napełnionych kapsułek w pierwszej fazie działaniu wilgotności względnej, obejmującym zakres 5 - 15% wilg.wzgl., przez okres od 0,5 do 10 godzin w temperaturze od 10 do 50°C, a następnie w drugiej fazie eksponuje się kapsułki w tych samych warunkach. Dla sposobu korzystne jest również, gdy następnie przeprowadza się fazę chłodzenia, w przypadku gdy temperatura w poprzednich etapach nastawiona była na poziomy powyżej temperatury otoczenia (tj. 23°C), w której kapsułki przebywały w warunkach wilgotności względnej wynoszącej około 10 - 20% wilg.wzgl., przez okres od 0,1 do 6 godzin w temperaturze około 23°C.
Kapsułkami do inhalacji według wynalazku są kapsułki zawierające jako proszek do inhalacji tiotropium zmieszany z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem, odznaczające się tym, że materiał kapsułki ma zmniejszoną zawartość wilgoci.
Termin „o zmniejszonej zawartości wilgoci” w zakresie obecnego wynalazku oznacza odpowiednik poziomu wilgoci TEWS wynoszący mniej niż 15%.
Stosowany tu termin „poziom wilgoci TEWS” w zakresie obecnego wynalazku oznacza poziom wilgoci, który można oznaczyć przy użyciu urządzenia do mierzenia wilgoci MW 2200 wykonanego przez TEWS. Stosowanym sposobem mierzenia jest sposób pośredni. Aktywności pochodzące z zawartości wody (absorpcja mikrofal przez wodę zawartą w produkcie) mierzone są i podawane jako wartość mikrofalowa. W celu zmierzenia zawartości wody w procentach wagowych, urządzenie pomiarowe musi być skalibrowane przy użyciu próbek wzorcowych. Powstała krzywa następnie wykorzystywana jest przez urządzenie pomiarowe w odpowiednich pomiarach do obliczeń. Poziom wilgoci podaje się w % i przechowuje w pamięci.
Przykładowo, w celu kalibracji urządzenia TEWS można stosować suszkę fluorowcową, co mieści się w zakresie obecnego wynalazku. Ponieważ urządzenie TEWS kalibruje się przy użyciu suszki fluorowcowej mieszczącej się w zakresie obecnego wynalazku, to pojęcie poziomu wilgoci TEWS należy rozumieć jako równoważnik pojęcia zawartości wilgoci suszki fluorowcowej. Przykładowo, w zakresie obecnego wynalazku 15% poziom wilgoci TEWS odpowiada 15% zawartości wilgoci suszki fluorowcowej. Podczas gdy urządzenie TEWS reprezentuje względny sposób pomiaru zawartości wody, to ze względu na jego sposób działania, suszka fluorowcowa daje wartości bezwzględne dla zawartości wilgoci w kapsułce. Zawartość wody oznacza się przez spadek masy w suszce fluorowcowej. Kapsułki ogrzewa się, w związku z czym woda ulatnia się. Kapsułki suszy się do uzyskania stałej masy i następnie odczytuje wyniki. Różnice w masie pomiędzy masą wyjściową i masą końcową (w gramach) reprezentują zawartość wody w kapsułkach i mogą być przekształcone w wagową zawartość procentową. Podczas pomiaru zawartości wody urządzenie TEWS po prostu porównuje krzywe pomiarowe badanych kapsułek z wewnętrznymi krzywymi kalibracyjnymi. Takie krzywe kalibracyjne rejestruje się przy użyciu kapsułek o zdefiniowanej zawartości wody, którą wcześniej zmierzono sposobem przy użyciu suszki fluorowcowej. W ten sposób, z zastosowaniem suszki fluorowcowej oznacza się korelację z bezwzględnymi zawartościami wody dla względnego sposobu pomiaru TEWS.
Poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej w korzystnych kapsułkach do inhalacji według wynalazku wynosi mniej niż 12%, a zwłaszcza < 10%.
W zakresie obecnego wynalazku przez materiał kapsułki rozumie się materiał, z którego tworzy się powłoczkę kapsułki do inhalacji. Materiałem kapsułki według obecnego wynalazku jest żelatyna.
W przypadku stosowania żelatyny jako materiału kapsułki, można ją stosować w mieszaninie innych dodatków wybranych z grupy obejmującej polietylenoglikol (PEG), korzystnie PEG 3350, glicerol, sorbit, propylenoglikol, kopolimery blokowe PEO-PPO i inne polialkohole oraz polietery. W zakresie
PL 203 801 B1 wynalazku żelatynę korzystnie stosuje się w mieszaninie z PEG, korzystnie PEG 3350. Kapsułka żelatynowa według wynalazku korzystnie zawiera PEG w ilości wynoszącej 1 - 10% (wagowo-%), korzystnie 3 - 8%. Zwłaszcza korzystne kapsułki żelatynowe zawierają PEG w ilości wynoszącej 4 - 6%, gdzie zwłaszcza korzystna według wynalazku zawartość PEG wynosi około 5%.
W przypadku materiał ów kapsuł ek zawierają cych ż elatynę , kapsuł ki wedł ug wynalazku korzystnie mają poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej wynoszący mniej niż 12%, zwłaszcza korzystnie < 10%.
Po wykonaniu pustych kapsułek według jednego z wykonań przedstawionych powyżej, kapsułki do inhalacji według wynalazku napełnia się proszkiem do inhalacji zawierającym tiotropium. Można to przeprowadzić sposobami znanymi w dziedzinie. Puste kapsułki do inhalacji przeznaczone do wypełnienia można również otrzymać przy użyciu sposobów znanych ze stanu techniki. Przykładowo, możliwe sposoby produkcji obejmują sposób zanurzania, sposób dmuchu ciśnieniowego, formowanie przez iniekcję, wytłaczanie i głębokie tłoczenie, gdzie wszystkie z nich znane są ze stanu techniki.
Przy produkcji kapsułek do inhalacji według wynalazku zasadniczym jest wysuszenie pustych kapsułek przed ich napełnieniem proszkiem do inhalacji zawierającym substancję aktywną, w przypadku gdy materiał kapsułki nie ma jeszcze odpowiednio obniżonej zawartości wilgoci w wyniku jego przechowywania lub produkcji. Suszenie przeprowadza się aż do uzyskania poziomu wilgoci odpowiadającego wcześniejszej specyfikacji, nie większego niż 15% TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej według wynalazku.
W zakresie obecnego wynalazku stosowany termin „kapsułka do inhalacji” jest synonimem znaczenia Inhalat.
Kolejne wykonanie wynalazku dotyczy zastosowania kapsułek odznaczających się poziomem TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej wynoszącym mniej niż 15% i mogących obejmować powyżej wspomniane materiały kapsułek do wytwarzania inhalatów (kapsułek do inhalacji) zawierających proszek do inhalacji zawierający tiotropium. W zakresie wynalazku, stosowany termin „kapsułka” dotyczy pustej kapsułki do inhalacji, tj. tych kapsułek, które jeszcze nie zawierają żadnego proszku do inhalacji.
Według wynalazku, korzystne są kapsułki do inhalacji zawierające proszek do inhalacji z zawartością tiotropium wynoszącą 0,001 do 2%. Zwłaszcza korzystne są kapsułki do inhalacji zawierające proszek do inhalacji z zawartością tiotropium wynoszącą 0,04 do 0,8%, korzystnie 0,08 do 0,64%, a zwłaszcza 0,16 do 0,4%. Zawartości procentowe podane w odniesieniu do zawartości tiotropium mieszczącego się w zakresie wynalazku odpowiadają wagowej zawartości procentowej w przeliczeniu na całkowitą ilość proszku do inhalacji.
Przez „tiotropium” powinno rozumieć się wolny kation amoniowy. Jonem przeciwnym (anionem) może być chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, para-toluenosulfonian lub metylosiarczan. Spośród tych anionów, korzystny jest bromek. Tak więc, obecny wynalazek korzystnie dotyczy inhalatów zawierających proszki nadające się do inhalacji o zawartości bromku tiotropium wynoszącym 0,0012 - 2,41%.
Według wynalazku, zwłaszcza korzystnie stosuje się proszki nadające się do inhalacji zawierające pomiędzy 0,048 i 0,96%, korzystnie 0,096 do 0,77%, a zwłaszcza 0,19 do 0,48% bromku tiotropium.
Proszki nadające się do inhalacji zawarte w inhalatach według wynalazku mogą obejmować bromek tiotropium, korzystnie w postaci jego hydratów. Korzystnie stosuje się krystaliczny monohydrat bromku tiotropium. Tak więc wynalazek dotyczy inhalatów obejmujących proszki do inhalacji zawierające krystaliczny monohydrat bromku tiotropium w ilości pomiędzy 0,0012 i 2,5%. W zainteresowaniu wynalazku są inhalaty zawierające proszki nadające się do inhalacji o zawartości krystalicznego monohydratu bromku tiotropium wynoszącego 0,05 do 1%, korzystnie 0,1 do 0,8%, a zwłaszcza 0,2 do 0,5%.
W zakresie wynalazku, odnośniki do terminu monohydratu bromku tiotropium korzystnie należy rozumieć jako odniesienie do szczególnego krystalicznego monohydratu bromku tiotropium, który można otrzymać w syntezie przedstawionej w części eksperymentalnej.
Proszki nadające się do inhalacji napełnione do kapsułki do inhalacji (inhalatów) według wynalazku zawierają, oprócz substancji aktywnej, co najmniej jeden rozczynnik. Może on obejmować frakcję rozczynnika która jest jednorodna w znaczeniu średniej wielkości cząstki rozczynnika (np. 15 - 80 μm) lub ewentualnie oznacza mieszaninę rozczynnika gruboziarnistego o średniej wielkości cząstki wynoszącej 15 do 80 μm i rozczynnika drobnoziarnistego o średniej wielkości cząstki wynoszącej 1 do 9 μm. W przypadku zastosowania mieszanin rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego, proporcja rozczynnika drobnoziarnistego w znaczeniu całkowitej ilości rozczynnika wynosi korzystnie 1 do 20%.
PL 203 801 B1
Zwłaszcza korzystnie, jeśli kapsułki do inhalacji według wynalazku zawierają mieszaninę frakcji rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego, zawierają one rozczynnik gruboziarnisty o średniej wielkości cząstki wynoszącej 17 do 50 μm, korzystniej 20 do 30 μm, i rozczynnik drobnoziarnisty o średniej wielkości cząstki wynoszącej 2 do 8 μm, korzystniej 3 do 7 μm. Znaczenie „średnia wielkość cząstki” oznacza wartość 50% z rozkładu objętości mierzonego przy użyciu dyfraktometru laserowego z zastosowaniem suchego sposobu dyspersji. Korzystnie stosuje się proszki do inhalacji służące do otrzymywania inhalatów według wynalazku, w których proporcja rozczynnika drobnoziarnistego w całkowitej ilości rozczynnika wynosi od 3 do 15%, korzystniej 5 do 10%. Podane zawartości procentowe mieszczące się w zakresie wynalazku zawsze dotyczą wagowej zawartości procentowej.
Odniesienie do mieszaniny mieszczącej się w zakresie obecnego wynalazku zawsze oznacza mieszaninę otrzymaną przez zmieszanie jasno zdefiniowanych składników. Odpowiednio, odniesienie do mieszaniny rozczynników gruboziarnistych i drobnoziarnistych, oznacza mieszaninę otrzymaną przez zmieszanie rozczynnika gruboziarnistego z rozczynnikiem drobnoziarnistym.
Frakcje rozczynnika mogą obejmować chemicznie jednakowe lub chemicznie różne substancje, podczas gdy korzystne są proszki do inhalacji w których frakcje rozczynnika obejmują takie same związki chemiczne.
W przypadku zastosowania mieszaniny frakcji rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego jako rozczynnika, może on również zawierać chemicznie jednakowe lub chemicznie różne substancje, podczas gdy w przypadku proszków do inhalacji korzystne są te, które zawierają frakcję rozczynnika gruboziarnistego i frakcję rozczynnika drobnoziarnistego tego samego związku chemicznego.
Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych rozczynników, które można stosować w celu otrzymania proszków nadających się do inhalacji w inhalatach według wynalazku są przykładowo monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), polialkohole (np. sorbit, mannito, ksylit), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny takich rozczynników. Korzystnie, stosuje się mono- lub disacharydy, podczas gdy korzystniej stosuje się laktozę lub glukozę, zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, w postaci ich hydratów. Do celów wynalazku, jako rozczynnik korzystna jest laktoza, podczas gdy zwłaszcza korzystny jest monohydrat laktozy.
Kapsułki do inhalacji według wynalazku można przykładowo podawać przy użyciu inhalatorów, jak ujawniono w publikacji WO 94/28958. Zwłaszcza korzystny inhalator do podawania inhalatów według wynalazku pokazano na rysunku.
Inhalator (Handihaler) do inhalowania sproszkowanych kompozycji farmaceutycznych z kapsułek ma obudowę 1 zawierającą dwa otwory 2, pokład 3, w którym znajdują się otwory wlotowe powietrza i które przyłączone są do kapsułki komory 6, na której umieszczono przycisk 9 zaopatrzony w dwa zaostrzone kolce 7 i ruchome w kierunku przeciwnym do sprężyny 8, oraz ustnik 12 połączony do obudowy 1, pokładu 3 i pokrywy 11 poprzez trzpień obrotowy 10 w celu umożliwienia jego otwierania lub zamykania. Komora kapsułki zamykana jest przez filtr 5. Filtr utrzymywany jest przez uchwyt filtru przymocowany do ustnika 12.
Kapsułki do inhalacji według wynalazku mogą zawierać od 2 do 50 mg, korzystnie 4 do 25 mg proszku do inhalacji na kapsułkę do inhalacji. Mogą one następnie zawierać pomiędzy 1,2 i 80 μg tiotropium. Jeśli każda kapsułka do inhalacji zawiera zwłaszcza korzystną ilość 4 do 6 mg proszku do inhalacji, to każda zawiera pomiędzy 1,6 i 48 μg, korzystnie pomiędzy 3,2 i 38,4 μg, a zwłaszcza pomiędzy 6,4 i 24 μg tiotropium. Przykładowo, zawartość tiotropium wynosząca 18 μg odpowiada zawartości bromku tiotropium wynoszącej około 21,7 μg.
W konsekwencji, kapsułki do inhalacji zawierające 3 do 10 mg proszku do inhalacji według wynalazku korzystnie zawierają pomiędzy 1,4 i 96,3 μg bromku tiotropium. W przypadku korzystnej zawartości wynoszącej 4 do 6 mg proszku do inhalacji w każdej kapsułce do inhalacji, zawartość bromku tiotropium w każdej kapsułce wynosi pomiędzy 1,9 i 57,8 μg, korzystnie pomiędzy 3,9 i 46,2 μg, a zwłaszcza pomiędzy 7,7 i 28,9 μg. Przykładowo, zawartość bromku tiotropium wynosząca 21,7 μg, odpowiada zawartości monohydratu bromku tiotropium wynoszącej około 22,5 μg.
W konsekwencji, kapsułki do inhalacji zawierające 3 do 10 mg proszku do inhalacji korzystnie zawierają pomiędzy 1,5 i 100 μg monohydratu bromku tiotropium. W przypadku korzystnej zawartości proszku do inhalacji 4 do 6 mg w każdej kapsułce do inhalacji, zawartość monohydratu bromku tiotropium w każdej kapsułce wynosi pomiędzy 2 i 60 μg, korzystnie pomiędzy 4 i 48 μg, a zwłaszcza pomiędzy 8 i 30 μg.
PL 203 801 B1
Kapsułki do inhalacji według wynalazku odznaczają się zgodnie z celem obecnego wynalazku wysokim stopniem jednorodności w znaczeniu dokładności pojedynczych dawek. Dokładności wynosi w granicach < 8%, korzystnie < 6%, a zwłaszcza < 4%.
Proszki nadające się do inhalacji korzystnie stosowane do wypełniania kapsułki do inhalacji według wynalazku można otrzymać sposobami przedstawionymi poniżej.
Po odważeniu materiałów wyjściowych, w następnym etapie w przypadku zastosowania rozczynnika w postaci mieszaniny frakcji rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego, przygotowuje się mieszaninę rozczynników. Jeśli zastosowany rozczynnik jest jednorodną frakcją w znaczeniu jego średniej wielkości cząstek (np. 15 - 80 μm), to pierwszy etap można pominąć.
Następnie z rozczynnika, w miarę możliwości z mieszaniny rozczynników, i substancji aktywnej przygotowuje się proszek do inhalacji. Kapsułki do inhalacji według wynalazku poddaje się suszeniu przed ich wypełnieniem proszkiem do inhalacji zawierającym tiotropium, aż do osiągnięcia maksymalnego dopuszczalnego poziomu wilgoci TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej według wynalazku. Następnie, produkuje się kapsułki do inhalacji wypełnione proszkiem sposobami znanymi ze stanu techniki.
W sposobach produkcji przedstawionych poniżej, stosuje się powyżej wspomniane składniki w ilościach wagowych przedstawionych dla powyżej wspomnianych kompozycji proszków nadających się do inhalacji.
W przypadku stosowania rozczynnika w postaci mieszanin frakcji rozczynnika gruboziarnistego i rozczynnika drobnoziarnistego, frakcje rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego umieszcza się w odpowiednim naczyniu mieszającym. Oba składnik korzystnie dodaje się przy użyciu sita granulującego o rozmiarze oka wynoszącym 0,1 do 2 mm, korzystnie 0,3 do 1 mm, a zwłaszcza 0,3 do 0,6 mm. Korzystnie, rozczynnik gruboziarnisty umieszcza się jako pierwszy, i następnie do naczynia mieszającego dodaje się rozczynnik drobnoziarnisty. Podczas mieszania, oba składniki korzystnie dozuje się, gdzie najpierw umieszcza się część rozczynnika gruboziarnistego i następnie kolejno dodaje się przemiennie rozczynnik drobnoziarnisty i gruboziarnisty. Zwłaszcza korzystnie podczas produkcji mieszaniny rozczynnika przesiewa się dwa składniki w kolejne warstwy. Dwa składniki korzystnie przesiewa się naprzemiennie w 15 do 45, a zwłaszcza 20 do 40 warstw każdy. Mieszanie dwóch rozczynników może nastąpić podczas jednoczesnego dodawania dwóch składników. Jednakże korzystnie mieszanie przeprowadza się tylko raz, gdzie dwa składniki przesiewa się w warstwę po warstwie.
Oczywiście etap ten pomija się, w przypadku zastosowania frakcji rozczynnika o jednorodnej wielkości cząstki (np. średniej wielkości cząstki wynoszącej 15 - 80 μm).
Następnie rozczynnik, ewentualnie mieszaninę rozczynnika i substancję aktywną umieszcza się w odpowiednim naczyniu mieszającym. Zastosowana substancja aktywna ma średnią wielkość cząstki wynoszącą 0,5 do 10 μm, korzystnie 1 do 6 μm, a zwłaszcza 2 do 5 nm. Oba składniki korzystnie dodaje się przy użyciu sita granulującego o wielkości oka wynoszącej 0,1 do 2 mm, korzystnie 0,3 do 1 mm, a zwłaszcza 0,3 do 0,6 mm. Korzystnie, mieszaninę rozczynnika dodaje się jako pierwszą i następnie dodaje się do pojemnika mieszania substancję aktywną. Podczas procesu mieszania, dwa składniki korzystnie dozuje się. Zwłaszcza korzystnie, podczas produkcji mieszaniny rozczynnika przesiewa się dwa składniki w kolejne warstwy. Dwa składniki korzystnie przesiewa się w kolejne 25 do 65, a zwłaszcza w 30 do 60 warstw. Mieszanie mieszaniny rozczynnika z substancją aktywną może nastąpić podczas jednoczesnego dodawania obu składników. Jednakże korzystnie, mieszanie przeprowadza się tylko raz, gdzie dwa składniki przesiewa się w warstwę po warstwie.
W ten sposób otrzymaną mieszaninę proszku można ewentualnie dodać jednokrotnie lub w wielu powtórzeniach przy użyciu sita do granulacji i następnie poddać kolejnemu procesowi mieszania.
W kolejnym korzystnym wykonaniu wynalazku, kapsułki do inhalacji wypełnia się proszkiem do inhalacji zawierającym bromek tiotropium otrzymany w sposobie przedstawionym powyżej, i następnie poddaje się następującemu procesowi suszenia.
Wypełnione kapsułki poddaje się w pierwszej fazie (fazie suszenia) przez okres wynoszący 0,5 - 10 godzin, korzystnie 1,5 - 7 godzin, korzystniej 2 - 5,5 godzin, a zwłaszcza około 2,5 - 4,5 godzin w temperaturze około 10 - 50°C, korzystnie 20 - 40°C, a zwłaszcza około 25 - 35°C działaniu względnej wilgotności nie większej niż 30% r.h., korzystnie nie większej niż 20% r.h., a zwłaszcza około 5 - 15% r.h. Przez względną wilgotność (r.h.) rozumie się, co mieści się w zakresie obecnego wynalazku, stosunek częściowego ciśnienia pary i ciśnienia pary w danej temperaturze. W kolejnej drugiej fazie (fazie równowagowej) kapsułki poddaje się działaniu względnej wilgotności nie większej niż 35% r.h., korzystnie nie większej niż 25% r.h., a zwłaszcza około 10 - 20% r.h. przez okres wynoszący 0,5 - 10 godzin, korzystnie 1,5 - 7
PL 203 801 B1 godzin, korzystniej 2 - 5,5 godzin, a zwłaszcza około 2,5 - 4,5 godzin w temperaturze około 10 - 50°C, korzystnie 20 - 40°C, a zwłaszcza 25 - 35°C. Następnie można kolejno przeprowadzić fazę chłodzenia, w przypadku gdy temperatura w poprzednich etapach dopasowana była do poziomów powyżej temperatury otoczenia (tj. 23°C). Podczas fazy chłodzenia, kapsułki poddaje się działaniu wilgotności względnej co najwyżej 35% r.h., korzystnie co najwyżej 25% r.h., a zwłaszcza około 10 - 20% r.h. przez okres wynoszący 0,1 - 6 godzin, korzystnie 0,5 - 4 godzin, korzystniej 0,75 - 2,5 godzin, a zwłaszcza około 1 - 2 godzin w temperaturze około 23°C. W zwłaszcza korzystnym wykonaniu, wartości podane dla względnej wilgotności w fazie równowagowej i fazie chłodzenia są jednakowe.
W przypadku zastosowania terminu „substancja aktywna” mieszczącego się w zakresie wynalazku, odnosi się on do tiotropium. Według wynalazku, każdy odnośnik do tiotropium, który jest wolnym kationem amoniowym, dotyczy tiotropium w postaci soli (sól tiotropium) która zawiera anion jako przeciwjon. Sole tiotropium, które można stosować w zakresie wynalazku są związkami zawierającymi oprócz tiotropium chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, para-toluenosulfonian lub metylosiarczan, jako przeciwjon (anion). W zakresie wynalazku, ze wszystkich soli tiotropium korzystny jest bromek tiotropium. Odnośnik do bromku tiotropium w zakresie wynalazku zawsze powinien być przypisywany wszystkim możliwym amorficznym i krystalicznym modyfikacjom bromku tiotropium. Przykładowo, może one obejmować cząstki rozpuszczalnika w ich krystalicznej postaci. Ze wszystkich krystalicznych modyfikacji bromku tiotropium, korzystne są te, które również obejmują wodę (hydraty). Zwłaszcza korzystnie stosuje się w zakresie wynalazku monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymać przy zastosowaniu procedury tu przedstawionej.
W celu otrzymania kapsuł ki do inhalacji zawierają cej tiotropium wed ł ug wynalazku, przede wszystkim tiotropium należy otrzymać w postaci, którą można stosować do celów farmaceutycznych. W tym celu bromek tiotropium, który moż na otrzymać jak ujawniono w opisie EP 418 716 A1, korzystnie poddaje się kolejnej krystalizacji. W zależności od warunków reakcji i zastosowanego rozpuszczalnika, otrzymuje się różne modyfikacje krystaliczne. W celu otrzymania kapsułek do inhalacji według wynalazku okazało się, że zwłaszcza korzystne jest zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium.
Następujące przykłady mają na celu przedstawienie szczegółów obecnego wynalazku bez zawężania zakresu wynalazku do wykonań przedstawionych przykładem.
W nastę pują cych przykł adach, jako rozczynnik zastosowano monohydrat laktozy (200M). Moż na go otrzymać przykładowo z Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL pod nazwą handlową Pharmatose 200M.
W nastę pują cych przykładach podczas stosowania mieszaniny rozczynnika zastosowano również jako rozczynnik gruboziarnisty monohydrat laktozy (200M). Można go otrzymać przykładowo z Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL pod nazwą handlową Pharmatose 200M.
W następujących przykładach, gdy stosowano mieszaniny rozczynnika, jako rozczynnik drobnoziarnisty stosowano monohydrat laktozy (5 μm). Można go otrzymać z monohydratu laktozy 200M konwencjonalnymi metodami (rozdrabniania mikrocząsteczkowego). Monohydrat laktozy 200M można otrzymać przykładowo z Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL pod nazwą handlową Pharmatose 200M.
Otrzymywanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium:
15,0 kg bromku tiotropium dodano do 25,7 kg wody w odpowiednim naczyniu reakcyjnym. Mieszaninę ogrzano do temperatury 80 - 90°C i mieszano w stałej temperaturze aż do utworzenia klarownego roztworu. Węgiel aktywny (0,8 kg), nasączony wodą, zawieszono w 4,4 kg wody, mieszaninę tą dodano do roztworu zawierającego bromek tiotropium i przemyto 4,3 kg wody. W ten sposób otrzymaną mieszaninę mieszano przez co najmniej 15 min w temperaturze 80 - 90°C i następnie przefiltrowano przez podgrzany filtr do urządzenia, które wcześniej podgrzano do temperatury zewnętrznej wynoszącej 70°C. Filtr przemyto 8,6 kg wody. Zawartości urządzenia schładzano o 3 - 5°C co każde 20 minut do temperatury 20 - 25°C. Urządzenie kolejno schłodzono do temperatury 10 - 15°C przy użyciu zimnej wody i zakończono krystalizację przez mieszanie przez co najmniej jedną godzinę. Wyizolowano kryształy przy użyciu suszarki zasysającej, wyizolowaną zawiesinę krystaliczną przemyto przy użyciu 9 litrów zimnej wody (10 - 15°C) i zimnego acetonu (10 - 15°C). Otrzymane kryształy suszono w strumieniu azotu w temperaturze 25°C przez 2 godziny.
Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% teoretycznej)
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymać sposobem przedstawionym powyżej zbadano przy użyciu DSC (Kalorymetria skaningowo różnicowa). Diagram DSC wykazał dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy, względnie szeroki, sygnał endotermiczny pomiędzy 50 - 120°C
PL 203 801 B1 można przypisać dehydratacji monohydratu bromku tiotropium do postaci bezwodnej. Drugi, względnie ostry, pik endotermiczny w temperaturze 230 ± 5°C można przypisać topnieniu substancji. Dane te otrzymano przy użyciu Mettler DSC 821 i oceniono przy użyciu pakietu oprogramowania Mettler
STAR. Dane rejestrowano przy tempie ogrzewania 10 K/min.
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium według wynalazku scharakteryzowano przy użyciu spektroskopii IR. Dane otrzymano przy użyciu spektrometru Nicolet FTIR i oceniono przy użyciu pakietu oprogramowania Nicolet OMNIC, wersja 3,1. Pomiar przeprowadzono przy użyciu 2,5 μmol monohydratu bromku tiotropium w 300 mg KBr.
Następująca tabela wykazuje niektóre zasadnicze pasma widma IR.
Liczba falowa (cm-1) | Atrybucja | Typ oscylacji |
3570, 410 | O-H | oscylacja podłużna |
3105 | Aryl C-H | oscylacja podłużna |
1730 | C=O | oscylacja podłużna |
1260 | Epoksyd C-O | oscylacja podłużna |
1035 | Ester C-OC | oscylacja podłużna |
720 | Tiofen | oscylacja cykliczna |
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymać sposobem przedstawionym powyżej, zgodnie z rentgenowską analizą strukturalną pojedynczego kryształu ma pojedynczą jednoskośną komórkę elementarną o następujących wymiarach: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, β = 102,691°, V = 2096,96 A3. Dane te zebrano na dyfraktometrze 4-obwodowym AFC7R (Rigaku) przy użyciu monochromatycznego promieniowania κα miedzi. Rozwiązanie struktury i czystość struktury krystalicznej otrzymano metodami bezpośrednimi (Program SHELXS86) i FMLQ-czystość (Program TeXsan).
W ten sposób otrzymany krystaliczny monohydrat bromku tiotropium poddano mikronizacji znanymi metodami, w celu otrzymania substancji aktywnej w postaci o średniej wielkości cząstki odpowiadającej wymaganiom według wynalazku.
Sposób oznaczenia średniej wielkości cząstki różnych składników preparatu według wynalazku jest jak następuje.
A) Oznaczanie średniej wielkości cząstki drobno rozdrobnionej laktozy:
Sprzęt pomiarowy i ustawienia:
Sprzęt obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta.
Sprzęt pomiarowy
Jednostka dyspergująca
Ilość próbki
Doprowadzanie próbki
Częstotliwość wibrującego kanału Czas trwania doprowadzania próbki Odległość ogniskowa
Czas pomiaru
Czas cyklu
Start/stop przy
Gaz dyspergujący
Ciśnienie
Próżnia
HELOS Laserowy spektrometr dyfrakcyjny, (SympaTec)
RODOS suchy dyspergator z lejkiem Biichnera (SympaTec) od 100 mg
Łącze Vibri Vibrating, Messrs.
Sympatec ze wzrostem do 100% do 15 sek. (w przypadku 100 mg)
100 mm (zakres pomiaru: 0,9 - 175 μm) około 15 s (w przypadku 100 mg) ms % na kanale 28 Sprężone powietrze 3 bary maksimum HRLD
Sposób oceny
Otrzymywanie próbki /dostarczanie produktu:
Odważono co najmniej 100 mg testowanej substancji na element karty.
PL 203 801 B1
Przy użyciu kolejnego elementu karty wszystkie większe grudki rozpadły się. Proszek następnie drobno rozpryskano na przednią połowę wibrującego łącza (rozpoczynając około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość wibrującego łącza zmieniano od około 40% do 100% (w kierunku końca pomiaru). Czas doprowadzenia całej próbki wyniósł 10 do 15 sek.
B) Oznaczanie średniej wielkości cząstki rozdrobnionego mikrocząsteczkowo monohydratu bromku tiotropium:
Sprzęt pomiarowy i ustawienia:
Sprzęt obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta.
Sprzęt pomiarowy
Jednostka dyspergująca
Ilość próbki
Doprowadzanie próbki
Częstotliwość wibrującego kanału Czas trwania doprowadzania próbki Odległość ogniskowa
Czas pomiaru
Czas cyklu
Start/stop przy
Gaz dyspergujący
Ciśnienie
Próżnia
Laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec
RODOS suchy dyspergator z lejkiem
Biichnera, Sympatec mg - 400 mg
Łącze Vibri Vibrating, Messrs.
Sympatec ze wzrostem do 100% do 25 sek. (w przypadku 200 mg)
100 mm (zakres pomiaru: 0,9 - 175 μm) około 15 s (w przypadku 200 mg) ms
1% na kanale 28
Sprężone powietrze bary maksimum
HRLD
Sposób oceny
Otrzymywanie próbki /dostarczanie produktu:
Odważono około 200 mg testowanej substancji na element karty.
Przy użyciu kolejnego elementu karty wszystkie większe grudki rozpadły się. Proszek następnie drobno rozpryskano na przednią połowę wibrującego łącza (rozpoczynając około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość wibrującego łącza zmieniano od około 40% do 100% (w kierunku końca pomiaru). Próbkę należy doprowadzać w sposób możliwie ciągły. Jednakże, ilość produktu nie powinna być tak duża, aby nie mogła być osiągnięta odpowiednia dyspersja. Przykładowo, czas doprowadzenia całej próbki wyniósł około 15 do 25 sekund dla 200 mg.
C) Oznaczanie wielkości cząstki laktozy 200M:
Sprzęt pomiarowy i ustawienia:
Sprzęt obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta.
Sprzęt pomiarowy
Jednostka dyspergująca
Ilość próbki Doprowadzanie próbki
Laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec
RODOS suchy dyspergator z lejkiem Biichnera,
Sympatec
500 mg
Łącze Vibri Vibrating, Messrs.
Sympatec ze wzrostem do 100%
200 mm (zakres pomiaru: 1,8 - 350 μm)
500 mm (zakres pomiaru: 4,5 - 875 μm) sek.
ms
1% na kanale 19 Sprężone powietrze 3 bary maksimum HRLD
Częstotliwość wibrującego kanału Odległość ogniskowa (1)
Odległość ogniskowa (2)
Czas pomiaru Czas cyklu Start/stop przy Gaz dyspergujący Ciśnienie
Próżnia Sposób oceny
Otrzymywanie próbki /dostarczanie produktu:
Odważono około 500 mg testowanej substancji na kawałek karty.
PL 203 801 B1
Przy użyciu kolejnego elementu karty wszystkie większe grudki rozpadły się. Proszek następnie przeniesiono do wibrującego łącza. Ustanowiono odstęp 1,2 do 1,4 mm pomiędzy wibrującym łączem i lejkiem. Po rozpoczęciu pomiaru ustawienia amplitudy wibrującego łącza zwiększono od 0 do 40% aż do otrzymania ciągłego przepływu produktu. Następnie obniżono amplitudę do około 18%. Zbliżając się ku końcowi pomiaru, amplitudę zwiększono do 100%.
W celu otrzymania proszków nadających się do inhalacji, można stosować następujące urządzenia i wyposażenie:
Naczynie mieszające lub mieszalnik proszku: mieszalnik Gyrowheel 200 L; typ: DFW80N-4; wyprodukowany przez: Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Sito granulujące: Quadro Comil; typ: 197-S; wyprodukowane przez: Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
W celu oznaczenia poziomu wilgoci TEWS zastosowano następujące urządzenie zgodnie z instrukcjami producenta.
Urządzenie do oznaczania poziomu wilgoci TEWS:
Producent: Messrs TEWS Elektronik, Hamburg Typ: MW 2200
Zakres pomiaru: 1 do 85% wilgoci
Dokładność pomiaru: 1% końcowej wartości wybranego zakresu pomiarowego.
Główne łączenia: 220 V +/- 10%, 50 - 60 Hz
W celu oznaczenia zawartości wilgoci suszki fluorowcowej jak również w celu przystosowania urządzenia TEWS, zastosowano następujące urządzenie zgodnie z instrukcjami producenta.
Urządzenie do oznaczania poziomu wilgoci suszki fluorowcowej:
Mettler halogen drier HR 73; producent: Messrs Mettler-Toledo, D-35396 Gieeen;
Do napełniania pustych kapsułek proszkiem do inhalacji zawierającym tiotropium użyto następujące urządzenie.
Maszyna napełniająca kapsułki:
MG2, Typ G100, producent: MG2 S.r.1, I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Włochy.
P r z y k ł a d 1:
1,1: Mieszanina rozczynnika:
Jako składnik rozczynnika gruboziarnistego zastosowano 31,82 kg monohydratu laktozy do inhalacji (200M). Jako drobnoziarnisty składnik rozczynnika zastosowano 1,68 kg monohydratu laktozy (5 μm). W otrzymanej mieszaninie rozczynnika 33,5 kg, proporcja składnika drobnoziarnistego rozczynnika wynosiła 5%.
Około 0,8 do 1,2 kg monohydratu laktozy do inhalacji (200M) dodano do odpowiedniego naczynia mieszającego poprzez odpowiednie sito granulujące o wielkości oka 0,5 mm. Następnie przesiano naprzemiennie warstwy monohydratu laktozy (5 μm) w porcjach około 0,05 do 0,07 kg i monohydratu laktozy do inhalacji (200M) w porcjach około 0,8 do 1,2 kg. Monohydrat laktozy do inhalacji (200M) i monohydrat laktozy (5 μm) dodano odpowiednio w 31 i 30 warstwach (tolerancja: ±6 warstw).
Przesiane składniki następnie zmieszano razem (mieszanie przy 900 rpm).
1,2: Końcowa mieszanina:
W celu otrzymania końcowej mieszaniny, zastosowano 32,87 kg mieszaniny rozczynnika (1,1) i 0,13 kg rozdrobnionego mikrocząsteczkowo monohydratu bromku tiotropium. Zawartość substancji aktywnej w powstałym 33,0 kg proszku do inhalacji wynosiła 0,4%.
W przypadku zastosowania jako rozczynnika frakcji o jednorodnej średniej wielkości cząstki powtórzono tą samą procedurę przy zastosowaniu tylko 32,87 kg monohydratu laktozy (200 M). W tym przypadku, etap 1,1 naturalnie pominięto.
Około 1,1 do 1,7 kg rozczynnika lub mieszaniny rozczynnika (1,1) dodano do odpowiedniego naczynia mieszającego poprzez odpowiednie sito granulujące o wielkości oka 0,5 mm. Następnie przesiano naprzemiennie warstwy monohydratu bromku tiotropium w porcjach około 0,003 kg i rozczynnika lub mieszaniny rozczynnika (1,1) w porcjach około 0,6 do 0,8 kg. Rozczynnik lub mieszaninę rozczynnika i substancję aktywną dodano odpowiednio w 47 lub 45 warstwach (tolerancja: ±9 warstw).
Przesiane składniki następnie zmieszano razem (mieszanie przy 900 rpm). Otrzymaną mieszaninę przepuszczono jeszcze dwa razy przez sito granulujące i następnie zmieszano (mieszanie przy 900 rpm).
PL 203 801 B1
P r z y k ł a d 2:
Kapsułki do inhalacji (inhalaty) o następującym składzie otrzymano przy użyciu mieszaniny otrzymanej zgodnie z przykładem 1:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200M): 5,2025 mg monohydrat laktozy (5 nm): 0,2750 mg twarda kapsułka żelatynowa (5% PEG 3350; 9% poziom wilgoci TEWS): 49,0 mg
Suma: 54,5 mg
P r z y k ł a d 3:
Kapsułki do inhalacji:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200M): 4,9275 mg monohydrat laktozy (5 nm): 0,5500 mg twarda kapsułka żelatynowa (5% PEG 3350; 9% poziom wilgoci TEWS): 49,0 mg
Suma: 54,5 mg
Proszek do inhalacji niezbędny przygotowano zgodnie z przykładem 1. do otrzymania kapsułek
P r z y k ł a d 4:
Kapsułki do inhalacji (inhalaty) o następującym składzie otrzymano przy użyciu mieszaniny otrzymanej zgodnie z przykładem 1:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200M): 5,2025 mg monohydrat laktozy (5 nm): 0,2750 mg twarda kapsułka żelatynowa (5% PEG 3350): 49,0 mg
Suma: 54,5 mg
Kapsułki te dostosowano do zawartości wody około 8,7% (pomiar przy użyciu urządzenia do mikrofalowego pomiaru wilgoci TEWS) w odpowiednich warunkach klimatycznych w klimatyzowanej komorze przy użyciu następującej procedury.
Na początku przeprowadzono fazę suszenia, a następnie tak zwaną fazę równowagową. Na końcu, kapsułki poddano tak zwanej fazie chłodzenia. Osuszone w ten sposób kapsułki następnie pakowano bezpośrednio do odpowiednich opakowań do przechowywania, lub do podobnych.
Dane procesu
Ustawienia warunków klimatyzacyjnych do następujących wartości:
Faza suszenia: 30°C
10% r.h. (wilgotność względna)
3,5 godz.
Faza równowagowa 30°C
16% r.h.
3,5 godz.
Faza chłodzenia 23°C
1,5 godz.
Pojęcie wilgotności względnej (r.h.) w zakresie obecnego wynalazku oznacza stosunek parcjalnego ciśnienia pary wodnej do prężności pary w danej temperaturze.
Do celów obecnego wynalazku, średnia wielkość cząstki oznacza wartość wyrażoną w nm, przy której 50% cząstek w rozkładzie objętościowym ma wielkość cząstki mniejszą lub równą określonej wartości. Do wyznaczenia całkowitego rozkładu wielkości cząstek stosuje się metodę dyfrakcji laserowej/suchej dyspersji jako sposobu pomiaru wielkości cząstki.
Claims (9)
1. Kapsułki do inhalacji zawierające jako proszek do inhalacji tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem, w których materiałem kapsułki jest żelatyna w mieszaninie z innymi dodatkami wybranymi z grupy obejmującej polietylenoglikol (PEG), glicerol, sorbit, propylenoglikol, kopolimery blokowe PEO-PPO oraz inne polialkohole i polietery, znamienne tym, że materiał kapsułki ma zmniejszony poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej wynoszący < 10%.
2. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 1, znamienne tym, że materiał kapsułki oprócz żelatyny zawiera PEG w ilości 1 - 10% wagowych.
3. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że proszek do inhalacji zawiera 0,001 do 2% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem.
4. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 3, znamienne tym, że rozczynnik obejmuje mieszaninę gruboziarnistego rozczynnika o średniej wielkości cząstki wynoszącej 15 do 80 μm i drobnoziarnistego rozczynnika o średniej wielkości cząstki wynoszącej 1 do 9 μm, przy czym proporcja rozczynnika drobnoziarnistego do całkowitej ilości rozczynnika wynosi od 1 do 20%.
5. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 12, znamienne tym, że tiotropium jest w postaci jego chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu lub metylosiarczanu.
6. Zastosowanie kapsułek do inhalacji, określonych w jednym z zastrz. 1 - 5, do wytwarzania leku do leczenia astmy lub przewlekłego czopującego schorzenia płuc (COPD).
7. Sposób wytwarzania kapsułki do inhalacji, określonej w jednym z zastrz. 1 - 5, znamienny tym, że wypełnioną kapsułkę poddaje się działaniu wilgotności względnej w zakresie obejmującym 10 - 20% wilg.wzgl. przez okres od 0,5 do 10 godzin, w temperaturze od 10 do 50°C.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera etapy poddawania napełnionych kapsułek w pierwszej fazie działaniu wilgotności względnej w zakresie obejmującym 5 - 15% wilg.wzgl. przez okres od 0,5 do 10 godzin w temperaturze od 10 do 50°C, a następnie w drugiej fazie eksponuje się kapsułki w tych samych warunkach.
9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że następnie przeprowadza się fazę chłodzenia, w przypadku gdy temperatura w poprzednich etapach nastawiona była na poziomy powyżej temperatury otoczenia (tj. 23°C), w której kapsułki przebywały w warunkach wilgotności względnej około 10 - 20% wilg.wzgl. przez okres od 0,1 do 6 godzin w temperaturze około 23°C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10126924A DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Inhalationskapseln |
PCT/EP2002/005600 WO2002098874A2 (de) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalationskapseln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL364108A1 PL364108A1 (pl) | 2004-12-13 |
PL203801B1 true PL203801B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=7687020
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL387118A PL205714B1 (pl) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Kapsułki do inhalacji zawierające tiotropium i ich zastosowanie |
PL364108A PL203801B1 (pl) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Kapsułki do inhalacji, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania kapsułki |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL387118A PL205714B1 (pl) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Kapsułki do inhalacji zawierające tiotropium i ich zastosowanie |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1508330A1 (pl) |
JP (3) | JP4447311B2 (pl) |
KR (2) | KR100952321B1 (pl) |
CN (3) | CN1512875A (pl) |
AR (2) | AR034346A1 (pl) |
AT (1) | ATE285752T1 (pl) |
AU (2) | AU2002344354B2 (pl) |
BG (1) | BG65655B1 (pl) |
BR (1) | BR0209366A (pl) |
CA (1) | CA2448425C (pl) |
CH (1) | CH1379220H1 (pl) |
CO (1) | CO5540379A2 (pl) |
CZ (1) | CZ300284B6 (pl) |
DE (2) | DE10126924A1 (pl) |
EA (1) | EA005188B1 (pl) |
EC (2) | ECSP034868A (pl) |
EE (1) | EE05416B1 (pl) |
EG (1) | EG24227A (pl) |
ES (1) | ES2236590B5 (pl) |
HR (1) | HRP20030993B1 (pl) |
HU (3) | HU230827B1 (pl) |
IL (2) | IL158917A0 (pl) |
ME (1) | ME00301B (pl) |
MX (1) | MXPA03010990A (pl) |
MY (1) | MY126253A (pl) |
NO (1) | NO332857B3 (pl) |
NZ (1) | NZ530356A (pl) |
PE (1) | PE20030071A1 (pl) |
PL (2) | PL205714B1 (pl) |
PT (1) | PT1379220E (pl) |
RS (1) | RS50353B (pl) |
SI (1) | SI1379220T1 (pl) |
SK (2) | SK287379B6 (pl) |
TW (1) | TWI327921B (pl) |
UA (1) | UA75659C2 (pl) |
WO (1) | WO2002098874A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200308340B (pl) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA72014C2 (en) | 2000-10-12 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Tiotropium-containing powdery preparations for inhalations intended for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease (variants), method for their production and capsule |
DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
WO2003094890A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Nektar Therapeutics | Capsules for dry powder inhalers and methods of making and using same |
US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
DE10258360A1 (de) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator mit Kapselkammer zum Aufnehmen einer mit Wirkstoff gefüllten Einwegkapsel |
DE10352277A1 (de) * | 2003-11-08 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
GB0503738D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
JP4825455B2 (ja) * | 2005-05-02 | 2011-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 粉末吸入器 |
DE102006016901A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mundstück für einen Inhalator |
DE102006016904A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator |
GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
DE102007036411A1 (de) | 2007-07-20 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
DE102007052871A1 (de) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen |
EP2244686A1 (de) * | 2008-02-08 | 2010-11-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren und vorrichtung zur befüllung von kapseln |
EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
EP4403231A2 (en) | 2009-02-26 | 2024-07-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
WO2010110760A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Mahmut Bilgic | Compositions comprising water with deuterium for the prevention or treatment of allergic diseases and a process for the preparation thereof |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
DE202011102694U1 (de) | 2011-06-29 | 2011-12-19 | Zisser Gmbh | Inhalationsgerät für Heimanwender |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
US20150150802A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-04 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists |
DE202013000774U1 (de) | 2013-01-21 | 2013-04-15 | Rhinofilt GmbH | Miniaturisiertes Inhalationsgerät zur Privatanwendung |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
CN108295042A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-07-20 | 上海祺宇生物科技有限公司 | 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂 |
CN108451920A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-08-28 | 绍兴康可胶囊有限公司 | 一种吸雾式胶囊及其制备方法 |
CN114848605B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-08-11 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
CA2115444C (en) * | 1992-06-12 | 2000-10-03 | Yuji Makino | Preparation for intratracheobronchial administration |
US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
JP2000143502A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-05-23 | Shionogi Qualicaps Kk | 吸入製剤 |
EP1283036B2 (de) * | 1998-11-13 | 2020-01-01 | Jagotec AG | Multidosis-Trockenpulverinhalator mit Pulverreservoir |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
EP1072258A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-01-31 | Greither, Peter | Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU7685200A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
-
2001
- 2001-06-01 DE DE10126924A patent/DE10126924A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-27 JP JP2003501995A patent/JP4447311B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 WO PCT/EP2002/005600 patent/WO2002098874A2/de active Application Filing
- 2002-05-27 EE EEP200300595A patent/EE05416B1/xx unknown
- 2002-05-27 ES ES02776507.2T patent/ES2236590B5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 SI SI200230077T patent/SI1379220T1/xx unknown
- 2002-05-27 HU HU1500188A patent/HU230827B1/hu unknown
- 2002-05-27 CH CH02776507T patent/CH1379220H1/de unknown
- 2002-05-27 CZ CZ20033579A patent/CZ300284B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 CN CNA028109791A patent/CN1512875A/zh active Pending
- 2002-05-27 SK SK1620-2003A patent/SK287379B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 EP EP04026411A patent/EP1508330A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-27 PL PL387118A patent/PL205714B1/pl unknown
- 2002-05-27 SK SK50049-2009A patent/SK287346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 EA EA200301275A patent/EA005188B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 DE DE50201898T patent/DE50201898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 PT PT02776507T patent/PT1379220E/pt unknown
- 2002-05-27 ME MEP-2008-425A patent/ME00301B/me unknown
- 2002-05-27 KR KR1020097000835A patent/KR100952321B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-05-27 BR BR0209366-9A patent/BR0209366A/pt active Pending
- 2002-05-27 UA UA20031212504A patent/UA75659C2/uk unknown
- 2002-05-27 EP EP02776507A patent/EP1379220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 AU AU2002344354A patent/AU2002344354B2/en not_active Expired
- 2002-05-27 CN CN200910149591A patent/CN101697965A/zh active Pending
- 2002-05-27 PL PL364108A patent/PL203801B1/pl unknown
- 2002-05-27 HU HU1800092A patent/HU231082B1/hu unknown
- 2002-05-27 IL IL15891702A patent/IL158917A0/xx unknown
- 2002-05-27 CN CN201010143914A patent/CN101829072A/zh active Pending
- 2002-05-27 NZ NZ530356A patent/NZ530356A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 MX MXPA03010990A patent/MXPA03010990A/es active IP Right Grant
- 2002-05-27 HU HU0400666A patent/HU230058B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 AT AT02776507T patent/ATE285752T1/de active
- 2002-05-27 CA CA2448425A patent/CA2448425C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 RS YUP-935/03A patent/RS50353B/sr unknown
- 2002-05-27 KR KR1020037015718A patent/KR100921904B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-29 EG EG20020570A patent/EG24227A/xx active
- 2002-05-29 AR ARP020102000A patent/AR034346A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2002-05-31 TW TW091111706A patent/TWI327921B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 PE PE2002000465A patent/PE20030071A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-31 MY MYPI20022036A patent/MY126253A/en unknown
-
2003
- 2003-10-27 ZA ZA200308340A patent/ZA200308340B/xx unknown
- 2003-11-18 IL IL158917A patent/IL158917A/en active IP Right Grant
- 2003-11-24 BG BG108380A patent/BG65655B1/bg active Active
- 2003-11-27 EC EC2003004868A patent/ECSP034868A/es unknown
- 2003-11-27 NO NO20035265A patent/NO332857B3/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-28 HR HR20030993A patent/HRP20030993B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-10 CO CO03108303A patent/CO5540379A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-15 JP JP2006038063A patent/JP4787034B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-03 JP JP2007260177A patent/JP2008050364A/ja active Pending
-
2008
- 2008-07-10 AU AU2008203057A patent/AU2008203057C1/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-06 EC EC2011004868A patent/ECSP11004868A/es unknown
-
2012
- 2012-01-06 AR ARP120100053A patent/AR084804A2/es active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL203801B1 (pl) | Kapsułki do inhalacji, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania kapsułki | |
US20090137621A1 (en) | Capsules Containing Inhalable Tiotropium | |
CA2395653C (en) | New inhalable powder containing tiotropium | |
PT1496858E (pt) | Kit de inalação compreendendo pó inalável de tiotrópio |