KR20090010140A - 흡입용 캡슐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 물질인 티오트로피움을 분말 제제 형태로 함유하고 증가된 안정성을 특징으로 하는, 수분 함량이 감소된 특정 캡슐 재료로부터 제조된 흡입용 캡슐 (소형 흡입기 (inhalette))에 관한 것이다.
흡입용 캡슐, 수분 함량, 티오트로피움, 할로겐 건조기, 천식

Description

흡입용 캡슐{Inhalation capsules}
본 발명은 활성 물질인 티오트로피움을 분말 제제 형태로 함유하고 증가된 안정성을 특징으로 하는, 수분 함량이 감소된 특정 캡슐 재료로 제조된 흡입용 캡슐 (소형 흡입기 (inhalette))에 관한 것이다.
브롬화티오트로피움은 유럽 특허원 EP 제418 716 A1호로부터 공지되어 있으며 이의 화학식은 아래와 같다:
Figure 112009002666362-PAT00001
브롬화티오트로피움은 장기간 지속되는 효과를 갖는 매우 효과적인 항콜린제이며 호흡기 질환, 특히 COPD (chronic obstructive pulmonary disease) (만성 폐쇄성 폐 질환) 및 천식 치료에 사용할 수 있다. 티오트로피움은 유리 암모늄 양이온을 의미한다.
상기 질환을 치료하는 경우, 활성 물질을 흡입 투여하는 것이 편리하다. 기 관지 활성 화합물은 계량되는 에어로졸 및 용액 형태로 흡입 투여 하는 것 이외에, 이들 약제는 또한 활성 물질을 함유하는 흡입 가능한 분말 형태로 투여할 수 있다.
효능이 특히 높은 활성 물질의 경우, 치료학적으로 바람직한 효과를 달성하는 데 단일 투여량당 단지 소량의 활성 물질만이 필요하다. 이러한 경우, 흡입 가능한 분말을 제조하기 위해서는 활성 물질을 적합한 부형제로 희석시켜야 한다. 이는, 특히 높은 효능을 특징으로 하는 활성 물질의 경우, 투여되는 함량이 반복적으로 일정하게 유지되게 하고 고도의 안정성을 특징으로 하는 형태로 약제학적 조성물을 제조하기 위해 특히 중요하다. 이러한 고도의 안정성이 달성되지 않는 경우, 활성 물질의 일정한 투여량을 보장할 수 없다.
본 발명의 목적은 활성 물질의 충분한 안정성을 보장하는, 티오트로피움을 함유하는 흡입 가능한 분말을 함유하는 흡입용 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 이의 안정성에 의해 (제조업자에 의해 각각의 캡슐 속으로 충전되는 활성 물질 및 분말 혼합물의 양, 및 흡입 과정에서 각각의 캡슐에 의해 방출되어 폐에 전달되는 활성 물질의 양과 관련하여) 계량 정확성이 높게 활성 물질을 방출시키는 흡입용 캡슐을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 캡슐을 완전히 비우면서 활성 물질을 투여할 수 있는 흡입용 캡슐을 제조하기 위한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 천공 특성 (perforation quality)이 양호하고 안정성이 양호하며 취성이 낮아서, 흡입 투여용으로 고안된 흡입기에 문제 없이 사용할 수 있는 흡입용 캡슐을 제조하기 위한 것이다.
놀랍게도, 본원에 이르러, 상기 문제들이 이후에 기재된 본 발명에 따르는 흡입용 캡슐 (소형 흡입기)에 의해 해결된다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따라 활성 물질인 티오트로피움을 분말 제제 형태로 함유하고 증가된 안정성을 특징으로 하는, 수분 함량이 감소된 특정 캡슐 재료로부터 제조된 흡입용 캡슐 (소형 흡입기 (inhalette))를 제공한다.
본 발명에 따르는 흡입용 캡슐 (소형 흡입기)은 흡입 가능한 분말로서 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 티오트로피움을 함유하는 캡슐로서, 캡슐 재료의 수분 함량이 감소됨을 특징으로 한다.
본 발명의 범위 내에서 감소된 수분 함량의 개념은 15% 미만의 TEWS 수분 함량과 동등한 것으로 정의된다.
본 발명의 범위 내에서 용어 TEWS 수분 함량은 TEWS에 의해 제조된 MW 2200 수분 측정장치를 사용하여 측정할 수 있는 수분 함량을 의미한다. 사용되는 측정 방법은 간접적인 방법이다. 수분 함량으로부터 유도된 활성 (제품 내에 함유된 수분에 의한 극초단파 흡수도)을 측정하고 극초단파 값으로서 나타낸다. 수분 함량 (단위: 중량%)을 측정하기 위해서는, 보정 샘플을 사용하여 장치를 보정해야 한다. 수득된 보정 곡선을 이후의 측정시 장치에 사용하여 계산한다. 수분 함량은 % 단위로 기재하고 메모리에 저장한다.
본 발명의 범위 내에서, 예를 들면, 할로겐 건조기를 TEWS 장치를 보정하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 TEWS 장치를 할로겐 건조기를 사용하여 보정하기 때문에, TEWS 수분 함량 (TEWS moisture content)의 개념은 할로겐 건조기 수분 함량 (halogen drier moisture content)의 개념과 동등한 것으로 간주될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 범위 내에서, 15%의 TEWS 수분 함량은 15%의 할로겐 건조기 수분 함량에 상응한다. TEWS 장치가 이의 작동 방식 때문에 수분 함량을 측정하는 상대적인 방법을 제공하는 반면, 할로겐 건조기는 캡슐 수분 함량에 대한 절대 값을 제공한다. 수분 함량은 할로겐 건조기에서의 중량 손실 기준으로 하여 측정한다. 캡슐을 가열하고, 이때 수분이 이탈한다. 캡슐을 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시킨 후, 결과를 판독한다. 초기 중량과 최종 중량 (단위: g) 간의 질량 차이가 캡슐의 수분 함량을 나타내며, 중량% 단위로 환산할 수 있다. 수분 함량을 측정할 때, TEWS 장치는 단지 실제 캡슐의 측정 곡선을 내부 보정 곡선과 비교한다. 할로겐 건조기 방법을 사용하여 절대적 수분 함량을 미리 측정한, 한정된 수분 함량을 갖는 캡슐을 사용하여 당해 보정 곡선을 기록한다. 이와 같이, 할로겐 건조기 방법을 사용하여 TEWS의 상대적 방법에 대한 절대적 수분 함량과의 상관 관계를 확립한다.
본 발명에 따르는 바람직한 흡입용 캡슐은 TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 12% 미만, 특히 바람직하게는 10% 이하이다.
본 발명의 범위 내에서 캡슐 재료는 흡입용 캡슐의 쉘의 원료를 의미한다. 캡슐 재료는 본 발명에 따라 젤라틴, 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산 및 합성 플라스틱으로부터 선택된다.
캡슐 재료로서 젤라틴을 사용하는 경우, 이는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 바람직하게는 PEG 3350, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, PEO-PPO (폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드) 블록 공중합체 및 다른 폴리알콜 및 폴리에테르로부터 선택된 다른 첨가제와 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 젤라틴은 특히 바람직하게는 PEG, 바람직하게는 PEG 3350과 혼합하여 사용한다. 본 발명에 따르는 젤라틴 캡슐은 PEG를 1 내지 10% (중량%), 바람직하게는 3 내지 8% 의 양으로 함유한다. 특히 바람직한 젤라틴 캡슐은 PEG를 4 내지 6%의 양으로 함유하고, 본 발명에 따라 가장 바람직한 PEG의 함량은 약 5%이다.
젤라틴 함유 캡슐 재료의 경우, 본 발명에 따르는 캡슐은 바람직하게는 TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 12% 미만, 특히 바람직하게는 10% 이하이다.
캡슐 재료로서 셀룰로스 유도체를 사용하는 경우, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 캡슐 재료로서 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 특히 바람직하게는 HPMC 2910을 사용한다. 캡슐 재료로서 셀룰로스 유도체를 사용하는 경우, TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 함량은 바람직하게는 8% 미만, 특히 바람직하게는 5% 미만이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로스 유도체로 이루어진 흡입용 캡슐을 건조시켜 TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 4% 미만, 특히 바람직하게는 2% 미만이 되게 한 후, 티오트로피움을 함유하는 흡입 가능한 분말로 충전시킨다.
캡슐 재료로서 합성 플라스틱을 사용하는 경우, 이들은 본 발명에 따라 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택된다. 본 발명에 따르는 흡입용 캡슐용으로 특히 바람직한 합성 플라스틱은 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트이다. 폴리에틸렌을 본 발명에 따르는 특히 바람직한 캡슐 재료 중의 하나로서 사용하는 경우, 밀도가 900 내지 1000kg/m3, 바람직하게는 940 내지 980kg/m3, 특히 바람직하게는 960kg/m3 (고밀도 폴리에틸렌)인 폴리에틸렌을 사용하는 것이 바람직하다. 캡슐 재료로서 합성 플라스틱을 사용하는 경우, TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 함량은 임의로 3% 미만, 임의로 1% 미만이다.
위에서 언급한 양태 중 한 양태에서 빈 캡슐을 제조한 후, 본 발명에 따르는 흡입용 캡슐을 티오트로피움을 함유하는 흡입 가능한 분말로 충전시킨다. 이것은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 충전하는 데 사용되는 흡입용 빈 캡슐을 선행 기술로부터 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 가능한 제조방법은 침지법, 블라스트 가압법 (blast pressure method), 사출 성형법, 압출 및 심교 성형법 (deep drawing)을 포함하며, 이들 모두 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 흡입용 캡슐을 제조할 때, 캡슐 재료가 활성 물질을 함유하는 흡입 가능한 분말로 충전되기 전에 이의 저장 또는 생산 결과로서 적합하게 감소된 수분 함량을 갖지 않는 경우, 빈 캡슐을 건조시킨다. 이러한 건조공정은 수분 함량이 본 발명에 따라 15% 이하의 TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 규격에 상응하는 수준에 도달할 때까지 수행한다.
본 발명의 범위 내에서 용어 흡입용 캡슐은 단어 소형 흡입기와 동의어인 것으로 간주해야 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티오트로피움 함유 흡입 가능한 분말을 함유하는 소형 흡입기 (흡입용 캡슐)를 제조하기 위한, TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 15% 미만임을 특징으로 하고 위에 언급한 캡슐 재료로 이루어질 수 있는 캡슐 의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 캡슐은 흡입용 빈 캡슐, 즉 흡입 가능한 분말을 함유하지 않은 캡슐을 의미하는 것으로 간주된다.
본 발명에 따라, 티오트로피움 함량이 0.001 내지 2%인 흡입 가능한 분말을 함유하는 흡입용 캡슐이 바람직하다. 티오트로피움 함량이 0.04 내지 0.8%, 바람직하게는 0.08 내지 0.64%, 특히 바람직하게는 0.16 내지 0.4%인 흡입 가능한 분말을 함유하는 흡입용 캡슐이 특히 바람직하다. 본 발명의 범위 내에서 티오트로피움의 함량에 대해 명시한 백분율은, 흡입 가능한 분말의 총량을 기준으로 한 중량%에 상응한다.
티오트로피움은 유리 암모늄 양이온을 의미한다. 짝이온 (음이온)은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 메틸설페이트일 수 있다. 이들 음이온 중에서 브로마이드가 바람직하다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 브롬화티오트로피움 함량이 0.0012 내지 2.41%임을 특징으로 하는 흡입 가능한 분말을 함유하는 소형 흡입기에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 브롬화티오트로피움을 0.048 내지 0.96%, 바람직하게는 0.096 내지 0.77%, 특히 바람직하게는 0.19 내지 0.48% 함유하는 흡입 가능한 분말을 사용하는 것이 특히 유리하다.
본 발명에 따르는 소형 흡입기에 함유되어 있는 흡입 가능한 분말은 바람직하게는 수화물 형태로 함유된 브롬화티오트로피움을 함유할 수 있다. 가장 바람직하게는 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 사용한다. 따라서, 본 발명은 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 0.0012 내지 2.5% 함유하는 흡입용 분말을 함유 하는 소형 흡입기에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 0.05 내지 1%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.5% 함유하는 흡입 가능한 분말을 함유하는 소형 흡입기가 특히 중요하다.
본 발명의 범위 내에서, 바람직하게는 용어 브롬화티오트로피움 일수화물은 실험 부분에 상술되어 있는 합성 방법으로 수득할 수 있는 특정의 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르는 흡입용 캡슐 (소형 흡입기) 속에 충전되는 흡입 가능한 분말은 활성 물질 뿐만 아니라, 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이는 평균 입자 크기가 균일 (예를 들면, 15 내지 80㎛)한 부형제 분획으로 이루어질 수 있거나, 평균 입자 크기가 15 내지 80㎛인 조악한 부형제와 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 미세한 부형제와의 혼합물을 임의로 나타낸다. 조악한 부형제 분획과 미세한 부형제 분획의 부형제 혼합물을 사용하는 경우, 전체량의 부형제 중의 미세한 부형제의 비율은 바람직하게는 1 내지 20%이다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따르는 흡입용 캡슐이 조악한 부형제 분획과 미세한 부형제 분획과의 혼합물로 이루어진 경우, 이들은 평균 입자 크기가 17 내지 50㎛, 가장 바람직하게는 20 내지 30㎛인 조악한 부형제와 평균 입자 크기가 2 내지 8㎛, 가장 바람직하게는 3 내지 7㎛인 미세한 부형제를 함유한다. 본원에 사용된 용어 평균 입자 크기는 건식 분산법 (dry dispersion method)을 사용하여 레이저 회절계로 측정한 용적 분포로부터 50%에 해당하는 값을 나타낸다. 전체 부형제 중 미세한 부형제의 비율이 3 내지 15%, 가장 바람직하게는 5 내지 10%인 본 발 명에 따르는 소형 흡입기 제조용 흡입 가능한 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 범위 내에서 기재된 백분율은 항상 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 범위 내에서 혼합물을 언급하는 경우, 이는 명백히 한정된 성분들을 함께 혼합하여 수득한 혼합물을 의미한다. 따라서, 조악한 부형제와 미세한 부형제와의 부형제 혼합물을 언급하는 경우, 이는 조악한 부형제 성분과 미세한 부형제 성분만을 혼합하여 수득한 혼합물만을 의미한다.
부형제 분획은 화학적으로 동일하거나 화학적으로 상이한 물질로 이루어질 수 있는 반면, 부형제 분획이 동일한 화학적 화합물로 이루어진 흡입 가능한 분말이 바람직하다.
조악한 부형제 분획과 미세한 부형제 분획과의 혼합물을 부형제로서 사용하는 경우, 이들은 또한 화학적으로 동일하거나 화학적으로 상이한 물질로 이루어질 수 있는 반면, 조악한 부형제 분획과 미세한 부형제 분획이 동일한 화학적 화합물로 이루어진 흡입 가능한 분말이 바람직하다.
본 발명에 따르는 소형 흡입기에 사용되는 흡입 가능한 분말을 제조하는 데 사용할 수 있는 생리학적으로 허용되는 부형제의 예는, 예를 들면, 단당류 (예를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류 (예를 들면, 락토스, 사카로스 또는 말토스), 올리고당 및 다당류 (예를 들면, 덱스트란), 폴리알콜 (예를 들면, 소르비톨, 만니톨 또는 크실리톨), 염 (예를 들면, 염화나트륨 또는 탄산칼슘) 또는 이들 부형제들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 단당류 또는 이당류를 사용하는 반면, 특히 수화물 형태 (이로 제한되는 것은 아님)의 락토스 또는 글루코스를 사용 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 흡입용 캡슐은, 예를 들면, WO 제94/28958호에 기재된 바와 같은 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 소형 흡입기를 사용하는 데 특히 바람직한 흡입기를 도 1에 확대하여 나타내었다.
캡슐로부터 분말화된 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 흡입기 (Handihaler)는 2개의 창 (2)을 포함하는 하우징 (1), 공기 흡입구가 존재하고 캡슐 챔버 (6)에 연결되어 있는 덱 (deck) (3) (캡슐 챔버에는 스프링 (8)으로 이동 가능한 계수기 및 2개의 예리한 핀 (7)이 설치되어 있는 누름 버튼 (9)이 제공되어 있다), 및 손톱으로 가볍게 쳐서 개방 또는 폐쇄시킬 수 있는, 스핀들 (10)을 통해 하우징 (1), 덱 (3) 및 덮개 (11)에 연결되어 있는 마우스피스 (mouthpiece) (12)를 특징으로 한다. 캡슐 챔버는 여과기 (5)에 의해 폐쇄 분리된다. 여과기는 마우스피스 (12)에 고정된 여과기 홀더 (holder)에 의해 유지된다.
본 발명에 따르는 흡입용 캡슐은 흡입용 캡슐당 흡입 가능한 분말을 2 내지 50mg, 바람직하게는 4 내지 25mg의 양으로 함유할 수 있다. 이 경우, 이들은 티오트로피움을 1.2 내지 80㎍의 양으로 함유한다. 각각의 흡입용 캡슐이 흡입 가능한 분말을 특히 바람직한 양인 4 내지 6mg의 양으로 함유하는 경우, 각각은 티오트로피움을 1.6 내지 48㎍, 바람직하게는 3.2 내지 38.4㎍, 특히 바람직하게는 6.4 내지 24㎍의 양으로 함유한다. 예를 들면, 18㎍의 티오트로피움 함량은 약 21.7㎍의 브롬화티오트로피움 함량에 상응한다.
결과적으로, 본 발명에 따르는 흡입 가능한 분말을 3 내지 10mg 함유하는 흡입용 캡슐은 바람직하게는 브롬화티오트로피움을 1.4 내지 96.3㎍ 함유한다. 각각의 흡입용 캡슐 중에 흡입 가능한 분말이 바람직한 함량인 4 내지 6mg의 양으로 존재하는 경우, 각각의 캡슐 중의 브롬화티오트로피움의 함량은 1.9 내지 57.8㎍, 바람직하게는 3.9 내지 46.2㎍, 특히 바람직하게는 7.7 내지 28.9㎍이다. 예를 들면, 21.7㎍의 브롬화티오트로피움은 약 22.5㎍의 브롬화티오트로피움 일수화물에 상응한다.
결과적으로, 흡입 가능한 분말을 3 내지 10mg 함유하는 흡입용 캡슐은 바람직하게는 브롬화티오트로피움 일수화물을 1.5 내지 100㎍ 함유한다. 각각의 흡입용 캡슐 중에 흡입 가능한 분말이 바람직한 함량인 4 내지 6mg의 양으로 존재하는 경우, 각각의 캡슐 중의 브롬화티오트로피움 일수화물의 함량은 2 내지 60㎍, 바람직하게는 4 내지 48㎍, 특히 바람직하게는 8 내지 30㎍이다.
본 발명에 따르는 흡입용 캡슐은 본 발명의 목적에 따라 단일 투여량의 정확도의 견지에서 높은 균일화도를 특징으로 한다. 당해 정확도의 범위는 8% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 특히 바람직하게는 4% 미만이다.
본 발명에 따르는 흡입용 캡슐을 충전시키는 데 바람직하게 사용되는 흡입 가능한 분말은 아래에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
출발 물질을 계량한 후, 사용되는 부형제가 조악한 분획과 미세한 분획의 혼합물인 경우, 다음 단계는 부형제의 혼합물을 제조하는 것이다. 사용되는 부형제가 평균 입자 직경이 균일한 분획인 경우 (예를 들면, 15 내지 80㎛), 당해 제1 단 계를 생략할 수 있다. 이어서, 부형제, 가능하게는 부형제 혼합물 및 활성 물질로부터 흡입 가능한 분말을 제조한다. 본 발명에 따르는 TEWS 또는 할로겐 건조기 수분 함량의 최대 허용되는 수준에 도달할 때까지 본 발명에 따르는 흡입용 캡슐을 건조시킨 후, 티오트로피움을 함유하는 흡입 가능한 분말로 충전한다. 이어서, 분말로 충전된 흡입용 캡슐을 당해 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조한다.
이후에 기재되어 있는 제조방법에서, 위에 언급된 성분들을 위에 언급된 흡입 가능한 분말 조성물 중의 중량을 기준으로 한 양으로 사용한다.
조악한 부형제 분획과 미세한 부형제 분획의 혼합물을 부형제로서 사용하는 경우, 조악한 부형제 분획과 미세한 부형제 분획을 적합한 혼합 용기에 넣는다. 바람직하게는 당해 두 가지 성분을 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 과립화 체 (granulating seive)를 사용하여 가한다. 바람직하게는, 조악한 부형제 분획을 혼합 용기에 먼저 넣은 후, 미세한 부형제 분획을 가한다. 혼합 공정 동안, 당해 두 가지 성분을 바람직하게는 배치식으로 가하고, 이 때 조악한 부형제 일부를 먼저 넣은 후, 미세한 부형제와 조악한 부형제를 교대로 가한다. 부형제 혼합물을 제조할 때 당해 두 가지 성분을 교대 층으로 체질하여 투입하는 것이 특히 바람직하다. 당해 두 가지 성분을 바람직하게는 각각 15 내지 45개 층, 가장 바람직하게는 20 내지 40개 층으로 교대로 체질하여 투입한다. 당해 두 가지 부형제의 혼합은 이들 성분을 계속 첨가하면서 수행할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 일단 당해 두 가지 성분이 한층씩 체질되어 투입되면 혼합을 단지 한번 수행한다.
물론, 당해 단계는 입자 크기가 균일한 부형제 분획 (예를 들면, 평균 입자 직경 15 내지 80㎛)을 사용하는 경우에는 생략된다.
이어서, 부형제, 임의로 부형제 혼합물 및 활성 물질을 적합한 혼합 용기에 넣는다. 사용된 활성 물질은 평균 입자 직경이 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 바람직하게는 당해 두 가지 성분을 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 과립화 체를 사용하여 가한다. 바람직하게는, 부형제 혼합물을 혼합 용기에 먼저 넣은 후, 활성 물질을 가한다. 혼합 공정 동안, 당해 두 가지 성분을 바람직하게는 배치식으로 가한다. 당해 부형제 혼합물을 제조할 때 당해 두 가지 성분을 교대 층으로 체질하는 것이 특히 바람직하다. 당해 두 가지 성분을 바람직하게는 25 내지 65개 층, 가장 바람직하게는 30 내지 60개 층으로 교대로 체질하여 투입한다. 부형제와 활성 물질과의 혼합은, 당해 두 가지 성분을 계속 첨가하면서 수행할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 일단 당해 두 가지 성분이 한층씩 체질되어 투입되면 혼합을 단지 한번 수행한다.
이렇게 수득된 분말 혼합물을 임의로 1회 가하거나 반복적으로 과립화 체를 사용한 후 추가의 혼합 공정을 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 흡입용 캡슐을 위의 방법으로 수득된 브롬화티오트로피움을 함유하는 흡입 가능한 분말로 충전한 후, 아래에 기재된 건조방법으로 처리한다.
충전된 캡슐을 제1 단계 (건조 단계)에서 0.5 내지 10시간, 바람직하게는 1.5 내지 7시간, 바람직하게는 2 내지 5.5시간, 특히 바람직하게는 약 2.5 내지 4.5시간 동안, 약 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃, 특히 바람직하게는 약 25 내지 35℃에서 상대 습도 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 특히 바람직하게는 약 5 내지 15%에 노출시킨다. 본 발명의 범위 내에서 상대 습도는 해당 온도에서의 수증기압에 대한 부분 수증기압의 비율을 의미한다. 이후의 제2 단계 (평형 단계)에서 캡슐을 0.5 내지 10시간, 바람직하게는 1.5 내지 7시간, 바람직하게는 2 내지 5.5시간, 특히 바람직하게는 약 2.5 내지 4.5시간 동안, 약 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃, 특히 바람직하게는 약 25 내지 35℃에서 상대 습도 35% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 특히 바람직하게는 약 10 내지 20%에 노출시킨다. 이어서, 앞 단계들에서의 온도가 주위 온도 (즉 23℃)보다 높은 수준으로 조정되는 경우, 냉각 단계를 임의로 수행한다. 당해 냉각 단계 동안, 캡슐을 0.1 내지 6시간, 바람직하게는 0.5 내지 4시간, 바람직하게는 0.75 내지 2.5시간, 특히 바람직하게는 약 1 내지 2시간 동안, 약 23℃의 온도에서 상대 습도 35% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 특히 바람직하게는 약 10 내지 20%에 노출시킨다. 특히 바람직한 양태에서, 평형 단계에서 상대 습도에 대해 설정된 값과 냉각 단계에서 상대 습도에 대해 설정된 값은 동일하다.
본 발명의 범위 내에서 용어 활성 물질이 사용되는 경우, 이는 티오트로피움을 의미하는 것이다. 본 발명에 따라, 유리 암모늄 양이온인 티오트로피움은 짝이온으로서 음이온을 함유하는 염 (티오트로피움 염) 형태의 티오트로피움을 의미한다. 본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있는 티오트로피움 염은 티오트로피움 이외 에, 짝이온 (음이온)으로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 메틸 설페이트를 포함하는 화합물이다. 본 발명의 범위 내에서, 모든 티오트로피움 염 중 브롬화티오트로피움이 바람직하다. 본 발명의 범위 내에서 브롬화티오트로피움은 항상 브롬화티오트로피움의 모든 가능한 무정형 및 결정성 개질물을 의미하는 것으로 생각되어야 한다. 이들은, 예를 들면, 이들의 결정성 구조 중에 용매 분자를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라, 브롬화티오트로피움의 모든 결정성 개질물 중, 물을 포함하는 것 (수화물)이 바람직하다. 본 발명의 범위 내에서 브롬화티오트로피움 일수화물을 사용하는 것이 특히 바람직하며, 이들은 이후에 상세하게 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 티오트로피움을 함유하는 흡입용 캡슐을 제조하기 위해서, 무엇보다도 티오트로피움을 약제학적 목적으로 사용할 수 있는 형태로 제조해야 한다. 이를 위해, 바람직하게는 브롬화티오트로피움 (이는 EP 제418 716 A1호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다)에 또 다른 결정화 단계를 수행한다.
반응 조건 및 사용하는 용매에 따라, 상이한 결정 개질물이 수득된다. 본 발명에 따르는 흡입용 캡슐을 제조하기 위해, 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 사용하는 것이 특히 적합한 것으로 입증되었다.
아래의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이며, 실시예에 의해 본 발명의 범위가 이후에 기재된 양태로 제한되는 것은 아니다.
출발 물질
아래의 실시예에서, 부형제로서 락토스-일수화물 (200M)을 사용한다. 이는, 예를 들면, 상품명 파마토스 (Pharmatose) 200M [제조사: 메스르스 DMV 인터나티오날 (Messrs DMV International) (네덜란드 베그헬 5460 소재)]으로서 시판중이다.
아래의 실시예에서, 부형제 혼합물을 사용하는 경우, 조악한 부형제로서 락토스-일수화물 (200M)을 또한 사용한다. 이는, 예를 들면, 상품명 파마토스 200M [제조사: 메스르스 DMV 인터나티오날 (네덜란드 베그헬 5460 소재)]으로서 시판중이다.
아래의 실시예에서, 부형제 혼합물을 사용하는 경우, 미세한 부형제로서 락토스-일수화물 (5㎛)을 사용한다. 이는 통상적인 방법 (마이크론화 (micronsing))으로 락토스-일수화물 (200M)으로부터 수득할 수 있다. 락토스-일수화물 (200M)은, 예를 들면, 상품명 파마토스 200M [제조사: 메스르스 DMV 인터나티오날 (네덜란드 베그헬 5460 소재)]으로서 시판중이다.
결정성 브롬화티오트로피움 일수화물의 제조
브롬화티오트로피움 15.0kg을 적합한 반응 용기 중의 물 25.7kg에 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 일정한 온도에서 교반한다. 물로 습윤화된 활성탄 (0.8kg)을 물 4.4kg에 현탁시키고, 당해 혼합물을 브롬화티오트로피움을 함유하는 용액에 가한 후, 물 4.3kg으로 세정한다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 80 내지 90℃에서 15분 이상 동안 교반한 후, 가열된 여 과기를 통해, 외부 온도 70℃로 예열한 장치 속으로 여과한다. 여과기를 물 8.6kg으로 세정한다. 장치의 내용물을 매 20분당 3 내지 5℃씩 냉각시켜 온도가 20 내지 25℃가 되게 한다. 냉각수를 사용하여 당해 장치를 추가로 10 내지 15℃로 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반함으로써 결정화 공정을 완료시킨다. 흡인 건조기를 사용하여 결정을 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 9ℓ의 냉각수 (10 내지 15℃) 및 냉각 아세톤 (10 내지 15℃)으로 세척한다. 수득된 결정을 질소 유동하에 25℃에서 2시간 동안 건조시킨다.
수득량: 브롬화티오트로피움 일수화물 13.4kg (이론치의 86%)
위에 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있는 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 DSC (시차 주사 열량계)로 조사한다. DSC 도표에 2개의 특징적인 피크가 나타난다. 첫 번째 50 내지 120℃ 사이의 비교적 넓은 흡열 피크는, 브롬화티오트로피움 일수화물의 무정형으로의 탈수에 기인한다. 두 번째 230±5℃에서의 비교적 급격한 흡열 피크는 당해 물질의 용융에 기인한다. 당해 데이타는 메틀러 (Mettler) DSC 821을 사용하여 수득하고 메틀러 스타 (STAR) 소프트웨어 팩키지를 사용하여 평가한다. 데이타를 가열 속도 10K/분으로 기록한다.
본 발명에 따르는 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 IR 분광법으로 특성화한다. 데이타는 니콜레트 FTIR 분광계 (Nicolet FTIR spectrometer)를 사용하여 수득하고 니콜레트 옴닉 (OMNIC) 소프트웨어 팩키지 (버젼 3.1)를 사용하여 평가한다. KBr 300mg 중에 브롬화티오트로피움 일수화물 2.5μmol을 사용하여 측정한다.
아래의 표는 IR 스펙트럼의 몇가지 필수적인 밴드를 나타낸다.
파수(cm-1) 귀인(attribution) 진동 유형
3570, 410 O-H 연장된 진동(elongated oscillation)
3105 아릴 C-H 연장된 진동
1730 C=O 연장된 진동
1260 에폭사이드 C-O 연장된 진동
1035 에스테르 C-OC 연장된 진동
720 티오펜 환형 진동(cyclic oscillation)
위의 방법으로 수득되는 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물은 단결정 X선 구조 분석에 따르면 다음의 크기를 갖는 단순 단사정계 (monoclinic) 셀을 갖는다: a = 18.0774Å. b = 11.9711Å, c = 9.9321Å, β = 102.691°, V = 2096.96Å3. 이들 데이타는 단색 구리 Kα 방사선을 사용하여 AFC7R-4-서킷 디프랙토미터 (circuit diffractometer) [리가쿠 (Rigaku)] 상에서 수집한다. 결정 구조의 구조적 용해 및 정제 (refinement)는 직접적인 방법 (SHELXS86 프로그램) 및 FMLQ-정제 (TeXsan 프로그램)로 구한다.
이렇게 하여 수득된 결정성 브롬화티오트로피움 일수화물을 공지된 방법으로 마이크론화하여 본 발명에 따르는 규격에 상응하는 평균 입자 크기 형태로 활성 화합물을 제조한다.
본 발명에 따르는 제형의 각종 성분들의 평균 입자 크기를 측정하는 방법은 아래에 기재되어 있다.
(A) 미분된 락토스의 입자 크기 측정:
측정 장치 및 설정:
장치를 제조업자의 지시에 따라 작동시킨다.
측정 장치: HELOS 레이저-디프랙션 스펙트로미터 (Laser-diffraction spectrometer) [심파텍 (SympaTec)]
분산 유니트: 흡인 깔때기가 장착된 RODOS 드라이 디스펜서 (심파텍)
샘플 양: 100mg으로부터
제품 공급: 비브리 바이브레이팅 채널 (Vibri Vibrating channel) (메스르스. 심파텍)
진동 채널의 진동수: 40%로부터 100%까지
샘플 공급 시간: 1 내지 15초 (100mg의 경우)
초점 길이: 100mm (측정 범위: 0.9 내지 175㎛)
측정 시간: 약 15초 (100mg의 경우)
주기 시간: 20ms
출발/종료 시점: 채널 28 상에서 1%
분산 기체: 압축 공기
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HRLD
샘플 제조/제품 공급:
시험 물질 100mg 이상을 1장의 카드 상에서 계량한다. 또 다른 1장의 카드 를 사용하여 큰 덩어리를 모두 부순다. 이어서, 분말을 진동 채널의 앞쪽 절반 (앞쪽 말단으로부터 약 1cm 지점에서 시작)에 걸쳐서 미세하게 뿌린다. 측정 개시 후, 진동 채널의 진동수를 (측정 종료까지) 약 40%로부터 100%로 변화시킨다. 전체 샘플을 공급하는 데 걸리는 시간은 10 내지 15초이다.
(B) 미분된 브롬화티오트로피움 일수화물의 입자 크기 측정
측정 장치 및 설정:
장치를 제조업자의 지시에 따라 작동시킨다.
측정 장치: 레이저 디프랙션 스펙트로미터 (HELOS) (심파텍)
분산 유니트: 흡인 깔때기가 장착된 RODOS 드라이 디스펜서 (심파텍)
샘플 양: 50 내지 400mg
제품 공급: 비브리 바이브레이팅 채널 (메스르스. 심파텍)
진동 채널의 진동수: 40%로부터 100%까지
샘플 공급 시간: 15 내지 25초 (200mg의 경우)
초점 길이: 100mm (측정 범위: 0.9 내지 175㎛)
측정 시간: 약 15초 (200mg의 경우)
주기 시간: 20ms
출발/종료 시점: 채널 28 상에서 1%
분산 기체: 압축 공기
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HRLD
샘플 제조/제품 공급:
시험 물질 약 200mg을 1장의 카드 상에서 계량한다. 또 다른 1장의 카드를 사용하여 큰 덩어리를 모두 부순다. 이어서, 분말을 진동 채널의 앞쪽 절반 (앞쪽 말단으로부터 약 1cm 지점에서 시작)에 걸쳐서 미세하게 뿌린다. 측정 개시 후, 진동 채널의 진동수를 (측정 종료까지) 약 40%로부터 100%로 변화시킨다. 샘플을 가능한 한 연속적으로 공급해야 한다. 그러나, 제품의 양은 적합한 분산이 달성될 수 있을 정도로 작아야 한다. 예를 들면, 200mg의 경우, 전체 샘플을 공급하는 데 걸리는 시간은 약 15 내지 25초이다.
(C) 락토스 200M의 입자 크기 측정:
측정 장치 및 설정:
장치를 제조업자의 지시에 따라 작동시킨다.
측정 장치: 레이저 디프랙션 스펙트로미터 (HELOS) (심파텍)
분산 유니트: 흡인 깔때기가 장착된 RODOS 드라이 디스펜서 (심파텍)
샘플 양: 500mg
제품 공급: 비브리 바이브레이팅 채널 (메스르스. 심파텍)
진동 채널의 진동수: 18%로부터 100%까지
초점 길이 (1): 200mm (측정 범위: 1.8 내지 350㎛)
초점 길이 (2): 500mm (측정 범위: 4.5 내지 875㎛)
측정 시간: 10초
주기 시간: 10ms
출발/종료 시점: 채널 19 상에서 1%
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HRLD
샘플 제조/제품 공급:
시험 물질 약 500mg을 1장의 카드 상에서 계량한다. 또 다른 1장의 카드를 사용하여 큰 덩어리를 모두 부순다. 이어서, 분말을 진동 채널의 깔때기로 옮긴다. 진동 채널과 깔때기 사이에 1.2 내지 1.4mm의 간격을 둔다. 측정 개시 후, 진동 채널의 진폭 설정을, 제품 유동이 연속적으로 될 때까지 0%로부터 40%로 증가시킨다. 이어서, 진폭을 약 18%로 감소시킨다. 측정 종료까지 진폭을 100%로 증가시킨다.
장치
예를 들면, 아래의 기계 및 장치를 사용하여 흡입 가능한 분말을 제조할 수 있다.
혼합 용기 또는 분말 혼합기: 기로휠 믹서 (Gyrowheel mixer) 200L; 유형: DFW80N-4; 제조사: 메스르스 엥겔스만 (Messrs Engelsmann) (독일 데-67059 루드빅샤펜 소재)
과립화 체: 콰드로 코밀 (Quadro Comil); 유형: 197-S; 제조사: 메스르스 요이스텐 운트 케텐바움 (Messrs Joisten & Kettenbaum) (독일 데-51429 베르기슈-글라트바흐 소재)
TEWS 수분 함량을 측정하기 위해 아래의 장치를 제조업자의 지시에 따라 사용한다.
TEWS 수분 함량 측정용 장치:
제조사: 메스르스 TEWS 엘렉트로닉 (Messrs TEWS Elektronik) (독일 함부르크 소재)
유형: MW 2200
측정 범위: 수분 함량 1 내지 85%
측정 정확도: 선택된 측정 범위의 최종 값의 1%
주요 연결: 220V +/- 10%, 50 내지 60HZ
TEWS 장치를 적용시킬 뿐만 아니라 할로겐 건조기 수분 함량을 측정하기 위해, 아래의 장치를 제조업자의 지시에 따라 사용한다.
할로겐 건조기 수분 함량 측정용 장치:
메틀러 할로겐 드라이어 (Mettler halogen drier) HR 73; 제조사: 메스르스 메틀러-톨레도 (Messrs Mettler-Toledo) (독일 데-35396 기쎈 소재)
아래의 장치를 사용하여 티오트로피움을 함유하는 흡입용 분말로 빈 캡슐을 충전시킨다.
캡슐 충전 장치:
MG2, 유형 G100, 제조사: MG2 S.r.I (이탈리아 아이-40065 피안 디 마시나 디 피아노로 (BO) 소재)
실시예 1:
1.1: 부형제 혼합물:
흡입용 락토스 일수화물 (200M) 31.82kg을 조악한 부형제 성분으로서 사용한다. 락토스 일수화물 (5㎛) 1.68kg을 미세한 부형제 성분으로서 사용한다. 수득된 부형제 혼합물 33.5kg 중 미세한 부형제 성분의 비율은 5%이다.
흡입용 락토스 일수화물 (200M) 약 0.8 내지 1.2kg을 메쉬 크기가 0.5mm인 적합한 과립화 체를 통해 적합한 혼합 용기에 가한다. 약 0.05 내지 0.07kg의 배치의 락토스 일수화물 (5㎛)과 0.8 내지 1.2kg의 배치의 흡입용 락토스 일수화물 (200M)의 교대 층을 체질하여 투입한다. 흡입용 락토스 일수화물 (200M) 및 락토 스 일수화물 (5㎛)을 각각 31개 층 및 30개 층으로 가한다 (허용 오차: ±6개 층).
이어서, 체질하여 투입한 성분들을 함께 혼합한다 (900rpm에서 혼합).
1.2: 최종 혼합물:
부형제 혼합물 (1.1) 32.87kg 및 미분화된 브롬화티오트로피움 일수화물 0.13kg을 사용하여 최종 혼합물을 제조한다. 수득된 흡입 가능한 분말 33.0kg 중의 활성 물질의 함량은 0.4%이다.
평균 입자 크기가 균일한 부형제 분획을 부형제로서 사용하는 경우, 락토스 일수화물 (200M) 32.87kg만을 사용하여 동일한 방법을 수행한다. 이 경우, 당연히 단계 1.1이 생략된다. 부형제 또는 부형제 혼합물 (1.1) 약 1.1 내지 1.7kg을 메쉬 크기가 0.5mm인 적합한 과립화 체를 통해 적합한 혼합 용기에 가한다. 이어서, 약 0.003kg의 배치의 브롬화티오트로피움 일수화물 및 0.6 내지 0.8kg의 배치의 부형제 또는 부형제 혼합물 (1.1)의 교대 층을 체질하여 투입한다. 부형제 또는 부형제 혼합물 및 활성 물질을 각각 47개 층 또는 45개 층으로 가한다 (허용 오차: ±9개 층).
이어서, 체질하여 투입한 성분들을 함께 혼합한다 (900rpm에서 혼합). 최종 혼합물을 과립화 체를 통해 2회 이상 통과시킨 후 혼합한다 (900rmp으로 혼합).
실시예 2:
아래의 조성을 갖는 흡입용 캡슐 (소형 흡입기)을 실시예 1에 따라 수득한 혼합물을 사용하여 제조했다:
브롬화티오트로피움 일수화물 0.0225mg
락토스 일수화물 (200M) 5.2025mg
락토스 일수화물 (5㎛) 0.2750mg
경질 젤라틴 캡슐 (PEG 3350: 5%; TEWS 수분: 9%) 49.0mg
총량: 54.5mg
실시예 3:
흡입용 캡슐:
브롬화티오트로피움 일수화물 0.0225mg
락토스 일수화물 (200M) 4.9275mg
락토스 일수화물 (5㎛) 0.5500mg
경질 젤라틴 캡슐 (PEG 3350: 5%; TEWS 수분: 9%) 49.0mg
총량: 54.5mg
캡슐을 제조하는 데 필요한 흡입 가능한 분말은 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 4:
흡입용 캡슐:
브롬화티오트로피움 일수화물 0.0225mg
락토스 일수화물 (200M) 5.2025mg
락토스 일수화물 (5㎛) 0.2750mg
HPMC (TEWS 수분: 2% 미만) 49.0mg
총량: 54.5mg
캡슐을 제조하는 데 필요한 흡입 가능한 분말은 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 5:
흡입용 캡슐:
브롬화티오트로피움 일수화물 0.0225mg
락토스 일수화물 (200M) 5.2025mg
락토스 일수화물 (5㎛) 0.2750mg
폴리에틸렌 (TEWS 수분: 1% 미만) 100.0mg
총량: 105.5mg
캡슐을 제조하는 데 필요한 흡입 가능한 분말은 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 6:
흡입용 캡슐:
브롬화티오트로피움 일수화물 0.0225mg
락토스 일수화물 (200M) 5.4775mg
폴리에틸렌 (TEWS 수분: 1% 미만) 100.0mg
총량: 105.5mg
캡슐을 제조하는 데 필요한 흡입 가능한 분말은 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 7:
아래의 조성을 갖는 흡입용 캡슐 (소형 흡입기)을 실시예 1에 따라 수득한 혼합물을 사용하여 제조했다:
브롬화티오트로피움 일수화물 0.0225mg
락토스 일수화물 (200M) 5.2025mg
락토스 일수화물 (5㎛) 0.2750mg
경질 젤라틴 캡슐 (PEG 3350: 5%) 49.0mg
총량: 54.5mg
아래의 방법을 사용하여 공기-조절된 챔버에서 적합한 기후 조건하에 당해 캡슐을 수분 함량이 약 8.7% (TEWS 극초단파 수분 측정장치로 측정)가 되도록 조정한다. 먼저 건조 단계를 수행한 후, 이른바 평형 단계를 수행한다. 최종적으로 캡슐에 대해 이른바 냉각 단계를 수행한다. 이어서, 이렇게 하여 건조시킨 캡슐을 상응하는 저장 포장지 등에 이후에 직접 포장한다.
공정 데이타
기후 조건을 아래의 등급화된 값으로 설정한다:
건조 단계: 30℃, 상대 습도 10%, 3.5시간
평형 단계: 30℃, 상대 습도 16%, 3.5시간
냉각 단계: 23℃, 상대 습도 16%, 1.5시간
본 발명의 범위 내에서 상대 습도는 해당 온도에서의 수증기압에 대한 부분 수증기압의 비율을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 평균 입자 크기는 용적 분포의 50%의 입자가, 명시된 값과 동일하거나 그 보다 작은 입자 크기를 갖는 값 (단위: ㎛)을 의미한다. 전체 입자 크기 분포를 측정하는 방법으로서 레이저 회절/건식 분산법이 사용된다.
도 1은 본 발명에 따르는 소형 흡입기를 사용하는 데 특히 바람직한 흡입기를 확대한 도이다.

Claims (13)

  1. 흡입 가능한 분말로서 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 티오트로피움을 함유하고, 캡슐 재료가 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산 및 합성 플라스틱으로부터 선택되며, 캡슐 재료의 TEWS 수분 함량 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 15% 미만임을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 캡슐 재료가, 셀룰로스 유도체인 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스로부터 선택됨을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  3. 제2항에 있어서, 캡슐 재료가, TEWS 수분 함량 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 8% 미만임을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  4. 제1항에 있어서, 캡슐 재료가, 합성 플라스틱인 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  5. 제4항에 있어서, 캡슐 재료가, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  6. 제4항에 있어서, 캡슐 재료가, TEWS 수분 함량 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 3% 미만임을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입 가능한 분말이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 티오트로피움을 0.001 내지 2 중량% 함유함을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  8. 제7항에 있어서, 부형제가 평균 입자 크기가 15 내지 80㎛인 조악한 부형제와 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 미세한 부형제와의 혼합물로 이루어지고, 전체량의 부형제 중의 미세한 부형제의 비율이 1 내지 20 중량% 임을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  9. 제8항에 있어서, 티오트로피움이, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 메틸설페이트 형태로 존재함을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입 가능한 분말을 투여하기에 적합한 흡입기에 사용하기 위한 흡입용 캡슐.
  11. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 티오트로피움을 함유하는 흡입용 캡슐을 제조하기 위한, TEWS 수분 함량 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 15% 미만이고 캡슐 재료가 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산 및 합성 플라스틱으로부터 선택됨을 특징으로 하는 빈 캡슐.
  12. 제3항에 있어서, 캡슐 재료가, TEWS 수분 함량 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 5% 이하임을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
  13. 제6항에 있어서, 캡슐 재료가, TEWS 수분 함량 또는 할로겐 건조기 수분 함량이 1% 이하임을 특징으로 하는 흡입용 캡슐.
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