TWI327921B - Capsules for inhalation - Google Patents

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TWI327921B TW091111706A TW91111706A TWI327921B TW I327921 B TWI327921 B TW I327921B TW 091111706 A TW091111706 A TW 091111706A TW 91111706 A TW91111706 A TW 91111706A TW I327921 B TWI327921 B TW I327921B
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inhalation
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bromide
anticholinergic
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TW091111706A
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Hochrainer Dieter
Bechtold-Peters Karoline
Michael Trunk
Michael Walz
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Boehringer Ingelheim Pharma
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1327921 A7 B7 五、發明説明（！） 發明之領域 本發明係關於由具有降低水分含量的特定膠囊材料組成 的吸入用膠囊，其含有活性物質抗膽鹼藥溴化物 (tiotropium)於粉末的配製品形式且特徵為增加的安定性。 發明之背景 由歐洲專利申請案EP 418 716 A1中已知抗膽鹼藥溴化物 漠化物（tiotropium bromide)，具有下列化學結構： H3C、tCH:
抗膽鹼藥漠化物演化物（tiotropii^m bromijde)為具有長效之 高度有效的抗膽鹼製劑，其可使用來治療呼吸疾病，特別 是慢性阻塞性肺部疾病 COPD (chronic obstructive pulmonary disease)及氣喘。由抗膽驗藥（tiotropium)係指游離敍陽離子。 當治療上述疾病，+藉由吸入施用此活性物質為方便。除 了以定量喷霧劑及溶液的形式以吸入支氣管活性化合物服 用，也可將此等藥劑以含有活性物質的可吸入粉末的形式 服用。 在具有特別高效能的活性物質的情況中，每單一劑量僅 需少量活性物質以達到治療上理想的效果。在如此的情況 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 五、 發明説明（ 中，活性物質必須以適當賦 ^在特徵為特別高效能之活性八的粉末 要，以便確保服用的含量保持固兄—I其為特別重 為高度安定性形式之醫藥組合物 二以製備特徵 ，不能保證活性物質之一致劑量。，度…未達到 發明的目的為製備含有可吸入粉末之吸入用的膠囊， 性二有抗膽驗藥（細ropium)，保證此活性物質之充分安定 將一步目標在於吸入用膠囊其由於其安定性確保 =Γ以高計量準確性釋放(關於製造商塞入各谬囊内 =性物質及粉末混合物的量及於吸人過程及傳送至肺部由 各膠囊釋放的活性物質量）。 本發明也著手製備吸人用膠囊，其使活性物質能夠在完 全倒空膠囊時予以施用。 本發明進-步目標在於吸人用㈣，其具有良好的貫穿 特性與良好的安定性及低易碎性且因而可將其使用於設計 來施用的吸入器而無任何問起。 發明之詳細說明 意外地，現已發現上述問題由根據本發明於下文中說明 之吸入用膠囊解決。 根據本發明之吸入用膠囊為含有抗膽鹼藥（tiotropium)與 生理上可接受的賦形劑混合作為可吸入粉末，特徵為膠囊 材料具有降低的水份含量。 於本發明的範圍中，將降低的水份含量之觀念定義為相 -5- 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公 1327921 A7 ______B7 I、發明説明（3~) 當於TEWS水份量小於15% » 用詞TEWS水份量於本發明的範圍中意指利用由TEws製 造的MW2200水份測定裝置可測定之水份量。使用的測量方 法為間接方法。將來自水含量之作用（由含於產物中的水之 微波吸收）測量並指示為微波值。為了以重量百分比決定水 含量，裝置必須利用校正樣品校正。形成的校正曲線由裝 置使用於隨後的測量計算。得到水份量單位為％且儲存於記 憶體中* 例如’可使用，函素乾燥器來校正於本發明的範圍中的 TEWS裝置。因為利用鹵素乾燥器於本發明的範圍中將 TEWS裝置校正，將TEWS水份量的觀念視為相當於齒素乾 燥器水份含直之觀念。例如，於本發明的範圍中， 15%TEWS水份量相當於15〇/〇之鹵素乾燥器水份含量。然而 TEWS裝置由於其操作方法，代表測量水含量的相對方法， 函素乾燥β給予膠囊水份含量絕對值。水含量係決定於鹵 素乾燥器中的重量損失。將膠囊加熱，於是水逃脫。將膠 囊加熱至達到固定重量，而後將結果讀出。起始重量及最 終重量之質量差（單位為克）代表膠囊的水含量，可轉變成重 量百分比。當測量水含量，TEWS裝置僅比較實際膠囊的測 量曲線與内校正曲線。利用先前已利用鹵素乾燥器方法將 其絕對水含量測定之具有特定水含量膠囊將此等校正曲線 紀錄。以此方法’藉由鹵素乾燥器方法將TEWS相對方法與 絕對水含量的關係建立。 根據本發明之較佳吸入用較囊具有TEWS或齒素乾燥器水 -6- 本纸張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1327921 A7
份含量小於12%，特別佳為$ 10〇/〇。 於本發明的範圍内，由膠囊材料意指將吸入用較囊的殼 製作的材料《根據本發明膠囊材料係選自明膠、纖維素= 生物、澱粉、澱粉衍生物、甲殼質及合成塑膠。 Τ 若使用明膠作為膠囊材料，可將其與選自聚乙二醇（pEG， P〇lyethyleneglyCol)(較佳為 PEG 335〇)、甘油、山梨糖醇、’ 丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多_類乏 其他添加劑混合使用。於本發明的範圍内，特別佳將明膠 與PEG(較佳為PEG 3350)混合使用。根據本發明明膠膠囊較 佳含有PEG量為1-1〇%(重量％)，較佳為3·8%。特別較佳的 明膠膠囊含有PEG量為4-6%，根據本發明約5%之pEG含量 為最佳。 在含明膠膠囊材料的情況中，根據本發明之較囊較佳具 有TEWS或齒素乾燥器水份含量小於12%，特別佳為各。 若使用纖維素衍生物作為膠囊材料，較佳使用羥丙基曱 基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素 '羥甲基纖維素及 經乙基纖維素。與此情況中，使用羥丙基甲基纖維素
(HPMC，hydroxypropylmethylcellulose)，特別較佳為HpMC 2910作為膠囊材料。當使用纖維素衍生物作為膠囊材料， TEWS或鹵素乾燥器水份含量較佳小於8%，特別較佳小於 5%。最佳的是，在裝填入含有抗膽鹼藥（ti〇tr〇pium)之可吸 入粉末前’將由纖維素衍生物組成的吸入用膠囊乾燥至 TEWS或函素乾燥器水份含量小於4%，特別較佳小於2%。 若使用合成塑膠作為膠囊材料，根據本發明較佳將此等 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉
裝 訂 1327921 A7
’ ^乙稀《碳酸酿、聚醋、聚丙稀及聚對苯二甲酸乙 根據本發明用於吸人用膠囊特別較佳合成塑膠為 聚碳㈣或聚對笨二甲酸乙二醇s§e若使用聚乙 稀作為根據本發明特別較佳膠囊材料其中之一，較佳使用 -有密度9GG及1GGG公斤/立方米之間，較佳為94㈣8〇公斤/ ^方米，特別是则公斤/立方米（高密度$乙稀）之聚乙烯。 :使用合成塑膠作為膠囊材料，TEWS或函素乾燥器水份含 里視情況小於3%，視情況小於ι%。 ，在已將工膠囊以上文中所提的具體實施例其中_者製備 後’將根據本發明之吸入用穋囊以含有抗膽驗藥 (Μ，—之可吸人粉末裝填。利用技藝中已知的方法可 將此兀成也可將待使用來裝填的空吸入用膠囊利用技藝 中已知的方法製備。例如’卩能的生產方法包括浸泡法' 爆破壓力A、喷射模塑法、擠出及深引伸，此等皆於本技 藝中為已知。 當製造根據本發明之吸人用膠囊，基本上若以含有活性 物質的可吸人时充填前之儲存或製造的、结果造成膠囊材 料已不具有適當降低的水份含量，將空膠囊乾燥。將乾燥 進行直到水份量達到.相當於根據本發明不λ於i 5%丁刪或 鹵素乾燥器水份含量之規格。 於本發明的範圍内，將用詞吸入用膠囊視為與字 同義。 在另一觀點中，本發明係關於特徵為TEWS或鹵素乾燥器 水份含量小於15。/。及可能由上述膠囊材料組成之朦囊，用以 • 8 - 本纸張尺度適用中固國家搮準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐）
1327921 第091111706號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 五、發明説明（6 ) 製備含有含抗膽鹼藥（tiotropium)之可吸入粉末之吸入用膠 囊。於本發明的範圍内，將用詞膠囊視為空的吸入用膠囊 之參考品。 根據本發明，含有具抗膽驗藥（tiotropium)含量0.001至2% 之可吸入粉末之吸入用膠囊為較佳。含有具抗膽鹼藥 (tiotropium)含量為 0.04至0.8%，較佳為 0.08 至 0.64%，特別 較佳為0.16至0.4%之可吸入粉末之吸入用膠囊為特別較佳 。於本發明範圍内關於抗膽驗藥漠化物（tiotropium)含量指 明的百分比相當於重量百分比，以可吸入粉末的總量為基 準。 由抗膽驗藥（tiotropium)意指游離敍陽離子。對應離子（陰 離子）可為氯離子、溴離子、碘離子、甲烷磺酸根、對甲苯 磺酸根或甲基硫酸根。此等陰離子中，溴離子為較佳。於 是，本發明較佳關於含有特徵為抗膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)含量0.0012-2.41 %之可吸入粉末之吸入用膠囊。 根據本發明，特別有利使用含有0.048及0.96%之間，較 佳0.096至0.77%，特別較佳0.19至0.48%抗膽鹼藥溴化物 (tiotropium bromide)之可吸入粉末。 包含於根據本發明吸入用膠囊中的可吸入粉末可含有抗 膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)，較佳以其水合物的形式 包含於其中。最佳使用結晶抗膽驗藥溴化物（tiotropium bromide)單水合物。於是本發明係關於含有0.0012-2.5%之 結晶抗膽鹼藥漠化物（tiotropium bromide)單水合物之吸入用 粉末之吸入用膠囊。根據本發明特別有意義的是吸入用膠 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
7 五、發明説明（ 囊，其含有具結晶抗膽鹼藥演化物(tiotr〇piumbr〇mide)單水 合物含量0.05至1% ’較佳為U至〇 8%，最佳為〇 2至〇外 之可吸入粉末。 於本發明的範圍内，較佳將任何關於用詞抗膽鹼藥溴化 物㈣tropium bromide)單水合物理解為關於特定結晶抗膽驗 樂漠化物（ti〇tr〇piumbromide)單水合物，其可由詳述於實驗 部分中的合成方法得到。 放入根據本發明吸入用膠囊之可吸入粉末除了活性物質 還含有至少-種賦形劑。此可由賦形劑部分組成，其為就 賦形劑平均顆粒大小而論一致（如i 5_8〇微米）或視情況表示 具有平均顆粒大小15至80微米之較粗賦形劑及具有平均顆 粒大小1至9微求之較細賦形劑混合物。若使用較粗及較細 賦形劑部分混合物，較細賦形劑在賦形劑總量中的比例較 佳為1至20%。 最佳的是，若根據本發明吸入用膠囊由較粗及較細賦形 劑部分混合物組成，其含有較粗賦形劑具有平均顆粒大小 17至50微米，最佳為2〇至3〇微米，及較細賦形劑具有平均 顆粒大小2至8微米，最佳為3至7微米。使用於此的詞組平 均顆粒大小代表利用乾分散法以雷射繞射儀測量的體積分 布之50%值。用來製備根據本發明吸入用膠囊之可吸入粉末 中較佳使用較細賦形劑在賦形劑總量中的比例較佳為3至 15 /。，最佳為5至1 〇〇/0 ^於本發明的範圍内所示之百分比恆 為重量百分比。 當於本發明的範圍内提及混合物，此恆意指藉由混合清 8 五、發明説明（ 楚界定的成分所得的現合物。於 形劑的賦形劑混合物，此僅可、 *提到較粗及較細職 份與及較細賦形劑成分而得的表藉由混合較粗賦形劑成 賦形劑部分可由化學上相同或:物: 可吸入粉末中由相同化合物 干：同物質組成，而 若使用較粗及較細賦形劑部成^形劑部分為較佳》 可由化學上相同或化學上 哲口物作為賦形劑，此等 由相同化合物組成之較粗 組成，而可吸入粉末中 較佳。 劑部分及較細賦形劑部分為. 可用來製備使用於根據本發明吸 末之生理上可接受的賦形劑實例包括/ #可吸入粉 萄糖或樹料酷）、雙黯（如乳撼’、列如」單醣=如葡 釀（如葡萄聚糖）、多元醇（如山梨糖醇麥牙糖）=及多 鹽類(如氯化納、碳酸㈣此等賦形劑彼此的= 的是，使用單-或雙醣，而使用二較佳 是(但非唯-)以其水合物形式。為了本發佳， 特別較佳賦形劑，而乳糖單水合物為最特別:: 圭的，乳糖為 w:二發明吸入用㈣利用說明於世界專利 用膠囊之特別較佳吸人器示於圖】中的分解圓Γ及 用來自膠囊吸入粉末狀醫藥組合物的吸 特徵為含有兩個視窗2的外殼卜1 aer 將其連接至膠囊室二:二广人口部分並 動的逆於彈菁8之按紐9,及連接至外殼!的開口 12 = 1327921 A7 B7 五、發明説明（ 及蓋子11經由軸10使其得以翻開或關上。由濾器5將膠囊室 隔離。藉由固定至開口 12的濾器支架將濾器支撐。 根據本發明吸入用膠囊每個吸入用膠囊可含有2至50毫克 ，較佳4至25毫克量之可吸入粉末.則其含有1.2及8〇微克 之間之抗膽鹼藥（tiotropium)。若各吸入用膠囊含有特別較 佳量之4至6毫克可吸入粉末，各含有1.6及48微克之間，較 佳3.2及38.4微克之間，特別較佳6.4及24微克之間之抗膽鹼 藥（tiotropium)。例如抗膽鹼藥溴化物（ti〇tr〇pium)含量〗8微 克相當於抗膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)含量約21.7微 克。 於是，含有3至10毫克可吸入粉末之吸入用膠囊根據本發 明較佳含有1.4及96.3微克之間的抗膽鹼藥溴化物 (tiotropium bromide)。在具有較佳含量4至6毫克可吸入粉末 於各吸入用膠囊中，各膠囊中抗膽鹼藥溴化物（ti〇tr〇pium bromide)的含量為1·9及57·8微克之間，較佳為3.9及46.2微 克之間’特別佳為7.7及28.9微克之間。例如抗膽鹼藥溴化 物（tiotropium bromide)含量21·7微克抗膽鹼藥溴化物 (tiotropium bromide)相當於抗膽鹼藥溴化物（ti〇tr〇pium bromide)單水合物含量約22.5微克。 於是’含有3至10毫克可吸入粉末之吸入用膠囊較佳含有 1.5及100微克之間的抗膽鹼藥溴化物（ti〇tr〇pium br〇mide)· 單水合物。在具有較佳含量4至6毫克可吸入粉末於各吸入 用膠囊中，各膠囊中抗膽鹼藥溴化物（ti〇tropium bn)mide> · 單水合物的含量為2及60微克之間’較佳為4及48微克之間 -12- 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明（；〇 ) ’特別佳為8及30微克之間。 根據本發明吸入㈣囊特徵根據本發明的目的為 劑量之準確性而論為高度均等。於此區域中此準確性 <8%，較佳為<6%，特別佳為<4%。 ·"' 較佳使用來充填根據本發明吸入用膠囊的可吸入 藉由下述方法得到。 可 在使用的賦形劑為較粗及較細賦形劑混合物的情況中， 在已將起始物秤出|，下一步為製備賦形劑混合物。若 用的賦形劑就平均顆粒大小而論為—致部分（如！ $的 ’可將此第一步省略。 而後將可吸入粉末由賦形劑（可能為賦形劑的混合物）及活 性物質製備。以含抗膽鹼藥(ti〇tr〇pium)之可吸入粉末充填 前，先將根據本發明吸入用膠囊乾燥直到達到根據本發明 最大可允許量之TEWS或函素乾燥器水份含量。而後利用技 藝中已知方法產生經粉末充填的吸入用膠囊。 在下文中說明的製備方法中，將上述成分以說明於上述 可吸入粉末組合物之重量使用β 若使用較粗及較細賦形劑部分之混合物作為賦形劑，將 較粗及較細賦形劑部分置於適當混合容器中。較佳利用具 有篩孔大小0·1至2毫米，較佳為0.3至1毫米，最佳為0·3至 〇,6微米之粒化筛子將兩種成分加入。較佳的是，首先將較 粗賦$劑放入，而後將較細賦形劑部分加入至混合容器中 。於此混合過裎中，較佳將兩種成分分批加入，先將一些 較粗賦形劑放入而後交替將較細及較粗賦形劑加入。當產 五、發明説明q 生賦形劑混合物以交替層於兩種成分 較佳將兩種成分各交替地於15至45，最佳為2〇至別較佳。 ’較佳的是 混合 旦已將兩成分—層接—層地篩選後才進行 。當兩種成分仍在加入時可進行兩種賦开至4〇層筛選 較佳的是……I:仃？種賦形劑的混合。然而 平均顆粒大 當然，若使用一致顆粒大小的賦形劑部分（如 小15-80微米），將此步驟省略。 而後，將賦形劑（視情況賦形劑混合物）及活性物質置 當混合容器1使用的活性物f具有平均顆粒大小〇5㈣ ，米’較佳為1至6微#，最佳為2至5微米。較佳利用具有 師孔大小(U至2毫米’較佳為❶加毫米，最佳為〇3至〇6 微米之粒化筛子將兩種成分加入。較佳的是，首先將賦形 劑放入，而後將活性物質加人至混合容器中。於此混合過 :中’較佳將兩種成分分批加入。當產生賦形劑混合物以 ，替層於兩種成分令篩選為特別較佳。較佳將兩種成分各 父替地於25至65，最佳為3〇至6〇層篩選。當兩種成分仍在 加入時可進行賦形劑與活性物質的混合。然而，較佳的是 ，一旦已將兩成分一層接一層地篩選後才進行混合。 視情況可將如此得到的粉末混合物一次加入或反覆利用 粒化篩子而後經歷另一混合過程。 在本發明的另一較佳具體實施例中，將吸入用膠囊以上 述方法付到的含抗膽驗藥漠化物（ti〇tr〇piuni bromide)可吸入 粉末充填，而受經歷如下述之乾燥過程。 將經充填的膠囊於第一階段（乾燥階段）於溫度約1〇_5(rc -14- 本紙張尺度適財S S家標準(CNS) M規格(蒙297公爱） 五、發明説明（2 ) ，較佳為20-40°C，特別較佳為約25_35χ：處理〇 5_1〇小時期 間’較佳為1.5-7小時，較佳為2_5.5小時，特別較佳為約 2.5-4.5小時至相對溼度不大於30% r.h.，較佳不大於2〇% rh， 特別較佳為約5-15% r.h_。於本發明的範圍内，由相對溼度 (r_h·)意指討論中的溫度時部分蒸氣壓力及蒸氣壓力之商數 。在隨後第二階段（平衡階段）令，將膠囊暴露至相對溼度不 大於35% r.h·，較佳不大於25% r.h•，特別較佳為約1〇^〇% r.h.於溫度約i〇_5〇°c，較佳為2〇_4〇°c ,特別較佳為約25_ 35°C為期0.5-10小時，較佳為15_7小時，較佳為2_5 5小時 ，特別較佳為約2.5-4·5小時》若將前面步驟中的溫度調整 至高於室溫（即23。〇，視情況將此接著冷卻階段。於此冷卻 階段期間，將膠囊暴露至相對溼度最多35% r h，較佳最多 25%r.h.，特別較佳為約1〇_2〇%rh於溫度約23它為期〇卜 6小時，較佳為0.5-4小時，較佳為0.75-2.5小時，特別較佳 為約1-2小時。在特別較佳的具體實施例中，在平衡階段及 冷卻階段中的相對溼度設定值為相同。 當於本發明的範圍内使用用詞活性物質，此用來意指關 於抗膽驗藥（tiotropium)。根據本發明，任-何關於抗膽鹼藥 (tiotropmm) ’其為游離銨陽離子，相當於關於含有陰離子 作為對應離子之鹽（tiotropium鹽）形式之抗膽鹼藥（ti〇tr〇pium) 。於本發明的範圍内可使用的抗膽鹼藥（tiotropium)鹽類為 含有除了抗膽驗藥（ti〇tropium)作為對應離子（陰離子）之氣 離子、漠離子、碘離子、曱烷磺酸根、對甲苯磺酸根或卸 基硫酸根之化合物。於本發明的範圍内，溴化抗膽鹼藥溴 1327921 A7 B7 五、發明説明（13 ) 化物（tiotropium bromide)為所有抗膽驗藥漠化物 (tiotropium)鹽類中較佳者。於本發明的範圍内關於抗膽驗 藥漠化物（tiotropium bromide)應永遠視為關於所有抗膽驗藥 漠化物（tiotropium bromide)之计能非晶形及結晶改質。例如 ，此等可包括於其結晶結構中溶劑的分子。在抗膽鹼藥溴 化物（tiotropium bromide)所有結晶改質中，根據本發明，其 也包括水（水合物）者為較佳。特別較佳的是使用抗膽鹼藥溴 化物（tiotropium bromide)單水合物於本發明的範固内，其可 利用下文中詳述的程序得到。 根據本發明，為了製借含有抗膽驗藥（tiotropium)之吸入 用膠囊，首先必須將抗膽驗藥（tiotropium)製備成可使用於 醫藥目的的形式。為此，較佳可將如歐洲專利EP 41 8 716 A1中所述製備的抗膽驗藥溴化物（tiotropium bromide)經歷 另一結晶步驟。視反應條件及使用的溶劑而定，得到不同 結晶改質。為了製備根據本發明吸入用膠囊的目的，已證 實兔別適合使用結晶抗膽鹼藥溴化物（tiotropium bromide)單 水合物。. 下列實'例用來更詳細解釋本發明而不限制本發明的範圍 於經由實例說明於下.文中的具體實施例。 起始材料 於下面的實例中，使用乳糖-單水合物（200M)作為賦形劑 。其可購自 Messrs DMV International，5460 Veghel/NL，商 品名為 Pharmatose 200M。 於下面的實例中，當使用賦形劑混合物時，也使用乳糖- -16- 本紙珉尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1327921 A7 B7 五、發明説明（14 ) 單水合物（200M)作為較粗的賦形劑。其可購自Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL，商品名為Pharmatose 200M。 於下面的實例中，當使用賦形劑混合物時，使用乳糖-單 水合物（5微米）作為較細的賦形劑。其可藉由習見方法（微米 化）自乳糖-單水合物200M得到。乳糖-單水合物200M可購自 Messrs DMV International，5460 Veghel/NL，商品名為 Pharmatose 200M 〇 結晶抗膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)單水合物的製備 在適當反應器中將15.0公斤抗膽鹼藥演化物（tiotropium bromide)加入至25.7公斤水中。將混合物加熱至80-90°C並 於固定溫度下攪拌直到將澄清溶液形成。將以水濕潤的活 性碳（0.8公斤）懸浮於4.4公斤水中，將此混合物加至含有抗 膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)的溶液中並以4.3公斤水 清洗。將如此得到的混合物於80-90°C攪拌至少1 5分鐘，而 後過濾通過加熱的過濾器進入預熱至外溫70°C的裝置中。 將過濾器以8.6公斤水清洗。將裝置的内含物以每20分鐘冷 卻3-5°C的速率冷卻至20-25°C。利用冷水將裝置進一步冷卻 至10-15 °C，藉由攪拌至少1小時將結晶完全。利用吸氣乾 燥器將晶體分離，將分離的晶體泥漿以9升冷水（10-15°C)及 冷丙酮（10-15。〇清洗。將得到的晶體於25°(：氮氣流乾燥2小 時。產量：13.4公斤抗膽驗藥溴化物（tiotropium bromide)單 水合物（理論的86%) 藉由示差掃描熱量計DSC(Differential Scanning Calorimetry) 研究利用上述方法可得到的結晶抗膽鹼藥溴化物（tiotropium -17- 本纸浪尺度適用中國國家榡準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1327921 A7 B7 五、發明説明（15 ) bromide)單水合物。此〇3(：圖譜顯示兩個特殊的訊號。第一 個於50-120。(：之間較寬的吸熱訊號可歸因於抗膽鹼藥溴化 物（tiotropium bromide)單水合物的脫水反應成為無水形式。 第二個較尖銳於230± 51的吸熱訊號可說明無值的熔化。 此等資料係利用Mettler DSC 821得到並利用Mettler STAR 套裝軟體評估。以加熱速率10K/分鐘將數據紀錄。 根據本發明藉由IR光譜將結晶抗膽驗藥漠化物（ti〇tr〇piuin bromide)單水合物鑑別。此資料係利用Nic〇iet FTIR光譜計 而得，並以Nicolet OMNIC套裝軟體3.1版評估。以2.5微莫 耳抗膽鹼藥溴化物（tiotropium bromide)單水合物於300毫克 KBr中將測量進行。 下表顯示IR光譜圖的一些基本波段。 波數（cm'1) 屬性 振動類型 3570,410 0-H 伸長振動 3105 芳基C-H 伸長振動 1730 C=0 伸長振動 1260 環氧化物C-0 伸長振動 1035 酯 C-OC 伸長振動 720 11 塞吩 環狀振動. 根據單晶X射線結構分析，由上述方法可得到的結晶抗膽 鹼藥溴化物（tiotropium bromide)單水合物具有簡單單斜晶系 晶胞’具有下列尺寸：a=18.0774埃，b=ii.97li :, •18-
1327921 A7 B7 五、發明説明（16 ) c=9.9321 埃，/3=102.691 ° ，V=2096.96立方埃》此等數據 係利用單色銅Κα輻射於AFC7R-4-電流繞射儀（Rigaku)上將 數據收集。晶體結構的結構解釋及改進係由直接法 (SHELXS86程式）及FMLQ改進（TeXsan程式）得到。 藉由已知方法將如此得到的結晶抗膽鹼藥溴化物 (tiotropium bromide)單水合物微米化以製備活性物質於相當 於根據本發明規格之平均顆粒大小的形式。 將測定根據本發明配方之許多成分之平均顆粒大小的方 法說明如下。 A)測定細微分裂的乳糖之顆粒大小： 測量設備及設定 · 根據製造商的說明書操作設備。 測量設備： HELOS雷射繞射光譜儀（SympaTec) 分散單元： 具有抽氣漏斗的RODOS乾分散器 (SympaTec) 樣品量： 自100毫克 產品進料|§ . Vibri 振動管道，Messrs. Sympatec 振動管道頻率： 40提高至100% 樣品進料期間· 1至15秒（在100毫克的情況） 焦點長度： 100毫米（測量範圍：0.9-175微米） 測量時間： 約15秒（在100毫克的情況） 週期時間： 20毫秒 開始/停止於： 1%於管道28 分散氣體： 壓縮空氣 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327921 A7 B7 五、發明説明（17 ) 歷力： 3 bar 真空： 最大
評估方法： HRLD 樣品製備/產品進料： 將至少100毫克測試物質秤重於一張卡片上。利用另一張 卡片將所有較大的團塊解散。而後將粉末細細灑在振動管 道的前半部分上方（開始距前緣約1公分）。測量開始後，將 振動管道的頻率自約40%改變上升至1 〇〇%(至測量末了）。花 費進料全部樣品的時間為10至15秒。 B)測定微米化抗膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)單水合 物之顆粒大小： 測量設備及設定： 根據製造商的說明書操作設備。 測量設備： 雷射繞射光譜儀（HELOS)，Sympatec 分散單元： 具有抽氣漏斗的RODOS乾分散器， Sympatec 樣品量： 50毫克-400毫克 產品進料器： Vibri 振動管道，Messrs. Sympatec 振動管道頻率： 40提高至100% 樣品進料期間： 15至25秒（在200毫克的情況） 焦點長度： 100毫米（測量範圍：0.9-175微米） 測量時間： 約15秒（在200毫克的情況） 週期時間： 20毫秒 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327921 A7 B7 五、發明説明（18 ) 開始/停止於： 1%於管道28 分散氣體： 壓縮空氣 壓力： 3 bar 真空： 最大 評估方法： HRLD 樣品製備/產品進料： 將约200毫克測試物質秤重於一張卡片上。利用另一張卡 片將所有較大的團塊解散。而後將粉末細細灑在振動管道 的前半部分上方（開始距前緣約1公分）。測量開始後，將振 動管道的頻率自約40%改變上升至100%(至測量末了）。應將 樣品盡量以連續式進料。然而，產品量應不要太大而使得 不能達到適當分散。 例如，對於200毫克，花費進料全部樣 品的時間為15至25秒 0 C)測定乳糖200M之顆粒大小： 測量設備及設定： 根據製造商的說明書操作設備。 測量設備： 雷射繞射光譜儀（HELOS)，Sympatec 分散單元： •具有抽氣漏斗的RODOS乾分散器， Sympatec 樣品5 · 500毫克 產品進料^§ . VIBRI振動管道，Messrs. Sympatec 振動管道頻率： 18提高至100% 焦點長度（1): 200毫米（測量範圍：1.8-350微米） •21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1327921 A7 B7 五、發明説明（19
500毫米（測量範圍：4.5-875微米） 10秒 10毫秒 1 %於管道19 3 bar 最大 HRLD 焦點長度（2): 測量時間： 週期時間： 開始/停止於： 壓力： 真空： 評估方法： 樣品製備/產品進料： 將約500毫克測試物質秤重於一張卡片上。利用另一張卡 片將所有較大的團塊解散。而後將粉末轉移入振動管道的 漏斗。將振動管道與漏斗之間的距離設定為1.2至1.4毫米。 測量開始後，將振動管道的振幅設定自0%增加至40%直得 到產物之連續流動。而後降低至振幅約18%。至測量終了將 振幅增加至100%。 裝置 下列機器及設備，例如，可用來製備可吸入粉末： 混合容器或粉末混合器：Gyro wheel混合器200 L ;型號： DFW80N-4 ;由 Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen 製造。 粒化篩子：Quadro Comil ;型號：197-S ;由 Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach製造。 為了測定TEWS水份含量根據製造商的說明書使用下列裝 置。 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1327921 A7 B7 五、發明説明（ 用以測定TEWS水份含量之裝置： 製造商： 型號： 測量範圍： 測量精確度 電源連接：
Messrs TEWS Elektronik, Hamburg MW 2200 1至85%水份 1 %之選定測量範圍最終值. 220 V+/-10%, 50-60 Hz 為了測定鹵素乾燥器水份含量以及適應TEWS裝置，根據 製造商的說明書使用下列裝置。 用以測定鹵素乾燥器水份含量之裝t :
Mettler鹵素乾燥器HR 73 ;製造商：1^3813>46如61|-1'〇16(!〇，0-35396 Gie β en ； 使用下列裝置來以含有抗膽驗藥（tiotropium)之吸入用粉 末充填空的膠囊。 膠囊充填機器： MG2,型號 G100，製造商：MG2 S.r.I, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)，義大利、 實例1 : 1.1 :賦形劑混合物 使用3 1.82公斤吸入用乳糖單水合物（200M)作為較粗賦形 劑成分。使用1.68公斤乳糖單水合物（5微米）作為較細賦形 劑成分。於此形成的33.5公斤賦形劑混合物中，較細賦形 劑成分的比例為5%。 將約0.8至1.2公斤吸入用乳糖單水合物（200M)經由具有篩 網大小0.5毫米之適當粒化篩子加入至適當混合容器。而後 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327921 A7 ______B7 五、發明説明（21 ~) ~~-- 將交替層之乳糖單水合物（5微米）以一批約〇〇5至〇〇7公斤 及吸入用乳糖單水合物（200M)以一批約〇.8至1 2公斤筛入 。將吸入用乳糖單水合物（200M)及乳糖單水合物（5微米）分 別加入於31及30層中（容限：± 6層）。 而後將篩入的成分混合在一起（以9〇〇 rpm混合）。 1_· _2 :最終湛.厶物 為了製備最終混合物，使用32.87公斤賦形劑混合物（Μ) 及〇. 13公斤微米化抗膽鹼藥溴化物（ti〇tr〇pium br〇mide)單水 合物。於形成的33.0公斤可吸入粉末中，活性物質的含量 為0.4%。 里 若使用一致平均顆粒大小之賦形劑部份作為賦形劑，遵 循相同的程序僅利用32.87公斤乳糖單水合物（2〇〇 M)。於此 情況，自然將步驟1 · 1省略。 將約1.1至1.7公斤賦形劑或賦形劑混合物（丨.1}經由具有篩 網大小0_5毫米之適當粒化篩子加入至適當混合容器。而後 將交替層之抗膽鹼藥溴化物（ti〇tr〇pium br〇mide)單水合物以 一批約0.003公斤及賦形劑或賦形劑混合物（11)以—批0.6 至0.8公斤篩入。將賦形劑或賦形劑混合物及活性物質分別 加入於47或45層中（容限：士 9層）。 而後將篩入的成分混合在一起（以9〇〇 rpm混合）。將最終 混合物再通過粒化篩子兩次而後混合（以9〇〇 rpm混合）。 實例2 : 口 利用根據實例1得到的混合物將具有下列成分之吸入用膠 囊製造： 衣纸張尺度適用中國®家標準(CNS) A4規格(210X297公复） •24 1327921 A7 B7 五、發明説明（22 ) 抗膽驗藥溴化物（tiotropium bromide)單水合物： 0.0225毫克 乳糖單水合物（200 M): 5.2025毫克 乳糖單水合物（5微米）： 0.2750毫克 硬明膠膠囊（5% PEG 3350 ; 9% TEWS水份）： 49.0毫克 總計： 54.5毫克 實例3 : 吸入用膠囊： 抗膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)單水合物： 0.0225毫克 乳糖單水合物(200 M): 4.9275毫克 乳糖單水合物（5微米）： 0.5500毫克 硬明膠膠囊（5% PEG 3350 ; 9% TEWS水份）： 49.0毫克 總計： 54.5毫克 將製備膠囊所需的可吸入粉末類似於實例1得到。 實例4 : 吸入用膠囊： 抗膽驗藥溴化物（tiotropium bromide)單水合物： 0.0225毫克 乳糖單水合物(200 M): 5.2025毫克 乳糖單水合物（5微米）： 0.2750毫克 HPMC(<2% TEWS 水份）： 49.0毫克 總計： 54.5毫克 將製備膠囊所需的可吸入粉末類似於實例1得到。 實例5 : 吸入用膠囊： 抗膽驗藥溴化物（tiotropium bromide)單水合物： 0.0225毫克 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1327921 A7 B7 五、發明説明（23 ) 乳糖單水合物（200 M): 5.2025毫克 乳糖單水合物（5微米）： 0.2750毫克 聚乙烯(<1% TEWS水份）： 100.0毫克 總計： 105.5毫克 將製備膠囊所需的可吸入粉末類似於實例1得到p 實例6 : 吸入用膠囊： 抗膽驗藥溴化物（tiotropium bromide)單水合物： 0.0225毫克 乳糖單水合物（200 M): 5.4775毫克 聚乙烯(<1% TEWS水份）： 100.0毫克 總計： 105.5毫克 將製備膠囊所需的可吸入粉末類似於實例1得到。 實例7 : 利用根據實例.1得到的混合物將具有下列成分之吸.入用膠 囊製造： 抗膽驗藥漠化物（tiotropium bromide)單水合物： 0.0225毫克 乳糖單水合物（200 M): 5.2025毫克 乳糖單水合物（5微米）： 0.2750毫克 硬明膠膠囊（5% PEG 3350): 49.0毫克 總計： 54.5毫克 利用下列程序於空調房間中於適當天候條件下將此等膠 囊調整至水含量約8·7%(以TEWS微波水份測量裝置測量）。 開始，將乾燥階段進行，接著所謂平衡階段 。最後，使膠 囊經歷所謂冷卻階段。而後將如此乾燥的膠囊直接包裝成 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1327921 A7 ______________ 五、發明説明（24 ) 相當於可儲存包裝或類物物。 製裎資料 設定天候條件至下列等級值： 乾燥階段： 3〇。(： 10% r.h.(相對溼度） 3.5小時
平衡階段： 3(TC 16% r.h. 3.5小時
冷卻階段： 2YQ 16% r.h. 1.5小時 於本發明的範圍内，由相對溼度（r h )意指討論中的溫度 時部分水蒸氣壓力及水的蒸氣壓力之商數。 為了本發明的目的，平均顆粒大小意指顆粒體積分布之 50%具有小於或等於指定值之顆粒大小值，單位為微米。使 用雷射繞射/乾分散法來作為測量的顆粒大小分布的總分布 方法。 •27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. 2 9 7 2 月 ο 11 年 for杉 Ϊ：替 號.'JI 6禾 70奪 11請 11申 09文 第中 BCD 六、申請專利範園 1· 一種吸入用膠囊，其包含可吸入粉末抗膽鹼藥（tiotropium) 與生理可接受賦形劑之混合，其中該膠囊材料為明膠與 選自聚乙二醇PEG(polyethyleneglycol)、甘油、山梨糖醇 、丙二醇、PEO-ppo嵌段共聚物及其他多元醇及多元醚類 之其他添加劑混合使用，其特徵為膠囊材料具有降低的 水份測定裝置可測定之水份量（TEWS)或鹵素乾燥器水份 含量<10%。 2_根據申請專利範圍第1項之吸入用膠囊，其特徵在於該 膝囊材料除了明勝外，含有PEG量為1 -1 〇%(重量％)。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之吸入用膠囊，其特徵在於 該可吸入粉末含有0.001至2%抗膽鹼藥（tiotr〇pium)與生 理可接受賦形劑之混合。 4. 根據申請專利範圍第3項之吸入用膠囊，其特徵在於該 賦形劑由具有平均顆粒大小15至8〇微米之較粗賦形劑與 具有平均顆粒大小1至9微米之較細賦形劑之混合物.組成 ，較細賦形劑在賦形劑總量中的比例為。 5. 根據申請專利範圍第4項之吸入用膠囊，其特徵在於抗 膽鹼藥係於其氯化物、溴化物、碘化物、曱烷磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽之形式。 6. 一種根據申請專利範圍第1至5項任一項之吸入用膠囊之 用途’係用於適合投予可吸入粉末的吸入器中。 7. 根據申請專利範圍第6項之用途，係用來：療氣喘或慢 性阻塞性肺部疾病（COPD)。 8. 一種製備根據申請專利範圍第丨至5項任一項之膠囊之方 1327921
    法，其包含填充膠囊曝露至約10_20%相對濕度（rh)，於 約10-50°C之溫度，歷時〇·5至1〇小時。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其包含於第—階段中 在約l〇-50°C溫度，約5-15%相對濕度（r.h.)處理該填充膠 囊歷時0.5至1〇小時，及於隨後第二階段將該膠囊曝露至 根據申請專利範圍第8項之狀況之步驟。 10. 根據申請專利範圍第8或9項之方法，其特徵在於若將前 面步驟中的溫度調整至高於室溫（即23 〇c)，其接著冷却 階段’在此階段中’將膠囊曝露至約1〇_2〇%相对濕度 (r.h_) ’於約23C之溫度下歷時〇.1至6小時。 -2- 本纸張尺度適用中固國家標準(CNS) A4規格(210X297公I)
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72014C2 (en) 2000-10-12 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Tiotropium-containing powdery preparations for inhalations intended for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease (variants), method for their production and capsule
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
WO2003094890A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Nektar Therapeutics Capsules for dry powder inhalers and methods of making and using same
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
DE10258360A1 (de) * 2002-12-12 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator mit Kapselkammer zum Aufnehmen einer mit Wirkstoff gefüllten Einwegkapsel
DE10352277A1 (de) * 2003-11-08 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
GB0503738D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Optinose As Powder delivery devices
US7694676B2 (en) 2005-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Dry powder inhaler
JP4825455B2 (ja) * 2005-05-02 2011-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 粉末吸入器
DE102006016901A1 (de) * 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mundstück für einen Inhalator
DE102006016904A1 (de) 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
DE102007036411A1 (de) 2007-07-20 2009-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
DE102007052871A1 (de) * 2007-11-02 2009-05-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen
EP2244686A1 (de) * 2008-02-08 2010-11-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren und vorrichtung zur befüllung von kapseln
EP2172190A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
EP4403231A2 (en) 2009-02-26 2024-07-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
WO2010110760A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Mahmut Bilgic Compositions comprising water with deuterium for the prevention or treatment of allergic diseases and a process for the preparation thereof
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
US9259376B2 (en) 2010-06-03 2016-02-16 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Process for dry powder formulations
DE202011102694U1 (de) 2011-06-29 2011-12-19 Zisser Gmbh Inhalationsgerät für Heimanwender
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
US20150150802A1 (en) 2012-07-05 2015-06-04 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists
DE202013000774U1 (de) 2013-01-21 2013-04-15 Rhinofilt GmbH Miniaturisiertes Inhalationsgerät zur Privatanwendung
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
CN108295042A (zh) * 2018-03-05 2018-07-20 上海祺宇生物科技有限公司 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂
CN108451920A (zh) * 2018-03-14 2018-08-28 绍兴康可胶囊有限公司 一种吸雾式胶囊及其制备方法
CN114848605B (zh) * 2022-03-25 2023-08-11 上海方予健康医药科技有限公司 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CA2115444C (en) * 1992-06-12 2000-10-03 Yuji Makino Preparation for intratracheobronchial administration
US6228394B1 (en) * 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
JP2000143502A (ja) * 1998-11-11 2000-05-23 Shionogi Qualicaps Kk 吸入製剤
EP1283036B2 (de) * 1998-11-13 2020-01-01 Jagotec AG Multidosis-Trockenpulverinhalator mit Pulverreservoir
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
EP1072258A1 (de) * 1999-07-28 2001-01-31 Greither, Peter Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
AU7685200A (en) * 1999-10-12 2001-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Powdery inhalational preparations and process for producing the same
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln

Also Published As

Publication number Publication date
NO332857B3 (no) 2016-01-25
PL387118A1 (pl) 2004-12-13
CA2448425A1 (en) 2002-12-12
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EP1508330A1 (de) 2005-02-23
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AU2002344354B2 (en) 2008-08-07
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CN1512875A (zh) 2004-07-14
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ME00301B (me) 2011-05-10

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CA2531832C (en) Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent

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