CZ300284B6

CZ300284B6 - Kapsle pro inhalaci

Info

Publication number: CZ300284B6
Application number: CZ20033579A
Authority: CZ
Inventors: Bechtold-Peters@Karoline; Hochrainer@Dieter; Trunk@Michael; Walz@Michael
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-27
Publication date: 2009-04-08
Also published as: NO332857B3; PL387118A1; CA2448425A1; DE10126924A1; EP1379220A2; DE50201898D1; MEP42508A; JP2008050364A; SI1379220T1; PL205714B1; CN101697965A; EE05416B1; HRP20030993A2; ES2236590T3; WO2002098874A3; ECSP034868A; SK287379B6; NO332857B1; JP2005500279A; AU2008203057A1

Abstract

Kapsle pro inhalaci, obsahující jako práškový materiál pro inhalaci tiotropium, který se používá k lécení onemocnení dýchacích cest, ve smesi s fyziologicky inertní pomocnou látkou, materiál kapsle má snížený obsah vlhkosti, to znamená vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušicího zarízení nižší než 15 % hmotnostních. Kapsle je vyrobena z materiálu ze skupiny želatina, deriváty celulózy, škrob, deriváty škrobu, chitosan a syntetické plasty. Pred naplnením se kapsle suší.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kapslí pro inhalaci ze specifického materiálu se sníženým obsahem vody. Kapsle obsahují jako účinnou látku tiotropium v práškové formě a vyznačují se zvýšenou stálostí.

i o Dosavadní stav techniky

Tiotropiumbromid je účinná látka, popsaná v EP 418 716 s následující chemickou strukturou.

h„cj,ch₃

N ³

Br

Tiotropiumbromid je vysoce účinná anticholinergní látka s dlouhodobým účinkem, používaná k léčení onemocnění dýchacích cest, zejména v případě chronických obstruktivních plieníeh onemocnění, označovaných COPD a k léčení astmatu. Pod názvem tiotropium se rozumí volný kation.

2(1

Při léčení svrchu uvedených onemocnění je velmi vhodná aplikace inhalací. Kromě aplikace broneholitieky účinných sloučenin inhalací při použití odměrných dávek a roztoků padá v úvahu také aplikace těchto látek ve formě prášků, upravených pro inhalaci.

z? V případě účinných látek, jejichž účinnost je zvláště vysoká, jsou pro jednotlivou dávku k dosažení požadovaného léčebného účinku potřebná pouze malá množství těchto látek. V takových případech je nezbytné použít při výrobě prášku pro inhalaci účinnou látku spolu s vhodnými pomocnými látkami. Při použití účinných látek s vysokou účinností je k dosažení reprodukovatelného podílu účinné látky v práškovém prostředku nezbytné použít léčivo v takové formě, která je ?(» vysoce stabilní. V případě, že není možno dosáhnout dostatečné stability, není možno trvale zajistit ani přesnou dávku účinné látky.

Vynález si klade za úkol navrhnout přípravu inhalační kapsle, obsahující tiotropium s dostatečně stabilitou této účinné látky.

Vynález si dál klade za úkol navrhnout kapslí pro inhalaci, která by na základě stability zajistila uvolňování účinné látky s vysokou přesnosti dávky (pokud jde o kapsli, naplněnou směsí účinné látky a práškového materiálu, tak pro inhalační kapsli s obsahem účinných látek, pronikajících až do plicní tkáně).

Dále si vynález klade za úkol připravit kapsli pro inhalaci, která by umožňovala aplikaci celého obsahu takto vytvořené kapsle.

Konečně si vynález klade za úkol přípravu inhalační kapsle, kterou by bylo možno bez. problémů 4? aplikovat při použití běžných inhalačních přístrojů.

Podstata vynálezu

Nvní bvlo neočekávaně zjištěno, žc svrchu uvedeného cíle je možno dosáhnout při použití kapslí pro inhalaci, tak. jak budou dále popsány.

Podstatu vynálezu tvoří kapsle pro inhalaci, obsahující jako prášek pro inhalaci tiotropium ve směsi s fyziologicky inertní pomocnou látkou, tato kapsle má snížený obsah vody, eož znamená v průběhu přihlášky vynálezu ekvivalent vlhkosti TEWS nižší než 15 % hmotnostních.

1(1

Procentuální údaje jsou vždy uvedeny v procentech hmotnostních, není-li výslovně uvedeno jinak.

Pod pojmem „vlhkost TEWS se v průběhu přihlášky vynálezu rozumí vlhkost, kterou je možno i? stanovit pomocí zařízení MW 2200 firmy TEWS. Měřicí postup je nepřímý způsob pro stanovení vody. Naměřené hodnoty se měří podle účinku, vznikajícího v důsledku obsahu vody (mikrov lny produktu s obsahem vody) a uvádí se jako parametry těchto mikrovln. K uvedení obsahu vody v procentech hmotnostních je zapotřebí mit k dispozici kalibrační křivku přístroje, kterou je možno uskutečnil při použití kalibračních vzorků. Takto získaná kalibrační křivka pak umožní další měření uvedeným přístrojem. Hodnoty vlhkosti se pak uvádějí v procentech.

Ke kalibraci zařízení TEWS jc možno použít halogenové sušicí zařízení. Na základě kalibrace zařízení TEWS pomocí tohoto sušicího zařízení je pak možno uváděl vlhkost TEWS jako ekvivalent vlhkosti, zjištěné v halogenovém sušicím zařízení. Například při zjištění vlhkosti TEWS

15 % je možno dosáhnout podle halogenového sušicího zařízení rovněž vlhkosti 15 %. Zařízení

TEWS představuje relativní postup pro stanovení obsahu vody, zatímco pomocí halogenového sušicího zařízení je možno zjistit absolutní hodnotu pro obsah vody v kapsli. Tento obsah se pomocí tohoto zařízení pak uvádí jako ztráta hmotnosti. Kapsle se zahřejí, čímž dochází k odpařování vody. Sušení kapslí se uskuteční až do dosažení stálé hmotnosti a pak se hodnota so odečte. Rozdíl hmotnosti mezi výchozí a koncovou hodnotou v gramech znamená obsah vody v kapsli, který je pak možno přepočítat na procenta hmotnostní. Přístroj TEWS při měření srovnává obsah vody pouze podle křivek pro příslušnou kapsli ve srovnání s vnitřní cejchovací křivkou. Tyto cejchovací křivky jsou odvozeny od kapslí s předem stanoveným obsahem vody, přičemž absolutní obsah vody byl stanoven pomocí halogenového sušicího zařízení. Tímto způso35 bein je možno stáhnout relativní postup pomocí přístroje TEWS k absolutnímu obsahu vody, který· byl stanoven pomocí sušicího zařízení.

Inhalační kapsle podle vynálezu mají s výhodou obsah vody podle zařízení TEWS nebo podle halogenového sušicího zařízení nižší než 12 %, s výhodou rovný nebo nižší než 10 %.

4(1

V rámci vynálezu se materiál pro obal inhalační kapsle volí ze skupiny želatina, deriváty celulózy. škroby, deriváty škrobů, chitosan a plastické hmoty. V případě, že se jako materiál pro výrobu kapslí použije želatina, je možno ji použít ve směsi s dalšími přísadami, které se volí ze skupiny polvetliylenglykol PEG, s výhodou PEG 3350, glycerol, sorbitol, propylenglykol, blokové kopo45 Ivmery PEO-PPO a dalších polyalkoholů a polyetherů. Zvláště výhodná je v rámci vynálezu želatina ve směsi s PEG, zvláště s PEG 3350. Vc zvláště výhodném provedení obsahuje želatinová kapsle podle vynálezu PEG v rozmezí 1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 3 až 8 %. Zvláště výhodné želatinové kapsle obsahují PEG v množství 4 až 6 %, nejvýhodněji v množství 5 % hmotnostních.

V případě kapslí, vy robených z materiálu s obsahem želatiny mají kapsle podle vynálezu s výhodou vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušícího zařízení nižší než 12 %, s výhodou rovnou nebo nižší než. 10 %.

CZ 300284 Bó

V případě, že se jako materiál pro výrobu kapslí užijí deriváty celulózy, jsou výhodnými materiály hydroxypropylmethylcelulóza. hydroxy propylcelulóza, methy leelulóza, hydroxymethylcelulóza a hydroxyelliylcelulóza. Zvláště výhodná je v tomto případě hydroxypropylmethy lcelulóza HPMC, zejména HPMC 2910. V případě použití derivátů celulózy jako materiálu pro výro5 bu kapslí je vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušicího zařízení s výhodou nižší než 8 % a zvláště nižší než 5 %. Zvláště výhodné jsou inhalaění kapsle z derivátů celulózy, které se před naplněním inlialačním práškem s obsahem tiotropia suší na vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušicího zařízení nižší než 4 %, zvláště nižší než 2 %.

κι V případě, že se jako materiály pro výrobu kapslí podle vynálezu použijí syntetické plastické hmoty, volí se tyto materiály s výhodou ze skupiny polyethylen, polykarbonát, polyester, polypropylen a polyethylentereftalát. Pro výrobu kapslí podle vynálezu z uvedených materiálů jsou zvláště výhodné polyethylen, polykarbonát nebo polyethylentereftalát. V případě, že se jako materiál pro výrobu kapslí podle vynálezu použije polyethylen, jde s výhodou o polyethylen s hustotou v rozmezí 900 až 1000 kg/m’, zvláště 940 až. 980 kg/m’ a zvláště výhodně 960 kg/m³(tak zvaný polyethylen s vysokou hustotou). V případě použití syntetických plastických hmot jako materiálů pro výrobu kapslí podle vynálezu je vhodná vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušicího zařízení nižší než 3 %, popřípadě nižší než 1 %.

2d Inhalaění kapsle podle vynálezu se po výrobě podle některého ze svrchu uvedených provedení plní inlialačním práškem sobsahem tiotropia. loto plněni probíhá známým způsobem. Také výroba prázdných inhalačních kapslí může být prováděna známým způsobem. Může jít o vyfukování, lisování vstřikováním, vytlačováním, dloužením a podobné postupy.

Při výrobě kapslí podle vynálezu je v případě, že materiál kapsle před naplněním práškem pro inhalaci s obsahem účinné látky vzhledem ke způsobu výroby nebo způsobu skladování obsahuje nedostatečně snížený obsah vody, je nutno prázdné kapsle před naplněním sušit, loto sušení se provádí tak dlouho, až se dosáhne obsahu vody, který odpovídá vlhkosti TEWS nebo vlhkosti podle halogenového sušicího zařízení 15 %,

V průběhu přihlášky vynálezu bude pro kapsle pro inhalaci používán také název inhalcty ve stejném významu.

Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká použití kapslí, které mají obsah TEWS nebo obsah vodv podle halogenového sušicího zařízení nižší než 15 % a mohou být vyrobeny ze svrchu uvedených materiálů pro výrobu kapslí, pro výrobu inlialet (kapslí pro inhalaci), které obsahují prášek pro inhalaci s obsahem tiatropia. V rámci vynálezu se označení kapsle týká inhalačních kapslí, které jsou prázdné a ještě neobsahují prášek pro inhalaci.

iu Podle vynálezu jsou výhodné inhalačni kapsle, obsahující prášek pro inhalaci s obsahem 0.001 až 2% tiotropia. Zvláště výhodné jsou kapsle pro inhalaci, obsahující inhalaění prášek s obsahem 0,04 až. 0,8 %, s výhodou 0,08 až 0.64 %, zvláště výhodně 0,16 až 0,4 % tiotropia. Poklid jde o podíl tiotropia, jsou procentuální údaje vždy uvedeny v procentech hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prášku pro inhalaci.

Pokud jde o tiolropium. rozumí se pod tímto výrazem volný amoniový kation. Jako doplňující anion padá v úvahu chloridový, bromidový, jodidový, mcthansulíonátový. p-toluensulfonátový nebo metliylsultatový anion. Z těchto aniontů je výhodný zvláště bromid. Vynález se tedy s výhodou týká inlialet. které obsahují prášek pro inhalaci s obsahem 0,0012 až 2,41 % tiotro5(i piumbroinidu.

Podle vynálezu jsou zvláště výhodné inhalaění prášky, které obsahují tiotropiumbromid v množství 0,048 až 0,96 %, s výhodou 0.96 až 0,77 % a zvláště výhodně 0,19 až 0,48 %.

- > '

Q7. 300284 B6

Inhalační prášek, uleženy do kapsli pro inhalaci podle vynálezu, může obsahovat tiotropiumbromid ve formě hydrátu. Zvláště výhodný je krystalický monohydrát tiotropium bromidu. Vynález se proto v jednom z výhodných provedení týká inhalet. obsahujících prášek pro inhalaci s obsahem 0.0012 až 2.5 % kry stalického monohydrátu tiotropiumbromídu. Zvláště výhodné jsou s inhalcty s obsahem prášku pro inhalaci, obsahujícího 0,05 až 1 %. s výhodou 0,1 až 0,8% a zvláště výhodně 0.2 až 0,5 % krystalického monohydrátu tiotropiumbromídu.

V průběhu přihlášky se pod označením monohydrát tiolropíumbromidu s výhodou rozumí krystalický monohydrát tiotropiumbromídu. který je možno připravit způsobem, který bude podrobně n> popsán v příkladové části přihlášky.

Kapsle pro inhalaci podle vynálezu obsahují prášek pro inhalaci, obsahujíc kromě účinné látky alespoň jednu pomocnou látku. Tato pomocná látka se může volit ze sloučenin se střední velikostí čáslic například 15 až 80 pm, nebo může jit o směs pomocných látek s většími částicemi se is střední velikostí částic 15 až 80 pm a jemnějších částic se střední velikostí částic 1 až 9 pm.

V případě, že se užijí směsi pomocných látek s podílem větších částic a jemnějších částic, je podíl jemnějších částic v celkovém množství pomocných látek s výhodou v rozmezí 1 až 20 %.

Ve výhodném provedení obsahují inhalační kapsle práškové materiály, které v případě, že obsa20 bují směs větších a jemnějších částic, obsahují větší částice sc středním průměrem částic 17 až pm, zv láště výhodně 20 až 30 pm a jemnější částice se středním průměrem částic 2 až. 8 pm, zvláště výhodně 3 až 7 pm. Pod středním průměrem částic se rozumí 50% hodnota z objemovém podílu, měřeno laserovým difraktometrem v disperzi suchých částic. S výhodou se pro přípravu prášku pro inhalaci pro uložení do kapslí podle vynálezu použijí materiály, v nichž je podíl jem25 nějšich částic / celkového množství pomocných materiálů 3 až 15 %. zvláště výhodně 5 až 10 %.

Jde vždy o údaje, uvedené v procentech hmotnostních.

V případě, že se v průběhu přihlášky používá výraz „směs, rozumí se směs jasně definovaných složek. Směsí pomocných látek ze dvou podílů, a to podílu s hrubšími a jemnějšími částicemi se ni rozumí taková směs, která vznikne smísením složky s hrubšími částicemi se složkou s jemnějšími částicemi.

Pomocné látky mohou být tvořeny ve směsi chemicky stejnými nebo chemicky odlišnými látkami, přičemž zvláště výhodný je prášek pro inhalaci, v němž mají složky pomocných látek stejné chemické složení.

V případě, že se jako pomocná látka použije směs frakcí s hrubšími a jemnějšími částicemi, mohou být tyto frakce rovněž tvořeny chemicky stejnorodými nebo odlišnými látkami, přičemž výhodný je pomocný prostředek, jehož frakce mají stejné chemické složení.

f yziologicky přijatelnými pomocnými látkami, které je možno v rámci vynálezu použít pro výrobu kapslí pro inhalaci, jsou například monosacharidy, jako glukóza nebo arabínóza. disacharidy, jako laktóza, sacharóza nebo maltóza. oligosacharidy a polysaeharidy, jako dextran, polyalkoholy. jako sorhit, mannit nebo xylit, některé soli. jako chlorid sodný nebo uhličitan vápenatý i? nebo směsi uvedených pomocných látek. Výhodnými látkami pro toto použití jsou monosacharidy nebo disacharidy, zvláště laktóza nebo glukóza, s výhodou ve formě hydrátů. Zvláště výhodnou pomocnou látkou pro účely vynálezu je laktóza a zvláště její monohydrát,

Inhalační kapsle podle vynálezu je možno podávat na příklad při použití inhalátorů, které jsou 50 popsány v dokumentu WO 94/28 958. Zvláště výhodný inhalátor pro toto použití je znázorněn na obr. 1. Tento inhalátor (HandiHalerj je vhodný pro inhalaci práškových léčiv z inhalačníeh kapslí a je tvořen skříní která je opatřena dvěma okénky 2, víkem 3, v němž jsou provedeny otvory pro přívod vzduchu a které je spojeno s komorou 6 pro kapsli, na níž se nachází tlačítko 9, opatřené perem 8 a dvěma jehlami 7. Dále je inhalátor tvořen náustkem 12, který' je možno nasadit na skříň I a víko 3 upevnit pomocí osy jO, náuslek 12 je opatřen uzávěrem I1.

-4CZ 300284 B6

Inhalační kapsle podle vynálezu je naplněna léčivem v množství 2 až 50, s výhodou 4 až 25 mg na 1 kapsli. Toto práškové léčivo v uvedeném množství obsahuje 1,2 až 80 pg tiotropia. Ve výhodném provedení se užije 4 až 6 mg práškového léčiva na inhalační kapsli, takže 1 kapsle obsahuje 1,6 až 48. s výhodou 3,2 až 38,4 a zvláště 6,4 až 24 pg tiotropia v I kapsli. Obsah 18 pg tiotropia odpovídá obsahu 21,7 pg tiotropiumbromidu.

V závislosti na svrchu uvedených skutečnostech obsahují inhalační kapsle s náplní 3 až 10 mg inhalačního prášku 1,4 až 96,3 pg tiotropiumbromidu. V jednom z výhodných provedení obsahuio je kapsle 4 až 6 mg práškového léčiva a tedy 1.9 až 57,8. s výhodou 3,9 až 46.2 a zvláště výhodně 7,7 až 28.9 pg tiotropiumbromidu v I kapsli. Obsah 21.7 pg tiotropiumbromidu přitom odpovídá obsahu přibližně 22,5 pg monohydrátu tiotropiumbromidu.

Na základě těchto skutečností obsahují kapsle pro inhalaci s náplní 3 až. 10 mg práškového léčiva i? s výhodou 1,5 až 100 pg monohydrátu tiotropiumbromidu. Při zvláště výhodné náplni 4 až 6 mg práškového léčiva na 1 kapsli obsahují kapsle 2 až 60, s výhodou 4 až 48 a zvláště výhodně 8 až pg monohydrátu tiotropiumbromidu v 1 inhalační kapsli.

Inhalační kapsle podle vynálezu jsou velmi homogenní, pokud jde o přesnost jednotlivé dávky, zn Tato přesnost dávky umožňuje odchylky nižší než 8, s výhodou nižší než 6 a zvláště výhodné nižší než 4 %.

Práškové léčivo, které se s výhodou užívá jako náplň inhalačních kapslí podle vynálezu je možno připravit následujícím způsobem.

Po navázání výchozích materiálů se v případě, že kapsle má jako pomocnou látku obsahovat směs frakcí s hrubšími a jemnějšími částicemi, nejprve připraví smčs pomocných látek. V případě. že má být jako pomocná látka použita pomocná látka, která je charakterizována pouze středním průměrem velikosti částic, například 15 až 80 pm aje jednotná, uvedený krok odpadá.

.to

Pak se připraví prášek pro inhalaci z pomocné látky, popřípadě směsi pomocných látek a účinné látky. Inhalační kapsle podle vynálezu se před naplněním práškovým léčivem s obsahem tiotropia suší až do hodnoty, požadované vynálezem, a to při použití sušicího zařízení TFWS nebo halogenového sušicího zařízení. Pak se připraví kapsle pro inhalaci známým způsobem.

Při dále popsaném způsobu výroby se uvedené složky použijí v hmotnostních podílech, které byly uvedeny svrchu při popisu složení prášku pro inhalaci.

V případě, že se jako pomocná látka užije směs z hrubších a jemnějších frakcí, vloží se tyto hrubší a jemnější podíly do vhodného mísícího zařízení. Přidávání obou složek se s výhodou uskutečni přes granulační zařízení, opatřené sítem s průměrem ok 0,1 až 2 min, s výhodou 0.3 až I mm a zvláště výhodně 0.3 až 0,6 mm. S výhodou sc jako předloha vloží pomocná látka s hrubšími částicemi a pak se přidává podíl pomocné látky s jemnějšími částicemi. Výhodné je také přidávání obou složek po částech, přičemž nejprve se loží podíl pomocné látky s hrubšími i? částicemi a pak se střídavě přidávají podíly pomocné látky s hrubšími a jemnějšími částicemi. Zvláště výhodné je při výrobě směsi pomocných látek přidávat střídavě přes síto obě uvedené složky. S výhodou se takové přidávání jednotlivých složek uskuteční ve formě 15 až 45, zvláště výhodně ve formě 20 až 40 podílů. Pomocné látky se mísí v průběhu přidávání obou složek. S výhodou sc však výsledná směs promísí až po ukončeném přidávání obou složek po jednotli50 výeh vrstvách.

Tento stupeň odpadá v případě, že se užije jediná frakce pomocné látky, která jc homogenní pokud jde o velikost částic a má například střední průměr častíc 15 až 80 μηι.

- 5 CZ 30U284 136

Nakonec se smísí ve vhodném mísícím zařízení pomocná látka nebo smčs pomocných látek a účinná látka. Použitá účinná látka má střední průměr částic v rozmezí 0,5 až 10, s výhodou 1 až 6 a zvláště výhodně 2 až 5 pm. Obě složky se s výhodou přidávají pomocí granulačního zařízení, opatřeného sítem s velikostí ok 0,1 až 2. s výhodou 0,3 až 1 a zvláště výhodně 0,3 až 0,6 mm.

S výhodou se postupuje tak, že se pomocná látka použije jako předloha a pak se do mísícího zařízeni přidává účinná látka. S výhodou se přidávají jednotlivé složky po částech. V případě pomocné látky ve formě směsi se s výhodou obě složky přidávají střídavě po vrstvách. Ve zvláště výhodném provedení se obě složky přidávají střídavě ve formě 25 až 65. zvláště výhodně 30 až 60 vrstev. K míšení směsi pomocných látek s účinnou látkou může docházet již v průběhu přidalo vání obou složek. S výhodou se však výsledná směs promísi až po skončeném přidávání obou složek po vrstvách. Takto získanou práškovou směs je popřípadě možno znovu jednou nebo vícekrát vrátit do granulačního zařízení se sítem a znovu podrobit dalšímu mísícímu stupni.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se inhalační kapsle naplní práškem pro inhalaci, is který' obsahuje tiotropiumbromid a byl získán svrchu uvedeným postupem a pak se takto získané kapsle suší.

Naplněné kapsle se v první fázi (sušicí fáze) suší 0,5 až. 10 hodin, s výhodou 1,5 až 7 hodin, zvláště výhodně 2 až 5,5 hodin a nejvýhodněji 2.5 až 4.5 hodin při teplotě 10 až 50, s výhodou 20

2(i až 40. zvláště výhodně 25 až 35 °C při relativní vlhkosti nejvýš 30 %. s výhodou 20 % a zvláště výhodně 5 až 15 %. Relativní vlhkostí (r.F.) se v průběhu přihlášky vynálezu rozumí kvocient parciálního tlaku vodních par a tlak vodní páry' při použité teplotě. Na tuto první fázi navazuje druhá fáze (sušení do stálé hmotnosti), při níž se kapsle suší po dobu 0.5 až 10 hodin, s výhodou 1.5 až 7 hodin, zvláště 2 až 5.5 hodin a zvláště výhodně 2,5 až 4,5 hodin při teplotě 10 až 50, ?5 s výhodou 20 až 40 a zvláště výhodně 25 až 35 °C’ při relativní vlhkosti nejvýš 35, s výhodou nejvýš 25 a zvláště výhodně 10 až 20 %. Pak následuje v případě, že bylo při předchozích stupních užito teploty vyšší než teplota místnosti, to znamená vyšší než 23 °C ještě chladicí fáze. Při této chladicí fázi se kapsle chladí po dobu 0.1 až 6 hodin, s výhodou 0.5 až 4 hodiny, zvláště 0,75 až 2,5 hodiny a zvláště výhodně 1 až 2 hodiny při teplotě přibližně 23 °C a relativní vlhkosti nejsi) výše 35. s výhodou 25 a zvláště výhodně 10 až 20 %. Podle zvláště výhodného provedení vynálezu se pro druhou fázi sušení a pro chladicí fázi nastaví stejná relativní vlhkost.

V případě, že se v průběhu přihlášky užívá výraz „účinná látka, rozumí se pod tímto výrazem tiotropium. Tiotropium se připravuje ve formě volného amoniového kationtu, v průběhu při55 hlášky se však pod tímto pojmem rozumí také sůl tiotropia, která obsahuje další ion k vyrovnání náboje. Soli tiotropia jsou tedy ve smyslu vynálezu takové sloučeniny, které jako další ion pro vyrovnání náboje obsahují chloridový, bromidový, jodidový, melhansulťonátový, p-toluensulfonátový nebo methyl sulfátový anion. Především se jako solí tiotropia rozumí tiotropiumbromid. Tiotropiumbromid, použitelný pro účely vynálezu, může mít všechny existující amorfní a krystalu lieké modifikace. Tyto krystalické modifikace mohou například obsahovat v krystalové struktuře také molekuly rozpouštědla. Ze všech krystalických modifikací tiotropiumbromidu jsou pro účely vynálezu nej výhodnější hydráty. S výhodou se v práškovém materiálu pro plnění inhalaěnich kapslí podle vynálezu užije krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, jehož příprava bude dále podrobněji osvětlena.

Pro přípravu inhalaěnich kapslí podle vynálezu, obsahujících tiotropium je nejprve zapotřebí připravit tuto látku ve formě, vhodné pro farmaceutické účely. S výhodou se tiotropiumbromid, získaný podle EP 418 716 podrobí dalšímu krystalizačnímu stupni. Podle volby reakčníeh podmínek a rozpouštědla je pak možno získat různé krystalické modifikace. Pro účely vynálezu pro šij výrobu inhalaěnich kapslí je zvláště výhodnou látkou krystalický monohydrát tiotropiumbromidu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

S š

- 6 CZ 300284 B6

Příklady provedení vynálezu

Výchozí materiál

V následujících příkladech bude jako pomocná látka použit monohvdrát laktózy (200M) tuto látku je možno získat například od DMV International 5460 Veghel/NL pod označením Pharmatose 200M.

V následujících příkladech bude monohvdrát laktózy (200M) použit také jako pomocná látka s hrubšími částicemi v případě, že se použije směs pomocných látek. Tento materiál jc rovněž možno získat od uvedené firmy pod označením Pharmatose 200M.

Při použití směsi pomocných látek bude v následujících příkladech provedení použit také monohydrát laktózy s jemnějšími částicemi (5 μηι). Tuto látku je možno získat mikronizací monohydrátu laktózy 200M. Také tento materiál je však možno přímo získat od uvedené firmy pod obchodním označením Pharmatose 200M.

Příprava krystalického monohydrátu tiotropiumbromidu

Do vhodné rcakční nádoby se vloží 25,7 kg vody a 15,0 kg tiotropiumbromidu. Smčs se zahřeje na 80 až 90 °C a při této teplotě se míchá tak dlouho, až vznikne čirý roztok. Pak se přidá 0,8 kg aktivního uhlí, zvlhčeného vodou, vytvoří se suspenze tohoto uhlí ve 4,4 kg vody. vzniklá směs se přidá do roztoku, který obsahuje tiotropiumbromid a pak se přidá ještě 4,3 kg vody . Výsledná směs se míchá alespoň 15 minut při teplotě 80 až 90 °C a pak se ztlltruje přes vyhřívaný filtr do zařízení, předehřátého pomocí manžety na 70 °C. Filtr se propláchne 8,6 kg vody. Obsah zařízení se chladí rychlostí 3 až 5 °C za 20 minut až na teplotu 20 až 25 °C. Pak se pomocí studené vody zařízení dále zchladí až na 10 až 15 °C, krystalizacc sc ukončí ještě alespoň jednohodinovým mícháním při uvedené teplotě. Krystalický materiál se izoluje na nuči, oddělené jemné krystalky se promyjí 9 litry vody s teplotou 10 až 15 °C a chladným acetonem s teplotou 10 až. 15 °C. Získané krystalky se pak suší 2 hodiny při teplotě 25 °C v proudu dusíku. Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % teoretického množství získá 13.4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu.

Krystalický inonohydrát tiotropiumbromidu, získaný svrchu popsaným způsobeni by l analyzován pomocí diferenciálního skenujícího kalorimetrii. DSC. Diagram DSC má 2 charakteristické signály. První z nich je poměrně široký endotermní signál při teplotě 50 až 120°C. jde o změnu monohydrátu tiotropiumbromidu na bezvodou formu. Druhý, poměrně ostrý endotermní signál při teplotě 230 + 5 °C odpovídá tání uvedené látky. Tyto údaje byly získány při použití zařízení Mettler DSC 821, vyhodnocení bylo prováděno při použití Mettler Software-Paket STAR. LJdaje byly získány při rychlosti zahřívání 10 K/min.

Krystalický monohvdrát tiotropiumbromidu byl charakterizován také pomocí spektroskopie v infračerveném světle. Údaje by ly získány při použití spektrometru Nieolet FT1R a byly vyhodnoceny při použili programu Nieolet Softwarcpaket OMN1C, verze 3.1. Měření bylo uskutečněno při použití 2,5 μιηοΙ monohydrátu tiotropiumbromidu vc 300 mg bromidu draselného.

V následující tabulce jsou shrnuty podstatné pásy, které je možno pozorovat v IR-spektrum.

Vlnočetícm )	Odpovídá	Typ oscilací
3570, 3410	O -H	po přímce
3105	ary 1 C-H	po přímce
1730	C=O	po přímce
1260	epoxid C-0	po přímce
1035	ester C-OC	po přímce
720	thiofen	do kruhu

- 7 CZ 300284 B6

Monohydrál tiotropiumbromidu, získaný v krystalické formě svrchu uvedeným způsobem byl podroben krystalografické analýze. Jde o jednoduché kry staly v monoklinícké soustavě s následujícími rozměry: a = 18,0774.10'°m, b = 11,9711.10 ^l0m. c = 9,9321.10 ^l0m. (5 =102,691° V = 2096,96. (10 'tn)'. Tyto údaje byly získány pomocí difraktometru APC7R 4 (Rigaku) při s použití monochromatických paprsků Ka z mědi. Stanovení struktury krystalů bylo uskutečněno přímou metodou (program SHELXS86) s upřesněním pomocí EMLQ (program TeXsan).

Takto získaný monohydrát tiotropiumbromidu byl mikronizován známými postupy tak. aby bylo možno získat účinnou látku s požadovaným středním průměrem částic podle požadavků vynále10 zu.

Dále bylo popsáno, jak jc možno určit střední průměr částic různých složek směsi podle vynálezu.

i? A) Stanovení velikosti částic laktózy s jemnými částicemi:

Měřici zařízení a nastavení

Obsluha zařízení byla prováděna v souladu s návodem výrobce.

Měřicí zařízení: Dispergační jednotka: Množství vzorku: Přívod vzorku:

laserový spektrometr HRI.OS (SympaTec) RODOS se sacím trychtýřem (SympaTec) od 100 mg vibrační rýha Vibri. Sympatec

Frekvence vibrační rýhy: 40 až 100 %, stoupající

I rváni přívodu: Šířka:

Doba měření:

Doba cyklu:

so Start/konec při: Dispergační plyn: Tlak:

Podtlak:

Způsob hodnocení:

I až 15 s (při 100 mg)

100 mm (měřicí oblast 0,9 až 175 pm) -15 s (měřicí oblast 0,9 až 175 μιη) ms % na kanálu 28 stlačený vzduch

0,3 MPa maximální

HRI.D

Příprava vzorku a jeho přívod

Nejméně 100 mg zkoumané látky se naváží na tuhý list. Pomoci dalšího listu se rozruší jakékoliv aglomcráty. Získaný prášek se nanese na přední polovinu vibrační rýhy, přibližně I cm od předlo ního okraje. Po začátku měření se frekvence vibrační rýhy mění od 40 % na začátku až do 100 % na konci měřeni. Celková doba přívodu vzorku je 10 až 15 s.

B) Stanovení velikosti částic monohydrátu tiotropia v mikron izovanc formě:

Měřicí zařízení a nastavení

Obsluha zařízení by la prováděna v souladu s návodem výrobce.

Měřici zařízení: laserový spektrometr 11ELOS (SympaTec)

Dispergační jednotka: RODOS se sacím trychtýřem (Sympalec)

Množství vzorku: 50 až 400 mg

Přívod vzorku: vibrační rýha Vibri, Sympatec frekvence vibrační rýhy: 40 až 100 %, stoupající Trvání přívodu: 15 až 25 s (při 200 mg)

Šířka: 100 mm (měřicí oblast 0,9 až 175 μηι)

- 8 CZ 300284 B6

Doba měření:

Doba cyklu: Start/konee při: Dispergační plyn: llak:

Podtlak:

Způsob hodnocení:

~4 5 s (při 100 mg) 20 ms % na kanálu 28 stlačený vzduch 0,3 MPa maximální

11RLD

Příprava vzorku a jeho přívod

Přibližné 200 mg zkoumané látky se naváží na tuhý list. Pomocí dalšího listu se rozruší jakékoliv aglomeráty. Získaný prášek se nanese na přední polovinu vibrační rýhy, přibližně I cm od předního okraje.

Po začátku měření se frekvence vibrační rýhy mění od 40 % na začátku až do 100 % na konci měřeni. Přívod produktu má být pokud možno kontinuální. Množství vzorku však nemá také být příliš veliké, aby bylo možno dosáhnout dostatečného dispergování vzorku. Celková doba přívodu vzorku je 15 až 25 s při množství 200 mg.

C) Stanovení velikosti částic laktózy 200M

Měřicí zařízení a nastavení

Obsluha zařízení byla prováděna v souladu s návodem výrobce.

Měřicí zařízení:

D i spe rgač η í j ed notka: Množství vzorku: Přívod vzorku:

laserový spektrometr I IF.I.OS (SympaTec) RODOS se sacím trychtýřem (SympaTec) 500 mg vibrační rýha Vibri. Sympatec

Frekvence vibrační rýhy: 18 až. 100 %, stoupající

Trvání přívodu: Šířka: (1):

Šířka: (2):

Doba měření/prodlevy: 10 s až 25 s (při 200 mg)

200 mm (měřicí oblast 1,8 až 350 pm) 500 mm (měřicí oblast 4,5 až 875 pm)

Doba cyklu: Start/konee při: Tlak:

Podtlak:

Způsob hodnocení:

i 0 ms

I % na kanálu 19 0,3 MPa maximální

I1RLD

Příprava vzorku a jeho přívod

Přibližně 500 mg zkoumané látky se naváží na tuhý list. Pomocí dalšího listu se rozruší jakékoliv aglomeráty. Získaný prášek se nanese do trychtýře vibrační rýhy. Vzdálenost mezi vibrační rýhou a trychtýřem se nastaví na 1,2 až 1,4 mm. Po zahájení měření se amplituda vibrační rýhy nastaví na 0 až 40 % a zvyšuje sc tak, aby došlo ke kontinuálnímu přívodu produktu. Pak se hodnota sníží na amplitudu přibližně I 8 %. V blízkosti konce měření se amplituda zvýší až na 100 %.

Použitá zařízení

Při výrobě prášku pro inhalaci je možno použít například následující zařízeni:

Mísící zařízení pro práškové materiály: Rhonradmischer 200 L, typ: DFW80N-4, výrobce: firma Fngelsmann. D-67059 Ludwigshafen.

-9 CZ 300284 B6

Granulačni zařízení, opatřené sítem: Quadro Comil, Typ: 197—S. výrobce: firma Joisten & Kettenbaum. D-51429 Bergisch-Gladbach.

Pro stanovení vlhkosti TEWS je možno použít následující zařízení podle návodu výrobce. Zařízení pro stanovení vlhkosti TEWS;

Výrobce:

Typ:

ío Měřený rozsah: Přesnost měření: Napojení na síť:

firma I EWS Elektronik, Hamburg MW 2200 1 až 85 % vlhkosti % koncové hodnoty zvoleného rozsahu měření 220 V ± 10 %, 50 až 60 Hz

Pro stanoveni vlhkosti pomocí halogenového sušicího zařízení pro cejchování zařízení TEWS byl i? použít následující přistroj podle návodu výrobce.

Zařízení pro stanovení vlhkosti halogenovým sušicím zařízením: Mettler Halogentrockner IIR 73; výrobce: firma Mettler-Toledo, D-35396 Giejien.

2(ι K naplnění prázdných inhalačních kapslí práškem pro inhalaci s obsahem tiotropia bylo použito následující zařízeni.

Zařízeni pro plnění kapslí: MG2, typ G100. výrobce: MG2 S.r.l., 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (HO). Italien.

Příklad I

El Směs pomocných látek

3(1

Jako podíl pomocné látky s hrubšími částicemi bylo použito 31,82 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M). Jako složka s jemnějšími částicemi bylo použito 1.68 kg monohydrátu laktózy (5 μιη). V takto získané smčsi z celkovou hmotností 33,5 kg činil podíl složky s jemnějšími částicemi 5 % hmotnostních.

Přes granulačni zařízení, opatřené sítem s průměrem ok 0.5 m se do vhodného mísícího zařízení přivádí přibližně 0,8 až 1,2 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M). l oto množství se užije jako předloha. Pak se střídavě přivádí monohydrát laktózy s průměrem částic 5 μιη po podílech přibližně 0,05 až 0,07 kg a monohydrát laktózy pro inhalační účely 200M po podílech ííi 0,8 až. 1,2 kg po jednotlivých vrstvách. Monohydrát laktózy pro inhalační účely 200M a monohydrát laktózy s průměrem částic 5 μιη se přidávají v množství 31 nebo 30 vrstev {tolerance ± 6 vrstev).

Takto přidané podíly se nakonec promísí (900 otáček).

1.2 Konečné míšení

Pro výrobu výsledné směsi se použije 32.87 kg směsi pomocných látek ze stupně 1.1 a 0,13 kg mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbroniidu. V celkovém množství 33.0 kg prášku pro inhalaci, který byl tímto způsobem připraven, je podíl účinné látky 0,4 % hmotnostní.

Obdobným způsobem se postupuje také v případě, že se použije 32.87 kg monohydrátu laktózy 200M při homogenní velikosti částic, takže se užije pouze i frakce pomocné látky. V tomto případě se neprovádí mísící stupeň I. I.

- 10CZ 300284 B6

Přes granulační zařízení, opatřené sítem s průměrem ok 0,5 mm se přivádí 1.1 až 1.7 kg pomocné látky nebo směs pomocných látek zc stupně 1.1 jako předloha. Pak se střídavě přidává monohydrát tiotropiumbromidu po podílech přibližně 0.003 kg a pomocná látka nebo směs pomocných látek ze stupně 1.1 po podílech 0,6 až 0,8 kg. tyto podíly se ukládají po vrstvách. Přidávání pomocných látek nebo směsi pomocných látek a účinné látky se uskuteční ve 47 až 45 vrstvách {tolerance + 9 vrstev).

Takto po vrstvách přidané složky se potom promísí (900 otáček). Výsledná směs se nechá ještě 2krát projít granulačním zařízením, opatřeným sítem a nakonec sc důkladně promísí (900 olái(i ček).

Příklad 2

Při použití směsi, získané v příkladu 1 sc připraví inhalačni kapsle (inhalety) s následujícím složením:

M o nohy d rát t iotrop i u m brom i d u Monohydrát laktózy (200M) Monohydrát laktózy (5 pm) Kapsle z tvrdé želatiny (5 % PEG 3350, 9% vlhkosti

Celkem >>

Příklad 3

Inhalačni kapsle:

Monohydrát tiotropiumbromidu Monohydrát laktózy (200M) Monohydrát laktózy (5 pm)

Kapsle z tvrdé želatiny (5% PEG 3350, 9% vlhkosti TEWS)

Celkem

0.0225 mg 5,2025 mg 0,2750 mg

49,0 ing

54,5 mg

0,0225 mg 4,9275 mg 0,5500 mg

49,0 mg

54,5 mg

Prášek pro inhalaci, použitý pro přípravu kapsle je možno připravit analogicky jako v přikladl

4o Příklad 4

Inhalačni kapsle:

Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg

Monohydrát laktózy (200M) 5.2025 mg

Monohydrát laktózy (5 pm) 0.2750 mg

HPMC (<2 % vlhkosti TEWS)_49,0 mg \

Celkem 54,5 mg

Prášek pro inhalaci, použitý pro přípravu kapsle je možno připrav it analogicky jako v příkladu 1.

Příklad 5

Inhalační kapsle:

Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg

Monohydrát laktózy (200M) 5.2025 mg

Monohydrát laktózy (5 gm) 0,2750 mg

Polyethylen (<1 % vlhkosti TEWS)__100,0 mg_

Celkem 105,5 mg io

Prášek pro inhalaci, použily pro přípravu kapsle je možno připravit analogicky jako v příkladu I.

Příklad 6 15

Inhalační kapsle:

Monohyd rát l i otrop iu ni brom i du Monohydrát laktózy (200M)

Polyethylen (<l % vlhkosti TEWS) Celkem

0,0225 mg 5.4775 mg 100.0 mg

105.5 mg

Prášek pro inhalaci, použitý pro přípravu kapsle je možno připravit analogicky jako v příkladu I.

Příklad 7

Při použití směsi, získané v přikladu 1 se připraví inhalační kapsle (inhalety) s následujícím složením:

Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg

Monohydrát laktózy (200M) 5,2025 mg

Monohydrát laktózy (5 μηι) 0.2750 mg

Kapsle z tvrdé želatiny (5 % PEG 3350)_49,0 mg. _

Celkem 54,5 mg

Tyto kapsle byly upraveny v klimatizované komoře na obsah vody přibližně 8.7% (měřeno pomocí mikrovlnného měřicího přístroje (IEWS) následujícím způsobem.

io

Nejprve bylo použito sušicí fáze, na kterou navazovala další fáze sušení až do neměnící se hmotnosti. Na konec byly kapsle chlazeny. Taklo sušené kapsle bylo možno okamžitě balit při dosažení balení, které bylo při skladování velmi stálé.

Údaje o zpracování

Nastavení podmínek na následující hodnoty:

Sušicí fáze 30 °C

10 % relativní vlhkosti r.T.

3,5 h

Sušeni do neměnící se hmotnosti °C 16 % r.F.

3.5 h

Fáze chlazeni 23 °C

16% r.F.

1.5 li

Relativní vlhkostí r.F. se rozumí kvocient parciálního tlaku vodní páry a tlak vodních par při použité teplotě.

V rámci vynálezu se středním průměrem částic rozumí, že 50% částic v určitém objemu má stejný nebo menší průměr částic než udávaná hodnota. Ke stanovení distribuce průměru částic ni byla jako měřicí postup použita laserová difrakce/dispergování v suchém stavu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kapsle pro inhalaci, obsahující jako práškový materiál pro inhalaci tiotropium ve směsi s fyziologicky inertní pomocnou látkou, vyznačující se tím . že materiál kapsle má

20 snížený obsah vlhkostí, to znamená vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušicího zařízení nižší než 15 % hmotnostních.
2. Kapsle pro inhalaci podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m . že se materiál pro výrobu kapsle voli ze skupiny želatina, deriváty celulózy, škroby, deriváty škrobů, ehitosan a syntetické

25 plasty.
3. Kapsle pro inhalaci podle nároku 2. v y z n a Č u j í c í se t í m . že sc materiál pro výrobu kapsle volí ze skupiny želatina ve směsi s dalšími přísadami ze skupiny polyethylenglykol, s výhodou PEG 3350. glycerol. sorbitol, propylenglykol, blokové kopolymery polyethylenoxidu

3<> a polypropylenoxidu a další polyalkoholy a polyethery.
4. Kapsle pro inhalaci podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se I í m , že materiál kapsle obsahuje kromě želatiny polyethy lengykol v množství 1 až 10, s výhodou 3 až 8 % hmotnostních.

35 5. Kapsle pro inhalaci podle nároku 3 nebo 4. v y z n a č u j í c í se t í m , že materiál kapsle má vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušicího zařízení nižší než 12 % hmotnostních. s výhodou rovnou nebo nižší než 10 % hmotnostních.

6. Kapsle pro inhalaci podle nároku 2, v y z η a ě uj í c í se t í m , že se materiál kapsle volí

40 ze skupiny derivátu celulózy, a to hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, methyleelulózy. hydroxymethylcelulózy a hydroxyethylcelulózy,

7. Kapsle pro inhalaci podle nároku 6, vyznačující se tím, že materiál pro výrobu kapsle má vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušicího zařízeni nižší než 8 %

45 hmotnostních, zvláště rovnou nebo nižší než, 5 % hmotnostních.

8. Kapsle pro inhalaci podle nároku 2, v y z, n ač u j í c í se t í m , že se materiál kapsle volí ze syntetických plastů polyethylenu, polykarbonátu, polyesteru, polypropylenu a polyethylentereftalátu.

9. Kapsle pro inhalaci podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se materiál kapsle volí ze skupiny polyethylen, polykarbonát a polyethylentereftalát.

J C’Z 300284 B6

10. Kapsle pro inhalaci podle nároku 8 nebo 9, v v z n a č u j í c i se tím. že materiál pro výrobu kapsle má vlhkost TEWS nebo vlhkost podle halogenového sušícího zařízení nižší než 3 % hmotnostní, zvláště rovnou nebo nižší než 1 % hmotnostní.
5 11. Kapsle pro inhalaci podle nároků 1 až 10, vy z n a č u j í c í se t í m , že prášek pro inhalaci obsahuje 0,001 až 2 % hmotnostní tiotropia ve směsi s fyziologicky inertní pomocnou látkou.

12. Kapsle pro inhalaci podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m , že pomocná látka je tvořena směsí podílu hrubších částic se středním průměrem částic 15 až 80 μιη a podílu jemnějších lu částic se středním průměrem 1 až 9 μιη. přičemž podíl jemnějších částic v celkovém množství pomocné látky je I až 20 % hmotnostních.

13. Kapsle pro inhalaci podle nároku 12. vy z π a č u j í c í se t í m . že inhalační prášek obsahuje tiotropium ve formě chloridu, bromidu, jodidu, methansulfonátu. p toluensulfonátu i? nebo methylsulfátu.

14. Použití kapslí pro inhalaci podle některého z nároků 1 až 13 v inhalačním zařízení, vhodném pro podání inhalačníeh prášků.

2o 15. Použití podle nároku 14 při léčení astmatu nebo chronických obstruktivních plicních onemocněli i.

16. Použití prázdných kapslí s vlhkostí TEWS nebo vlhkostí podle halogenového sušicího zařízení nižší než 15 % hmotnostních pro výrobu kapslí pro inhalaci s obsahem tiotropia podle nčkte25 rého z nároků I až 13.