PL205714B1 - Kapsułki do inhalacji zawierające tiotropium i ich zastosowanie - Google Patents
Kapsułki do inhalacji zawierające tiotropium i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL205714B1 PL205714B1 PL387118A PL38711802A PL205714B1 PL 205714 B1 PL205714 B1 PL 205714B1 PL 387118 A PL387118 A PL 387118A PL 38711802 A PL38711802 A PL 38711802A PL 205714 B1 PL205714 B1 PL 205714B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- capsules
- inhalation
- excipient
- capsule material
- tiotropium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
- A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kapsułki do inhalacji (inhalaty), zawierające, jako proszek do inhalacji substancję aktywną tiotropium, zastosowanie tych kapsułek oraz zastosowanie pustych kapsułek do inhalacji.
Z europejskiego zgł oszenia patentowego EP 418 716 Al znane jest, tiotropium występują ce w postaci bromku tiotropium, który ma następując ą strukturę chemiczną:
Bromek tiotropium jest wysoce skutecznym środkiem przeciwcholinergicznym o długotrwałym działaniu, który można stosować do leczenia zaburzeń oddechowych, zwłaszcza przewlekłego czopującego schorzenia płuc (COPD) i astmy. Przez termin tiotropium oznacza się też wolny kation amoniowy.
W leczeniu wymienionych schorzeń substancje aktywne korzystnie podaje się poprzez inhalację. Ponadto, oprócz dawkowania przez inhalację broncholitycznie aktywnych związków w postaci odmierzonych aerozoli i roztworów, takie leki można również dawkować w postaci proszków do inhalacji zawierających substancję aktywną.
W przypadku substancji aktywnych o szczególnie wysokiej skuteczności, w celu osiągnięcia pożądanego skutku terapeutycznego potrzebne są jedynie małe ilości substancji aktywnej na pojedynczą dawkę. W takich przypadkach, w celu otrzymania proszku do inhalacji, substancję aktywną należy rozcieńczyć przy użyciu odpowiednich rozczynników. W celu zapewnienia odtwarzalnie stałego składu podawanej substancji, zwłaszcza w przypadku substancji aktywnych odznaczających się szczególnie wysoką skutecznością, ważnym czynnikiem jest przygotowanie kompozycji farmaceutycznej odznaczającej się wysokim stopniem stabilności. W przypadku nie uzyskania wysokiego stopnia stabilności, nie można zagwarantować jednorodnej dawki substancji aktywnej.
Celem wynalazku są kapsułki do inhalacji zawierające proszek do inhalacji obejmujący tiotropium, który gwarantuje wystarczającą stabilność substancji aktywnej oraz zapewnia uwalnianie substancji aktywnej z wysoce dokładnym odmierzaniem (w odniesieniu do ilości mieszaniny substancji aktywnej i proszku zawartej w kapsułce przez producenta oraz jakości substancji aktywnej uwalnianej z każdej kapsułki w procesie inhalacji i dostarczanej do płuc), a także otrzymanie kapsułki o dobrych właściwościach perforacyjnych i właściwej stabilności oraz niskiej kruchości, która może być w związku z tym stosowana bez problemu w inhalatorach przeznaczonych do podawania inhalatów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wyżej wymienione zalety można uzyskać przy stosowaniu kapsułek do inhalacji (inhalatów), które zgodnie z wynalazkiem odznaczają się zmniejszoną zawartością wilgoci.
Kapsułki do inhalacji zawierające, jako proszek do inhalacji tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem, charakteryzują się tym, że materiał kapsułki ma zmniejszoną zawartość wilgoci (TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej) wynoszącą mniej niż 15%, w których materiał kapsułek jest wybrany spośród pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, chitozanu syntetycznych plastików.
Dla wynalazku korzystne jest, gdy materiał kapsułki wybrany jest z grupy obejmującej pochodne celulozy: hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę i hydroksyetylocelulozę, a poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej materiału kapsułki wynosi mniej niż 8%, a zwłaszcza < 5%, a najkorzystniej gdy materiał kapsułki ma poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej mniej niż 3%, a zwłaszcza < 1%.
PL 205 714 B1
Korzystnie jest też, gdy materiał kapsułki wybrany jest z grupy obejmującej syntetyczne plastiki: polietylen, poliwęglan, poliester, polipropylen i politereftalan etylenu, a najkorzystniej, gdy wybrany jest z grupy obejmującej polietylen, poliwęglan i politereftalan etylenu.
Dla kapsułki według wynalazku korzystne jest, gdy proszek do inhalacji zawiera od 0,001 do 2% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem, oraz gdy rozczynnik obejmuje mieszaninę gruboziarnistego rozczynnika o średniej wielkości cząstki wynoszącej od 15 do 80 μm z drobnoziarnistym rozczynnikiem o średniej wielkości cząstki wynoszącej od 1 do 9 μm, przy czym stosunek rozczynnika drobnoziarnistego do całkowitej ilości rozczynnika wynosi od 1 do 20%, przy czym najkorzystniej, gdy tiotropium jest w postaci jego chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu lub metylosulfonianu.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie kapsułek do inhalacji określonych w wynalazku, które polega na tym, że stosuje się je w inhalatorze odpowiednim do dawkowania proszków do inhalacji.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie pustych kapsułek, odznaczających się poziomem wilgoci TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej mniejszym niż 15% i w których materiał kapsułki jest wybrany spośród pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, chitozanu i syntetycznych plastików, które polega na tym, że stosuje się je do wytwarzania kapsułek do inhalacji zawierających tiotropium, określonych w wynalazku.
Termin „o zmniejszonej zawartości wilgoci” w zakresie obecnego wynalazku oznacza odpowiednik poziomu wilgoci TEWS wynoszący mniej niż 15%.
Stosowany w opisie termin „poziom wilgoci TEWS” w zakresie obecnego wynalazku oznacza poziom wilgoci, który można oznaczyć przy użyciu urządzenia do mierzenia wilgoci MW 2200 wykonanego przez TEWS. Stosowanym sposobem mierzenia wilgoci jest sposób pośredni, polegający na zmierzeniu aktywności pochodzące z zawartości wody (absorpcja mikrofal przez wodę zawartą w produkcie) podawanej w jednostkach mikrofalowych. W celu zmierzenia zawartości wody w procentach wagowych, urządzenie pomiarowe musi być wykalibrowane przy użyciu próbek wzorcowych. Powstała krzywa wykorzystywana jest następnie przez urządzenie pomiarowe w odpowiednich pomiarach do obliczeń. Poziom wilgoci podaje się w % wagowych i przechowuje w pamięci urządzenia.
Przykładowo, w celu kalibracji urządzenia TEWS można stosować suszkę fluorowcową, co mieści się w zakresie obecnego wynalazku. Ponieważ urządzenie TEWS kalibruje się przy użyciu suszki fluorowcowej, to pojęcie poziomu wilgoci TEWS należy rozumieć, jako równoważnik zawartości wilgoci suszki fluorowcowej. Przykładowo, w zakresie obecnego wynalazku 15% poziom wilgoci TEWS odpowiada 15% zawartości wilgoci suszki fluorowcowej. Podczas gdy urządzenie TEWS reprezentuje względny sposób pomiaru zawartości wody, to ze względu na jego sposób działania, suszka fluorowcową daje wartości bezwzględne dla zawartości wilgoci w kapsułce. Zawartość wody oznacza się przez spadek masy suszki fluorowcowej. Kapsułki najpierw ogrzewa się, w związku, z czym woda ulatnia się, po czym kapsułki suszy się do uzyskania stałej masy i następnie odczytuje wyniki. Różnice w masie pomiędzy masą wyjściową i masą końcową (w gramach) odpowiadają zawartości wody w kapsułkach i mogą być przekształcone w wagową zawartość procentową. Podczas pomiaru zawartości wody urządzenie TEWS po prostu porównuje krzywe pomiarowe badanych kapsułek z wewnętrznymi krzywymi kalibracyjnymi. Takie krzywe kalibracyjne wykonuje się przy użyciu kapsułek o zdefiniowanej zawartości wody, którą wcześniej zmierzono sposobem przy użyciu suszki fluorowcowej. W ten sposób, z zastosowaniem suszki fluorowcowej, oznacza się korelację z bezwzględnymi zawartościami wody dla względnego sposobu pomiaru TEWS.
W zakresie obecnego wynalazku przez materiał kapsułki rozumie się materiał, z którego tworzy się powłoczkę kapsułki do inhalacji. Materiał kapsułki według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej pochodne celulozy, skrobię, pochodne skrobi, chitozan i syntetyczne plastiki.
W przypadku zastosowania pochodnych celulozy, jako materiału kapsułki, korzystnie stosuje się hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę i hydroksyetylo-celulozę. W przypadku zastosowania hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), zwłaszcza korzystnie stosuje się HPMC, 2910 jako materiał kapsułki. Podczas stosowania pochodnych celulozy, jako materiałów kapsułki, poziom TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej wynosi korzystnie mniej niż 8%, zwłaszcza korzystnie mniej niż 5%. Zwłaszcza korzystnie, kapsułki do inhalacji zawierające pochodne celulozy suszy się do poziomu TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej wynoszącej mniej niż 4%, zwłaszcza korzystnie mniej niż 3%, przed ich napełnieniem proszkiem do inhalacji zawierającym tiotropium.
PL 205 714 B1
W przypadku stosowania syntetycznych plastików, jako materiału kapsułki, są one korzystnie wybrane z grupy obejmującej polietylen, poliwęglan, poliester, polipropylen i poli(tereftalan etylenu). Zwłaszcza korzystnymi syntetycznymi plastikami do stosowania w kapsułkach do inhalacji według wynalazku są polietylen, poliwęglan lub poli(tereftalan etylenu). W przypadku zastosowania polietylenu, jako zwłaszcza korzystnego materiału kapsułki, korzystnie stosuje się polietylen o gęstości wynoszącej pomiędzy 900 i 1000 kg/m3, korzystnie od 940 - 980 kg/m3, a zwłaszcza 960 kg/m3 (polietylen o wysokiej gę stoś ci). W przypadku zastosowania syntetycznych plastików, jako materiał ów kapsuł ki, poziom TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej może ewentualnie wynosić mniej niż 3%, ewentualnie mniej niż 1%.
Po wykonaniu pustych kapsułek według jednego z wykonań przedstawionych powyżej, kapsułki do inhalacji według wynalazku napełnia się proszkiem do inhalacji zawierającym tiotropium. Można to przeprowadzić sposobami znanymi w dziedzinie. Puste kapsułki do inhalacji przeznaczone do wypełnienia można również otrzymać przy użyciu sposobów znanych ze stanu techniki. Przykładowo, możliwe sposoby produkcji obejmują sposób zanurzania, sposób dmuchu ciśnieniowego, formowanie przez iniekcję, wytłaczanie i głębokie tłoczenie, gdzie wszystkie z nich znane są ze stanu techniki.
Przy produkcji kapsułek do inhalacji według wynalazku zasadniczym jest wysuszenie pustych kapsułek przed ich napełnieniem proszkiem do inhalacji zawierającym substancję aktywną, w przypadku, gdy materiał kapsułki nie ma jeszcze odpowiednio obniżonej zawartości wilgoci w wyniku jego przechowywania lub produkcji. Suszenie przeprowadza się aż do uzyskania poziomu wilgoci odpowiadającego wcześniejszej specyfikacji, nie większego niż 15% TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej według wynalazku.
W zakresie obecnego wynalazku stosowany termin „kapsułka do inhalacji” jest synonimem znaczenia „inhalat”.
Kolejna postać wynalazku dotyczy zastosowania kapsułek odznaczających się poziomem TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej wynoszącym mniej niż 15% i mogących obejmować wyżej wspomniane materiały kapsułek do wytwarzania inhalatów (kapsułek do inhalacji) zawierających proszek do inhalacji w postaci tiotropium. Stosowany tu termin „kapsułka”, w rozumieniu wynalazku odnosi się do pustej kapsułki, tj. takiej, która jeszcze nie zawiera żadnego proszku do inhalacji.
Według wynalazku, korzystne są kapsułki do inhalacji zawierające proszek do inhalacji z zawartością tiotropium wynoszącą 0,001 do 2%. Zwłaszcza korzystne są kapsułki do inhalacji zawierające proszek do inhalacji z zawartością tiotropium wynoszącą 0,04 do 0,8%, korzystnie 0,08 do 0,64%, a zwłaszcza 0,16 do 0,4%. Zawartości procentowe podane w odniesieniu do zawartości tiotropium mieszczącego się w zakresie wynalazku odpowiadają wagowej zawartości procentowej w przeliczeniu na całkowitą ilość proszku do inhalacji.
W rozumieniu wynalazku, przez „tiotropium” należ y rozumieć wolny kation amoniowy. Jonem przeciwnym (anionem) może być chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, para-toluenosulfonian lub metylosiarczan. Spośród tych anionów, najkorzystniejszy jest bromek. Tak, więc, obecny wynalazek korzystnie dotyczy inhalatów zawierających proszki nadające się do inhalacji o zawartości bromku tiotropium wynoszącym 0,0012 - 2,41%.
Według wynalazku, zwłaszcza korzystnie stosuje się proszki nadające się do inhalacji zawierające pomiędzy 0,048 i 0,96%, korzystnie 0,096 do 0,77%, a zwłaszcza 0,19 do 0,48% bromku tiotropium.
Proszki nadające się do inhalacji zawarte w inhalatach według wynalazku mogą obejmować bromek tiotropium, korzystnie w postaci jego hydratów. Korzystnie stosuje się krystaliczny monohydrat bromku tiotropium. Tak więc wynalazek dotyczy inhalatów obejmujących proszki do inhalacji zawierające krystaliczny monohydrat bromku tiotropium w ilości pomiędzy 0,0012 i 2,5%. Wynalazek obejmuje również inhalaty zawierające proszki nadające się do inhalacji o zawartości krystalicznego monohydratu bromku tiotropium wynoszącego 0,05 do 1%, korzystnie 0,1 do 0,8%, a zwłaszcza 0,2 do 0,5%.
W zakresie wynalazku, odnośniki do terminu monohydratu bromku tiotropium korzystnie należy rozumieć, jako odniesienie do szczególnego krystalicznego monohydratu bromku tiotropium, który można otrzymać w syntezie przedstawionej w części eksperymentalnej.
Proszki nadające się do inhalacji napełnione do kapsułki do inhalacji (inhalatów) według wynalazku zawierają, oprócz substancji aktywnej, co najmniej jeden rozczynnik. Może on obejmować frakcję rozczynnika, która jest jednorodna w znaczeniu średniej wielkości cząstki rozczynnika (np. 15 - 80 μαι) lub ewentualnie oznacza mieszaninę, rozczynnika gruboziarnistego o średniej wielkości cząstki wynoszącej 15 do 80 μα i rozczynnika drobnoziarnistego o średniej wielkości cząstki wynoszącej 1 do 9 μα.
PL 205 714 B1
W przypadku zastosowania mieszanin rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego, proporcja rozczynnika drobnoziarnistego w znaczeniu całkowitej ilości rozczynnika wynosi korzystnie 1 do 20%.
Zwłaszcza korzystnie, jeśli kapsułki do inhalacji według wynalazku zawierają mieszaninę frakcji rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego, zawierają one rozczynnik gruboziarnisty o średniej wielkości cząstki wynoszącej 17 do 50 μm, korzystniej 20 do 30 μm, i rozczynnik drobnoziarnisty o średniej wielkości cząstki wynoszącej 2 do 8 μm, korzystniej 3 do 7 μm. Znaczenie „średnia wielkość cząstki” oznacza wartość 50% z rozkładu objętości mierzonego przy użyciu dyfraktometru laserowego z zastosowaniem suchego sposobu dyspersji. Korzystnie stosuje się proszki do inhalacji służące do otrzymywania inhalatów według wynalazku, w których proporcja rozczynnika drobnoziarnistego w całkowitej ilości rozczynnika wynosi od 3 do 15%, korzystniej 5 do 10%. Podane zawartości procentowe mieszczące się w zakresie wynalazku zawsze dotyczą wagowej zawartości procentowej.
Odniesienie do mieszaniny mieszczącej się w zakresie obecnego wynalazku zawsze oznacza mieszaninę otrzymaną przez zmieszanie jasno zdefiniowanych składników. Odpowiednio, odniesienie do mieszaniny rozczynników gruboziarnistych i drobnoziarnistych, oznacza mieszaninę otrzymaną przez zmieszanie rozczynnika gruboziarnistego z rozczynnikiem drobnoziarnistym.
Frakcje rozczynnika mogą obejmować chemicznie jednakowe lub chemicznie różne substancje, podczas gdy korzystne są proszki do inhalacji, w których frakcje rozczynnika obejmują takie same związki chemiczne.
W przypadku zastosowania mieszaniny frakcji rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego, jako rozczynnika, może on również zawierać chemicznie jednakowe lub chemicznie różne substancje, podczas gdy w przypadku proszków do inhalacji korzystne są te, które zawierają frakcję rozczynnika gruboziarnistego i frakcję rozczynnika drobnoziarnistego tego samego związku chemicznego.
Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych rozczynników, które można stosować w celu otrzymania proszków nadających się do inhalacji w inhalatach według wynalazku są przykładowo monosacharydy, (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), polialkohole (np. sorbit, mannito, ksylit), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny takich rozczynników. Korzystnie, stosuje się mono- lub disacharydy, podczas gdy korzystniej stosuje się laktozę lub glukozę, zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, w postaci ich hydratów. Do celów wynalazku, jako rozczynnik korzystna jest laktoza, podczas gdy zwłaszcza korzystny jest monohydrat laktozy.
Kapsułki do inhalacji według wynalazku można przykładowo podawać przy użyciu inhalatorów, jak ujawniono w publikacji WO 94/28958. Zwłaszcza korzystny inhalator do podawania inhalatów według wynalazku pokazano na rysunku.
Inhalator do inhalowania sproszkowanych kompozycji farmaceutycznych z kapsułek ma obudowę 1 zawierającą dwa otwory 2, pokład 3, w którym znajdują się otwory wlotowe powietrza i które przyłączone są do kapsułki komory 6, na której umieszczono przycisk 9 zaopatrzony w dwa zaostrzone kolce 1 i ruchome w kierunku przeciwnym do sprężyny S, oraz ustnik 12 połączony do obudowy 1, pokładu 3 i pokrywy 11 poprzez trzpień obrotowy 10 w celu umożliwienia jego otwierania lub zamykania. Komora kapsułki zamykana jest przez filtr 5. Filtr utrzymywany jest przez uchwyt filtru przymocowany do ustnika 12.
Kapsułki do inhalacji według wynalazku mogą zawierać od 2 do 50 mg, korzystnie 4 do 25 mg proszku do inhalacji na kapsułkę do inhalacji. Mogą one następnie zawierać pomiędzy 1,2 i 80 μg tiotropium. Jeśli każda kapsułka do inhalacji zawiera zwłaszcza korzystną ilość 4 do 6 mg proszku do inhalacji, to każda zawiera pomiędzy 1,6 i 48 μg, korzystnie pomiędzy 3,2 i 38,4 μg, a zwłaszcza pomiędzy 6,4 i 24 μg tiotropium. Przykładowo, zawartość tiotropium wynosząca 18 μg odpowiada zawartości bromku tiotropium wynoszącej około 21,7 μg.
W konsekwencji, kapsułki do inhalacji zawierające 3 do 10 mg proszku do inhalacji według wynalazku korzystnie zawierają pomiędzy 1,4 i 96,3 μg bromku tiotropium. W przypadku korzystnej zawartości wynoszącej 4 do 6 mg proszku do inhalacji w każdej kapsułce do inhalacji, zawartość bromku tiotropium w każdej kapsułce wynosi pomiędzy 1,9 i 57,8 μg, korzystnie pomiędzy 3,9 i 46,2 μg, a zwłaszcza pomiędzy 7,7 i 28,9 μg. Przykładowo, zawartość bromku tiotropium wynosząca 21,7 μg, odpowiada zawartości monohydratu bromku tiotropium wynoszącej około 22,5 μg.
W konsekwencji, kapsułki do inhalacji zawierające 3 do 10 mg proszku do inhalacji korzystnie zawierają pomiędzy 1,5 i 100 μg monohydratu bromku tiotropium. W przypadku korzystnej zawartości proszku do inhalacji 4 do 6 mg w każdej kapsułce do inhalacji, zawartość monohydratu bromku tiotropium w każdej kapsułce wynosi pomiędzy 2 i 60 μg, korzystnie pomiędzy 4 i 48 μg, a zwłaszcza pomiędzy 8 i 30 μg.
PL 205 714 B1
Kapsułki do inhalacji według wynalazku odznaczają się zgodnie z celem obecnego wynalazku wysokim stopniem jednorodności w znaczeniu dokładności pojedynczych dawek. Dokładności wynosi w granicach < 8%, korzystnie < 6%, a zwłaszcza < 4%.
Proszki nadające się do inhalacji korzystnie stosowane do wypełniania kapsułki do inhalacji według wynalazku można otrzymać sposobami przedstawionymi poniżej.
Po odważeniu materiałów wyjściowych, w następnym etapie w przypadku zastosowania rozczynnika w postaci mieszaniny frakcji rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego, przygotowuje się mieszaninę rozczynników. Jeśli zastosowany rozczynnik jest jednorodną frakcją w znaczeniu jego średniej wielkości cząstek (np. 15 - 80 μm), to pierwszy etap można pominąć.
Następnie z rozczynnika, w miarę możliwości z mieszaniny rozczynników, i substancji aktywnej przygotowuje się proszek do inhalacji. Kapsułki do inhalacji według wynalazku poddaje się suszeniu przed ich wypełnieniem proszkiem do inhalacji zawierającym tiotropium, aż do osiągnięcia maksymalnego dopuszczalnego poziomu wilgoci TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej według wynalazku. Następnie, produkuje się kapsułki do inhalacji wypełnione proszkiem sposobami znanymi ze stanu techniki.
W sposobach produkcji przedstawionych poniżej, stosuje się powyżej wspomniane składniki w ilościach wagowych przedstawionych dla powyżej wspomnianych kompozycji proszków nadających się do inhalacji.
W przypadku stosowania rozczynnika w postaci mieszanin frakcji rozczynnika gruboziarnistego i rozczynnika drobnoziarnistego, frakcje rozczynnika gruboziarnistego i drobnoziarnistego umieszcza się w odpowiednim naczyniu mieszającym. Oba składnik korzystnie dodaje się przy użyciu sita granulującego o rozmiarze oka wynoszącym 0,1 do 2 mm, korzystnie 0,3 do 1 mm, a zwłaszcza 0,3 do 0,6 mm. Korzystnie, rozczynnik gruboziarnisty umieszcza się jako pierwszy, i następnie do naczynia mieszającego dodaje się rozczynnik drobnoziarnisty. Podczas mieszania, oba składniki korzystnie dozuje się, gdzie najpierw umieszcza się część rozczynnika gruboziarnistego i następnie kolejno dodaje się przemiennie rozczynnik drobnoziarnisty i gruboziarnisty. Zwłaszcza korzystnie podczas produkcji mieszaniny rozczynnika przesiewa się dwa składniki w kolejne warstwy. Dwa składniki korzystnie przesiewa się naprzemiennie w 15 do 45, a zwłaszcza 20 do 40 warstw każdy. Mieszanie dwóch rozczynników może nastąpić podczas jednoczesnego dodawania dwóch składników. Jednakże korzystnie mieszanie przeprowadza się tylko raz, gdzie dwa składniki przesiewa się w warstwę po warstwie.
Oczywiście etap ten pomija się, w przypadku zastosowania frakcji rozczynnika o jednorodnej wielkości cząstki (np. średniej wielkości cząstki wynoszącej 15-80 μm).
Następnie rozczynnik, ewentualnie mieszaninę rozczynnika i substancję aktywną umieszczą się w odpowiednim naczyniu mieszającym. Zastosowana substancja aktywna ma średnią wielkość cząstki wynoszącą 0,5 do 10 μm, korzystnie 1 do 6 μm, a zwłaszcza 2 do 5 μ^ι. Oba składniki korzystnie dodaje się przy użyciu sita granulującego o wielkości oka wynoszącej 0,1 do 2 mm, korzystnie 0,3 do 1 mm, a zwłaszcza 0,3 do 0,6 mm. Korzystnie, mieszaninę rozczynnika dodaje się jako pierwszą i następnie dodaje się do pojemnika mieszania substancję aktywną. Podczas procesu mieszania, dwa składniki korzystnie dozuje się. Zwłaszcza korzystnie, podczas produkcji mieszaniny rozczynnika przesiewa się dwa składniki w kolejne warstwy. Dwa składniki korzystnie przesiewa się w kolejne 25 do 65, a zwłaszcza w 30 do 60 warstw. Mieszanie mieszaniny rozczynnika z substancją aktywną może nastąpić podczas jednoczesnego dodawania obu składników. Jednakże korzystnie, mieszanie przeprowadza się tylko raz, gdzie dwa składniki przesiewa się w warstwę po warstwie.
W ten sposób otrzymaną mieszaninę proszku można ewentualnie dodać jednokrotnie lub w wielu powtórzeniach przy użyciu sita do granulacji i następnie poddać kolejnemu procesowi mieszania.
W przypadku zastosowania terminu „substancja aktywna” mieszczącego się w zakresie wynalazku, odnosi się on do tiotropium. Według wynalazku, każdy odnośnik do tiotropium, który jest wolnym kationem amoniowym, dotyczy tiotropium w postaci soli (sól tiotropium) która zawiera anion jako przeciwjon. Sole tiotropium, które można stosować w zakresie wynalazku są związkami zawierającymi oprócz tiotropium chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, para-toluenosulfonian lub metylosiarczan, jako przeciwjon (anion). W zakresie wynalazku, ze wszystkich soli tiotropium korzystny jest bromek tiotropium. Odnośnik do bromku tiotropium w zakresie wynalazku zawsze powinien być przypisywany wszystkim możliwym amorficznym i krystalicznym modyfikacjom bromku tiotropium. Przykładowo, może on obejmować cząstki rozpuszczalnika w ich krystalicznej postaci. Ze wszystkich krystalicznych modyfikacji bromku tiotropium, korzystne są te, które również obejmują wodę (hydraty). Zwłaszcza
PL 205 714 B1 korzystnie stosuje się w zakresie wynalazku monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymać przy zastosowaniu procedury tu przedstawionej.
W celu otrzymania kapsuł ki do inhalacji zawierają cej tiotropium wed ł ug wynalazku, przede wszystkim tiotropium należy otrzymać w postaci, którą można stosować do celów farmaceutycznych. W tym celu bromek tiotropium, który moż na otrzymać jak ujawniono w opisie EP 418 716 A1, korzystnie poddaje się kolejnej krystalizacji. W zależności od warunków reakcji i zastosowanego rozpuszczalnika, otrzymuje się różne modyfikacje krystaliczne. W celu otrzymania kapsułek do inhalacji według wynalazku okazało się, że zwłaszcza korzystne jest zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium.
Wynalazek zostanie bliżej objaśniony na podstawie niżej przedstawionych przykładów wykonania, mających na celu przedstawienie szczegółów obecnego wynalazku bez zawężania zakresu wynalazku do wykonań przedstawionych w przykładach.
W przykł adach jako rozczynnik gruboziarnisty zastosowano monohydrat laktozy (200M). Jako rozczynnik drobnoziarnisty stosowano monohydrat laktozy (5 μm). Można go otrzymać z monohydratu laktozy 200M konwencjonalnymi metodami (rozdrabniania mikrocząsteczkowego).
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium otrzymano w sposób następujący:
15,0 kg bromku tiotropium dodano do 25,7 kg wody w odpowiednim naczyniu reakcyjnym. Mieszaninę ogrzano do temperatury 80-90°C i mieszano w stałej temperaturze aż do utworzenia klarownego roztworu. Węgiel aktywny (0,8 kg), nasączony wodą, zawieszono w 4,4 kg wody, mieszaninę tą dodano do roztworu zawierającego bromek tiotropium i przemyto 4,3 kg wody. W ten sposób otrzymaną mieszaninę mieszano, przez co najmniej 15 min w temperaturze 80-90°C i następnie przefiltrowano przez podgrzany filtr do urządzenia, które wcześniej podgrzano do temperatury zewnętrznej wynoszącej 70°C. Filtr przemyto 8,6 kg wody. Zawartości urządzenia schładzano o 3-5°C, co każde 20 minut do temperatury 20-25°C. Urządzenie kolejno schłodzono do temperatury 10-15°C przy użyciu zimnej wody i zakończono krystalizację przez mieszanie, przez co najmniej jedną godzinę. Wyizolowano kryształy przy użyciu suszarki zasysającej, wyizolowaną zawiesinę krystaliczną przemyto przy użyciu 9 litrów zimnej wody (10-15°C) i zimnego acetonu (10-15°C). Otrzymane kryształy suszono w strumieniu azotu w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86 % teoretycznej).
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymać sposobem przedstawionym powyżej zbadano przy użyciu skaningowego kalorymetru różnicowego, (DSC). Diagram DSC wykazał dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy, względnie szeroki sygnał endotermiczny pomiędzy 50120°C można przypisać dehydratacji monohydratu bromku tiotropium do postaci bezwodnej. Drugi, względnie ostry pik endotermiczny w temperaturze 230 ± 5°C można przypisać topnieniu substancji. Dane te otrzymano przy użyciu Mettler DSC 821 i oceniono przy użyciu pakietu oprogramowania Mettler STAR. Dane rejestrowano przy tempie ogrzewania 10 K/min.
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium według wynalazku scharakteryzowano przy użyciu spektroskopii IR. Dane otrzymano przy użyciu spektrometru Nicolet FTIR i oceniono przy użyciu pakietu oprogramowania Nicolet OMNIC, wersja 3,1. Pomiar przeprowadzono przy użyciu 2,5 μ^Όΐ monohydratu bromku tiotropium w 300 mg KBr.
Poniższa tabela przedstawia niektóre zasadnicze pasma widma IR.
Liczba falowa (cm-1) | Atrybucja | Typ oscylacji |
3570, 410 | O-H | oscylacja podłużna |
3105 | Aryl C-H | oscylacja podłużna |
1730 | C=O | oscylacja podłużna |
1260 | Epoksyd C-O | oscylacja podłużna |
1035 | Ester C-OC | oscylacja podłużna |
720 | Tiofen | oscylacja cykliczna |
Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymać sposobem przedstawionym powyżej, zgodnie z rentgenowską analizą strukturalną pojedynczego kryształu ma pojedynczą jednoskośną komórkę elementarną o następujących wymiarach: a = 18, 0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321
PL 205 714 B1
Α, β = 102,691°, V = 2096,96 A3. Dane te zebrano na dyfraktometrze 4-obwodowym AFC7R (Rigaku) przy użyciu monochromatycznego promieniowania Ka miedzi. Rozwiązanie struktury i czystość struktury krystalicznej otrzymano metodami bezpośrednimi (Program SHELXS86) i FMLQ-czystość (Program TeXsan).
W ten sposób otrzymany krystaliczny monohydrat bromku tiotropium poddano mikronizacji znanymi metodami, w celu otrzymania substancji aktywnej w postaci o średniej wielkości cząstki odpowiadającej wymaganiom według wynalazku.
Sposób oznaczenia średniej wielkości cząstki różnych składników preparatu według wynalazku jest jak następuje.
A) Oznaczanie średniej wielkości cząstki drobno rozdrobnionej laktozy:
Sprzęt pomiarowy i ustawienia:
Sprzęt obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta.
Sprzęt pomiarowy
Jednostka dyspergująca
Ilość próbki
Doprowadzanie próbki
Częstotliwość wibrującego kanału Czas trwania doprowadzania próbki Odległość ogniskowa
Czas pomiaru
Czas cyklu
Start/stop przy
Gaz dyspergujący
Ciśnienie
Próżnia
HELOS Laserowy spektrometr dyfrakcyjny, (SympaTec)
RODOS suchy dyspergator z lejkiem Bϋchnera (SympaTec) od 100 mg
Łącze Vibri Vibrating, Messrs. Sympatec 40 ze wzrostem do 100% do 15 sek. (w przypadku 100 mg)
100 mm (zakres pomiaru: 0,9 - 175 μm) około 15 s (w przypadku 100 mg) ms
1% na kanale 28 Sprężone powietrze 3 bary maksimum HRLD
Sposób oceny
Otrzymywanie próbki /dostarczanie produktu:
Odważono, co najmniej 100 mg testowanej substancji na element karty.
Przy użyciu kolejnego elementu karty wszystkie większe grudki rozpadły się. Proszek następnie drobno rozpryskano na przednią połowę wibrującego łącza (rozpoczynając około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość wibrującego łącza zmieniano od około 40% do 100% (w kierunku końca pomiaru). Czas doprowadzenia całej próbki wyniósł 10 do 15 sek.
B) Oznaczanie średniej wielkości cząstki rozdrobnionego mikrocząsteczkowo monohydratu bromku tiotropium:
Sprzęt pomiarowy i ustawienia:
Sprzęt obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta.
Sprzęt pomiarowy
Jednostka dyspergująca
Ilość próbki
Doprowadzanie próbki
Częstotliwość wibrującego kanału Czas trwania doprowadzania próbki Odległość ogniskowa
Czas pomiaru
Czas cyklu
Start/stop przy
Gaz dyspergujący
Ciśnienie
Próżnia
Laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec RODOS suchy dyspergator z lejkiem Bϋchnera, Sympatec 50 mg - 400 mg
Łącze Vibri Vibrating, Messrs. Sympatec ze wzrostem do 100 do 25 sek. (w przypadku 200 mg)
100 mm (zakres pomiaru: 0,9 - 175 μηι) około 15 s (w przypadku 200 mg) ms
1% na kanale 28 Sprężone powietrze 3 bary maksimum
HRLD
Sposób oceny
Otrzymywanie próbki /dostarczanie produktu:
Odważono około 200 mg testowanej substancji na element karty.
PL 205 714 B1
Przy użyciu kolejnego elementu karty wszystkie większe grudki rozpadły się. Proszek następnie drobno rozpryskano na przednią połowę wibrującego łącza (rozpoczynając około 1 cm od przedniego brzegu). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość wibrującego łącza zmieniano od około 40% do 100% (w kierunku końca pomiaru). Próbkę należy doprowadzać w sposób możliwie ciągły. Jednakże, ilość produktu nie powinna być tak duża, aby nie mogła być osiągnięta odpowiednia dyspersja. Przykładowo, czas doprowadzenia całej próbki wyniósł około 15 do 25 sekund dla 200 mg.
C) Oznaczanie wielkości cząstki laktozy 200 M:
Sprzęt pomiarowy i ustawienia:
Sprzęt obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta.
Sprzęt obsługiwano zgodnie z instrukcjami producenta.
Sprzęt pomiarowy Jednostka dyspergująca
Laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec RODOS suchy dyspergator z lejkiem Bϋchnera, Sympatec 50 mg
Łącze Vibri Vibrating, Messrs. Sympatec 18 ze wzrostem do 100%
200 mm (zakres pomiaru: 1,8 - 300 μm) 500 mm (zakres pomiaru: 4,5 - 875 μm) 10 sek.
ms
1% na kanale 19 Sprężone powietrze 3 bary maksimum
HRLD
Ilość próbki
Doprowadzanie próbki
Częstotliwość wibrującego kanału
Odległość ogniskowa (1)
Odległość ogniskowa (2)
Czas pomiaru
Czas cyklu
Start/stop przy
Gaz dyspergujący
Ciśnienie
Próżnia
Sposób oceny
Otrzymywanie próbki /dostarczanie produktu:
Odważono około 500 mg testowanej substancji na kawałek karty.
Przy użyciu kolejnego elementu karty wszystkie większe grudki rozpadły się. Proszek następnie przeniesiono do wibrującego łącza. Ustanowiono odstęp 1,2 do 1,4 mm pomiędzy wibrującym łączem i lejkiem. Po rozpoczęciu pomiaru ustawienia amplitudy wibrującego łącza zwiększono od 0 do 40% aż do otrzymania ciągłego przepływu produktu. Następnie obniżono amplitudę do około 18%. Zbliżając się ku końcowi pomiaru, amplitudę zwiększono do 100%.
Urządzenie
W celu otrzymania proszków nadających się do inhalacji, można stosować następujące urządzenia i wyposażenie:
Naczynie mieszające lub mieszalnik proszku: mieszalnik Gyrowheel 200 L, typ DFW80N-4, produkcji Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Sito granulujące Quadro Comil, typ: 197-S, produkcji Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
W celu oznaczenia poziomu wilgoci TEWS zastosowano następujące urządzenie zgodnie z instrukcjami producenta.
Urządzenie do oznaczania poziomu wilgoci TEWS:
Producent: Messrs TEWS Elektronik, Hamburg
Typ: MW 2200
Zakres pomiaru: 1 do 85% wilgoci
Dokładność pomiaru: 1 % końcowej wartości wybranego zakresu pomiarowego.
Główne łączenia: 220 V +/- 10%, 50 - 60 Hz
W celu oznaczenia zawartości wilgoci suszki fluorowcowej jak również w celu przystosowania urządzenia TEWS, do oznaczania poziomu wilgoci suszki fluorowcowej zastosowano urządzenie Mettler halogen drier HR 73, produkcji Messrs Mettler-Toledo, D-35396 Gieβen;
Do napełniania pustych kapsułek proszkiem do inhalacji zawierającym tiotropium użyto maszyny MG2 napełniającej kapsułki, typu G100 MG2 S.r.l, 1-40065, produkcji Pian di Macina di Pianoro (BO), Włochy.
PL 205 714 B1
P r z y k ł a d 1:
1,1: Mieszanina rozczynnika:
Jako składnik rozczynnika gruboziarnistego zastosowano 31,82 kg monohydratu laktozy do inhalacji (200M). Jako drobnoziarnisty składnik rozczynnika zastosowano 1,68 kg monohydratu laktozy (5 μm). W otrzymanej mieszaninie rozczynnika 33,5 kg, proporcja składnika drobnoziarnistego rozczynnika wynosiła 5%.
Około 0,8 do 1,2 kg monohydratu laktozy do inhalacji (200M) dodano do odpowiedniego naczynia mieszającego poprzez odpowiednie sito granulujące o wielkości oka 0,5 mm. Następnie przesiano naprzemiennie warstwy monohydratu laktozy (5 μm) w porcjach około 0,05 do 0,07 kg i monohydratu laktozy do inhalacji (200M) w porcjach około 0,8 do 1,2 kg. Monohydrat laktozy do inhalacji (200M) i monohydrat laktozy (5 μm) dodano odpowiednio w 31 i 30 warstwach (tolerancja: ± 6 warstw). Przesiane składniki następnie zmieszano razem (mieszanie przy 900 rpm).
W celu otrzymania końcowej mieszaniny, zastosowano 32,87 kg mieszaniny rozczynnika (1,1) i 0,13 kg rozdrobnionego mikrocząsteczkowo monohydratu bromku tiotropium. Zawartość substancji aktywnej w powstałym 33,0 kg proszku do inhalacji wynosiła 0,4%.
W przypadku zastosowania jako rozczynnika frakcji o jednorodnej średniej wielkości cząstki powtórzono tą samą procedurę przy zastosowaniu tylko 32,87 kg monohydratu laktozy (200 M). W tym przypadku, etap 1,1 naturalnie pominięto.
Około 1,1 do 1,7 kg rozczynnika lub mieszaniny rozczynnika (1,1) dodano do odpowiedniego naczynia mieszającego poprzez odpowiednie sito granulujące o wielkości oka 0,5 mm. Następnie przesiano naprzemiennie warstwy monohydratu bromku tiotropium w porcjach około 0,003 kg i rozczynnika lub mieszaniny rozczynnika (1,1) w porcjach około 0,6 do 0,8 kg. Rozczynnik lub mieszaninę rozczynnika i substancję aktywną dodano odpowiednio w 47 lub 45 warstwach (tolerancja: ± 9 warstw).
Przesiane składniki następnie zmieszano razem (mieszanie przy 900 rpm). Otrzymaną mieszaninę przepuszczono jeszcze dwa razy przez sito granulujące i następnie zmieszano (mieszanie przy 900 rpm).
P r z y k ł a d 2:
Kapsułki do inhalacji (inhalaty) o następującym składzie otrzymano przy użyciu mieszaniny otrzymanej zgodnie z przykładem 1:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200 M): 5,2025 mg monohydrat laktozy (5 μm): 0,2750 mg twarda kapsułka żelatynowa
49,0 mg
Suma: | 54,5 mg |
P r z y k ł a d 3: | |
Kapsułki do inhalacji: | |
monohydrat bromku tiotropium: | 0,0225 mg |
monohydrat laktozy (200 M): | 4,9275 mg |
monohydrat laktozy (5 μm): | 0,5500 mg |
twarda kapsułka żelatynowa | |
(5% PEG 3350; 9% poziom wilgoci TEWS): | 49,0 mg |
Suma: | 54,5 mg |
Proszek do inhalacji niezbędny do otrzymania kapsułek przygotowano zgodnie | |
P r z y k ł a d 4: | |
Kapsułki do inhalacji: | |
monohydrat bromku tiotropium: | 0,0225 mg |
monohydrat laktozy (200 M): | 5,2025 mg |
monohydrat laktozy (5 μm): | 0,2750 mg |
HPMC (<2% poziom wilgoci TEWS): | 49,0 mg |
Suma: 54,5 mg
Proszek do inhalacji niezbędny do otrzymania kapsułek przygotowano zgodnie z przykładem 1. P r z y k ł a d 5:
Kapsułki do inhalacji:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200 M): 5,2025 mg
PL 205 714 B1 monohydrat laktozy (5 μm): 0,2750 mg polietylen (<1% poziom wilgoci TEWS):_100,0 mg
Suma: 105,5 mg
Proszek do inhalacji niezbędny do otrzymania kapsułek przygotowano zgodnie z przykładem 1. P r z y k ł a d 6:
Kapsułki do inhalacji:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200 M): 5,4775 mg polietylen (<1% poziom wilgoci TEWS):_100,0 mg
Suma: 105,5 mg
Proszek do inhalacji niezbędny do otrzymania kapsułek przygotowano zgodnie z przykładem 1. P r z y k ł a d 7:
Kapsułki do inhalacji (inhalaty) o następującym składzie otrzymano przy użyciu mieszaniny otrzymanej zgodnie z przykładem 1:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200 M): 5,2025 mg monohydrat laktozy (5 μm): 0,2750 mg twarda kapsułka żelatynowa (5% PEG 3350):_49,0 mg
Suma: 54,5 mg
Kapsułki te doprowadzono do zawartości wody około 8,7 % (pomiar przy użyciu urządzenia do mikrofalowego pomiaru wilgoci TEWS) w odpowiedniej w klimatyzowanej komorze przy użyciu niżej opisanej procedury.
Najpierw przeprowadzono fazę suszenia, a następnie tak zwaną fazę równoważenia. Na koniec kapsułki poddano tak zwanej fazie chłodzenia. Osuszone w ten sposób kapsułki następnie pakowano w odpowiednie opakowania do przechowywania.
Dane procesu
Ustawienia warunków klimatyzacyjnych:
Faza suszenia: 30°C
10% r.h. (wilgotność względna)
3,5 godz.
Faza równoważenia 30°C
16% r.h.
3.5 godz.
Faza chłodzenia : 23°C
16% r.h.
1.5 godz.
Pojęcie względnej wilgotności (r.h.) w zakresie obecnego wynalazku oznacza stosunek częściowego ciśnienia pary wodnej i prężności pary w badanej temperaturze.
Do celów obecnego wynalazku, średnia wielkość cząstki oznacza wartość wyrażoną w urn, przy której 50% cząstek w rozkładzie objętościowym ma wielkość cząstki mniejszą lub równą określonej wartości. Stosuje się sposób dyfrakcji laserowej/suchej dyspersji jako sposób pomiaru całkowitego rozkładu, rozkładu wielkości cząstki.
Claims (11)
- Zastrzeżenie patentowe1. Kapsułki do inhalacji zawierające, jako proszek do inhalacji tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem, znamienne tym, że materiał kapsułki ma zmniejszoną zawartość wilgoci (TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej) wynoszącą mniej niż 15%, w których materiał kapsułek jest wybrany spośród pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, chitozanu i syntetycznych plastików.
- 2. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 1, znamienne tym, że materiał kapsułki wybrany jest z grupy obejmującej pochodne celulozy: hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę i hydroksyetylocelulozę.
- 3. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 2, znamienne tym, że materiał kapsułki ma poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej wynoszący mniej niż 8%, a zwłaszcza < 5%.PL 205 714 B1
- 4. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 1, znamienne tym, że materiał kapsułki wybrany jest z grupy obejmującej syntetyczne plastiki: polietylen, poliwęglan, poliester, polipropylen i politereftalan etylenu.
- 5. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 4, znamienne tym, że materiał kapsułki wybrany jest z grupy obejmującej polietylen, poliwęglan i politereftalan etylenu.
- 6. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 4 albo 5, znamienne tym, że materiał kapsułki ma poziom wilgoci TEWS lub zawartość wilgoci suszki fluorowcowej wynoszący mniej niż 3%, a zwłaszcza < 1%.
- 7. Kapsułki do inhalacji według jednego z zastrz. 1 do 6, znamienne tym, że proszek do inhalacji zawiera od 0,001 do 2% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym rozczynnikiem.
- 8. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 7, znamienne tym, że rozczynnik obejmuje mieszaninę gruboziarnistego rozczynnika o średniej wielkości cząstki wynoszącej od 15 do 80 μm z drobnoziarnistym rozczynnikiem o średniej wielkości cząstki wynoszącej od 1 do 9 μm, przy czym stosunek rozczynnika drobnoziarnistego do całkowitej ilości rozczynnika wynosi od 1 do 20%.
- 9. Kapsułki do inhalacji według zastrz. 8, znamienne tym, że tiotropium jest w postaci jego chlorku, bromku, jodku, metanosulfonianu, para-toluenosulfonianu lub metylosiarczanu.
- 10. Zastosowanie kapsułek do inhalacji określonych w jednym z zastrz. 1 - 9, do stosowania w inhalatorze odpowiednim do dawkowania proszków do inhalacji.
- 11. Zastosowanie pustych kapsułek, odznaczających się poziomem wilgoci TEWS lub zawartości wilgoci suszki fluorowcowej mniejszym niż 15% i w których materiał kapsułki jest wybrany spośród pochodnych celulozy, skrobi, pochodnych skrobi, chitozanu i syntetycznych plastików, do wytwarzania kapsułek do inhalacji zawierających tiotropium, określonych w jednym z zastrz. 1 do 9.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10126924A DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Inhalationskapseln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL387118A1 PL387118A1 (pl) | 2004-12-13 |
PL205714B1 true PL205714B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=7687020
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL387118A PL205714B1 (pl) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Kapsułki do inhalacji zawierające tiotropium i ich zastosowanie |
PL364108A PL203801B1 (pl) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Kapsułki do inhalacji, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania kapsułki |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL364108A PL203801B1 (pl) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Kapsułki do inhalacji, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania kapsułki |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1379220B1 (pl) |
JP (3) | JP4447311B2 (pl) |
KR (2) | KR100952321B1 (pl) |
CN (3) | CN101697965A (pl) |
AR (2) | AR034346A1 (pl) |
AT (1) | ATE285752T1 (pl) |
AU (2) | AU2002344354B2 (pl) |
BG (1) | BG65655B1 (pl) |
BR (1) | BR0209366A (pl) |
CA (1) | CA2448425C (pl) |
CH (1) | CH1379220H1 (pl) |
CO (1) | CO5540379A2 (pl) |
CZ (1) | CZ300284B6 (pl) |
DE (2) | DE10126924A1 (pl) |
EA (1) | EA005188B1 (pl) |
EC (2) | ECSP034868A (pl) |
EE (1) | EE05416B1 (pl) |
EG (1) | EG24227A (pl) |
ES (1) | ES2236590B5 (pl) |
HR (1) | HRP20030993B1 (pl) |
HU (3) | HU230827B1 (pl) |
IL (2) | IL158917A0 (pl) |
ME (1) | ME00301B (pl) |
MX (1) | MXPA03010990A (pl) |
MY (1) | MY126253A (pl) |
NO (1) | NO332857B3 (pl) |
NZ (1) | NZ530356A (pl) |
PE (1) | PE20030071A1 (pl) |
PL (2) | PL205714B1 (pl) |
PT (1) | PT1379220E (pl) |
RS (1) | RS50353B (pl) |
SI (1) | SI1379220T1 (pl) |
SK (2) | SK287379B6 (pl) |
TW (1) | TWI327921B (pl) |
UA (1) | UA75659C2 (pl) |
WO (1) | WO2002098874A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200308340B (pl) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1430887A1 (de) | 2000-10-12 | 2004-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Tiotropium-haltige Inhalationspulver |
DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
EP1501479A1 (en) * | 2002-05-07 | 2005-02-02 | Nektar Therapeutics | Capsules for dry powder inhalers and methods of making and using same |
DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
DE10258360A1 (de) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator mit Kapselkammer zum Aufnehmen einer mit Wirkstoff gefüllten Einwegkapsel |
DE10352277A1 (de) * | 2003-11-08 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
GB0503738D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
JP4825455B2 (ja) * | 2005-05-02 | 2011-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 粉末吸入器 |
DE102006016901A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mundstück für einen Inhalator |
DE102006016904A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator |
GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
DE102007036411A1 (de) | 2007-07-20 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
DE102007052871A1 (de) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen |
EP2244686A1 (de) * | 2008-02-08 | 2010-11-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren und vorrichtung zur befüllung von kapseln |
EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
PL2400950T3 (pl) | 2009-02-26 | 2019-12-31 | Glaxo Group Limited | Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzylo)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol |
WO2010110760A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Mahmut Bilgic | Compositions comprising water with deuterium for the prevention or treatment of allergic diseases and a process for the preparation thereof |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
DE202011102694U1 (de) | 2011-06-29 | 2011-12-19 | Zisser Gmbh | Inhalationsgerät für Heimanwender |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
EA036153B1 (ru) | 2012-07-05 | 2020-10-06 | Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. | Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор |
DE202013000774U1 (de) | 2013-01-21 | 2013-04-15 | Rhinofilt GmbH | Miniaturisiertes Inhalationsgerät zur Privatanwendung |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
CN108295042A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-07-20 | 上海祺宇生物科技有限公司 | 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂 |
CN108451920A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-08-28 | 绍兴康可胶囊有限公司 | 一种吸雾式胶囊及其制备方法 |
CN114848605B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-08-11 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US5626871A (en) * | 1992-06-12 | 1997-05-06 | Teijin Limited | Preparation for intratracheobronchial administration |
US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
JP2000143502A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-05-23 | Shionogi Qualicaps Kk | 吸入製剤 |
EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
EP1072258A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-01-31 | Greither, Peter | Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1238661A1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-09-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
-
2001
- 2001-06-01 DE DE10126924A patent/DE10126924A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-27 KR KR1020097000835A patent/KR100952321B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-05-27 EA EA200301275A patent/EA005188B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 AT AT02776507T patent/ATE285752T1/de active
- 2002-05-27 ES ES02776507.2T patent/ES2236590B5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 AU AU2002344354A patent/AU2002344354B2/en not_active Expired
- 2002-05-27 PL PL387118A patent/PL205714B1/pl unknown
- 2002-05-27 CH CH02776507T patent/CH1379220H1/de unknown
- 2002-05-27 DE DE50201898T patent/DE50201898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 EP EP02776507A patent/EP1379220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 CN CN200910149591A patent/CN101697965A/zh active Pending
- 2002-05-27 HU HU1500188A patent/HU230827B1/hu unknown
- 2002-05-27 MX MXPA03010990A patent/MXPA03010990A/es active IP Right Grant
- 2002-05-27 JP JP2003501995A patent/JP4447311B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 WO PCT/EP2002/005600 patent/WO2002098874A2/de active Application Filing
- 2002-05-27 BR BR0209366-9A patent/BR0209366A/pt active Pending
- 2002-05-27 SK SK1620-2003A patent/SK287379B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 HU HU0400666A patent/HU230058B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 EP EP04026411A patent/EP1508330A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-27 EE EEP200300595A patent/EE05416B1/xx unknown
- 2002-05-27 CA CA2448425A patent/CA2448425C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 SI SI200230077T patent/SI1379220T1/xx unknown
- 2002-05-27 HU HU1800092A patent/HU231082B1/hu unknown
- 2002-05-27 RS YUP-935/03A patent/RS50353B/sr unknown
- 2002-05-27 ME MEP-2008-425A patent/ME00301B/me unknown
- 2002-05-27 CZ CZ20033579A patent/CZ300284B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 CN CNA028109791A patent/CN1512875A/zh active Pending
- 2002-05-27 PL PL364108A patent/PL203801B1/pl unknown
- 2002-05-27 NZ NZ530356A patent/NZ530356A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 IL IL15891702A patent/IL158917A0/xx unknown
- 2002-05-27 KR KR1020037015718A patent/KR100921904B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-27 PT PT02776507T patent/PT1379220E/pt unknown
- 2002-05-27 UA UA20031212504A patent/UA75659C2/uk unknown
- 2002-05-27 CN CN201010143914A patent/CN101829072A/zh active Pending
- 2002-05-27 SK SK50049-2009A patent/SK287346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 AR ARP020102000A patent/AR034346A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2002-05-29 EG EG20020570A patent/EG24227A/xx active
- 2002-05-31 MY MYPI20022036A patent/MY126253A/en unknown
- 2002-05-31 TW TW091111706A patent/TWI327921B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 PE PE2002000465A patent/PE20030071A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-10-27 ZA ZA200308340A patent/ZA200308340B/xx unknown
- 2003-11-18 IL IL158917A patent/IL158917A/en active IP Right Grant
- 2003-11-24 BG BG108380A patent/BG65655B1/bg active Active
- 2003-11-27 EC EC2003004868A patent/ECSP034868A/es unknown
- 2003-11-27 NO NO20035265A patent/NO332857B3/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-28 HR HR20030993A patent/HRP20030993B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-10 CO CO03108303A patent/CO5540379A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-15 JP JP2006038063A patent/JP4787034B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-03 JP JP2007260177A patent/JP2008050364A/ja active Pending
-
2008
- 2008-07-10 AU AU2008203057A patent/AU2008203057C1/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-06 EC EC2011004868A patent/ECSP11004868A/es unknown
-
2012
- 2012-01-06 AR ARP120100053A patent/AR084804A2/es active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL205714B1 (pl) | Kapsułki do inhalacji zawierające tiotropium i ich zastosowanie | |
US20090137621A1 (en) | Capsules Containing Inhalable Tiotropium | |
US7070800B2 (en) | Inhalable powder containing tiotropium | |
EA008587B1 (ru) | Новый кристаллический ангидрат с антихолинергическим действием |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |