EA008587B1 - Новый кристаллический ангидрат с антихолинергическим действием - Google Patents
Новый кристаллический ангидрат с антихолинергическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- EA008587B1 EA008587B1 EA200600853A EA200600853A EA008587B1 EA 008587 B1 EA008587 B1 EA 008587B1 EA 200600853 A EA200600853 A EA 200600853A EA 200600853 A EA200600853 A EA 200600853A EA 008587 B1 EA008587 B1 EA 008587B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- inhalation
- cyclodextrin
- crystalline
- capsules
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Abstract
Приведены описания нового кристаллического ангидрата тиотропийбромида, способа его получения, а также его применения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому ангидриту (безводной форме) тиотропийбромида, к способу его получения, а также к его применению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы.
Предпосылки создания изобретения
Тиотропийбромид известен из заявки ЕР418716А1 и имеет следующую химическую структуру:
Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством с длительно сохраняющимся действием, которое можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный аммониевый катион.
Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции. При этом могут использоваться соответствующие ингаляционные порошки, расфасованные в пригодные для этой цели капсулы (ингалетки) и вводимые в организм с помощью соответствующих ингаляторов для порошков. Альтернативно этому для ингаляционного введения действующего вещества в организм могут также использоваться соответствующие ингаляционные аэрозоли (композиции для аэрозольной ингаляции). К подобным композициям для аэрозольной ингаляции относятся также порошковые композиции для аэрозольной ингаляции, которые в качестве пропеллента содержат, например, НЕА134а, НЕА227 или их смесь.
Для получения указанных выше отвечающих необходимым требованиям композиций, применяемых для ингаляционного введения в организм лекарственного действующего вещества, используется технология, базирующаяся на различных параметрах, которые в свою очередь связаны со свойствами самого лекарственного действующего вещества. В случае лекарственных средств, которые аналогично тиотропийбромиду применяют в виде ингаляционных порошков или препаратов для аэрозольной ингаляции, кристаллическое действующее вещество используют для приготовления фармацевтической композиции в измельченном (микронизированном) виде. Поскольку для получения лекарственной композиции требуемого фармацевтического качества необходимо обеспечить наличие у кристаллов действующего вещества всегда одной и той же морфологии, с учетом этого аспекта к стабильности и свойствам кристаллического действующего вещества следует предъявлять повышенные требования. По этой причине действующее вещество наиболее целесообразно получать и использовать в виде кристаллической модификации с однородными и однозначно определенными характеристиками. По той же причине действующее вещество наиболее целесообразно далее получать и использовать в кристаллической форме, которая обладает высокой стабильностью даже при длительном хранении. Так, например, чем ниже склонность кристаллической модификации к поглощению влаги, тем выше физическая стабильность ее кристаллической структуры.
Исходя из вышеизложенного, в основу изобретения была положена задача по получению тиотропийбромида в новой стабильной кристаллической форме, которая удовлетворяла бы указанным выше высоким требованиям, предъявляемым к лекарственному действующему веществу. Задача настоящего изобретения состояла при этом прежде всего в получении тиотропийбромида в такой кристаллической модификации, которая обладала бы лишь незначительной гигроскопичностью.
Подробное описание изобретения
При создании изобретения было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях.
Так, в частности, было установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что исходя из моногидрата тиотропийбромида, который можно получать в кристаллической форме за счет выбора особых реакционных условий и который впервые был описан в XVО 02/30928, возможно получение тиотропийбромида в безводной кристаллической модификации, в полной мере удовлетворяющей указанным в начале описания высоким требованиям и тем самым позволяющей решить положенную в основу настоящего изобретения задачу. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается подобный безводный кристаллический тиотропийбромид. Под используемым в некоторых случаях в описании настоящего изобретения выражением ангидрат тиотропийбромида подразумевается предлагаемый в изобретении безводный кристаллический тиотропийбромид.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения новой кристаллической формы безводного тиотропийбромида, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной час
- 1 008587 ти настоящего описания.
Предлагаемый в изобретении безводный тиотропийбромид отличается прежде всего малой гигроскопичностью и благодаря этому высокой стабильностью своей кристаллической модификации. Предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида представляет собой высококристаллический продукт, который поэтому наиболее пригоден для приготовления на его основе, например, вводимых в организм путем ингаляции лекарственных композиций.
Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемого в нем кристаллического ангидрита тиотропийбромида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.
Α.Ι. Исходные материалы.
Моногидрат тиотропийбромида.
Тиотропийбромид, полученный, например, способом, рассмотренным в ЕР 418716, переводили в соответствии со способом, рассмотренным в АО 02/30928, в кристаллический моногидрат тиотропийбромида. Этот моногидрат служит исходным соединением для получения предлагаемого в изобретении ангидрита тиотропийбромида.
А.П. Примеры предлагаемого в изобретении синтеза.
Пример 1.
10,0 г моногидрата тиотропийбромида добавляли в 100 мл воды и растворяли в ней при температуре ее кипения. После этого добавляли 80,0 г фторида аммония. После 18-часового перемешивания при температуре примерно 20-25°С отделяли выкристаллизовавшийся продукт и сушили его при 70°С. Полученный сырой продукт растворяли в 25 мл метанола при температуре его кипения, фильтровали в горячем состоянии и охлаждали до комнатной температуры (примерно 20-25°С). Сразу же кристаллизовавшийся после соскабливания со стенки колбы (стеклянной палочкой) продукт отделяли и сушили при 50°С.
Выход: 7,35 г ангидрита тиотропийбромида в виде белого твердого вещества.
Пример 2.
4,39 г моногидрата тиотропийбромида добавляли в 25 мл метанола и растворяли в нем при температуре его кипения. В полученный прозрачный раствор добавляли в качестве затравки несколько кристаллов полученного в соответствии с примером 1 кристаллического ангидрита тиотропийбромида. При этом продукт начинал выкристаллизовываться еще при повышенной температуре. Выпавший после охлаждения до комнатной температуры (примерно 20-25°С) осадок отфильтровывали и сушили его при 50°С.
Выход: 3,47 г ангидрата тиотропийбромида в виде белого твердого вещества.
А.Ш. Определение характеристик предлагаемого в изобретении ангидрата тиотропийбромида.
Полученный по описанной выше методике ангидрат тиотропийбромида представляет собой высококристаллический продукт. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией, которую получали следующим путем.
Для получения рентгеновской порошковой дифрактограммы согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег ϋ8 Аск апсссЕ оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (Κο,-излучение меди, λ=1,5418Α, 30 кВ, 40 мА).
Полученная для предлагаемого в изобретении ангидрата тиотропийбромида рентгеновская порошковая дифрактограмма приведена на фиг. 1.
В табл. 1 приведены значения, соответствующие характеристическим пикам, и значения их относительной интенсивности.
Таблица 1
20 [°] | Ίκη [А] | Интенсивность [%] |
8,39 | 10,53 | 4 |
11,33 | 7,80 | 27 |
13,50 | 6,55 | 53 |
14,13 | 6,26 | 65 |
-2008587
20 [°] | <1кк1 [А] | Интенсивность [%] |
14,70 | 6,02 | 73 |
15,28 | 5,79 | 31 |
15,72 | 5,63 | 7 |
15,98 | 5,54 | 33 |
16,32 | 5,43 | 11 |
16,95 | 5,23 | 45 |
17,90 | 4,95 | 76 |
18,55 | 4,78 | 100 |
19,07 | 4,65 | 62 |
19,46 | 4,56 | 36 |
20,32 | 4,37 | 10 |
20,40 | 4,35 | 12 |
21,75 | 4,08 | 23 |
22,60 | 3,93 | 77 |
22,83 | 3,89 | 20 |
23,21 | 3,83 | 86 |
24,01 | 3,70 | 17 |
24,40 | 3,64 | 13 |
24,93 | 3,57 | 8 |
25,27 | 3,52 | 60 |
25,55 | 3,48 | 28 |
25,95 | 3,43 | 7 |
26,21 | 3,40 | 30 |
26,38 | 3,38 | 18 |
27,26 | 3,27 | 24 |
27,60 | 3,23 | 8 |
28,07 | 3,18 | 44 |
28,38 | 3,14 | 67 |
28,58 | 3,12 | 35 |
29,93 | 2,98 | 19 |
30,18 | 2,96 | 21 |
30,52 | 2,93 | 10 |
30,91 | 2,89 | 17 |
31,82 | 2,81 | 46 |
32,32 | 2,77 | 13 |
32,94 | 2,72 | 7 |
33,49 | 2,67 | 13 |
34,80 | 2,58 | 31 |
В приведенной таблице величина 20 [°] обозначает угол дифракции в градусах, а величина йш[А] обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах (А).
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к кристаллическому ангидриту тиотропийбромида, отличающемуся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения ά, равные 6,02, 4,95, 4,78, 3,93 и 3,83 А.
Б. Композиции, содержащие предлагаемый в изобретении ангидрит тиотропийбромида.
Предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрит тиотропийбромида представляет собой высококристаллический продукт, который наиболее пригоден для приготовления на его основе, например, лекарственных композиций, вводимых в организм путем ингаляции, таких как ингаляционные порошки, или, например, композиций, содержащих пропеллент для аэрозольного распыления, прежде всего ингаляционных порошков, и композиций в виде содержащих пропеллент суспензий для аэрозольного распыления.
Б.1. Ингаляционные порошки.
Настоящее изобретение относится также к ингаляционным порошкам, содержащим от 0,001 до 3% тиотропия в виде предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрита тиотропийбромида в смеси с физиологически безвредным вспомогательным веществом. Под тиотропием при этом подразумевается аммониевый катион.
Предпочтительны согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие от 0,01 до 2% тиотропия. Более предпочтительны ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в количестве примерно от 0,03 до 1%, предпочтительно от 0,05 до 0,6%, наиболее предпочтительно от 0,06 до 0,3%. Особое
-3 008587 значение согласно изобретению имеют далее ингаляционные порошки, содержащие примерно от 0,08 до 0,22% тиотропия. Указанные выше значения относительного содержания тиотропия относятся к количеству содержащегося в порошке катиона тиотропия.
Используемые в предусмотренных изобретением целях вспомогательные вещества получают путем соответствующего размола и/или просеивания традиционными, известными из уровня техники методами. В некоторых случаях применяемые согласно изобретению вспомогательные вещества представляют собой также их смеси, получаемые смешением между собой различных фракций вспомогательного вещества с различным средним размером его частиц.
В качестве примера физиологически безвредных вспомогательных веществ, которые могут использоваться для получения ингаляционных порошков, применяемых для изготовления содержащих их предлагаемых в изобретении капсул (ингалеток), можно назвать моносахариды (например глюкозу, фруктозу, арабинозу), дисахариды (например лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), олиго- и полисахариды (например декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу), полиспирты (например сорбит, маннит, ксилит), циклодекстрины (например α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, χ-циклодекстрин, метил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин), аминокислоты (например гидрохлорид аргинина) или же соли (например хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси указанных вспомогательных веществ. Предпочтительно применять моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применять лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительно согласно изобретению применять в качестве вспомогательного вещества лактозу, наиболее предпочтительно в виде ее моногидрата.
Максимальный средний размер частиц используемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках вспомогательных веществ достигает 250 мкм, предпочтительно составляет от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Средний размер частиц можно определять известным из уровня техники методом (см., например, XVО 02/30389, разделы А и С). После приготовления смеси вспомогательных веществ к ней для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков примешивают микронизированный кристаллический ангидрат тиотропийбромида со средним размером частиц предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм (см., например, νθ 02/30389, раздел В). Методы размола и микронизации действующих веществ известны из уровня техники.
Если в качестве вспомогательного вещества не используется специально приготовленная смесь вспомогательных веществ, то наиболее предпочтительно применять вспомогательные вещества в виде частиц, средний размер которых составляет от 10 до 50 мкм и среди которых 10% приходится на долю мелкой фракции, в которой крупность частиц составляет от 0,5 до 6 мкм. При этом под средним размером (или средней крупностью) частиц в данном контексте подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. Средний размер частиц можно определять известным из уровня техники методом (см., например, νθ 02/30389, разделы А и В). Аналогичным образом под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, в данном контексте подразумевается фракция, составляющая 10% от всего количества частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра. Иными словами, под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10% согласно настоящему изобретению, имеется в виду фракция частиц с размером, который имеют не более 10% частиц от всего их количества (в пересчете на их объемное распределение по крупности).
В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные во всех случаях, если конкретно не указано иное, представляют собой массовые проценты (мас.%).
В наиболее предпочтительных ингаляционных порошках используют вспомогательное вещество со средним размером частиц от 12 до 35 мкм, особенно предпочтительно от 13 до 30 мкм. Наиболее предпочтительны далее прежде всего те ингаляционные порошки, в которых размер частиц вспомогательного вещества в мелкой фракции, на долю которой приходится 10% от всего количества частиц вспомогательного вещества, составляет примерно от 1 до 4 мкм, предпочтительно примерно от 1,5 до 3 мкм.
Одна из отличительных особенностей предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков состоит в соответствии с положенной в основу изобретения задачей в возможности их введения в организм со стабильно высокой точностью однократной дозировки. При этом колебания вводимых за один раз количеств ингаляционного порошка составляют менее 8%, предпочтительно менее 6%, наиболее предпочтительно менее 4% от номинального количества.
После отмеривания взвешиванием необходимых порций исходных материалов из вспомогательного вещества и действующего вещества с использованием известных из уровня техники методов приготавливают ингаляционный порошок. При этом можно сослаться, например, на публикацию νθ 02/30390. В
- 4 008587 соответствии с этим предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать, например, описанным ниже методом. В рассмотренных ниже методах получения ингаляционных порошков указанные компоненты применяют в массовых количествах, которые соответствуют количествам, указанным выше при описании составов ингаляционных порошков.
Сначала вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в соответствующий смеситель. Средний размер частиц используемого действующего вещества составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Действующее вещество и вспомогательное вещество предпочтительно подавать в смеситель через сито или ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. При этом в смеситель предпочтительно сначала загружать вспомогательное вещество, а затем подавать в смеситель действующее вещество. При такой технологии смешения оба компонента предпочтительно подавать отдельными порциями. При этом наиболее предпочтительным является поочередное, послойное просеивание обоих компонентов. Вспомогательное вещество можно смешивать с действующим веществом уже в процессе подачи обоих этих компонентов в смеситель. Более предпочтительно, однако, начинать смешение обоих компонентов только по завершении их послойного просеивания в смеситель.
Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.
Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно вводить в организм, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например, согласно И8 4570630) или с помощью других устройств (например, согласно ΌΕ 3625685 А). Очевидно, что предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в №О 94/28958.
Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков из содержащих их капсул наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на фиг. 2. Показанный на этом чертеже ингалятор отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.
Настоящее изобретение относится далее к применению ингаляционных порошков для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы, содержащих предлагаемый кристаллический ангидрат тиотропийбромида, отличающемуся тем, что используют ингалятор, рассмотренный выше и показанный на фиг. 2.
При расфасовывании ингаляционных порошков в капсулы, содержащих предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида, наиболее предпочтительно использовать капсулы, материал которых выбирают из группы синтетических полимеров, особенно предпочтительно из группы, включающей полиэтилен, поликарбонат, сложные полиэфиры, полипропилен и полиэтилентерефталат. Наиболее предпочтительным синтетическим полимером в качестве материала для изготовления капсул является полиэтилен, поликарбонат или полиэтилентерефталат. При изготовлении капсул из полиэтилена, который является одним из предпочтительных согласно изобретению материалов, предпочтительно применять полиэтилен с плотностью от 900 до 1000 кг/м3, более предпочтительно от 940 до 980 кг/м3, наиболее предпочтительно примерно от 960 до 970 кг/м3 (полиэтилен высокой плотности). Подобные полимерные материалы при изготовлении из них капсул можно согласно изобретению перерабатывать разнообразными, известными из уровня техники методами.
Согласно изобретению предпочтительным методом переработки полимеров является литье под давлением. При изготовлении капсул литьем под давлением согласно наиболее предпочтительному варианту не используют антиадгезионные смазки для извлечения капсул из формы. Для подобного метода изготовления капсул характерна хорошо отработанная на практике технология и особо высокая воспроизводимость.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше капсулы, содержащие предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, описанный выше. Содержание ингаляционного порошка в таких капсулах может составлять примерно от 1 до 20 мг, предпочтительно примерно от 3 до 15 мг, наиболее предпочтительно примерно от 4 до 12 мг. Предпочтительные согласно изобретению капсулы содержат от 4 до 6 мг ингаляционного порошка. Равным образом предпочтительны согласно изобретению и капсулы для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении порошковые композиции
- 5 008587 в количестве от 8 до 12 мг.
Настоящее изобретение относится также к набору для ингаляции, состоящему из одной или нескольких описанных выше капсул, содержащих предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, и ингалятора, показанного на фиг. 2.
Настоящее изобретение относится далее к применению описанных выше капсул, содержащих предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.
Заполненные предлагаемыми в изобретении ингаляционными порошками капсулы изготавливают известными из уровня техники методами путем расфасовывания предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в пустые капсулы.
Б. 1.1. Примеры предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.
Б. 1.1.1. Исходные материалы.
Действующее вещество.
Для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков используют предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида. Это действующее вещество микронизируют аналогично известным из уровня техники методам (см., например, АО 03/078429 А1). При упоминании в описании настоящего изобретения среднего размера частиц предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрита тиотропийбромида его определяют известными из уровня техники методами измерений (см., например, АО 03/078429 А1, раздел ϋ.2).
Вспомогательное вещество.
В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества используют моногидрат лактозы. В качестве такого можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой Вотси1о Эото 1пдгссйсп15. Боркуло, Нидерланды, под торговым наименованием ЬасЩсйеш Ех1га Είπε Ро\\с1сг. Лактоза этого сорта удовлетворяет соответствующим изобретению спецификациям касательно размера ее частиц. Конкретные характеристики лактозы, различные партии которой использовали для приготовления ингаляционных порошков, приведены в рассмотренных ниже примерах.
Б. 1.1.2. Получение предлагаемых в изобретении порошковых композиций.
I) Оборудование.
Для получения ингаляционных порошков можно использовать, например, указанные ниже машины и аппараты.
Смеситель, соответственно смеситель для порошков: турбосмеситель объемом 2 л, тип 2С, производитель: фирма АШу А. ВасйоГсп АО, расположенная по адресу: СН-4500, Ва5с1.
Ручное сито: размер ячеек 0,135 мм.
Расфасовывать содержащие тиотропий ингаляционные порошки в пустые капсулы для ингаляции можно вручную либо в автоматизированном режиме. При этом можно использовать следующее оборудование.
Машина для заполнения капсул: МС2, тип С100, производитель: фирма МС2 8.Т.1., расположенная по адресу: 1-40065 Р1аи ей Масша άί Иапото (ВО), Иа1у.
Пример композиции 1.
Порошковая смесь.
Для получения порошковой смеси используют 299,39 г вспомогательного вещества и 0,61 г микронизированного кристаллического ангидрита тиотропийбромида.
В соответствующий смеситель через ручное сито с размером ячеек 0,315 мм засыпают около 40-45 г вспомогательного вещества. Затем в смеситель поочередно послойно просеивают кристаллический ангидрат тиотропийбромида порциями примерно по 90-110 мг и вспомогательное вещество порциями примерно по 40-45 г. Вспомогательное и действующее вещества загружают в смеситель 7-ю, соответственно 6-ю слоями.
Просеянные таким образом компоненты ингаляционного порошка затем перемешивают в смесителе (перемешивание при 900 оборотах). Полученную таким путем окончательную смесь еще дважды просеивают через ручное сито и после каждого просеивания перемешивают (перемешивание при 900 оборотах).
По описанной в примере 1 методике можно получать ингаляционные порошки, после расфасовывания которых в соответствующие полимерные капсулы получают, например, рассмотренные ниже капсулы для ингаляции.
Пример композиции 2.
ангидрат тиотропийбромида 0,0113 мг
5,4887 мг
100.0 мг
105,5 мг моногидрат лактозы капсула Всего
-6008587
Пример композиции 3.
ангидрат тиотропийбромида 0,0225 мг моногидрат лактозы 5,4775 мг полиэтиленовые капсулы_________100.0 мг
Всего 105,5 мг
Пример композиции 4.
ангидрат тиотропийбромида 0,0056 мг моногидрат лактозы 5,4944 мг полиэтиленовые капсулы_________100,0 мг
Всего 105,5 мг
Пример композиции 5.
ангидрат тиотропийбромида 0,0113 мг моногидрат лактозы 5,4887 мг капсула__________________________100,0 мг
Всего 105,5 мг ^Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
Пример композиции 6.
ангидрат тиотропийбромида 0,0225 мг моногидрат лактозы 5,4775 мг полиэтиленовые капсулы_________100.0 мг
Всего 105,5 мг *·*Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
Пример композиции 7.
ангидрат тиотропийбромида 0,0056 мг моногидрат лактозы 5,4944 мг полиэтиленовые капсулы_________100,0 мг
Всего 105,5 мг
*)Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
Б.2. Композиции в виде суспензий для аэрозольной ингаляции, содержащих пропеллент и кристаллический ангидрат тиотропийбромида.
Предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида при необходимости можно также вводить в организм в составе ингаляционных аэрозолей, получаемых из соответствующих составов с пропеллентом. Для этого можно использовать прежде всего композиции в виде суспензий для аэрозольного распыления.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрита тиотропийбромида в пропеллентах НЕА 227 и/или НЕА 134а, необязательно в смеси с еще одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, СНС1Е2, СН2Е2, СЕ3СН3, изобутан, изопентан и неопентан.
Согласно изобретению предпочтительны такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только НЕА 227, смесь из НЕА 227 и НЕА 134а либо только НЕА 134а. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий смеси пропеллентов НЕА 227 и НЕА 134а соотношение по массе между обоими этими компонентами может варьироваться произвольно. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий наряду с пропеллентами НЕА 227 и/или НЕА 134а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, СНС1Е2, СН2Е2, СЕ3СН3, изобутан, изопентан и неопентан, на долю этих других пропеллентов предпочтительно должно приходиться менее 50%, более предпочти тельно менее 40%, наиболее предпочтительно менее 30%.
Предлагаемые в изобретении суспензии в предпочтительном варианте должны содержать ангидрат тиотропийбромида в таком количестве, которое соответствует содержанию тиотропиевого катиона от 0,001 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,4%.
В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные, если не указано иное, всегда представляют собой массовые проценты (мас.%).
В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия суспензия используется также понятие композиция в виде суспензии. Оба эти понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными.
В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции, соответственно композиций в виде суспензий могут входить и иные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиокислители или вкусовые вещества.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностноактивные вещества предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Мууасе!) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Βτί_ί), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блокполимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеуказанных вспомогательных веществ в суспензиях предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат. Наиболее предпочтительно применение мивацета 9-45 или изопропилмиристата.
При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,5%.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъюванты предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Более предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту, среди которых наиболее предпочтительна соляная кислота или лимонная кислота.
При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъювантов их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0001 до 1,0%, более предпочтительно до 0,0005 до 0,1%, наиболее предпочтительно от 0,001 до 0,01%, а особенно предпочтительный согласно изобретению интервал значений содержания адъювантов составляет от 0,001 до 0,005%.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий антиокислители предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, из числа которых наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат.
Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий вкусовые вещества или добавки предпочтительно выбирать из группы, содержащей мяту перечную, сахарин, ЭеШотт! , аспартам и эфирные масла (например коричное, анисовое, ментоловое, камфорное), из числа которых наиболее предпочтительно использовать, например, мяту перечную или ОегИотйи®.
Учитывая, что предлагаемые в изобретении суспензии предполагается вводить в организм путем ингаляции, содержащиеся в них действующие вещества должны быть представлены в высокодисперсной форме. Для этого предлагаемый в изобретении кристаллический ангидрат тиотропийбромида получают в высокодисперсной форме известными из уровня техники методами. Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Средний размер частиц действующего вещества после его микронизации предпочтительно должен составлять от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. В предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70%, частиц действующего вещества должны находиться в указанном выше интервале значений. В наиболее предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 80%, особенно предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующего вещества должны лежать в указанных выше интервалах значений.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только предлагаемое в изобретении действующее вещество и не содержат никаких других добавок.
Предлагаемые в изобретении суспензии можно получать известными из уровня техники методами. В соответствии с ними компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами (при необходимости при низких температурах) и затем полученную суспензию расфасовывают в соответствующие емкости (сменные баллончики).
Для введения в организм описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом
- 8 008587 могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, дИДТТТ). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентом.
Настоящее изобретение относится также к емкостям (сменным баллончикам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом. Подобные емкости (сменные баллончики) и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении суспензиями с пропеллентом известны из уровня техники.
С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения вводимого в организм путем ингаляции или назально лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства способны проявлять терапевтический эффект.
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, преимущественно астмы или ХОЗЛ.
Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.
Б.2.1. Примеры композиций в виде суспензий для аэрозольного распыления.
Суспензии, содержащие наряду с действующим веществом и пропеллентом другие компоненты. Пример композиции 8.___________________________________________________
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,04 |
олеиновая кислота | 0,005 |
НРА-227 | 99,955 |
Пример композиции 9.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
олеиновая кислота | 0,01 |
НРА-227 | 60,00 |
НРА-134а | 39,97 |
Пример композиции 10.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
изопропилмиристат | 1,00 |
НРА-227 | 98,98 |
Пример композиции 11.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
мивацет 9-45 | 0,3 |
НРА-227 | 99,68 |
Пример композиции 12.
Компоненты | Концентрация [мас.%1 |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
мивацет 9-45 | 0,1 |
НРА-227 | 60,00 |
НРА-134а | 39,88 |
Пример композиции 13.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,04 |
полисорбат 80 | 0,04 |
НРА-227 | 99,92 |
Пример композиции 14.
-9008587
Компоненты | Концентрация [мас.%1 |
ангидрат тиотропийбромида | 0,01 |
полисорбат 20 | 0,20 |
НРА-227 | 99,78 |
Пример композиции 15.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,04 |
мивацет 9-08 | 01,00 |
НРА-227 | 98,96 |
Пример композиции 16.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
изопропилмиристат | 0,30 |
НРА-227 | 20,00 |
НРА-134а | 79,68 |
Суспензии, содержащие только действующее вещество и пропеллент.
Пример композиции 17._______________________________________
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
НРА-227 | 60,00 |
НРА-134а | 39,98 |
Пример композиции 18.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
НРА-227 | 99,98 |
Пример композиции 19.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
НРА-134а | 99,98 |
Пример композиции 20.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
НРА-227 | 99,98 |
Пример композиции 21.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
НРА-134а | 99,98 |
Пример композиции 22.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,02 |
НРА-227 | 20,00 |
НРА-134а | 79,98 |
Пример композиции 23.
Компоненты | Концентрация [мас.%1 |
ангидрат тиотропийбромида | 0,04 |
НРА-227 | 40,00 |
НРА-134а | 59,96 |
Пример композиции 24.
Компоненты | Концентрация [мас.%] |
ангидрат тиотропийбромида | 0,04 |
НРА-227 | 80,00 |
НРА-134а | 19,96 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Безводный кристаллический тиотропийбромид, отличающийся тем, что на его рентгеновской по-10008587 рошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения ά, равные 6,02, 4,95, 4,78, 3,93 и 3,83 А.
- 2. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит безводный кристаллический тиотропийбромид по и. 1.
- 3. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок.
- 4. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно представляет собой композицию в виде содержащей пропеллент суспензии для аэрозольного распыления.
- 5. Лекарственное средство по п.З, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок, содержащий наряду с безводным кристаллическим тиотропийбромидом одно или несколько физиологически безвредных вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, циклодекстрины, аминокислоты, а также соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
- 6. Лекарственное средство по и. 5, отличающееся тем, что вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей глюкозу, фруктозу, арабинозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу, сорбит, маннит, ксилит, а-циклодекстрин, βциклодекстрин, χ-циклодекстрин, метил-З-циклодекстрин, гидроксипропил-З-циклодекстрин, гидрохлорид аргинина, хлорид натрия, карбонат кальция и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
- 7. Лекарственное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что содержание в нем тиотропия составляет от 0,01 до 2%.
- 8. Капсулы с лекарственным веществом, отличающиеся тем, что они содержат ингаляционный порошок по одному из пп.3-7.
- 9. Применение безводного кристаллического тиотропийбромида по π. 1 в качестве активного начала при получении лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.
- 10. Применение по п.9, в котором заболеванием дыхательных путей является астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03025077 | 2003-11-03 | ||
PCT/EP2004/012269 WO2005042527A1 (de) | 2003-11-03 | 2004-10-29 | Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200600853A1 EA200600853A1 (ru) | 2006-10-27 |
EA008587B1 true EA008587B1 (ru) | 2007-06-29 |
Family
ID=34530662
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200600853A EA008587B1 (ru) | 2003-11-03 | 2004-10-29 | Новый кристаллический ангидрат с антихолинергическим действием |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1682542B1 (ru) |
JP (1) | JP4553902B2 (ru) |
KR (2) | KR101285571B1 (ru) |
CN (1) | CN100509809C (ru) |
AR (1) | AR046319A1 (ru) |
AT (1) | ATE453641T1 (ru) |
AU (1) | AU2004285684B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0415636A (ru) |
CA (1) | CA2544352C (ru) |
CO (1) | CO5690641A2 (ru) |
CY (1) | CY1110339T1 (ru) |
DE (1) | DE502004010602D1 (ru) |
DK (1) | DK1682542T3 (ru) |
EA (1) | EA008587B1 (ru) |
EC (1) | ECSP066543A (ru) |
ES (1) | ES2338563T3 (ru) |
HK (1) | HK1099752A1 (ru) |
HR (1) | HRP20100029T1 (ru) |
IL (1) | IL175126A (ru) |
ME (1) | ME00349B (ru) |
MX (1) | MX272045B (ru) |
MY (1) | MY146628A (ru) |
NO (1) | NO20062569L (ru) |
NZ (1) | NZ547581A (ru) |
PE (1) | PE20050996A1 (ru) |
PL (1) | PL1682542T3 (ru) |
PT (1) | PT1682542E (ru) |
RS (2) | RS20060291A (ru) |
SI (1) | SI1682542T1 (ru) |
TW (1) | TWI336330B (ru) |
UA (1) | UA82909C2 (ru) |
UY (1) | UY28596A1 (ru) |
WO (1) | WO2005042527A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200602344B (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007144531A (ru) * | 2005-05-02 | 2009-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида |
CN102731494A (zh) * | 2005-12-19 | 2012-10-17 | 西科尔公司 | 噻托溴铵的新形式及其制备方法 |
US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
AU2006334367B2 (en) * | 2006-01-04 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistent asthma |
CN100999521B (zh) * | 2006-01-13 | 2010-12-08 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 结晶性抗胆碱药噻托溴铵 |
US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
CN101032484B (zh) * | 2007-04-02 | 2010-05-26 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂 |
GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
RU2565438C2 (ru) * | 2008-11-04 | 2015-10-20 | Сипла Лимитед | Фармацевтическая аэрозольная композиция |
AU2009312582B2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-03-27 | Cipla Limited | Tiotropium bromide having a low degree of crystallinity |
JP5822831B2 (ja) | 2009-08-07 | 2015-11-24 | ジェネリクス・[ユーケー]・リミテッド | チオトロピウム臭化物の無水物 |
TR201111589A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
WO2014042605A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Mahmut Bilgic | New tiotropium bromide crystalline form |
EP2914593B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-01-11 | Zentiva, k.s. | Stabilization of tiotropium solvates |
EP2913332A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
EP4108230A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0418716A1 (de) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen |
WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
PL208137B1 (pl) * | 2001-06-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium |
-
2004
- 2004-10-29 PL PL04791029T patent/PL1682542T3/pl unknown
- 2004-10-29 AU AU2004285684A patent/AU2004285684B2/en not_active Ceased
- 2004-10-29 ES ES04791029T patent/ES2338563T3/es active Active
- 2004-10-29 DE DE502004010602T patent/DE502004010602D1/de active Active
- 2004-10-29 EP EP04791029A patent/EP1682542B1/de active Active
- 2004-10-29 WO PCT/EP2004/012269 patent/WO2005042527A1/de active Application Filing
- 2004-10-29 UA UAA200605766A patent/UA82909C2/uk unknown
- 2004-10-29 ME MEP-2008-517A patent/ME00349B/me unknown
- 2004-10-29 SI SI200431356T patent/SI1682542T1/sl unknown
- 2004-10-29 NZ NZ547581A patent/NZ547581A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 PT PT04791029T patent/PT1682542E/pt unknown
- 2004-10-29 PE PE2004001047A patent/PE20050996A1/es active IP Right Grant
- 2004-10-29 CN CNB200480032521XA patent/CN100509809C/zh active Active
- 2004-10-29 BR BRPI0415636-6A patent/BRPI0415636A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 EA EA200600853A patent/EA008587B1/ru unknown
- 2004-10-29 KR KR1020067010918A patent/KR101285571B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-29 DK DK04791029.4T patent/DK1682542T3/da active
- 2004-10-29 CA CA2544352A patent/CA2544352C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-29 RS YUP-2006/0291A patent/RS20060291A/sr unknown
- 2004-10-29 AT AT04791029T patent/ATE453641T1/de active
- 2004-10-29 RS RS20060291A patent/RS51599B/en unknown
- 2004-10-29 JP JP2006537208A patent/JP4553902B2/ja active Active
- 2004-10-29 KR KR1020127007695A patent/KR101313904B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-01 MY MYPI20044518A patent/MY146628A/en unknown
- 2004-11-02 TW TW093133282A patent/TWI336330B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-11-03 AR ARP040104040A patent/AR046319A1/es unknown
- 2004-11-03 UY UY28596A patent/UY28596A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-22 ZA ZA200602344A patent/ZA200602344B/en unknown
- 2006-04-24 IL IL175126A patent/IL175126A/en active IP Right Grant
- 2006-05-02 CO CO06041173A patent/CO5690641A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-03 MX MXPA06004940 patent/MX272045B/es active IP Right Grant
- 2006-05-03 EC EC2006006543A patent/ECSP066543A/es unknown
- 2006-06-02 NO NO20062569A patent/NO20062569L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-29 HK HK07105629.1A patent/HK1099752A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-15 HR HR20100029T patent/HRP20100029T1/hr unknown
- 2010-02-09 CY CY20101100120T patent/CY1110339T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0418716A1 (de) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen |
WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DISSE, B. ET AL.: "Tiotropium (Spiriva TM) Mechanistical Considerations and Clinical Profile in Obstructive Lung Disease", LIFE SCIENCES, Bd. 64, Nr. 6, 1999, XP002268933, das ganze Dokument * |
STAHL, P.H.; WERMUTH, C.G.: "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use", 2002, WILEY-VCH, WEINHEIM-NEW YORK, XP002268934, Seite 98 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2417224C2 (ru) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида | |
EA008587B1 (ru) | Новый кристаллический ангидрат с антихолинергическим действием | |
CA2395653C (en) | New inhalable powder containing tiotropium | |
AU2008203057C8 (en) | Inhalation capsules | |
US20090137621A1 (en) | Capsules Containing Inhalable Tiotropium | |
ZA200503692B (en) | Powered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate | |
ZA200602343B (en) | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same | |
EA012326B1 (ru) | Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также содержащие их лекарственные композиции | |
AU2003294714A1 (en) | Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium | |
MXPA04009583A (es) | Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion. | |
CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent |