CN1875019A - 具有抗胆碱能的新颖无水晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种新颖替托品溴化物(tiotropiumbromide)的无水晶体、其制备方法及其在制备供治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD(慢性障碍性肺病)及哮喘的医药制剂的用途。

Description

具有抗胆碱能的新颖无水晶体
发明所属领域
本发明是关于一种新颖替托品(Tiotropium)溴化物无水晶体、其制备方法及其在制备供治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD(慢性障碍性肺病)及哮喘的医药组合物的用途。
现有技术
替托品溴化物是由欧洲专利申请EP 418 716 A1中所已知且具有下列化学结构：
Figure A20048003252100031
替托品溴化物是一种高效且长效的抗胆碱药物，其可用于治疗呼吸道疾病，特别是COPD(慢性障碍性肺病)及哮喘。这里替托品(tiotropium)是指游离铵阳离子。
替托品溴化物的使用优选是通过吸入方式。封装在适当的胶囊中(吸入剂)的适当的可吸入粉末可通过相应的粉末吸入器进行使用。或者，也可通过使用适当的吸入气雾剂进行吸入使用。这里也列举粉末状的可吸入气雾剂，其含有例如HFA 134a、HFA 227或其混合物作为推进气体。
正确制备上述适于吸入投与一种医药物质可使用的组合物是依据各种与活性物质本身性质有关的参数。以可吸入粉末形式或可吸入气雾剂形式的替托品溴化物进行使用的药剂中，使用以研磨(微粉化)形式的晶体活性物质以制备调配物。因为医药调配物的医药品质要求活性物质应保证具备同样的晶体变体，所以由此活性物质晶体的稳定性及特性亦应符合严格要求。特别是需要制备一种一致的及明确定义的晶体变体形式的活性物质。特别需要的是，制备一种晶体形式的活性物质而且其在长期储存时也保持高度稳定性的特征。例如，晶体变体的吸收湿气的程度越低则其晶体结构的物理稳定性越高。
因此本发明的目标是提供一种符合上述高要求的新颖稳定晶体形式的化合物替托品溴化物，该高要求是医药活性物质要达到的。特别是本发明任务是提供一种仅具有小的吸湿特征的替托品溴化物的晶体变体。
发明详述
已发现视工业生产所得的粗产物的纯化过程中所使用的条件的选择而定，替托品溴化物发生不同晶体变体。
已发现这种不同变体可通过用于结晶所使用的溶剂的选取及结晶制程中所选定的操作条件而明确得到。
令人惊奇地确定，从通过选取特殊反应条件而得到的晶体形式及现有技术WO 02/30928首次描述的单水合替托品溴化物开始，便可得到替托品溴化物的无水晶体变体，其可满足上述高要求且由此可解决本发明的根本问题。因此，本发明是关于替托品溴化物无水晶体。本发明范围内的术语无水替托品溴化物是看作本发明的替托品溴化物无水晶体。
另一方面本发明是关于一种制备新颖晶体形式的无水替托品溴化物的方法，其可通过以下实验部分中的实施例来说明。
如本发明的无水替托品溴化物的特征特别是轻度吸湿性，其确保该晶体变体的高度稳定性。如本发明的替托品溴化物无水晶体是高度结晶的且因此特别非常适于制备以吸入方式投药的医药调配物。
本发明也关于一种如本发明的替托品溴化物无水晶体的用途，其可用于制备供治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的医药制剂。
以下实施例将进一步阐述本发明而并非将本发明的范围局限于这些具体实施方式中。
A.I.起始物质
单水合替托品溴化物：
根据WO 02/30928所揭示，将由例如使用欧洲专利申请案EP 418716号所描述的方法而得到的替托品溴化物转化为单水合替托品溴化物晶体。这是作为制备本发明的无水替托品溴化物的起始化合物。
A.II.本发明的合成实施例
实施例1：
将10.0g单水合替托品溴化物加入100ml水中且使其于沸腾温度下溶解。随后加入80.0g氟化铵。于约20-25℃搅拌18小时后分离结晶出的产物且于70℃干燥。将所得的粗产物于沸腾温度下溶解于25ml甲醇中，趁热过滤并冷却至周围温度(约20-25℃)。刮去(以玻璃棒)烧瓶壁后即刻分离结晶出的产物且于50℃下干燥。产量：7.35g无水替托品溴化物，白色固体。
实施例2：
将4.39g单水合替托品溴化物置于25ml甲醇中且使其于沸腾温度下溶解。所得澄清溶液以少许如实施例1所得的晶状替托品溴化物无水合物的晶体进行接种。因而在温暖状态下结晶出产物。缓慢冷却至周围温度(约20-25℃)后过滤所得的沉淀物且于50℃下干燥。产量：3.47g无水替托品溴化物，白色固体。
A.III.本发明的无水替托品溴化物的表征
按上述方法所得的无水替托品溴化物是高度结晶的。其藉助于X-射线粉末衍射法进一步研究。摄取以下进行的X-射线粉末图。
本发明范围内的X-射线粉末图使用带有OED(＝位置敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα-辐射，λ＝1.5418A，30kV，40mA)进行的。
如本发明的无水替托品溴化物所得的X-射线粉末图示于图1。
下表1列出特征峰及标准化强度。
表1：
  2θ[°]   dhkl[]   强度[％]
  8.39   10.53   4
  11.33   7.80   27
  13.50   6.55   53
  14.13   6.26   65
  14.70   6.02   73
  15.28   5.79   31
  15.72   5.63   7
  15.98   5.54   33
  16.32   5.43   11
  16.95   5.23   45
  17.90   4.95   76
  18.55   4.78   100
  19.07   4.65   62
  19.46   4.56   36
  20.32   4.37   10
  20.40   4.35   12
  21.75   4.08   23
  22.60   3.93   77
  22.83   3.89   20
  23.21   3.83   86
  24.01   3.70   17
  24.40   3.64   13
  24.93   3.57   8
  25.27   3.52   60
  25.55   3.48   28
  25.95   3.43   7
  26.21   3.40   30
  26.38   3.38   18
  27.26   3.27   24
  27.60   3.23   8
  28.07   3.18   44
  28.38   3.14   67
  28.58   3.12   35
  29.93   2.98   19
  30.18   2.96   21
  30.52   2.93   10
  30.91   2.89   17
  31.82   2.81   46
  32.32   2.77   13
  32.94   2.72   7
  33.49   2.67   13
  34.80   2.58   31
上表中“2θ[°]”数值代表衍射角的度数及“dhkl[]”数值代表以表示的指定的晶格平面间距。
因此本发明是关于替托品溴化物无水晶体，此外，其特征为在X-射线粉末图中具有特征值：d＝6.02；4.95；4.78；3.93及3.83。
B.含有本发明的无水替托品溴化物的调配物
本发明的替托品溴化物无水晶体是高度结晶且因此特别适于制备例如以吸入方式投药的医药调配物(如可吸入粉末)或例如含推进气体的气雾剂调配物，特别是可吸入粉末及含推进气体的气雾剂悬浮液制剂。
B.1.可吸入粉末
本发明还关于含有0.001至3％的呈本发明的替托品溴化物无水晶体形式的替托品的可吸入粉末，其与生理上可接受的助剂混合。因此替托品是指铵阳离子。
根据本发明含0.01至2％替托品的可吸入粉末是优选的。尤其优选的可吸入粉末含替托品的量为约0.03至1％，优选为0.05至0.6％，特别优选为0.06至0.3％。最终，根据本发明含约0.08至0.22％替托品的可吸入粉末尤为重要的。
以上所列的替托品的含量是以其所含替托品阳离子的含量计。
本发明所使用的助剂是通过按现有技术中已知的经适当研磨及/或筛分方法而制备的。本发明所使用的助剂也可以是通过将不同平均粒度的助剂部分混合而所得的助剂混合物。
作为用于制备在本发明吸入剂用的可吸入粉末的生理上可接受的助剂实例包括单糖类(如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、双糖类(如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖类及多糖类(如葡聚糖、糊精、麦芽糊精、淀粉、纤维素)、多元醇类(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、环糊精类(如α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、氨基酸类(如精氨酸盐酸盐)或盐类(如氯化钠、碳酸钙)或其混合物。优选使用单糖或双糖，其中优选使用乳糖或葡萄糖，尤其(但并非绝对)是其水合物形式。就本发明来说，乳糖是尤其优选的助剂，而最佳使用乳糖的单水合物。
在如本发明的可吸入粉末范围内，助剂的最大平均粒度最高达250μm，优选为10至150μm，最佳为15至80μm。也许有意义的是在上述助剂中混入更细的平均粒径为1至9μm的助剂部分。所述较细助剂也同样选自上文中所列出的可能的助剂。平均颗粒尺寸可由本技术中已知的方法测得(例如参照WO 02/30389，A段与C段)。最终，为制备本发明的可吸入粉末，可在助剂混合物中混入微粉化的替托品溴化物无水晶体，其优选的特征在于平均颗粒尺寸为0.5至10μm，尤其优选为1至5μm(例如参照WO 02/30389，B段)。研磨及微粉化活性物质的方法由现有技术中已知。
若将未特定制备的助剂混合物用作助剂，则尤其优选使用具有10至50μm平均颗粒尺寸及含10％的0.5至6μm的细含量的助剂。
本文所用的平均颗粒尺寸是以干式分散法的激光衍射计所测得的体积分布的50％值。平均颗粒尺寸的测定可按现有技术中已知的方法进行(参照例如WO 02/30389，A段与B段)。类似地，在本文的10％细含量是指以激光衍射计所测量的体积分布的10％值。换言之，就本发明而言，10％细含量是指颗粒尺寸以下为10％颗粒量的该颗粒尺寸(以体积分布计)。
除非另有相反的说明，否则本发明范围内所给出的百分比都指重量百分比。
在尤其优选的可吸入粉末中，助剂的特征在于平均颗粒尺寸为12至35μm，尤其优选为13至30μm。此外特别优选的可吸入粉末是其中10％细含量为约1至4μm，优选为约1.5至3μm。
根据本发明所基于的问题，本发明的可吸入粉末的特征为在单剂量的精确度的意义上来说具有高度均质性。其范围约小于8％，较佳小于6％，最佳小于4％。
将起始物质称出后，可使用现有技术中已知的方法由助剂及活性物质制备可吸入粉末。例如可参考WO 02/30390所公开的内容。举例而言，如本发明的可吸入粉末因此可通过以下所述的方法而获得。在以下所述的制备方法中，所述组份是以所述重量比使用，其描述于上述可吸入粉末的组合物中。
首先，将助剂与活性物质置于一适当的混合容器中。所用的活性物质的平均颗粒尺寸为0.5至10μm，优选为1至6μm，最佳为2至5μm。优选通过筛或颗粒筛的赋剂及活性物质，其筛目为0.1至2mm，优选为0.3至1mm，最佳为0.3至0.6mm。优选为先将赋形剂放入随后将活性物质加入该混合容器中。在这混合过程期间，优选为将这两种组份分批加入。尤其优选为将这两种组份以交替的层方式过筛放入。在加入助剂与活性物质时进行混合这两种组份。然而优选为在这两种组份层状过筛后进行混合。
本发明也关于一种本发明的可吸入粉末的用途，其用于制备供治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的医药制剂。
本发明的可吸入粉末，例如可使用吸入器进行投药，其中该吸入器可通过测量腔由储存器中量出单剂量(例如根据US 4570630A)或通过其他设备装置来计量(例如根据DE 3625685A)。然而，如本发明的可吸入粉末优选是封装在胶囊中(以制成所谓的吸入剂)，例如其可用于如WO94/28958所描述的吸入器中。
含有本发明的可吸入粉末的胶囊最佳为使用图2所示的吸入器来投药。该吸入器的特征为具有一外壳1，其含有两个视窗2；一平台3，其中配有空气入口且其具有经筛外壳4而紧固的筛5；一连接于平台3的吸入腔室6，其上有一个带有两个锐钉7且对着弹簧8配有可移动的按钮9；及一吹嘴12，其经轴10可开闭地与外壳1、平台3及盖11连接以及用于调节流动阻力的气孔13。
本发明进一步关于一种含有本发明的替托品溴化物无水晶体的可吸入粉末的用途，其用于制备供治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的医药制剂，其特征在于使用上述图2所示的吸入器。
对于使用含粉末胶囊来使用含有本发明的替托品溴化物无水晶体的可吸入粉末而言，尤其优选使用的是胶囊，其材料选自合成塑料，最佳选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚乙烯对苯二甲酸酯。尤其优选的合成塑料材料为聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二酯。若将本发明的尤其优选的聚乙烯用作胶囊材料之一，则所用的聚乙烯密度最好介于900与1000kg/m3之间，较佳为940至980kg/m3，更佳为约960至970kg/m3(高密度聚乙烯)。本发明的合成塑料可通过现有技术中已知的方法以各种方式进行加工。根据本发明，塑料的注塑成形为优选。特别优选是不使用脱模剂的注塑法。该制备方法是明确定义的且其特征为尤其可重复性。
本发明的另一方面是关于上述胶囊，其含有上述的可吸入粉末。这胶囊含有的可吸入粉末为约1至20mg，优选为约3至15mg，最佳为约4至12mg。如本发明优选调配物含有4至6mg可吸入粉末。根据本发明同样重要的是吸入胶囊，其含有8至12mg量的本发明的调配物。
本发明也关于一种由一种或多种上述所组成的吸入套合，其特征为以本发明的可吸入粉末含量为特征的胶囊与如图2的吸入器相结合。
本发明也关于上述以本发明的可吸入粉末的含量为特征的胶囊的用途，其用于制备供治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD及/或哮喘的医药制剂。
含有本发明的可吸入粉末的填充胶囊是由现有技术中已知的方法将本发明的可吸入粉末填充入空胶囊来制备。
B.1.1.本发明的可吸入粉末的实例
下列实施例将更详尽地阐明本发明而并非将本发明的范围局限于所例举的下列具体实施例。
B.1.1.1.起始材料
活性物质
使用本发明的替托品溴化物无水晶体以制备本发明的可吸入粉末。此活性物质的微粉化可类似地按现有技术中的已知方法(例如参照WO03/078429A1)进行。其中关于本发明范围内对本发明的替托品溴化物无水晶体的平均颗粒尺寸是根据现有技术中已知的测量方法进行测定(例如参照WO 03/078429A1，D.2段)。
助剂：
下列实施例中使用乳糖单水合物作为助剂。例如其可获自BorculoDomo Ingredients(荷兰宝地乳品公司)、Borculo/NL产品名为LactochemExtra Fine Powder。这种等级的乳糖符合本发明的颗粒尺寸的规格。例如，以下实施例中使用具有下列规格的乳糖。
B.1.1.2.制备本发明的粉末调配物
I)装置
例如可使用下列机器与设备来制备可吸入粉末：
混合容器或粉末混合器：Turbulamischer 2L，2C型；由Willy A.Bachofen AG生产，CH-4500 Basel
手持式筛：筛目为0.135mm
将含有替托品的可吸入粉末以手工或机械方式填充入空吸入胶囊中。可使用下列设备。
胶囊填充机：
MG2，G100型，制造商：MG2 S.r.1，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，意大利
调配物实例1：
粉末混合物：
使用299.39g助剂及0.61g微粉化的替托品溴化物无水晶体以制备粉末混合物。
将约40至45g助剂经筛目为0.315mm的手持筛子过筛置于适当的混合容器中。随后将约90至110mg分批替托品溴化物无水晶体与约40至45g分批助剂以交替层方式过筛。分别加入通过7层的助剂及通过6层的活性物质。
将过筛的成分混合(混合速率为900rpm)。将最终混合物再通过手持式筛两次且随后又于900rpm下混合。
使用实施例1所述的方法即可获得可吸入粉末，当将其封装于适当的塑料胶囊后即可制备下列吸入胶囊，例如：
调配物实例2：
无水替托品溴化物：                0.0113mg
单水合乳糖：                      5.4887mg
胶囊：                            100.0mg
总量：                            105.5mg
调配物实例3：
无水替托品溴化物：                0.0225mg
单水合乳糖：                  5.4775mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总量：                        105.5mg
调配物实例4：
无水替托品溴化物：            0.0056mg
单水合乳糖：                  5.4944mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总量：                        105.5mg
调配物实例5：
无水替托品溴化物：            0.0113mg
单水合乳糖：*                 5.4887mg
胶囊：                        100.0mg
总量：                        105.5mg
*)该乳糖含有5％的特定加入的平均颗粒尺寸为约4μm的微粉化乳糖单水合物。
调配物实例6：
无水替托品溴化物：                  0.0225mg
单水合乳糖：*                       5.4775mg
聚乙烯胶囊：                        100.0mg
总量：                              105.5mg
*)该乳糖含有5％的特定加入的平均颗粒尺寸为约4μm的微粉化乳糖单水合物。
调配物实例7：
无水替托品溴化物：                   0.0056mg
单水合乳糖：*                        5.4944mg
聚乙烯胶囊：                         100.0mg
总量：                               105.5mg
*)该乳糖含有5％的特定加入的平均颗粒尺寸为约4μm的微粉化乳糖单水合物。
B.2.含有替托品溴化物无水晶体的含推进气体的气雾剂悬浮液
如本发明的替托品溴化物无水晶体视情况也可呈含推进气体的可吸入气雾剂形式投药。对此尤其考虑气雾剂悬浮液制剂。
因此本发明也关于在推进气体HFA 227及/或HFA 134a中的如本发明的替托品溴化物无水晶体的悬浮液，任选地，在与一或多种其他推进气体的混合物中，推进气体优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷中的推进气体。
根据本发明，仅含一种HFA 227、一种由HFA 227与HFA 134a的混合物或仅一种HFA 134a作为推进气体的悬浮液为优选。
若本发明的悬浮液调配物中使用推进气体HFA 227与HFA 134a的混合物，则这两种推进气体组份的重量比为随意可变的。
本发明的悬浮液调配物中除了推进气体HFA 227及/或HFA 134a以外，还可使用一种或多种选自下列的其他推进气体：丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷，该另外推进气体组份的量优选低于50％，更佳为低于40％，尤其优选为低于30％。
本发明的悬浮液优选含有如此含量的无水替托品溴化物要使替托品阳离子的量介于0.001与0.8％之间，根据本发明，优选介于0.08与0.5％之间且尤其优选介于0.2与0.4％之间。
如没有相反说明，本发明范围内所给出的百分比都是指重量百分比。
在某些情况下，在本发明范围内使用术语悬浮液调配物来代替术语悬浮液。本发明范围内认为这两术语是同等含义。
如本发明的含推进气体的可吸入气雾剂或悬浮液调配物亦可含有其他组份，如表面活性剂(界面活性剂)、赋形剂、抗氧化剂或香味剂。
视情况在本发明的悬浮液中含有的表面活性剂(界面活性剂)优选选自下列各物质：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、布里杰(Brij)、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、十六烷醇、十八烷醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段聚合物、天然油、乙醇及异丙醇。上述悬浮液助剂中优选使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸异丙酯。最佳为使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的悬浮液含有表面活性剂，这种表面活性剂的用量优选为0.0005至于％，尤其较佳为0.005至0.5％。
在本发明悬浮液中视情况所含有的赋形剂优选选自下列：丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、天冬甜素、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸及柠檬酸。较佳为使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或柠檬酸，而最佳为盐酸或柠檬酸。
在本发明的悬浮液中含有赋形剂，则根据本发明其用量优选为0.0001至1.0％，较佳为0.0005至0.1％，尤其优选为0.001至0.01％，其中用量为0.001至0.005％是尤其重要的。
在本发明的悬浮液中视情况所含有的抗氧化剂优选选自由下列：抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲氧基苯或抗坏血基棕榈酸酯，其中优选使用生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲氧基苯或抗坏血基棕榈酸酯。
在本发明悬浮液中视情况所含的香味剂优选选自下列：薄荷(Pefferming)、糖精、德他明特(Dentomint)、天冬甜素及醇精油(例如肉桂、茴香子、薄荷脑、樟脑)，其中薄荷或德他明特为尤其优选。
考虑到以吸入方式投药，则需要提供呈细分散形式的活性物质。为此，按现有技术已知的方法可获得本发明的细分散形式的替托品溴化物无水晶体。微粉化活性物质的方法是现有技术中已知的。优选地，微粉化后活物质的平均颗粒尺寸为0.5至10μm，优选为1至6μm，尤其优选为1.5至5μm。优选为至少50％，较佳为至少60％，尤其优选为至少70％的活性物质，其颗粒在上述尺寸范围内。尤其优选为至少80％，最佳为至少90％的活性物质颗粒在上述尺寸范围内。
本发明的另一方面关于仅含有本发明的两种活性物质之一而无任何其他添加剂的悬浮液。
本发明悬浮液可通过现有技术中已知方法进行制备。为此，需将调配物的组份与一种或多种推进气体(视情况于低温下)混合并填充入适当的容器中。
上述本发明的含推进气体的悬浮液可使用现有技术中已知的吸入器(pMDI即加压定剂量吸入器)来投药。因此，本发明另一方面是关于如上文所述的呈悬浮液形式的医药制剂与一或多种适于投与该等悬浮液的吸入器相组合。此外，本发明还关于吸入器，其特征在于其含有上述本发明的含推进气体的悬浮液。
本发明也关于容器(药筒)，其在适当的吸入器中配备有适当的阀门以能获得使用且其含有上述本发明含推进气体的悬浮液中之一种。适当的容器(药筒)及将本发明的含推进气体的悬浮液填充入该等药筒中的方法是现有技术中已知的。
基于替托品的医药活性，本发明也关于本发明的悬浮液的用途，其用于制备一种以吸入或经鼻方式投药的医药制剂，优选制备以吸入或经鼻方式治疗其中抗胆碱药物可发挥医学疗效的疾病的医药制剂。
尤其优选地，本发明也关于本发明悬浮液的用途，其用于制备以吸入方式治疗呼吸道疾病，优选为哮喘或COPD的医药制剂。
下列实例将作为示例以更详尽地阐明本发明而非局限于其内容。
B.2.1气雾剂悬浮液调配物的实例
含有除活性物质及推进气体以外的其他成份的悬浮液：
调配物实例8：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.04
  油酸   0.005
  HFA-227   99.955
调配物实例9：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  油酸   0.01
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.97
调配物实例10：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  肉豆蔻酸异丙酯   1.00
  HFA-227   98.98
调配物实例11：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  Myvacet 9-45   0.3
  HFA-227   99.68
调配物实例12：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  Myvacet 9-45   0.1
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.88
调配物实例13：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.04
  聚山梨醇酯80   0.04
  HFA-227   99.92
调配物实例14：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.01
  聚山梨醇酯20   0.20
  HFA-227   99.78
调配物实例15：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.04
  Myvacet 9-08   01.00
  HFA-227   98.96
调配物实例16：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  肉豆蔻酸异丙酯   0.30
  HFA-227   20.00
  HFA-134a   79.68
仅含有活性物质及推进气体的悬浮液：
调配物实例17：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  HFA-227   60.00
  HFA-134a   39.98
调配物实例18：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  HFA-227   99.98
调配物实例19：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  HFA-134a   99.98
调配物实例20：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  HFA-227   99.98
调配物实例21：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  HFA-134a   99.98
调配物实例22：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.02
  HFA-227   20.00
  HFA-134a   79.98
调配物实例23：
  组份   浓度[％w/w]
无水替托品溴化物 0.04
  HFA-227   40.00
  HFA-134a   59.96
调配物实例24：
  组份   浓度[％w/w]
  无水替托品溴化物   0.04
  HFA-227   80.00
  HFA-134a   19.96

Claims (10)

1.一种替托品溴化物无水晶体，其特征为在X-射线粉末图中，另外，其具有特征值：d＝6.02；4.95；4.78；3.93及3.83。
2.一种医药制剂，其特征为含有如权利要求1的替托品溴化物无水晶体。
3.如权利要求2的医药制剂，其特征为其是可吸入的粉末。
4.如权利要求2的医药制剂，其特征为其是可吸入的粉末，该粉末含有除替托品溴化物无水晶体外，还包含一种或多种适当的生理上可接受的助剂，该助剂选自单糖类、双糖类、寡糖及多糖类、多元醇类、环糊精类、氨基酸类或盐类或上述赋形剂彼此混合的混合物。
5.如权利要求4的医药制剂，其特征为该助剂选自下列：葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麦芽糊精、淀粉、纤维素、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、α-环糊精、β-环糊精、χ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、精氨酸盐酸盐、氯化钠或碳酸钙或其混合物。
6.如权利要求4或5的医药制剂，其特征为其含有介于0.01与2％之间的替托品。
7.一种胶囊，其特征为其含有权利要求3至6中任一项的可吸入粉末。
8.如权利要求2的医药制剂，其特征为其是含推进气体的气雾剂悬浮液调配物。
9.如权利要求1的替托品溴化物无水晶体的用途，其用于制备供治疗呼吸道疾病的医药制剂。
10.如权利要求9的用途，其特征为该呼吸道疾病为哮喘或COPD。
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