HU231082B1 - Inhalációs kapszulák - Google Patents
Inhalációs kapszulák Download PDFInfo
- Publication number
- HU231082B1 HU231082B1 HU1800092A HUP1800092A HU231082B1 HU 231082 B1 HU231082 B1 HU 231082B1 HU 1800092 A HU1800092 A HU 1800092A HU P1800092 A HUP1800092 A HU P1800092A HU 231082 B1 HU231082 B1 HU 231082B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- inhalation
- excipient
- capsules
- tiotropium
- powder
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 84
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 74
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 25
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 15
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 15
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- -1 dextrolecans) Chemical class 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102220540506 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10_G10Q_mutation Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241001386698 Tetropium Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
- A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Inhalációs kapszulák
A találmány tárgyát speciális kapszulaanyagokból készült csökkentett nedvességtartalmú olyan inhalációs kapszulák (inhalettek) képezik, amelyek a tiotropium hatóanyagát performsjú készítményekben tartalmazzák# és amelyeket megnövelt stabilitásuk jellemez.
A tiotrop.ium-brom.id az EP 418 716 A1 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert, és kémiai szerkezete az alábbi:
A tiotropium-bromid nagyon hatásos antikolinergikum, amelynek hosszú hatástartama van, és amelyet a légúti betegségek terápiájában, főleg a COPD (chronic obstructive pulmonary disease - krónikus obstruktiv tüdőbetegség) és az asztma terápiájában alkalmazhatunk. Tiotropium alatt mindig a szabad ammóniumkationt értjük.
A fenti betegségek kezelésénél kézenfekvő a hatóanyag inhalációs alkalmazása. A broncholitikusan hatásos vegyüieteknek adagolós aeroszolok és oldatok formájában való inhalációs alkalmazásán kívül különös jelentőségű ezeknek a gyógyszereknek hatóanyagtartalmú porok formájában való alkalmazása is.
A nagyon hatásos hatóanyagoknál a kívánt terápiás hatás elérésére egyszeri dózisonként csak nagyon kis mennyiségű hatóanyag szükséges. Ilyen esetekben az inhalációs porok eióállitásá'ncz a hatóanyagot alkalmas seoédanyagokkal me a keli híoítani. tlllilli···
SZTNH-100216973
A nagyhatású hatóanyagoknál a mindig reprodukálhatóan állandó adag biztosítására a gyógyszert olyan formában kell kikészíteni, hogy azt a nagyfokú stabilitás jellemezze. Ha ezt a nagyfokú stabilitást nem érjük el, úgy nem tudjuk biztosítani a hatóanyag állandó dózisát.
A találmány célja az volt, hogy olyan tiotropiumtartalmú inhalációs port tartalmazó inhalációs kapszulát készítsünk, amelyben a hatóanyagnak kielégítő mértékű stabilitása van. A találmány célja továbbá az volt, hogy olyan inhalációs kapszulát készítsünk, amelyből stabilitása alapján a hatóanyag nagy adagolási pontossággal szabadul fel (mind az inhalációs kapszulákba a gyártó által betöltött mennyiségű hatóanyagot és porkeveréket mind pedig az inhalációs kapszulákból az inhalációs eljárással kijuttatott és a tüdőbe kerülő hatóanyag mennyiségét illetően). Továbbá a találmány célja az is volt, hogy olyan inhalációs kapszulákat készítsünk, amelyekből a hatóanyag jól kiüríthető. A találmány célja végül az volt, hogy olyan inhalációs kapszulákat készítsünk, amelyek nagy stabilitásuk és csekély tűrhetőségük mellett jól lyukaszthatok is, és ezáltal az inhalációs kapszulák használatára alkalmas inhalációs készülékekben jól működtethetők.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentiekben felsorolt feladatokat megoldják az alábbiakban leírt találmány szerinti inba1 á c i ó s ka p s z u 1 á k i nh a 1 e 1t e k) .
A találmány szerinti inhalációs kapszulák (inhalettek) olyanok, amelyek inhalációs porként a tiotropiumsót egy fiziológiailag elfogadható segédanyaggal való keverékben tartalmazzák, és amelyeket az jellemez, hogy a kapszulák anyagának csökkentett n ed vés ségt art. a Ima van .
találmány keretein belül a csökkentett nedvességtartalom fo galma azt jelenti, hogy a TEWS-nedvesség értéke kisebb, mint 15%.
A találmány keretein belül a TEWS-nedvesség fogalma alatt azt a nedvességet értjük, amit a TEWS cég MW 2200 típusú nedvességmérő készülékével meghatározhatunk. A mérési módszer egy közvetett vízmeghatározási módszer. A víztartalomból levezethető hatást (a termékben levő víz mikrohullámú abszorpcióját) mérjük, és ezt mikrohullámú értékekként. kapjuk. A vístartalomnak tömegszázalékban való meghatározásához a készüléket kalibráló minták kal kell kalibrálnunk. Az ezekből nyert kalibrációs görbét a következő mérésekhez is felhasználhatjuk. A műszer a nedvességértékeket százalékban adja meg és tárolja el.
A TEWS-készülék kalibrálásához a találmány keretein belül például egy halogénszárítót használhatunk. A TEWS-készÜléknek egy halogénszárítóval való kalibrálása alapján a találmány keretein belül a TEWS-nedvesség fogalmát azonosnak, kell tekintenünk a halogénszáritós nedvesség fogalmával. Például a találmány keretein belül 15%-os TEWS-nedvesség 15%-os halogénszárítós nedvességnek felel meg. Amíg a TEWS-készülék funkciófüggően a vízmeghatározás relatív módszereként szolgál, addig a halogénszárító a kapszulanedvesség abszolút értékeit adja meg. A halogénszárítónál a víztartalmat súlyveszteségméréssel határozzuk meg. A kapszulákat megmelegítjük, mire a víz elpárolog. A kapszulák szárítását súiyáliandóságig folytatjuk, majd ezt. az értéket leolvassuk. A kiindulási- és a végsüly közötti, tömegkülönbség adja a kapszula víztartalmát grammban kifejezve, és ezt tömegszázalék ká számíthatjuk át. A víztartalom mérésénél a TEWS-készülék csak az aktuális kapszula mérési görbéit hasonlítja össze a belső hitelesítési görbékkel. Ezeket a hitelesítési görbéket definiált víztartalmú olyan kapszulákkal vesszük fel, amelyek abszolút víztartalmát a halogénszárítós módszerrel határoztuk meg. Ilyen módon a halogénszárítós módszer segítségével kapcsolatot teremtünk a TEWS cég relatív módszere és az abszolút víztartalom között.
A. találmány szerinti inhalációs kapszulák TEWS- vagy halogénszárítós nedvessége előnyösen kisebb, mint 12%, de különösen e1őnyö se n < 10%.
A. találmány keretein belül kapszulaanyagon azt az anyagot értjük, amiből a kapszulatokot készítik. A találmány szerinti kapszulaanyagot a cellulózszármazékok közül választjuk ki.
Ha kapszulaanyagként cellulözszármazékot alkalmazunk, úgy előnyös a (hidrozí-prcpil)-metil-cellulóz, (hidroxí-propil)-cellulóz, metil-cellulóz, (hi.droxi-met.il)-cellulóz és a (hidroxi-etil)-cellulóz alkalmazása. Ebben az esetben kapszulaanyagként különösen (hidroxi-propil) -metil-cellulózt (HPMC), főleg HPMC 2910-t alkalmazunk. Kapszulaanyagként cellulózszármazékot alkalmazva a TEWS- vagy a halogénszárítós nedvesség előnyösen kisebb, mint 8% és különösen előnyösen kisebb, mint 5%. A legelőnyösebb az, ha a cellulózszármazékból készült inhalációs kapszulákat a tiotropiumtartalrmú inhalációs por betöltése előtt kisebb, mint 4-l-os, különösen előnyösen kisebb, mint 2%-os TEWS- vagy halogénszárítós nedvességűre szárítjuk.
Az üres kapszulák előállítása után a találmány szerinti inhalációs kapszulákat a fentiekben megnevezett kivitelezési módok •?1808i/SK2 egyike szerint tiotr.opiumtartalmú porral töltjük meg. Ez a betöltés a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárásokkal történhet. A betöltésre felhasználni kívánt üres inhalációs kapszulák előállítása szintén a technika jelenlegi állása szerint ismert módon történhet, például bemerítéses, buboréknyomásos, fröccsöntéséé, extruderes vagy kereszthúzásos eljárással.
Lényeges a találmány szerinti inhalációs kapszulák előállításánál az, hogy amennyiben a hatóanyagtartalmú inhalációs por betöltése előtt, a megfelelő tárolás vagy előállítás ellenére a kaps zu1aanyag má r nem kié1égítően a1acsony nedvességtarta1omma1 áll rendelkezésünkre, úgy az üres kapszulákat megszáritjuk. Ezt a szárítást addig folytatjuk, amíg azt a nedvességet el nem érjük, ami a találmány szerinti specifikáció maximális 15%-cs TEWS- vagy halogénszáritós nedvességtartalmának felel meg.
A találmány keretein belül az inhalációs kapszula és az inhalett jelentése ugyanaz.
Ά találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kapszulák alkalmazása a tiotropiumtartalmú inhalációs port tartalmazó inhalettek (inhalációs kapszulák) előállítására, amelyeket a kisebb, mint 15%-os TEWS- vagy halogénszárítós nedvességtartalom jellemez, és amelyek a fentiekben megnevezett kapszulaanyagokból készülnek. A találmány keretein belül a kapszula megjelölést az üres, tehát inhalációs port még nem tartalmazó inhalációs kapszulákra használjuk.
A találmány szerint előnyösek azok az inhalációs kapszulák, amelyek 0,001-2% tiotropiumkoncentrációjú inhalációs port tartalmaznak. Különösen előnyösek azok az inhalációs kapszulák, amelyekben, az inhalációs por 0,04-0,8%, előnyösen. 0,08-0,64% és különösen előnyösen 0,16-0,4% tlotrop.iumct tartalmaz. A találmány keretein belül & tlot replum hányadára megadott százalékos adatok az inhalációs por össztömegére vonatkoztatott tömegszázalékoknak .felelnek meg.
Tiotropium alatt a szabad ammóniumkationt értjük. Ellenienként (anionként) a kloríd-, bromid-, jodid-, metánszulfonát-, p-toluolszulfonát- vagy a metil-s.zulfát-ion szerepelhet. Ezek közül az anionok közül a bromidion az előnyös. Ennek megfelelően a találmány tárgyát előnyösen az olyan inhalációs kapszulák képezik, amelyekben az inhalációs por 0,0012-2,41% tiotropium-bromidot t a rt almaz.
A találmány szerint különösen fontosak azok az inhalációs porok, amelyek a tiotropium-bromidot 0,048-0,98%-os, előnyösen 0,096-0,77%-os de főleg 0,19-0,48%-os koncentrációban tartalmazzák.
A találmány szerinti inhalettekben levő inhalációs por a találmány szerint előnyös tiotropium-bromidot hidrátjai formájában is tartalmazhatja. Ezek közül különösen előnyös a kristályos tiotropium-bromid-monohidrát. Ennek megfelelőén a találmány az olyan inhalettekre vonatkozik, amelyekben az inhalációs por 0,0012-2,5% kristályos tiotropíum-bromid-monohidrátot tartalmaz. A találmány szerint különösen fontosak azok az inhalettek, amelyekben az inhalációs por 0,05-1%, előnyösen 0,1-0,8% de főleg 0,2-0,5% kristályos tlotropium-bromid-monohidrátot tartalmaz. A találmány keretein belül tiotropíum-bromid-monohidrát alatt minden ο 1 y a n k r i s t á 1 y o s t .1 o t r op 1 u m - b r om 1 d-m o no.h i d r á t o t é r t ün k ( ame 1 y a kísérleti részben részletesen ismertetett szintetikus eljárások718081/6542 kai nyerhető.
A találmány szerinti inhalációs kapszulákban (inhalettekben) levő inhalációs por a hatóanyagon kívül legalább egy segédanyagot tartalmaz. Ez állhat:, egy egységes segédanyag-frakcióból, amelynek közepes szemcsemérete például 15-80 gm, vagy egy durvább segédanyag-frakció, amelynek közepes szemcsemérete 15-80 gm, és egy finomabb segédanyag-frakció, amelynek közepes szemcseméret.e 1-9 μη, keverékéből. Ha a segédanyagkeverék durvább és finomabb segédanyagból áll, úgy a finomabb segédanyag aránya előnyösen 1-20%, a segédanyag öss-zmennyiségére vonatkoztatva.
Amennyiben a segédanyag a durvább és a finomabb frakciója segédanyag keveréke, úgy a találmány szerinti inhalációs kapszulák különösen előnyöset· 17-50 gm, főleg 20-30 gm közepes szemcseméretű segédanyagot és 2-8 gm, főleg 3-7 gm közepes szemcseméretü segédanyagot tartalmaznak. Ennél, az itt alkalmazott értelemben a közepes szemcseméret alatt a térfogateloszlásból az 50%-os értéket értjük, amit száraz-diszperziós módszer után egy lézer-diffraktométerrel mértünk meg. A találmány szerinti inhalettekben előnyösen olyan inhalációs port alkalmazunk, amelyekben a finomabb segédanyag aránya 3-15%, különösen előnyösen 5-10%, a segédanyag teljes mennyiségére vonatkoztatva. A találmány keretein belül megadott százalékos adatok esetén mindig tömegszázalékokról· van szó.
Ha a találmány keretein belül keverékre hivatkozunk, úgy ezalatt mindig olyan keveréket értünk, amit tisztán definiált komponensek összekeverésével nyertünk. Ennek megfelelően például a durvább és finomabb segédanyagok keverékén mindig olyan keveré7.18 081 Λ» keket értünk, amelyeket a durvább és a finomabb segédanyagkomponensek összekeverésével nyertünk.
A segédanyagkeverék összetevői kémiailag azonos vagy különböző vegyületekből állhatnak, ahol előnyös az az inhalációs por, amelynél a segédanyagkeverék összetevői ugyanabból a kémiai vegyület'ből állnak.
Ha segédanyagként a durvább és a finomabb segédanyag keverékét alkalmazzuk, ügy ezek szintén kémiailag azonos vagy különböző vegyületekből állhatnak, ahol előnyös az az inhalációs por, amelynél a. durvább és a finomabb segédanyagérakciók ugyanabból a kémiai vegyülétből állnak.
A találmány szerinti inhalettakben alkalmazásra kerülő .inhalációs por esetében fiziológiailag elfogadható segédanyagokként szerepelhetnek például az alábbiak: monoszacharidck (például a glükóz vagy az arahlnóz), diszacharidck (például a laktóz, szacharóz, maltóz), oigo- és poliszacharidok (például a dextránők), polialkoholok (példán! a szerbit, mannát, zilit·, sók (például a nátriura-klorid vagy a kalcium··· karbonát) vagy keverékeik. Előnyösen mono- vagy diszaoharidokat alkalmazunk, ahol a laktóznak vagy a glükóznak főleg, de nem kizárólag a hidrátjalk formájában való alkalmazása az előnyös. A találmány szerinti értelemben segédanyagként különösen előnyösen laktózt, főleg laktó z-monoh1drátot alkaImazunk<
A találmány szerinti inhalációs kapszulákat például, olyan inhalátorokban alkalmazhatjuk, mint amilyenekről a WO 94/28'958 számú nemzetközi nyilvánosságra hozatali irat tudósit. Egy, a találmány szerinti inhalettek alkalmazására különösen előnyös neC.81Z9MS inhalátort szétszerelt állapotában az 1. ábra mutat be. Ezt, az inhalációs kapszulákból a porforrnájű gyógyszerek inhalálására szolgáló készüléket (HandiHaler) jellemzi a készülékház (1), amelynek, két ablaka (2) és egy fedele (3) van, amelyben a levegő bemeneti nyilasok vannak és ami össze van kötve a kapszulakamrával (6), amelyen egy, két csiszolt tűvel (7) ellátott, egy rugóval (8) szemben mozgatható nyomógomb (9) van, valamint egy tengelyen (10) át billenthető és a készülékházzal (1), a fedéllel (3) és egy sapkával (11) összekötött torkolat (12). A kapszulakamrát egy szűrő (5) zárja le. A szűrőt egy, a torkolattal (12) szilárdan összekötött szűrőtartó (4) rögzíti.
A találmány szerinti inhalációs kapszuláknál a kapszulánkénti töltési mennyiség 2-50 mg, előnyösen 4-25 mg inhalációs por. Ezek 1,2-80 pg tiotropiumot tartalmaznak. A különösen előnyös 4-fe mg innaiaciós por/mhaiáoros kapszula töltési mennyiségnex az inhalációs kapszulák egyenként 1,6-48 pg, előnyösen 3,2-38,4 pg és különösen előnyösen 6,4-24 pg tiotropiumot tartalmaznak. A 18 pg tiotropiumtartalom például 21,7 pg tiotropium-bromid-tartalomnak felel meg.
Tehát a 3-10 mg inhalációs por töltési mennyiségű inhalációs kapszulák a találmány szerint előnyösen 1,4-96,3 pg tiotropium-bromidot tartalmaznak. A különösen előnyös 4-6 mg inhalációs por/inhalációs kapszula töltési mennyiségű inhalációs kapszulák kapszulánként 1,9-57,8' pg, előnyösen 3,9-46,2 pg és különösen előnyösen 7,7-28,9 pg tiotropium-bromidot tartalmaznak. A 21,7 pg tiotropíum-bxomid-tartalom például 22,5 pg tiotropium-bromid-monohidrát-tarta. 1 omnak felel meg.
718081/GMÍ
Tehát a 3-lC> mg inhalációs por töltési mennyiségű inhalációs kapszulák előnyösen 1,5-100 μ-g tiotropium-bromid-monohidrátot tartalmasnak. A különösen előnyös 4-6 mg inhalációs por/in'nalációs kapszula töltési mennyiségű inhalációs kapszulák kapszulánként
2-60 pg, előnyösen 4--48 pg és különösen előnyösen 8-30 pg tlotro pium-bromid-monohidrátot tartalmaznak·.
A találmány alapvető feladatának megfelelően a találmány szerinti inhalációs kapszulákatf az egyszeri dózis pontosságának, az értelmében nagyfokú homogenitás jellemzi. Ennek értéke <8%, előnyösen <6% és különösen előnyösen <4%.
A találmány szerinti inhalációs kapszulák betöltéséhez elő nyösen használható inhalációs port az alábbiakban leírtak szerint nyerhetjük. A kiindulási anyagok bemérése után először a segédanyagkeveréket készítjük el azokban az esetekben, amikor segédanyagként durvább és finomabb segédanyaghányadből álló keveréket kell alkalmaznunk. Ha segédanyagként a segédanyagrészecskék közepes szemcseméretének a vonatkozásában egy egységes frakciót (például 15—80 pm) alkalmazunk, úgy kimarad ez az első lépés. Végül elkészítjük az inhalációs port a segédanyagból, adott, esetben a segédanyagkeverékből és a hatóanyagból. A tietropium-tartalmú inhalációs por betöltése előtt a találmány szerinti inhalációs kapszulákat addig szárítjuk, amíg ezek a találmány szerinti maximálisan megengedhető fokú TEWS- vagy halogénszárítós nedvességüket el nem érik. Ezt követi a portartalmú inhalációs kapszulák elkészítése, a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárások alkalmazásával.
Az alábbiakban közölt előállítási eljárásoknál a megnevezett komponenseket olyan tömegarányban alkalmazzuk, amint ez a korábbiakban leírt inhalációs porösszetételekben szerepelt.
Ha segédanyagként durvább és finomabb segédanyaghányadból álló keveréket alkalmazunk, úgy a durvább és a finomabb segédanyaghányadot egy alkalmas keverős tartályba visszük. A két komponens beadása előnyösen egy szitagranulátoron át történik, aminek a lyukbősége 0,1-2 mm, különösen előnyösen 0,3-1 mm és a legelőnyösebben pedig 0,3-0,6 mm. A. keverős tartályba előnyösen előbb a durvább segédanyagot majd a finomabb segédanyaghányadot visszük be. Ennél a keveréses eljárásnál a két komponenst előnyösen apránként adjuk be ügy, hogy előbb a durvább segédanyag egy részét visszük .be majd váltakozva a finomabb és a durvább segédanyagot. A segédanyagkeverék előállításánál különösen előnyös a két komponens váltakozó, réteges beszítálása. A két komponens beszítálása előnyösen váltakozva egyenként 15-45, különösen előnyösen egyenként 20-40 rétegben történik. A két segédanyag összekeverése már a két komponens beszítálása alatt is végbemehet. Előnyös azonban ha az összekeverés csak a két összetevő réteges beszítálása után megy végbe.
.A fenti lépés természetesen elmarad, ha a részecskeméret vonatkozásában egy egységes segédanyagfrakciót alkalmazunk (például a közepes szemeseméret 15-80 pm) .
Végül a segédanyagot, adott esetben a segédanyagkeveréket és a hatóanyagot egy alkalmas keverős tartályba visszük. Az alkalmazott. hatóanyag részecskéinek közepes szemcsemérete 0,5-10 pm, előnyösen 1-6 pm és különösen előnyösen 2-5 pm. A két komponens beadása előnyösen egy szitagranulátoron át történik, amelynek lyukbősége 0,1-2 mm, különösen előnyösen 0,3-1 mm és legelőnyösebben pedig 0,3-0,6 ®n. A keverés tartályba előnyösen előbb a segédanyagot majd a hatóanyagot visszük be. Ennél a keveréses eljárásnál a két komponenst előnyösen apránként adjuk be. A segédanyagkeverék alkalmazásának az esetében különösen előnyös a két komponens váltakozó, réteges beszitálása. A két komponens beszitálása előnyösen váltakozva egyenként 25-65, különösen előnyösen egyenként 30-60 rétegben történik. A segédanyagkeverék és a hatóanyag összekeverése már a két komponens beszitálása alatt is végbemehet. Előnyös azonban ha az összekeverés csak a két összetevő réteges beszitálása után megy végbe. Az így kapott porkeveréket adott esetben újból egyszer vagy többször a szitagranulátorra vihetjük, és végül ezzel egy újabb keverési eljár á s t h a j t h a t u n k v é g r e.
A találmány szerinti eljárás egyik további előnyös kiviteli alakjában az inhalációs kapszulákba betöltjük a tiotropium-bromíd-tartalmú, a fenti eljárással nyerhető inhalációs port, majd ezzel az alábbiakban leirt szárítási eljárást hajtjuk végre. A betöltött kapszulákat az első fázisban (szárítási fázisban) 10-50 °C, előnyösen 20-40 GC, különösen előnyösen 25-35 '-'C hőmérsékleten 0,5-10 óráig, előnyösen 1,5-7 óráig, különösen, előnyösen 2-5,5 óráig de leginkább 2,5-4,5 óráig legfeljebb 30%-c-s, előnyösen legfeljebb 20%-os és különösen előnyösen mintegy 5-15%-os relatív légnedvességű levegőnek tesszük ki. Relatív légnedvesség alatt a találmány keretein belül a levegőben a vízgőz parciális nyomásának és a víz tenziójának a hányadosát értjük, az. illető hőmérsékleten. Az ezt követő második fázisban (egyensúlyi fázis ban} a kapszulákat 10~50cC, előnyösen 20~40°C, különösen előnyö sen 25~35Ο0 hőmérsékleten 0,5-10 óráig, előnyösen 1,5-7 óráig, különösen előnyösen 2-5,5 óráig de leginkább 2,5-4,5 óráig legfeljebb 35%-os, előnyösen legfeljebb 25%-os és különösen előnyösen mintegy 10-20%-os relatív légnedvességű levegőnek tesszük ki. Amennyiben az előző eljárási lépésben a hőmérsékletet a szobahőmérséklet (vagyis 23°C) fölé állítottuk be, úgy ezt követi adott esetben egy lehűlést fázis. Ebben a lehűlési fázisban a kapszulákat mintegy 23°C-os hőmérsékleten 0,1-6 óráig, előnyösen 0,5-4 órái.g, különösen előnyösen 0,75-2,5 óráig de leginkább mintegy 1-2 óráig legfeljebb 35%-os, előnyösen legfeljebb 25%—os és különösen előnyösen mintegy 10-20%-os relatív légnedvességü levegőnek tesszük ki. Egy különösen előnyös kiviteli formánál az egyensúlyi és a lehűlési fázisban ugyanolyan relatív légnedvességű levegőt alkalmazunk.
Ha a találmány keretein belül a hatóanyag fogalmát használjuk, úgy ezalatt a tiotropiumot értjük. A tiotropiumra való hivatkozás, ami a szabad ammoniumkátiont jelenti, a találmány szerint a tiotropiumra egy sója formájában való hivatkozásnak felel meg (tiotropium-só), ami ellenionként egy aniont tartalmaz. A találmány keretein belül alkalmazható tiotropium-sók alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek a tiotrópiumon kívül ellenionként (anionként) klorid-, bromíd-, jodíd-, metánszulfonát~, p—toluolszulfonát- vagy metil-szulfát-iont tartalmaznak. A találmány keretein belül az összes tiotropium-só közül a tiotropium-bromid az előnyös. A tiotropium-bromidra való hivatkozásnál a találmány keretein belül a tiotropium-bromid Összes lehetséges amorf és .14 kristályos módosulatára is hivatkozunk. Ezek például a kristályszerkezetükbe oldószermolekulákat zárhatnak be. A tiotropium-bromid összes kristályos módosulata közül a találmány szerint azok az előnyösek, amelyek a kristályszerkezetükbe vizet zárnak he (hidrátok). A találmány keretein belül különösen előnyös a kristályos tiotropium-bromid-monohidrát, amit az alábbiakban részletesen ismertetett módon nyerhetünk.
A találmány szerinti tiotropiumtartalmú inhalációs kapszulák előállításához először is a tiotropiumot kell a gyógyszerészeti alkalmazásra használható formába hozni. Ebből a célból a tiotropium-bromidot — amit az EP 418 716 A1 számú szabadalmi bejelentésben ismertetettek szerint állíthatunk elő — egy további kristályosítási eljárásnak vetjük alá. A reakciókörülmények és az oldószer megválasztásától függően különböző kristálymódosulatokat nyerünk. A találmány szerinti inhalációs kapszulák előállítására a kristályos tiotropium-bromid-monohidrát nagyon alkalmasnak bizonyult.
Az alábbi példák a találmányt magyarázzák, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk.
Kiindulási anyagok
Az alábbi példákban segédanyagként laktóz-monohidrátot (200M) alkalmaztunk. Ez például a DMV International cégtől, 5460 Veghel/Hollandia, Pharmatose 200M terméknéven szerezhető be.
Az alábbi példákban a laktóz-monohidrátot (200M) durvább segédanyagként is használtuk, ha segédanyagkeverékek kerültek alkalmazásra. Ezt például a DHV International cégtől, 5460 Veghel/Hollandia, Pharmatose 200M terméknéven szerezhetjük be. ?g (· 3 7 /
Az alábbi példákban a segédanyagkeverékek alkalmazása esetén finomabb segédanyagként laktőz-monohidrátot (5μ) a.l halmazunk. Ezt mikronizálásos eljárással a laktóz-monohidrát 200M-ből nyerhetjük. A laktóz-monohidrát 200M-t például a DMV International cégtol, 5460 Veghsl/Hollandia, Pharmatose 200M terméknéven szerezhetjük be.
Kristályos tíotxopíum-bromdd-monohídrát előállítása
Alkalmas reaktorban 25,7 kg vízbe 15,ö kg tiotropium-bromídot mérünk be. Az elegyet 80-9Ö°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat nem keletkezik. 0,8 kg nuccsnedves aktívszenet 4,4 kg vízben feliszapolunk, és ezt a szuszpenziót a tíotropiumtartalmú oldathoz adjuk, és 4,3 kg vízzel beöblítjük. Az így kapott elegyek 80-90°C-on legalább 15 percig keverjük majd egy fűtött szűrőn keresztül egy 7CiCiC-os köpenyhőmérsékletűre előmelegített készülékbe szűrjük bele. A szűrőt 8,6 kg vízzel beöblítjük. A készülék tartalmát 3-5oC/20 perc sebességgel. 20-25°C-ra hűtjük le. Hideg vizes hűtéssel a készülék tartalmát 10-15°C-ra továbbhűtjük, és a kristályosodás a legalább egy órás utókeverés során befejeződik. A. kristályokat egy nuccs— szűrőn szűrjük ki, és a kiszűrt kristálykását 9 liter hideg (10-15°C) vízzel és hideg (10-15°C) acetonnai mossuk. A kapott kristályokat 25°C-on két órán át nitrogéngázáramban megszárítva 13,4 kg tíotropium-bromid-monohidrátot nyerünk (kitermelés: 36%).
A fentiekben leírtak szerint nyert kristályos tiotropium-bromid-monohídrátot DSC-vel (differential scanning calorimetry « differenciál pásztázó kalorimetria) vizsgáljuk. A DSC-diagrárumon két karakterisztikus jel van. Az első viszonylag széles endoterm jelet 50 és 120°C között a tiotropium-bromid-monohidrát vízvesz
718Ö81/O-ÍZ tésére lehet visszavezetni. A második viszonylag éles endoterm maximumot 230 ± 5°C hőmérsékleten az anyag megolvadásához rendelhetjük hozzá. Ezeket az adatokat egy Mettler DSC 821 készüléken mértük és Mettler STAR Software-Paket segítségével, lettek kiértékelve. Az adatokat 10 K/ perc felfutási sebességnél kaptuk.
A kristályos tiotrcipium-bromid-monohidrátot IR-spek.truma jellemzi. Az adatokat egy Nicolet FT1R spektrométerrel nyertük, és ezeket a Nicolet Softwarepaket OMN.IC, Version 3.1 segítségével értékeltük ki. A mérést 2,5 pmol tiotropium-bromid-monohidrátta.l 300 mg KBr-ban hajtottuk, végre.
Az alábbi táblázat az iR-spektrum lényeges sávjaínak π érne-
-monohidrátot az egykristály röntgenszerkezet-analízise szerint egy egyszerű monoklin cella jellemzi, az alábbi dimenziókkal: a - 18.0774 A, b - 11.9711 A, c - 9.9321 A, β - 102.691R V - 2096.9.6 A-'. Ezeket az adatokat egy AFC7R-4-kördiffraktométeren (Rigaku) a réz monokromatizált Κα-sugárzásának a felhasználásával nyertük. A szerkezet-oldás és a kristályos szerkezet fi nomítása közvetlen módszerekkel (SHELXS86 program) és FMLQ-fíno mítással (TeXsan program) törtérit.
Az így nyert kristályos tiotroplum-bromid-monohi.drátot ismódszerekkel mi kronizá lt.uk, hogy a hatóanyagot olyan köze pes szemcseméretű, formában nyerjük, ami megfelel a találmány s z e r i n t i s p e c i f 1 k á c i ó n a k.
Az alábbiakban azt írjuk le, hogy hogyan történhet a talál mány szerinti készítmény különböző összetevőinél a közepes szem oseméret meghatározása.
A) A finoman eloszlatott laktóz szemesemérebének a meghatározása
Mérőkészülék és beállítások:
Mxn ta el őkens z £ tés/ t&zmékb&v'£ t&l:
Egy kártyalapon legalább 100 mg meghatározni kívánt anyagot mérünk he. Egy másik kártyalappal minden nagyobb agglomerátumot szétnyomunk. Ezután a port finoman eloszlatva rászórjuk a rezgővályú elülső felére (körülbelül 1 cm-re az elülső szélétől}. A mérés elkezdése után a rezgővályú frekvenciáját körülbelül 40%-tól 100%~ig (a mérés vége felé) variáljuk. A teljes minta bevitelészükséges ... cioi lu —±o sec.
B) A mikronizált tiotropium-bromid-monohidrát szemeseméretének a meghatározása
MérÓbésztílék és beállítások::
Mintaelőkészzt&s/tesnaékb&vítel:
Egy kártyalapon körülbelül 200 mg meghatározni kívánt anyagot mérünk be. Egy másik kártyalappal minden nagyobb agglomerátumot szétnyomunk. Ezután a port finoman eloszlatva rászórjuk a rezgővályú elülső felére (körülbelül 1 cm~re az elülső szélétől) . A mérés elkezdése után a rezgővályú frekvenciáját körülbelül 40%~t.ól 100%-ig (a mérés vége felé) variáljuk. A minta bevitelének a lehető legfolyamatosabbnak kell lennie. A termékmennyiségnek azonban nem szabad túl nagynak lennie, hogy kielégítő diszpergálást érjünk, el. A teljes minta beviteléhez szükséges idő például 200 mg-nál körülbelül 15-25 sec. C) A laktóz 200M szemeseméretének á meghatározása
Mérőkészülék és beállítások;
A mérési feltételek kialakítása a gyártó által ajánlott feltételekkel való egyezésben történt.
| Mérőműszer: | Lézersugáréibajlásos spektrométer (HELOS), (Sympatec) |
| Dis zpergáló egység: | RODOS szárazéiszpergáló, szívótölcsérrel (Sympatec) |
| Minta mennyisége: | 500 mg |
| Termék bevitele: | VIBRí típusú rezgővályú, Sympatec |
| Rezgövályú frekvenciája: | 18-tól 100%-ig emelkedő |
| Gyújtótávolság(1): | 200 mm (mérési tartomány: 1,8-350 gm) |
| Gyújtótávolság(2): | 500 mm (mérési tartomány: 4,5-875 μπΟ |
| Mérési/várakozási idő: | 10 sec |
| Ciklusidő: | 10 msec |
| Start/Stop | 1%-nál 19 csatornára |
| Nyomás: | 3 bar |
| Vákuum: | maximális |
| Kiértékelési mód: | HRLD_____________________________________ |
Min taeló'készi tés/tezmékbévi tél:
Egy kártyalapon körülbelül 500 mg meghatározni kívánt anyagot mérünk be. Egy másik kártyalappal minden nagyobb agglomerátumot szétnyomunk. A port a rezgővályú tölcsérébe visszük. 1,2-1,4 mm távolságot állítunk be a rezgövályú és a tölcsér között. A mérés elkezdése után a rezgővályú amplitúdóját 0%-ról 40%-ra fokozzuk, amíg be nem áll a folyamatos termékáramiás. Ezután az amplitúdót körülbelül 18%-ra csökkentjük. A mérés vége felé az amplitúdót
100%--ra emeljük fel.
Készülékek:
Az inhalációs por előállításához például az alábbi gépeket és készülékeket használhatjuk:
Kaverős tartály illetve porkeverő.' Rhön-kerekes keverő 200L; Ti-
A TEWS-nedvességtartalom meghatározásához az alábbi készülék, a gyártó által megadott használati utasítást alKészülák a SWS-nedvességtartalom meghatározásához:
náltuk, a gyártó által, megadott használati utasítást alkalmazva.
Készülék a halogénszári tós nedvességtartalom meghatározásához : Mettler halogénszárító HR 73; Gyártó: Mettler-Toledo cég, D-35396 Giepen.
Az üres inhalációs kapszuláknak tiotropiumtartalmú inhalációs porral való megtöltéséhez az alábbi készüléket használtuk.: Kapszulától tő gép:
MG2; Típus: G10Q; Gyártó: MG2 S.r,I, 1-40065 Pián di Macira di Pianoro (BO), Olaszország.
1. példa:
1.1: Segédanyagkeverék:
Durvább segédanyagkomponensként az inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrát 200M-ből :31,:82 kg-ot, míg finomabb segédanyagkomponensként 1,68 kg lakhoz—monohidrátot (5μιη) alkalmaztunk. Az ezekből nyert 33,5 kg segédanyagkeverékben a finomabb segédanyag komponens aránya 5%.
Egy alkalmas szitagranulátoron keresztül, amiben a szita lyukbősége 0,5 mm, egy alkalmas keverés tartályba az inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrát 200M-ből körülbelül 0,8-1,2 kg-ot viszünk be. Végül rétegenként váltakozva beszitálunk laktóz-monohidrátot (5μπι) , körülbelül 0,05-0,07 kg-os adagokban és inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrát 200M-t, 0,8-1,2 kg-os adagokban. Az inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrát 200M-t és a laktóz-monohidrátot (5μη) 31 illetve 30 rétegben adjuk be (tűrés: ± 6 réteg).
Végül a beszitált összetevőket összekeverjük (keverés: 9 00 perc·1) .
718:081/GM2
1.2: Végk&v&rék:
A vegreverek e i.őa 1. íi tasáia 3.:,8 7 r.g . i segedanyagrevereaet és 0,13 kg mikronizált tiotropium-bromid-monohidrátot viszünk be, Az ebből kapott 33,0 kg inhalációs porban a hatóanyag koncentrációja 0,4 tömegé.
A 32,87 kg laktóz-monohídrát 200M felhasználása közben ennek megfelelően járunk el, ha segédanyagként a közepes szemcseméret vo natkozásában egy egységes segédanyagfrakciót alkalmazunk. Természetesen ebben az esetben az 1.1 lépés végrehajtásától eltekintünk.
Egy alkalmas szitagranulátoron keresztül, amelyben a. szita lyukbősége 0,5 mm, juttatunk be egy alkalmas keverés készülékbe körülbelül 1,1-1,7 kg segédanyagot vagy 1.1 segédanyagkeveréket. Végül rétegenként váltakozva beszitálunk tiotropium-bromid-monohidrátot, körülbelül 0,003 kg-os adagokban és segédanyagot vagy 1.1 segédanyagkeveréket 0,6-0,8 kg-os adagokban. A segédanyagot vagy a segédanyagkeveréket, és a hatóanyagot 47 illetve 45 rétegben adjuk be (tűrés: t $ réteg).
Végül a beszitált összetevőket összekeverjük (keverés: 900 perc”1) . A végkeveréket még kétszer a szitagranulátorra viszszűk majd minden alkalommal összekeverjük (keverés: 900 perc”1) .
2. példa:
Inhalációs kapszula:
Tiotropium-bromid-monohidrát: 0,0225 mg Laktóz-mono'nidrát 200M: 5,2025 mg Laktóz-mönohídrát (5pm): 0,2750 mg HPMC (<2% TEWS-nedvesség) :_________ _______________________49,0 mg összesen:
Az inhalációs kaparnia előállításához szükséges inhalációs port az 1. példával analóg módon nyertük.
Kiírna kamrában, alkalmas klímakörülmények között ezeknek a kapszuláknak a víztartalmát körülbelül 8,7%-ra (a TEWS mikrohullámú nedvességmérő készülékkel való mérés? állítottuk be, az alábbi módon. Először a szárítási fázist hajtjuk végre, amit az úgynevezett egyensúlyi fázis követ. Végül a kapszulákat az úgynevezett lehűlés! fázisba visszük. Az így megszárított kapszulákat ezután megfelelő tárolási stabilitású készletgöngyöiegbe vagy hasonlóba csomagoljuk.
Az eljáxás adatai
A klímafeltételek beállítása az alábbi előírt értékekre:
| Szárítási fázis: | 30°C |
| 10% relatív légnedvesség | |
| 3,5 óra | |
| Egyensúlyi fázis: | 30°C |
| 16% relatív légnedvesség | |
| 3,5 óra | |
| Lehűlési fázis: | 23°C |
| 16% relatív légnedvesség | |
| 1,5 óra |
ró ró ró ró ró ró
A találmány keretein belül a relatív légnedvesség alatt a vízgőz parciális nyomásának és az illető hőfokon a viz Penziójának a hányadosát értjük.
A találmány szerinti értelemben a közepes szemcseméret alatt azt a pm-ben kifejezett értéket értjük, amelynél a térfögatelosz•nsnsi/GMZ lasbol a részecskék 50%-a kisebb vagy nagyobb szemcseméretű, mint a megadott érték·. A teljes szemcseméreteloszlás meghatározására mérési módszerként lézerdiffrakciót/szárazdiszpergálást alkalmazunk
Claims (8)
1. Inhalációs kapszulák, amelyek inhalációs porként tiotropíumot tartalmaznak egy fiziológiásán elfogadható segédanyaggal keverékben, azzal jellemezve, hogy a kapszulaanyagot a hidroxi-propil-metil-cellulóz cellulózszármazékok közül választjuk és csökkentett nedvességtartalommal rendelkezik, azaz a TEWS vagy halogénszárítós nedvességtartalma nem nagyobb, mint 5%, és a fiziológiásán elfogadható segédanyag laktóz.
2, Az 1. igénypont, szerinti inhalációs kapszulák, azzal jellemezve, hogy a kapszulaanyag TEWS vagy halogénszárítós nedvességtartalma kevesebb, mint 4 %.
3, Az 1. igénypont szerinti inhalációs kapszulák, azzal jellemezve, hogy a kapszulaanyag TEWS vagy halogénszárítós nedvességtartalma kevesebb, mint 2 %.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti inhalációs kapszulák, azzal jellemezve, hogy az inhalációs por 0,001-2 % tiotropiumót tartalmaz egy fiziológiásán elfogadható segédanyaggal keverékben.
5. A 4, igénypont, szerinti inhalációs kapszulák, azzal jellemezve, hogy a segédanyag 15-80 pm átlagos szemcseméretű durvább segédanyag és 1-9 pm átlagos szemcseméretű finomabb segédanyag keveréke, ahol a finomabb segédanyag részaránya 1-20 % az összes segédanyag mennyiségre vonatkozóan.
6. Az 5. igénypont szerinti inhalációs kapszulák, azzal jellemezve, hogy a tiotropium kloridja, bromidja, jodidja,
718081/GM2
SZTNH’100254369 me tánszul fonál: ja, para-toluolszulfonát ja vagy metil-szulfát ja formájában van.
7. Az 1~6. igénypontok bármelyike szerinti kapszulák és egy inhalációs por adagolására alkalmas inhalátor inhalálásra szolgáló alkalmazásra.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az inhalálás az asztma vagy COPD kezelésére szolgál.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE924.2 | 2001-06-01 | ||
| DE10126924A DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Inhalationskapseln |
| PCT/EP2002/000560 WO2002056743A1 (de) | 2001-01-20 | 2002-01-21 | Reinigungshandgerät |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU231082B1 true HU231082B1 (hu) | 2020-06-29 |
Family
ID=7687020
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1800092A HU231082B1 (hu) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalációs kapszulák |
| HU1500188A HU230827B1 (hu) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalációs kapszulák |
| HU0400666A HU230058B1 (hu) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalációs kapszulák |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1500188A HU230827B1 (hu) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalációs kapszulák |
| HU0400666A HU230058B1 (hu) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalációs kapszulák |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1508330A1 (hu) |
| JP (3) | JP4447311B2 (hu) |
| KR (2) | KR100921904B1 (hu) |
| CN (3) | CN101829072A (hu) |
| AR (2) | AR034346A1 (hu) |
| AT (1) | ATE285752T1 (hu) |
| AU (2) | AU2002344354B2 (hu) |
| BG (1) | BG65655B1 (hu) |
| BR (1) | BR0209366A (hu) |
| CA (1) | CA2448425C (hu) |
| CH (1) | CH1379220H1 (hu) |
| CO (1) | CO5540379A2 (hu) |
| CZ (1) | CZ300284B6 (hu) |
| DE (2) | DE10126924A1 (hu) |
| EA (1) | EA005188B1 (hu) |
| EC (2) | ECSP034868A (hu) |
| EE (1) | EE05416B1 (hu) |
| EG (1) | EG24227A (hu) |
| ES (1) | ES2236590B5 (hu) |
| HR (1) | HRP20030993B1 (hu) |
| HU (3) | HU231082B1 (hu) |
| IL (2) | IL158917A0 (hu) |
| ME (1) | ME00301B (hu) |
| MX (1) | MXPA03010990A (hu) |
| MY (1) | MY126253A (hu) |
| NO (1) | NO332857B3 (hu) |
| NZ (1) | NZ530356A (hu) |
| PE (1) | PE20030071A1 (hu) |
| PL (2) | PL203801B1 (hu) |
| PT (1) | PT1379220E (hu) |
| RS (1) | RS50353B (hu) |
| SI (1) | SI1379220T1 (hu) |
| SK (2) | SK287346B6 (hu) |
| TW (1) | TWI327921B (hu) |
| UA (1) | UA75659C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002098874A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200308340B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2395653C (en) | 2000-10-12 | 2006-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | New inhalable powder containing tiotropium |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| JP2005530765A (ja) * | 2002-05-07 | 2005-10-13 | ネクター セラピューティクス | 乾燥粉末吸入器のためのカプセル及びそれを製造及び使用する方法 |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| DE10258360A1 (de) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator mit Kapselkammer zum Aufnehmen einer mit Wirkstoff gefüllten Einwegkapsel |
| DE10352277A1 (de) * | 2003-11-08 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
| SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| GB0503738D0 (en) * | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
| US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
| JP4825455B2 (ja) * | 2005-05-02 | 2011-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 粉末吸入器 |
| DE102006016901A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mundstück für einen Inhalator |
| DE102006016904A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| DE102007036411A1 (de) | 2007-07-20 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
| DE102007052871A1 (de) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen |
| WO2009098083A1 (de) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren und vorrichtung zur befüllung von kapseln |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP2400950B1 (en) | 2009-02-26 | 2019-05-22 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| EP2411008B1 (en) * | 2009-03-27 | 2017-03-22 | Mahmut Bilgic | Complexes of tiotropium with improved properties of solubility and stability |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| DE202011102694U1 (de) | 2011-06-29 | 2011-12-19 | Zisser Gmbh | Inhalationsgerät für Heimanwender |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| GEP201706672B (en) | 2012-07-05 | 2017-05-25 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists |
| DE202013000774U1 (de) | 2013-01-21 | 2013-04-15 | Rhinofilt GmbH | Miniaturisiertes Inhalationsgerät zur Privatanwendung |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CN108295042A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-07-20 | 上海祺宇生物科技有限公司 | 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂 |
| CN108451920A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-08-28 | 绍兴康可胶囊有限公司 | 一种吸雾式胶囊及其制备方法 |
| CN114848605B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-08-11 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| KR100208979B1 (ko) * | 1992-06-12 | 1999-07-15 | 야스이 쇼사꾸 | 기도내 투여용 제제 |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| JP2000143502A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-05-23 | Shionogi Qualicaps Kk | 吸入製剤 |
| NZ511527A (en) * | 1998-11-13 | 2002-10-25 | Jago Res A | Dry powder for inhalation |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| EP1072258A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-01-31 | Greither, Peter | Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7022311B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-04-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
-
2001
- 2001-06-01 DE DE10126924A patent/DE10126924A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-27 CN CN201010143914A patent/CN101829072A/zh active Pending
- 2002-05-27 AU AU2002344354A patent/AU2002344354B2/en not_active Expired
- 2002-05-27 HU HU1800092A patent/HU231082B1/hu unknown
- 2002-05-27 CN CN200910149591A patent/CN101697965A/zh active Pending
- 2002-05-27 CZ CZ20033579A patent/CZ300284B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 DE DE50201898T patent/DE50201898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 CN CNA028109791A patent/CN1512875A/zh active Pending
- 2002-05-27 UA UA20031212504A patent/UA75659C2/uk unknown
- 2002-05-27 PL PL364108A patent/PL203801B1/pl unknown
- 2002-05-27 WO PCT/EP2002/005600 patent/WO2002098874A2/de active Application Filing
- 2002-05-27 NZ NZ530356A patent/NZ530356A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 IL IL15891702A patent/IL158917A0/xx unknown
- 2002-05-27 AT AT02776507T patent/ATE285752T1/de active
- 2002-05-27 PT PT02776507T patent/PT1379220E/pt unknown
- 2002-05-27 ME MEP-2008-425A patent/ME00301B/me unknown
- 2002-05-27 JP JP2003501995A patent/JP4447311B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 HU HU1500188A patent/HU230827B1/hu unknown
- 2002-05-27 RS YUP-935/03A patent/RS50353B/sr unknown
- 2002-05-27 KR KR1020037015718A patent/KR100921904B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-27 SK SK50049-2009A patent/SK287346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 BR BR0209366-9A patent/BR0209366A/pt active Pending
- 2002-05-27 SK SK1620-2003A patent/SK287379B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 EP EP04026411A patent/EP1508330A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-27 EA EA200301275A patent/EA005188B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 KR KR1020097000835A patent/KR100952321B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-05-27 PL PL387118A patent/PL205714B1/pl unknown
- 2002-05-27 EE EEP200300595A patent/EE05416B1/xx unknown
- 2002-05-27 EP EP02776507A patent/EP1379220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 ES ES02776507.2T patent/ES2236590B5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 HU HU0400666A patent/HU230058B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 SI SI200230077T patent/SI1379220T1/xx unknown
- 2002-05-27 CH CH02776507T patent/CH1379220H1/de unknown
- 2002-05-27 MX MXPA03010990A patent/MXPA03010990A/es active IP Right Grant
- 2002-05-27 CA CA2448425A patent/CA2448425C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 AR ARP020102000A patent/AR034346A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2002-05-29 EG EG20020570A patent/EG24227A/xx active
- 2002-05-31 PE PE2002000465A patent/PE20030071A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-31 MY MYPI20022036A patent/MY126253A/en unknown
- 2002-05-31 TW TW091111706A patent/TWI327921B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-27 ZA ZA200308340A patent/ZA200308340B/xx unknown
- 2003-11-18 IL IL158917A patent/IL158917A/en active IP Right Grant
- 2003-11-24 BG BG108380A patent/BG65655B1/bg active Active
- 2003-11-27 NO NO20035265A patent/NO332857B3/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-27 EC EC2003004868A patent/ECSP034868A/es unknown
- 2003-11-28 HR HR20030993A patent/HRP20030993B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-10 CO CO03108303A patent/CO5540379A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-15 JP JP2006038063A patent/JP4787034B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-03 JP JP2007260177A patent/JP2008050364A/ja active Pending
-
2008
- 2008-07-10 AU AU2008203057A patent/AU2008203057C1/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-06 EC EC2011004868A patent/ECSP11004868A/es unknown
-
2012
- 2012-01-06 AR ARP120100053A patent/AR084804A2/es active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU231082B1 (hu) | Inhalációs kapszulák | |
| AU757008B2 (en) | Novel tiotropium-containing inhalation powder | |
| US7462367B2 (en) | Anticholinergic powder formulations for inhalation | |
| US20090137621A1 (en) | Capsules Containing Inhalable Tiotropium | |
| BG66194B1 (bg) | Метод за получаване на прахообразни препарати | |
| MXPA04001630A (es) | Metodo de pulverizacion para producir formulaciones en polvo. | |
| MXPA04001629A (es) | Procedimiento para preparacion de polvos para inhalacion. | |
| AU2003294714B2 (en) | Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium | |
| MXPA04009583A (es) | Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion. | |
| CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent |