P01-2345 FF Text Boehringer Ingelheim International GmbH
Verfahren und Vorrichtung zur Befüllung von Kapseln
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Befüllung einer Kapsel mit einer pharmazeutischen Wirkstoffformulierung, wobei die Kapsel aus zwei Kapselteilen (einem Kapselkörper und einer Kapselkappe) besteht und die beiden Kapselteile ohne Vor- rastung im unbefüllten Zustand alleinig nach der Befüllung eines Kapselteils mit einer pharmazeutischen Wirkstoffformulierung teleskopartig zusammengesteckt werden, sowie eine Vorrichtung dazu.
Kapseln mit pharmazeutischen Zubereitungen werden vielfältig in der Therapie und Diagnose von Krankheiten eingesetzt. Die Kapseln können oral verabreicht werden oder kommen in bestimmten medizinischen Vorrichtungen wie Pulverinhalatoren zum Einsatz. In der Regel besteht eine Kapsel aus zwei Teilen, nämlich einem Kapselkörper und einer Kapselkappe, die teleskopartig ineinander geschoben werden. Die Teile der Kapseln sind häufig aus Gelatine, insbesondere Hartgelatine, o- der aus HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) gefertigt. Für einige Anwendungen bestehen die Teile der Kapseln auch aus für den Menschen gut verdaulichen, wasserlöslichen Kunststoffen, um, z.B. bei oraler Verabreichung, den Wirkstoff in bestimmten Kompartimenten des Magen-Darm-Trakts freizusetzen.
Die EP 1 100 474 Bl offenbart Kunststoffkapseln, die aus einem Kapselkörper und einer Kapselkappe gefertigt sind, die beide aus dem gleichen, nicht-wasserlöslichen, hydrophoben Kunststoff bestehen und so miteinander verbunden werden, dass ein stabiler, abgeschlossener Hohlraum von definiertem Volumen gebildet ist. Insbesondere handelt es sich bei dem Kunststoff um Polyethylen. Die Kapseln sind zur Verwendung in Pulverinhalatoren bestimmt. Als Beispiel für derartige Pulverinhalatoren seien genannt: HandiHaler®, wie er z . B . in der EP 1342483 offenbart wurde, Spinhaler®, Rotahaler®, Aerolizer®, Flowcaps®, Turbospin®, AIR DPI®, Orbital® oder Directhaler® so wie Inhalatoren, die u.a. in den Schriften DE 3345722, EP 0591136, DE 4318455, WO91/02558, FR-A-2146202 , US-A-4069819 , EP 666085, EP 869079, US 3,991,761, WO99/45987, WO 200051672, Bell, J. Pharm. Sei. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969), beschrieben sind.
Im Weiteren beschreibt die DE 10 2005 001 332 Al eine zweiteilige Kapsel mit einer komplexen Geometrie, die einen Vorverschluss ermöglicht. Die beiden Teile der Kapsel werden jeweils separat gefertigt und in eine lösbare Vorrastposition zusammen geschoben, um das Eindringen von Fremdpartikeln in die Kapsel vor ihrer Befüllung zu verhindern.
Die Vorrastposition in den Kapselteilen kann aus verschiedenen Strukturen in den Kapselwandungen bestehen: beispielsweise Noppen oder ringförmige Wülste, die jeweils in die Vertiefungen auf der anderen Kapselhälfte eingreifen.
Grundsätzlich können auch Kapseln, die weder im Kapselkörper noch in der -kappe eine Vorrastposition haben , in eine Vor-
rastposition gebracht werden. Diese Kapseln werden dann vor ihrem Befüllen einfach teleskopartig zusammengesteckt.
Die vorverrasteten Kapseln, mit oder ohne Vorrastposition, werden beim Abfüller angeliefert und in eine Vorrichtung zur Befüllung gegeben. Nach dem Ausrichten der Kapseln in der Vorrichtung zur Befüllung werden die Kapselkörper zerstörungsfrei von den Kapselkappen getrennt. Die Trennung kann ohne eine Störung des Abfüllprozesses nur dann mit der erforderlichen Geschwindigkeit erfolgen, wenn eine Vorrastkraft , also die wirksame Kraft zwischen dem Kapselkörper und der Kapselkappe in der Vorrastposition, genau eingehalten wird, womit das Einhalten kleiner Fertigungstoleranzen beim Her- stellprozess einhergeht.
In den Kapselkörper wird die pharmazeutische Wirkstoffformu- lierung, beispielsweise in Form von Pulver, Pellets und/ oder Mikrotabletten, eingefüllt. Anschließend werden die Kapselkörper und die Kapselkappe teleskopartig zusammen geschoben und in eine Verschlusspositiongebracht . Die zum Erreichen der Verschlussposition benötigte Kraft ist größer als die Vorrastkraft.
Bei diesem herkömmlichen Verfahren der Kapselbefüllung mit vorverrasteten Kapseln erweist sich die Vielzahl der Fertigungsschritte zum Befüllen der Kapseln als problematisch, da die Kapseln Schaden erleiden können. Insofern ist eine Reduzierung der Verfahrensschritte bis zur Befüllung und Verschließung der Kapsel wünschenswert. Darüber hinaus werden durch Reibungseffekte beim Vorverrasten der Kapseln und dem Öffnen der vorverrasteten Kapseln zusätzliche Partikel von
Pulver, Pellets und/oder der Mikrotablette freigesetzt, die aufwendig zu beseitigen sind.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Befüllung von Kapseln der eingangs genannten Art und eine Vorrichtung bereitzustellen, um ein schnelles und prozesssicheres Befüllen zu gewährleisten.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß bei dem Verfahren dadurch gelöst, dass die Kapselkörper und die Kapselkappen separat in eine Vorrichtung zur Befüllung eingelegt werden, ohne zuvor die beiden Kapselhälften zu verrasten und vor der Befüllung wieder voneinander zu trennen.
Mit dem Verfahren ist eine einfache Prozessführung mit reduzierter Feinabstimmung der Handhabungseinrichtungen und Handhabungskräfte bei der Befüllung erzielt.
Die zylindrischen Kapseln weisen nur eine Rastposition (Endrastposition) auf, die insbesondere durch eine umlaufende Nut und einen dazu korrespondierenden Wulst definiert ist. Damit geht eine vereinfachte Fertigung und Handhabung der Kapsel- körper und der Kapselkappen einher. Durch das Entfallen der aus dem Stand der Technik bekannten Vorverrastung ist zum einen die Handhabung sowohl bei dem Hersteller der der Kapselkörper und der Kapselkappen als auch bei dem Abfüller der Wirkstoffformulierung vereinfacht. Der Kapselhersteller spart bei der Kapselherstellung die Ausbildung einer Vorrastpositi- on in den beiden Kapselteilen und das Vorverrasten der beiden Kapselteile. Der Abfüller spart die Trennung der beiden kap- selhälften vor der Befüllung. Insgesamt können 3 Arbeits-
schritte eingespart werden.
Außerdem ist eine geringere Partikelbeladung durch beim Vor- verrasten und anschließendem Öffnen der Kapseln auftretende Reibungseffekte der Kapsel sichergestellt.
In Versuchen hat sich gezeigt, dass die partikuläre Belastung der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Kapsel geringer ist als bei dem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren. So konnte beispielsweise in bestimmten Partikelgrößenklassen eine Reduktion bis um den Faktor 100 erreicht werden, was zum einen auch durch entsprechende Reinraumbedingungen beim Spritzgießen sowie der geringen Reibungsbelastung der Kapsel aufgrund der entfallenden Vorverrastung zu verdanken ist.
Die Kapselkörper und Kapselkappen der verrastbaren Kapseln (mit oder ohne Vorrastposition) bestehen aus allen herkömmlichen und dem Fachmann bekannten Materialien, insbesondere aus spritzgegossenem Polymerwerkstoff .
Die Kapseln können jeder Applikationsform dienen; Sie sind insbesondere für den Einsatz in den zuvor aufgeführten Inhalatoren ausgelegt und ganz besonders bevorzugt für den Handi- Haler®, wie in EP 1342483 offenbart.
Sind die Kapselkörper und Kapselkappen beispielsweise aus PP, PE oder ABS gefertigt und weisen einen E-Modul im Bereich von 200 bis 3600 MPa, insbesondere im Bereich von 400 bis 3000 MPa, auf, ist aufgrund der daraus resultierenden Stabilität eine zu einer Störung des Abfüllprozesses führende Verformung der Kapselkörper bzw. Kapselkappen vermieden. Ein E-Modul-
Bereich zwischen 600 und 1400 MPa hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Werden die Kapselelemente außerdem mittels ionisierender Gase nach ihrer Herstellung behandelt, können elektrostatische Aufladungen der Kapselkörper und damit einhergehend eine Partikelbeladung weiterhin reduziert werden.
Weiterhin können die getrennt vorliegende Kapselkappe und - körper leicht einem Trocknungsprozess bzw. einer Flutung mit trockenen Gasen unterzogen werden, wodurch eine vollständige Trocknung der Innenoberfläche der beiden Kapselteile gewährleistet ist. Diese Trocknung ist für die Lagerung der Kapseln erforderlich und vereinfacht die Abfüllung von pulverförmigen Wirkstoffformulierungen .
Außerdem lassen sich die Kapselkörper und die Kapselkappen unmittelbar vor dem Befüllen innen optisch inspizieren. Dies kann beispielsweise mittels Bilderfassungs- und Bearbeitungssystemen automatisch oder durch den Bedienpersonal erfolgen. Somit können Schäden an oder in den Kapselteilen vor dem Befüllen frühzeitig erkannt und die Arzneimittelsicherheit erhöht werden.
Die Aufgabe wird bei einer Vorrichtung zur Befüllung von Kapseln mit pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen zur Durchführung des Verfahrens erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die Kapselfördereinrichtung Aufnahmekavitäten zur separaten Aufnahme von Kapselkörpern und Kapselkappen sowie getrennte Vorratsbehälter für Kapselkörper und Kapselkappen aufweist.
Eine derartige Kapselabfüllvorrichtung zeichnet sich durch eine vereinfachte Bauweise aus und gestattet es, gegenüber einer aus dem Stand der Technik bekannten Abfüllvorrichtung, eine erhöhte Prozessgeschwindigkeit zu erreichen, da keine Vorverrastung der Kapseln vor der Befüllung zu lösen ist.
Die Kapseln können mit Arzneimitteln jeglicher Art befüllt werden. Vorzugsweise erfolgt die Befüllung mit Arzneimitteln in Pulverform.
Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, Hl-Anti- histaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären :
W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR- Hemmern oder LTD4 -Antagonisten,
W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
- W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4- Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxate- rol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexopre- naline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol , Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol , Orciprenaline, Pirbu- terol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefa- mol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiara- mide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und 3- (4- { 6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) - ethylamino] -hexyloxy} -butyl) -benzyl-sulfonamid 5- [2- (5 , 6-Diethyl-indan-2-ylamino) -1-hydroxy-ethyl] -8- hydroxy-lH-quinolin-2-on
- 4-Hydroxy-7- [2-{ [2-{ [3- (2- phenylethoxy) propyl] sulphonyl}ethyl] -amino}ethyl] -2 (3H) - benzothiazolon
1- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2- methyl-2-butylamino] ethanol
1- [3- (4-Methoxybenzyl-amino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1- benzimidazolyl ) -2-methyl-2-butylamino] ethanol
- 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N,N- dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol
- 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4- methoxyphenyl ) -2-methyl-2-propylamino] ethanol
- 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n- butyloxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol
1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2-{4- [3- (4- methoxyphenyl) -1,2, 4-triazol-3-yl] -2-methyl-2- butylamino } ethanol
5-Hydroxy-8- (l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl) -2H-I14- benzoxazin-3- (4H) -on
1- (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl) -2-tert . - butylamino) ethanol
6-Hydroxy-8-{l-hydroxy-2- [2- (4-methoxy-phenyl) -1,1- dimethyl-ethylamino] -ethyl } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { l-hydroxy-2- [2- (4-phenoxy- essigsäureethylester ) -1 , 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl} -4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- {l-hydroxy-2- [2- ( 4-phenoxy-essigsaure) -1,1- dimethyl-ethylamino] -ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
8-{2- [1, l-Dimethyl-2- (2,4, 6-trimethylphenyl) -ethylamino] -
1-hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1-hydroxy-2 - [ 2- ( 4-hydroxy-pheny1 ) - 1 , 1- dimethyl-ethylamino] -ethyl} -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{l-hydroxy-2- [2- (4-isopropyl-phenyl) -
1, ldimethyl-ethylamino] -ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
8-{2- [2- (4-Ethyl-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1- hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
8- {2- [2- (4-Ethoxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1- hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
4- (4- {2- [2-Hydroxy-2- ( 6-hydroxy-3-oxo-3 , 4-dihydro-2H- benzo [1,4] oxazin-8-yl) -ethylamino] -2-methyl-propyl} - phenoxy) -buttersäure
8-{2- [2- (3, 4-Difluor-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l, 4] oxazin-3-on
1- (4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl) -2-
( tert . -butylamino ) ethanol
- 2-Hydroxγ-5- (l-hydroxy-2- {2- [4- (2-hydroxy-2-phenyl- ethylamino) -phenyl] -ethylamino} -ethyl ) -benzaldehyd
- N- [2-Hydroxy-5- ( l-hydroxy-2- {2- [4- (2-hydroxy-2-phenyl- ethylamino) -phenyl] -ethylamino} -ethyl ) -phenyl] -formamid 8-Hydroxy-5- ( l-hydroxy-2- {2- [4- ( 6-methoxy-biphenyl-3- ylamino) -phenyl ] -ethylamino} -ethyl ) -lH-quinolin-2-on 8-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- ( 6-phenethylamino-hexylamino) - ethyl] -lH-quinolin-2-on
5- [2- (2-{4- [4- (2-Amino-2-methyl-propoxy) -phenylamino] - phenyl} -ethylamino) -1-hydroxy-ethyl] -8-hydroxy-lH- quinolin-2-on
[3- (4- {6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl ) - ethylamino] -hexyloxy} -butyl) -5-methyl-phenyl] -harnstoff
4- (2- { 6- [2- (2 , 6-Dichloro-benzyloxy) -ethoxy] -hexylamino} -1- hydroxy-ethyl) -2-hydroxymethyl-phenol
3- (4- { 6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) - ethylamino] -hexyloxy} -butyl) -benzylsulfonamid
3- (3- {7- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) - ethylamino] -heptyloxy} -propyl) -benzylsulfonamid
4- (2- {6- [4- ( 3 -Cyclopentanesulfonyl-phenyl) -butoxy] - hexylamino} -1-hydroxy-ethyl) -2-hydroxymethyl-phenol
- N-Adamantan-2-yl-2- (3- {2- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3- hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino] -propyl} -phenyl ) -acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastere- omere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat , Hydro- methansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro-
citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat , Hydrooxalat, Hydrosucci- nat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat .
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitro- piumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bro- mid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat , Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat , wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
worin X - ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein
Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat , bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansul- fonat und p-Toluolsulfonat , insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en
enthalten, worin X - die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X - die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC- 2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2 , 2 -Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2 , 2 -Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2 , 2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2 , 2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid 3 , 3 ' , 4 , 4 ' -Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3 , 3 ' , 4 , 4 ' -Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4' -Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4' -Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3' -Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3' -Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 9 -Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9 -Fluor- fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor- fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl- fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9 -Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 2, 2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen- 9-carbonsäurecyclopropyltropinester- Methobromid
9-Methyl-fluoren-9 -carbonsäurecyclopropyltropinester- Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester- Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester- Methobromid
4,4' -Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester- Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen- 9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester- Methobromid
9-Hydroxymethyl-xanthen-9 -carbonsäurescopinester- Methobromid
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids , die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X- genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR-106541, NS-126, ST-26 und
6 , 9-Difluor-17- [ (2-furanylcarbonyl) oxy] -ll-hydroxy-16- methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbothionsäure (S) - fluoromethylester
6, 9-Difluor-ll-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy- androsta-1, 4-dien-17-carbothionsäure (S) - (2-oxo- tetrahydro-furan-3S-yl) ester, - 6D, 9D-difluoro-HD-hydroxy-16D-methyl-3-oxo-17D- (2,2,3,3- tertamethylcyclopropylcarbonyl ) oxy-androsta-1 , 4-diene-17D- carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Di- astereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (CiIo- milast) , Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Ati- zoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch- 351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N- (3 , 5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl) -4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid
- (-)p- [ (4aR*, 10bS*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8- methoxy-2-methylbenzo [s] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N- diisopropylbenzamid
(R) - ( + ) -1- (4-Brombenzyl) -4- [ (3-cyclopentyloxy) -4- methoxyphenyl ] -2-pyrrolidon
3- (Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (4-N' - [N-2-cyano-S- methyl-isothioureido] benzyl) -2-pyrrolidon eis [4-Cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl ) eyelohexan-1-carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl ) cyclohexan-1-on eis [4-Cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluormethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol]
(R) - ( + ) -Ethyl [4- (3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden] acetat
(S) - (-) -Ethyl [4- (3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl ) pyrrolidin-2-yliden] acetat
- 9-Cyclopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -9H- pyrazolo [3,4-c]-l,2, 4-triazolo [4, 3-a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5, 6-dihydro-7-ethyl-3- (tert-butyl) -9H- pyrazolo [3,4-c]-l,2, 4-triazolo [4, 3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastere- omere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4- Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat , Hydromethansulfonat , Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat , Hydrooxalat, Hydro- succinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat .
Als LTD4 -Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 und
- 1- ( ( (R) - (3- (2- (6, 7-Difluor-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl ) -3- (2- (2- hydroxy-2-propyl) phenyl) thio)methylcyclopropan- essigsäure,
- l-( ( (l(R) -3 (3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)- (E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- ( 1-hydroxy-1-methyIethyl) phenyl) - propyl) thio)methyl) cyclopropanessigsäure [2- [ [2- (4-tert-Butyl-2-thiazolyl) -5- benzofuranyl ] oxymethyl ] phenyl ] essigsaure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastere- omere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat , Hydromethansulfonat , Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofu- marat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat , Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat . Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen
zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR- 62 und
- 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6-{ [4- (morpholin-4-yl) -1- oxo-2-buten-l-yl ] amino} -V-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (N, N-diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl ] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (N, N- dimethylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (morpholin-4-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl ] amino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - ( tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -2- methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l- yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N- (2-methoxy- ethyl) -N-methyl-amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -β-{ [4- (N, N- dimethylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopentyloxy- chinazolin
- 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (N,N-bis- (2-methoxy- ethyl) -amino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- ( {4- [N- (2-methoxy-ethyl ) - N-ethyl-amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- ( {4- [N- (2-methoxy-ethyl) - N-methyl-amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- ( {4- [N- ( tetrahydropyran-4- yl) -N-methyl-amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6-{ [4- (N7N- dimethylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- ( (R) - tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6-{ [4- (N, N- dimethylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- ( (S) - tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N- (2-methoxy- ethyl) -N-methyl-amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7- cyclopentyloxy-chinazolin
4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N-cyclopropyl-N- methyl-amino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopentyloxy- chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (N7N- dimethylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (R) - ( tetrahydrofuran-2-yl ) methoxy] -chinazolin
- 4-[ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (N7N- dimethylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - ( tetrahydrofuran-2 -yl ) methoxy] -chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6, 7 -bis- (2 -methoxy-ethoxy) - chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (morpholin-4-yl) - propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- (4-hydroxy-phenyl) -7H- pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin
3-Cyano-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N, N- dimethylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-ethoxy-chinolin
- 4- { [3-Chlor-4- (3-fluor-benzyloxy) -phenyl] amino} -6- (5- { [ (2- methansulfonyl-ethyl) amino] methyl} -furan-2-yl) chinazolin
- 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-methoxy- chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) -1- oxo-2-buten-l-yl ] amino} -7- [ ( tetrahydrofuran-2-yl ) methoxy] - chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N,N-bis- (2- methoxy-ethyl ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl} amino) -7-
[ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- [ (R) - ( tetrahydrofuran-2- yl) methoxy] -chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (S) - ( tetrahydrofuran-2- yl) methoxy] -chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{2- [4- (2-oxo- morpholin-4-yl ) -piperidin-1-yl ] -ethoxy} -7-methoxy- chinazolin
- 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [1- (tert . - butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( trans-4-amino- cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (trans-4- methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy- chinazolin
4- [ ( 3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( tetrahydropyran-3- yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (l-methyl-piperidin-4- yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { 1- [ (morpholin-4- yl ) carbonyl ] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l-
[ (methoxymethyl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (piperidin-3-yloxy) -7- methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [1- (2-acetylamino- ethyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( tetrahydropyran-4- yloxy) -7-ethoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( (S) -tetrahydrofuran- 3-yloxy) -7-hydroxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( tetrahydropyran-4- yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -chinazolin 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { trans-4- [ (dimethylamino) sulfonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7- methoxy-chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { trans-4- [ (morpholin- 4-yl) carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { trans-4- [ (morpholin- 4-yl ) sulfonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
4- [ ( 3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( tetrahydropyran-4- yloxy) -7- (2-acetylamino-ethoxy) -chinazolin 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( tetrahydropyran-4- yloxy) -7- ( 2 -methansulfonylamino-ethoxy) -chinazolin 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {1- [ (piperidin-1- yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (1- aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (cis-4-{N- [ ( tetrahydropyran-4-yl ) carbonyl] -N-methyl-amino} - cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-(cis-4-{N-[ (morpholin- 4-yl ) carbonyl ] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7- methoxy-chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (cis-4-{N- [ (morpholin- 4-yl ) sulfonyl ] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7- methoxy- chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( trans-4- ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy- chinazolin
4- [ ( 3-Chlor-4-fluor-phenyl ) amino] -6- ( 1-methansulfonyl- piperidin-4-yloxy) -7-ethoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (1-methansulfonyl- piperidin-4-yloxy) -7- ( 2 -methoxy-ethoxy) -chinazolin 4- [ ( 3-Chlor-4-fluor-phenyl ) amino] -6- [1- ( 2-methoxy-acetyl ) - piperidin-4-yloxy] -7- (2-methoxy-ethoxy) -chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (cis-4-acetylamino- cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl)amino] -6- [1- (tert . -butyloxycarbonyl ) - piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6- ( tetrahydropyran-4-yloxy] -7- methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (cis-4-{N- [ (piperidin-
1-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7- methoxy-chinazolin
4- [ ( 3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (cis-4-{N- [ (4-methyl- piperazin-1-yl ) carbonyl ] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1- yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{cis-4- [ (morpholin-4- yl) carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
- 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l-[2- (2- oxopyrrolidin-1-yl ) ethyl ] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {1- [ (morpholin-4- yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7- (2-methoxy-ethoxy) - chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6- (l-acetyl-piperidin-4- yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl ) amino] -6- ( l-methyl-piperidin-4- yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl ) amino] -6- (1-methansulfonyl-piperidin- 4-yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (l-methyl-piperidin-4- ylöxy) -7 (2-methoxy-ethoxy) -chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (1- isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl ) amino] -6- (cis-4-methylamino- cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ ( 3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{cis-4- [N- (2-methoxy- acetyl) -N-methyl-amino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6- (piperidin-4-yloxy) -7- methoxy-chinazolin
4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6- [1- (2-methoxy-acetyl) - piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Ethinyl-phenyl) amino] -6- { 1- [ (morpholin-4- yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l- [ (cis-2 , 6-dimethyl- morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
- 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l- [ (2-methyl- morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
- 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l-[(S,S)- (2-oxa-5- aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} - 7-methoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l- [ (N-methyl-N-2- methoxyethyl-amino) carbonyl ] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (l-ethyl-piperidin-4- yloxy) -7-methoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l- [ (2- methoxyethyl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy- chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{l- [ (3-methoxypropyl- amino) -carbonyl ] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [cis-4- (N- methansulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7- methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [cis-4- (N-acetyl-N- methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-chinazolin 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( trans-4-methylamino- cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [trans-4- (N- methansulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7- methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- ( trans-4- dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-chinazolin 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (trans-4- {N- [ (morpholin-4-yl ) carbonyl ] -N-methyl-amino} -cyclohexan-1- yloxy) -7-methoxy-chinazolin
- 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (2 , 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- [ (S) - ( tetrahydrofuran-2- yl)methoxy] -chinazolin
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (1-methansulfonyl- piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-chinazolin
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (l-cyano-piperidin-4- yloxy) -7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastere- omere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat , Hydromethansulfonat , Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofu- marat, Hydrotartrat , Hydrooxalat, Hydrosuccinat , Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat .
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosul- fat, Hydrophosphat , Hydromethansulfonat , Hydronitrat, Hydro- maleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat , Hydrotartrat , Hydrooxalat, Hydrosuccinat , Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat .
Als Hl-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydro-
tartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat , Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat .
Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.
Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide : Dihydroergotamin, Ergotamin.
Vorzugsweise ist eine Einrichtung zur Begasung und/oder Trocknung der Kapselkörper und Kapselkappen direkt vor der Befüllung einer der beiden Kapselhälften angeordnet. Damit erfolgt eine Begasung und/oder eine Trocknung der Kapselkörper und Kapselkappen, deren Befüllung und das Schließen der Kapseln durch ein Verrasten der Kapselkörper mit den Kapselkappen unmittelbar nacheinander.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rahmen der Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert. Vorzugsweise wird das zuvor erläuterte Verfahren an Kapseln aus Polyethylen durchgeführt.