WO2007110402A1 - Packmittel für mehrdosispulverinhalatoren mit optimierten entleerungseigenschaften - Google Patents

Packmittel für mehrdosispulverinhalatoren mit optimierten entleerungseigenschaften Download PDF

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WO2007110402A1
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phenyl
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chloro
fluoro
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PCT/EP2007/052854
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Herbert Wachtel
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Definitions

  • the invention relates to a package for pharmaceutical compositions, blends or formulations for use in a powder inhaler.
  • the multi-dose powder inhalers contain the drug, mixture or formulation either in the form of a powder supply from which a single unit dose is withdrawn from a cavity by a built-in dosing unit or pre-dosed, packaged unit doses that are either stored together in the device ( eg in the form of packaging in blisters) or when used individually in the device (eg in the form of capsules).
  • Powder formulation packaged in the device for the product quality and thus the suitability for inhalation application, crucial.
  • one of the main purposes of the package is to keep the chemical composition of the atmosphere inside the package constant to prevent or stabilize physical or chemical changes in the drug, mixture or formulation.
  • fine particle dose is understood to mean the dose that reaches the lungs of the patient.
  • the fine particle dose is influenced by the interactions of the micronized drug particles with each other as well as the interactions with the excipients.
  • a packaging has a shape and an opening pattern (ie, the locations of the packaging, which allow the opening of the blister by piercing or cutting), the optimized air flow and thus an optimized application of the drug, the mixture or allow formulation.
  • EP 0 703 800 B1 or EP 0 911 047 A1 disclose a powder inhaler consisting of a cup-shaped lower part and a likewise cup-shaped lid.
  • the patient can press an actuator which is displaceable from a rest position into a movement and cooperates with at least one injectable into the capsule holder needle. With the help of the needle or the needles, the capsule is pierced and the drug released.
  • DE 3348370 and DE 3336486 disclose inhalers containing a disc-shaped blister pack having a plurality of circularly arranged cavities.
  • the individual cavities each contain a dose of a medicament powder intended for inhalation.
  • the cavities are closed on both sides, eg by a sealing foil.
  • the cavitate is opened to expose the medicament powder.
  • An air channel connects the opened cavity with the mouthpiece of the inhaler.
  • the inhaler of DE 3336486 is described more closely by way of example.
  • This housing has a housing in which a chamber (storage chamber) is located which has an air inlet and in which is a disc-shaped, round blister with packaged drug pockets
  • the blister is loosely connected to a round, rotatable disc on the disc holes are formed circumferentially, which have in the axial direction contact with the medicine bags, ie the pockets and holes are above or below each other
  • the chamber has an air outlet.
  • the inhaler also has a piston arranged so that it can open in each case a medicament pocket pierceable so that the medicament is released into the chamber and can be inhaled via a mouthpiece.
  • the package packaging is characterized in that it is in direct contact with the inhalation formulation.
  • the package packaging may be surrounded by a second external protection, the secondary packaging means
  • Capsule a solid or flexible blister with cavities or a disc with cavities
  • the secondary packaging may be a blister, a bag, a bag or other container.
  • the secondary packaging generally encloses the packaging material completely. Secondary packaging is used in particular when the packaging material does not provide adequate protection against moisture
  • the P ⁇ marpackstoff and optionally the secondary packaging have the task to protect the drug and the entire inhalation formulation from chemical or physical change, so that it remains stable in the long term.
  • physical changes include changes that may alter the application of the predetermined fine particle dose.
  • the choice of a suitable material for the packaging material is determined by two factors: Firstly, the material must be able to fulfill the mentioned protective function. On the other hand, the material must be such that the package can be given the necessary form for use in the powder inhaler and that can fulfill its intended function.
  • the present invention therefore relates to packaging for inhalable powders, which are optimized in their shape, in their piercing pattern, as well as in the level of a drug, a mixture or formulation.
  • the invention relates to optimized packaging means, as described above, which due to the shape of their opening pattern in their piercing pattern, as well as the level of a drug, a mixture or formulation allow improved air flow and thus improved application of the drug, the mixture or formulation ,
  • the packaging means are preferably a capsule, a blister, a blister disc, a blister screw or a blister band.
  • blisters these various forms are collectively referred to as blisters (with the exception of the capsule).
  • the capsule usually consists of two parts, a capsule body (body) and a capsule cap (cap), which are telescoped into one another. But also multi-part capsules are known.
  • capsules of size 2-4, most preferably size 3 are used.
  • the capsule material is made of non-digestible plastic or gelatin, in particular hard gelatin.
  • the blister disk can be, for example, a cylinder-like disk of up to 5 mm in height and a diameter of up to 15 cm. Holes or holes are formed in the disk perpendicular to the disk plane (cavities).
  • a disk can be used for example in an inhaler according to DE 3348370 or DE 3336486.
  • Such an inhaler has a housing in which the disc-shaped, round blister with packaged medicine bags is located.
  • the inhaler has u.a. a pen which is arranged so that it can each open a medicine bag, so that the drug is released into the chamber and can be inhaled via a mouthpiece.
  • the shape of the packaging material according to the invention is fundamentally predetermined by the powder inhaler to be used.
  • the packaging has a teardrop-shaped or oval shape or the shape of an eight.
  • the inflow surfaces and the outflow surface or surfaces are at a maximum distance from each other.
  • the packaging material which is a blister, initially has a base element which consists of a thermoplastic and at least two cavities separated from one another by a web.
  • the cavities are open at least to one side, possibly also after two, opposite sides. These openings are closed in the ready-to-use packaging, for example, a firmly bonded to the base element sealing film.
  • the packaging may consist of the commercially available materials. Preferably, it consists of a plastic. Very particular preference is given to plastics from the group of thermoplastic polymers, for example polystyrenes, polyolefins, polyamides, polyvinyl chlorides, polyethylene, polycarbonate, polyesters, polypropylene,
  • Polyethylene terephthalate or polyurethanes used. These have the necessary stiffness or mobility to fulfill the mechanical tasks of the primary packaging. Also suitable, for example, natural products such as gelatin or composite materials of plastic and metals, such as aluminum.
  • all walls of the cavity consist of the same material.
  • at least the wall closing the opening may be of a different material than the remaining walls.
  • the level of the drug, formulation or mixture in the packaging can be optimized and depends on the fluidity of the drug, formulation or mixture.
  • Flowability refers to the ability of the drug, formulation or
  • ⁇ i is the solidification stress and ⁇ c is the bulk solids strength.
  • the flowability is determined by means of ring shear device.
  • the flowability is 4> ff c > 1.
  • you use packaging that is partially filled are, in the way that a free air passage between at least one inlet opening and an outlet opening exists.
  • the flowability is 4 ⁇ ff c .
  • packaging means which are partially filled, such that a free air passage between at least one inlet opening and an outlet opening or which are filled, so that an advantageous filling method (simple and inexpensive) can be applied.
  • the filling volume is determined by the shape of the packaging and a special dosing can be omitted.
  • inhalable compounds are used, e.g. also inhalable macromolecules, as disclosed in EP 1 003 478.
  • W is a pharmacologically active agent and (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, P AF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • a pharmacologically active agent selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, P AF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • two- or three-fold combinations of W can be combined and used for application in the device according to the invention. Exemplary combinations of W would be:
  • W represents a betamimetics combined with an anticholinergic, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists,
  • W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor
  • W represents a PDE4 Inhibitors combined with an EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol , Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphoneterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and 3- (4- ⁇ 6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -ethylamino] -hexy
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • anticholinergic compounds are preferably used here, which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-I
  • X is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-Toluene sulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, cit
  • R is either methyl or ethyl and in which X ⁇ may have the abovementioned meanings.
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone, RPR - 106541, NS-126, ST-26 and
  • Reference to steroids includes a reference to their possibly existing ones Salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors here are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the PDE4 inhibitors are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate,
  • salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming include: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates ,
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab 1CR-62 and - 4 - [(3-Ch] or-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-1-yl] -amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates, enantiomers , Diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • HI-antihistamines here preferably compounds are used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine , Dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • inhalable macromolecules can be used as disclosed in EP 1 003 478.
  • the compound may be derived from the group of derivatives of ergot alkaloids, the triptans, the CGRP inhibitors, the phosphodiesterase V inhibitors, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, if appropriate in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates.
  • FIGS. 1-10 show, by way of example, the various forms of a capsule or a single cavity of a blister (called packaging in its entirety) and the corresponding piercing positions.
  • Fig. 1 Ball or hemisphere, 5 hole-shaped inlet openings, 1 outlet Fig. 2: Ball or hemisphere, 4 hole-shaped inlet openings, 1 outlet Fig. 3: Oval shape, 6 hole-shaped inlet openings, 1 outlet Fig.
  • Figure 10 Shape of the number "eight”, 2x2 hole-shaped inlet openings, asymmetric, 1
  • FIG. 11 Drop shape, 3 hole-shaped inlet openings, 1 outlet
  • FIG. 12 Drop shape, 4 hole-shaped inlet openings, 1 outlet
  • FIG. 13 Drop shape, sickle cut inlet, 1 outlet Example:
  • the emptying properties were determined with a model powder (glass beads) in such a way that the time until emptying was measured at a given, constant volume flow (corresponding to 10 L / min air).
  • Table 1 gives the results of the various forms for capsules or blisters.
  • the inlet openings are illustrated as small circles, the outlet openings are shown as large circles.
  • Table 1 shows that the emptying characteristics of a package depend substantially on its shape and opening or openings.
  • the flow rate of the air through the packaging in commercial size 10 liters / minute
  • the active ingredient in micronized form has a particle size of 1-5 microns.
  • the powder mixture also contains lactose 200 m.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Verpackung für Arzneimittel, -mischungen oder -formulierungen zur Verwendung in einem Pulverinhalator.

Description

PACKMITTEL FUR MEHRDOSISPUL VERINHALATOREN MIT OPTIMIERTEN ENTLEERUNGSEIGENSCHAFTEN
Die Erfindung betrifft eine Verpackung für Arzneimittel, -mischungen oder -formulierungen zur Verwendung in einem Pulverinhalator.
Stand der Technik
Die medizinische, auf die pulmonale Inhalation ausgerichtete Aerosoltherapie mittels Verneblern, Dosieraerosolen oder Pulverinhalatoren spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung von zahlreichen Lungenkrankheiten.
Auf dem Gebiet der Pulverinhalatoren sind Einzeldosen- und Mehrdosen-Geräte bekannt. Die Mehrdosis-Pulverinhalatoren enthalten das Arzneimittel, die -mischung oder die -formulierung entweder in Form eines Pulvervorrats, aus dem durch eine eingebaute Dosiereinheit die jeweilige Einzeldosis aus einer Kavität entnommen wird oder vordosierte, verpackte Einzeldosen, die entweder gemeinsam in dem Gerät bevorratet sind (z.B. in Form von Abpackungen in Blistern) oder bei Gebrauch einzeln in das Gerät eingesetzt werden (z.B. in Form von Kapseln).
Insbesondere bei den Mehrdosis-Pulverinhalatoren ist die Art und Weise, wie die
Pulverformulierung in dem Gerät verpackt vorliegen, für die Produktqualität und damit die Eignung für die inhalative Anwendung, entscheidend.
Daher ist es eine Hauptaufgabe der Verpackung, die chemische Zusammensetzung der Atmosphäre im Inneren der Verpackung konstant zu halten, um physikalischen oder chemischen Veränderungen des Arzneimittels, der -mischung oder der -formulierung vorzubeugen, bzw. diese stabil zu halten.
In diesem Zusammenhang unterscheidet man zwischen einer auf eine kurze Zeit ausgerichteten Stabilität, die das Arzneimittels, die -mischung oder -formulierung per se besitzen muss, auch wenn sich nicht durch das Packmittel ausreichend geschützt wird („in- use-Stabilität") und der Langzeitstabilität, d.h. der Stabilität, die gewährleistet sein muss, solange sich das Arzneimittels, die -mischung oder -formulierung in dem ungeöffneten Packmittel befindet.
Es ist weiterhin wichtig, dass der Patient die richtige Dosis der Inhalationsformulierung beim Einatmen erhält.
Unter dem Begriff Feinpartikeldosis versteht man dabei die Dosis, die die Lunge des Patienten erreicht. Die Feinpartikeldosis wird von den Wechselwirkungen der mikronisierten Wirkstoffpartikel untereinander als auch der Wechselwirkungen mit den Hilfsstoffen beeinflusst.
Es ist weiterhin bekannt, dass besonders durch Änderung des Feuchtigkeitsgrades im Inneren der Verpackung diese Wechselwirkungen derart zunehmen können, dass die Feinpartikeldosis deutlich vermindert ist. Derartige Veränderungen schließen dabei das Eindringen von Wasser in die Verpackung genauso ein, wie das Entfernen von Wasser aus dem Inneren der Verpackung.
Außerdem ist es erforderlich, dass ein Packmittel eine Form sowie ein Öffnungsmuster besitzt (d.h. die Stellen des Packmittels, die mittels Anstechen oder Schneiden die Öffnung des Blisters ermöglichen), die eine optimierte Luftführung und damit eine optimierte Ausbringung des Arzneimittels, der -mischung oder der -formulierung ermöglichen.
Beispiele für Mehrdosispulverinhalatoren sind im Stand der Technik bekannt. Beispielsweise aus EP 0 703 800 Bl oder der EP 0 911 047 Al, welche einen Pulverinhalator, bestehend aus einem schalenförmigen Unterteil und einem ebenfalls schalenförmigen Deckel, offenbaren. Der Patient kann nach dem Einlegen der Kapsel in die Kapseihalterung ein Betätigungsorgan drücken, welches aus einer Ruhestellung in eine Bewegung versetzbar ist und dabei mit mindestens einer in die Kapselhalterung einstoßbaren Nadel zusammenwirkt. Mit Hilfe der Nadel bzw. der Nadeln wird die Kapsel angestochen und das Arzneimittel freigesetzt.So offenbaren weiterhin z.B. die DE 3348370 und die DE 3336486 Inhalatoren, die eine scheibenförmige Blisterpackung, die mehrere kreisförmig angeordnete Kavitäten aufweist, beinhalten. Die einzelnen Kavitäten enthalten jeweils eine Dosis eines zur Inhalation bestimmten Medikamenten-Pulvers. Die Kavitäten sind beidseitig z.B. durch eine Siegelfolie geschlossen. Zum Ausbπngen des Medikamentenpulvers wird die Kavitat geöffnet Ein Luftkanal verbindet die geöffnete Kavitat mit dem Mundstuck des Inhalators Beispielhaft wird der Inhalator der DE 3336486 naher beschπeben Dieser weist ein Gehäuse auf, in dem sich eine Kammer (Vorratskammer) findet, die einen Lufteinlass aufweist und in welcher sich ein scheibenförmiger, runder Blister mit abgepackten Medikamententaschen befindet Der Blister ist lose mit einer runden, rotierbaren Scheibe verbunden Auf der Scheibe sind umlaufend Locher ausgebildet, die in axialer Richtung Kontakt mit den Medikamententaschen haben, d h die Taschen und Locher liegen über- bzw untereinander Die Kammer weist einen Luftauslass auf. Der Inhalator weist auch einen Kolben auf, der so angeordnet ist, dass er jeweils eine Medikamententasche durchstossend offnen kann, so dass das Medikament in die Kammer freigesetzt wird und über ein Mundstuck eingeatmet werden kann Es wird auf die Zeichnungen der Patentanmeldung bzw der US-Patentschπft verwiesen.
Bezuglich der Verpackung der Medikamentenpulver unterscheidet man zwischen der Pπmarverpackung und der Sekundarverpackung Die Pπmarverpackung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie sich unmittelbar mit der Inhalationsformulierung in Kontakt befindet Gegebenenfalls kann die Pπmarverpackung von einem zweiten äußeren Schutz umgeben sein, dem Sekundarpackmittel Das Pπmarpackmittel kann dabei z.B eine
Kapsel, ein fester oder flexibler Blister mit Kavitaten oder eine Scheibe mit Kavitaten sein
Das Sekundarpackmittel kann ein Blister sein, eine Tasche, ein Beutel oder ein anderes Behältnis Das Sekundarpackmittel umschließt dabei in der Regel das Pnmarpackmittel vollständig Sekundarpackmittel werden insbesondere dann verwendet, wenn das Pπmarpackmittel keinen ausreichenden Schutz vor Feuchtigkeit bietet
Das Pπmarpackmittel und gegebenenfalls das Sekundarpackmittel haben die Aufgabe, den Wirkstoff als auch die gesamte Inhalationsformulierung vor chemischer oder physikalischer Veränderung zu schützen, sodass dieser langfristig stabil bleibt. Zu den physikalischen Veränderungen zählen dabei insbesondere Veränderungen, die das Ausbringen der vorbestimmten Feinpartikeldosis verändern können.
Die Auswahl eines geeigneten Materials für das Packmittel wird durch zwei Faktoren bestimmt: Zum einen muss das Material die angesprochene Schutzfunktion erfüllen können. Zum anderen muss das Material derart sein, dass der Verpackung die zur Verwendung in dem Pulverinhalator notwendige Form gegeben werden kann und das die ihr zugedachte Funktion erfüllen kann.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Form des Packmittels, das Anstechmuster des Packmittels, sowie den Füllstand eines Arzneimittels, einer -mischung oder -formulierung zu optimieren, um die Ausbringung eines Arzneimittels, einer - mischung oder -formulierung zu verbessern.
Die obige Aufgabe wird durch ein Packmittel gemäß Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Packmittel für Inhalationspulver, welche in ihrer Form, in ihrem Anstechmuster, sowie im Füllstand eines Arzneimittels, einer -mischung oder -formulierung optimiert sind.
Beschreibung der Erfindung im Detail
Die Erfindung betrifft optimierte Packmittel, wie oben beschrieben, die aufgrund der Form ihres Öffnungsmusters in ihrem Anstechmuster, sowie des Füllstands eines Arzneimittels, einer -mischung oder -formulierung eine verbesserte Luftführung und damit eine verbesserte Ausbringung des Arzneimittels, der -mischung oder -formulierung ermöglichen. Vorzugsweise handelt es sich bei den Packmitteln um eine Kapsel, einen Blister, eine Blisterscheibe, eine Blisterschnecke oder ein Blisterband. Nachfolgend werden diese verschiedenen Formen in ihrer Gesamtheit als Blister bezeichnet (mit Ausnahme der Kapsel). Die Kapsel besteht in der Regel aus zwei Teilen, einem Kapselkörper (Körper) und einer Kapselkappe (Kappe), die teleskopartig ineinander geschoben werden. Aber auch mehrteilige Kapseln sind bekannt. Vorzugsweise werden Kapseln der Größe 2-4, ganz vorzugsweise der Größe 3 verwendet.
Das Kapselmaterial ist aus nicht-verdaulichem Kunststoff oder aus Gelatine, insbesondere Hartgelatine.
Die Blisterscheibe kann beispielsweise eine zylinderartige Scheibe von bis zu 5 mm Höhe und einem Durchmesser von bis zu 15 cm sein. In der Scheibe sind senkrecht zur Scheibenebene Mulden oder Löcher ausgebildet (Kavitäten). Eine derartige Scheibe kann beispielsweise in einem Inhalator gemäß der DE 3348370 oder der DE 3336486 eingesetzt werden. Ein solcher Inhalator weist ein Gehäuse auf, in dem sich der scheibenförmige, runde Blister mit abgepackten Medikamententaschen befindet. Der Inhalator weist u.a. einen Stift auf, der so angeordnet ist, dass er jeweils eine Medikamententasche öffnen kann, so dass das Medikament in die Kammer freigesetzt wird und über ein Mundstück eingeatmet werden kann.
Die Gestalt des erfindungsgemäßen Packmittels einschließlich der Form der Kavität wird grundsätzlich durch den zu verwendenden Pulverinhalator vorgegeben. Vorzugsweise hat das Packmittel eine tropfenförmige oder ovale Form oder die Form einer Acht. Die Einströmflächen und die Ausströmfläche bzw. -flächen liegen maximal voneinander entfernt.
Das Packmittel, welches ein Blister ist, weist zunächst ein Basiselement auf, welches aus einem thermoplastischen Kunststoff besteht und wenigstens zwei durch einen Steg voneinander getrennte Kavitäten. Die Kavitäten sind wenigstens nach einer Seite hin offen, gegebenenfalls auch nach zwei, sich gegenüberliegenden Seiten. Diese Öffnungen sind im einsatzfertigen Packmittel geschlossen, z.B. auch eine mit dem Basiselement fest verbunden Siegelfolie. Das Packmittel kann aus den handelsüblichen Materialien bestehen. Bevorzugt besteht es aus einem Kunststoff. Ganz besonders bevorzugt werden als Materialien Kunststoffe aus der Gruppe der thermoplastische Polymere wie z.B. Polystyrole, Polyolefine, Polyamide, Polyvinylchloride, Polyethylen, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen,
Polyethylenterephthalat oder Polyurethane verwendet. Diese besitzen die notwendige Steifheit bzw. Beweglichkeit, um die mechanischen Aufgaben des Primärpackmittels zu erfüllen. Auch eignen sich zum Beispiel Naturstoffe wie Gelatine oder Verbundmaterialien aus Kunststoff und Metallen, beispielsweise Aluminium.
Erfindungsgemäß ist es nicht notwendig, aber bevorzugt, dass alle Wände der Kavität aus dem gleichen Material bestehen. Bei einer Kavität kann zumindest die die Öffnung verschließende Wandung von anderem Material als die restlichen Wandungen sein.
Weitere Angaben zur Zusammensetzung oder die Verarbeitung betreffend können dem Stand der Technik entnommen werden, insbesondere der EP599690, EP432438 oder der EP400460.
Der Füllstand des Arzneimittels, -formulierung oder -mischung im Packmittel kann optimiert werden und richtet sich nach der Fließfähigkeit des Arzneimittels, -formulierung oder -mischung.
Als Fließfähigkeit bezeichnet man die Fähigkeit des Arzneimittels, -formulierung oder
-mischung als Schüttgut leicht fließen zu können. In der Technik wird die Fließfähigkeit ffc definiert wie folgt:
Figure imgf000007_0001
Hierbei ist σi die Verfestigungsspannung und σc die Schüttgutfestigkeit. Üblicherweise wird die Fließfähigkeit mittels Ringschergerät bestimmt.
Für schwer bis nicht fließende Arzneimittel, -formulierungen oder -mischungen gilt für die Fließfähigkeit 4 > ffc > 1. In diesem Fall verwendet man Packmittel, die teilgefüllt sind, in der Art, dass ein freier Luftdurchgang zwischen mindestens einer Einlassöffnung und einer Auslassöffnung besteht.
Für leicht fließende Arzneimittel, -formulierungen oder -mischungen gilt für die Fließfähigkeit 4 < f f c . In diesem Fall verwendet man Packmittel, die teilgefüllt sind, in der Art, dass ein freier Luftdurchgang zwischen mindestens einer Einlassöffnung und einer Auslassöffnung besteht oder die vollgefüllt sind, so dass sich ein vorteilhaftes Befüllungsverfahren (einfach und kostengünstig) anwenden lässt. In letzterem Fall wird das Füllvolumen durch die Form des Packmittels vorgegeben und ein spezielles Dosierverfahren kann entfallen.
Als Arzneimittel, -formulierungen oder -mischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart.
Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, Hl -Anti - histaminika, P AF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
- W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten, W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4- Antagonisten - W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und - 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on
- 4-Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]- 2(3H)-benzothiazolon - l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl- 2-butylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 2-methyl-2-propylamino]ethanol - l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylaminojethanol l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl- 2-propylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-l,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino Jethanoi
5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethyl }-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 8- { 2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-l,ldimethyl-ethylamino]-ethyl }- 4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on 8-{ 2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on
8- { 2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1,1 -dimethyl-ethylamino]-l -hydroxy-ethyl }-6-hydroxy-4H- benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on . 4-(4-{ 2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure - 8- { 2-[2-(3 ,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } -6-hydroxy-
4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol
- 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-benzaldehyd - N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-lH-quinolin-2-on
8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-lH-quinolin-2-on - 5- [2-(2- { 4- [4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl } -ethylamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on
[3-(4-{ 6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff
4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-l-hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzylsulfonamid
3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}- propyl)-benzylsulfonamid - 4-(2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-l-hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol
- N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das
Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
Figure imgf000012_0001
worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluol- sulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en
Figure imgf000012_0002
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
Figure imgf000012_0003
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Figure imgf000013_0001
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid
2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsaurecyclopropyltropinester-Methobrornid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsaurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsaurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsauremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsauretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsaurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsauretropenolester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsaurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsauretropenolester-Methobromid - 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsauretropenolester-Methobromid - 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsaurescopmester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X genannten Bedeutungen haben kann
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541 , NS-126, ST-26 und
6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l l-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-l,4- dien-17-carbothionsaure (S)-fluoromethylester - 6,9-Difluor-l l-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17- carbothionsaure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
6α,9α-difluoro-l lß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-(2,2,3,3-tertamethylcyclo- piopylcarbonyl)oxy-androsta-l,4-diene-17ß-carbonsaure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Deπvate, ihrer Solvate und/oder Hydrate Jede
Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4αR*,106S*)-9-Ethoxy- 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][l,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)-l-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon - cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-l-carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-l-on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-l-ol] (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat - (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(feA-t-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
[2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab 1CR-62 und - 4-[(3-Ch]or-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]- amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten- 1 -yl] amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten- 1-yl] amino} -7- [(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl )- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl] amino } -7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino]-6- { [4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)- 1 -oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-l-oxo-2- buten-l-yl }amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l-oxo-2- buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten-l-yl }amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin - 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-l-oxo-2- buten-l-ylJaminoJ-V-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin - 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten- 1 -yl]amino } -7-ethoxy-chinolin
- 4-{ [3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{ [(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl }-furan-2-yl)chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yl] amino } -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-l-oxo-2- buten-l-yl }amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ [4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino } -chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-moφholin-4-yl)-piperidin-l-yl]- ethoxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy } -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-l-yloxyj^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino }-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-N-methyl- amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-l-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-l-yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methox y-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methox y-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-l-yloxyj^-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methox y-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(cis-2,6-dimethyl-moφholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methox y-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methox y-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy } -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yloxy } -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l- yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-l-yloxyj^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als HI-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Außerdem können inhalierbare Makromoleküle verwendet werden, wie in EP 1 003 478 offenbart.
Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
Für die Inhalation kommen Arzneimittel, Arzneimittelformulierungen und -mischungen mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.
Beschreibung der Abbildungen:
Die Abbildungen zeigen exemplarisch die verschiedenen Formen einer Kapsel oder einer Einzelkavität eines Blisters (in ihrer Gesamtheit Packmittel genannt) sowie die entsprechenden Anstechpositionen.
Die Abbildungen dienen der Illustration ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken.
Fig 1 : Kugel oder Halbkugel, 5 lochförmige Einlass-Öffnungen, 1 Auslass Fig 2: Kugel oder Halbkugel, 4 lochförmige Einlass-Öffnungen, 1 Auslass Fig 3: Ovalform, 6 lochförmige Einlass-Öffnungen, 1 Auslass Fig 4: Ovalform, 5 lochförmige Einlass-Öffnungen, asymmetrisch, 1 Auslass Fig 5: Ovalform, 3 lochförmige Einlass-Öffnungen, asymmetrisch, 1 Auslass Fig 6: Ovalform, 2 lochförmige Einlass-Öffnungen Fig 7: Knochenform, 2x3 lochförmige Einlass-Öffnungen, 1 Auslass Fig 8: Knochenform, 2x2 lochförmige Einlass-Öffnungen, asymmetrisch, 1 Auslass Fig 9: Form der Zahl "Acht", 2x3 lochförmige Einlass-Öffnungen, 1 Auslass
Fig 10: Form der Zahl "Acht", 2x2 lochförmige Einlass-Öffnungen, asymmetrisch, 1
Auslass
Fig 11 : Tropfenform, 3 lochförmige Einlass-Öffnungen, 1 Auslass
Fig 12: Tropfenform, 4 lochförmige Einlass-Öffnungen, 1 Auslass Fig 13: Tropfenform, Sichelschnitt-Einlass, 1 Auslass Beispiel:
Die Entleerungseigenschaften wurden mit einem Modellpulver (Glaskugeln) in der Weise bestimmt, dass bei vorgegebenem, konstantem Volumenstrom (entsprechend 10 L/min Luft) die Zeit bis zur Entleerung gemessen wurde. Tabelle 1 gibt die Ergebnisse der verschiedenen Formen für Kapseln oder Blister wieder. Die Einlassöffnungen sind zeichnerisch als kleine Kreise, die Auslassöffnungen als große Kreise dargestellt.
Tabelle 1
Figure imgf000025_0001
Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, dass die Entleerungseigenschaften eines Packmittels wesentlich von ihrer Form und ihrer Öffnung bzw. ihrer Öffnungen abhängen. Tabelle 2
Figure imgf000026_0001
Die Flussrate der Luft durch das Packmittel in handelsüblicher Größe: 10 Liter/Minute
Der Wirkstoff in mikronisierter Form besitzt eine Teilchengröße von 1 - 5 μm. Die Pulvermischung enthält außer dem Wirkstoff weiterhin Laktose 200 m.
Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen für die Wirkstoffe Fenoterol und Tiotropium a) den in der Kavität verbleibenden Rückstand, sowie b) die Entleerungszeit der Kavität. Eine Kavität eines Packmittels, welche einen optimierten Luftstrom aufgrund ihrer Form und ihres Öffnungsmusters hat, zeigt deutlich verbesserte Entleerungseigenschaften. Für das Verhältnis V (Summe der Einströmflächen dividiert durch Summe der Ausströmflächen) gilt: 0,5 < V < 2. Bevorzugt sollte die Summe der Einströmflächen gleich der Summe der Ausströmflächen sein.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Packmittel zur Verwendung im Pulverinhalator, dadurch charakterisiert, dass das Packmittel in seiner Form, sowie den Füllstand eines Arzneimittels, einer -mischung oder -formulierung optimiert ist und das Packmittel derart geöffnet werden kann, dass die Ausbringung des Arzneimittels, -mischung oder -formulierung optimiert ist.
2. Packmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Kapsel handelt.
3. Packmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Kapsel der Größe 2-4, vorzugsweise der Größe 3, handelt.
4. Packmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen Blister, eine Blisterscheibe, eine Blisterschnecke oder ein Blisterband mit einer oder mehreren Kavitäten handelt.
5. Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass pro Kavität oder Kapsel die Summe der Einströmflächen gleich der Summe der Ausströmfläche bzw. -flächen ist.
6. Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität oder Kapsel maximal mit Luft durchströmt wird.
7. Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität oder Kapsel tropfenförmig ist und die Einströmflächen sowie die Ausströmfläche bzw. -flächen maximal voneinander entfernt liegen.
8. Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität oder Kapsel eine ovale Form besitzt und die Einströmflächen sowie die Ausströmfläche bzw. -flächen maximal voneinander entfernt liegen.
9. Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität oder Kapsel die Form einer Acht besitzt und die
Einströmflächen sowie die Ausströmfläche bzw. -flächen maximal voneinander entfernt liegen.
10. Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität oder Kapsel eine Form gemäß Figur 1-13 hat.
11. Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität oder Kapsel ein Öffnungsmuster gemäß Figur 1-13 hat.
12. Pulverinhalator enthaltend ein Packmittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
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