CN101410147A - 具有最佳化排空性质的用于多剂量粉末吸入器的包装 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于粉末吸入器中的药物混合物或制剂的包装。

Description

具有最佳化排空性质的用于多剂量粉末吸入器的包装
本发明涉及一种用于粉末吸入器中的药物组合物、混合物或制剂的包装。
现有技术
意欲使用喷雾器、计量剂量气溶胶或粉末吸入器以供肺部吸入使用的医药气溶胶疗法在诸多肺部疾病的治疗中扮演重要角色。
在粉末吸入器的领域中，已习知单剂量及多剂量装置。多剂量粉末吸入器含有呈粉末供应形式(自其可通过内置计量单元自腔穴取出单剂量)或经预计量包装的单剂量(其可一起储存于装置中，例如以包装量形式存于泡罩中；或单独放置于该装置内以供使用，例如呈胶囊形式)形式的药物组合物、混合物或制剂。
特定而言，在多剂量粉末吸入器中，使该粉末制剂存在于该装置中的包装方式对于产品品质且因此对其通过吸入使用的适宜性很重要。
因此，包装的主要目标是保持该包装内环境中的化学组成稳定以防止该药物组合物、混合物或制剂的物理或化学变化，或使其稳定。
在本文中，短期稳定性(意指即使药物组合物、混合物或制剂不能通过包装得到充分保护而其自身亦必须具有者(“使用稳定性”))与长期稳定性(即，只要药物组合物、混合物或制剂包含于未打开包装内就必须保证的稳定性)之间存在差异。
亦重要的是在吸入时患者接受正确剂量的可吸入制剂。
术语“细颗粒剂量”是指到达患者肺部的剂量。该细颗粒剂量受活性物质的微粉化颗粒彼此间的相互作用及亦受赋形剂的相互作用的影响。
亦习知，尤其由于该包装内部水分含量的变化，所述相互作用可能增加以致细颗粒剂量显著减少。所述改变包括水渗透至该包装内以及水自该包装内部去除。
包装亦需要具有实现最佳空气供应且因此该药物组合物、混合物或制剂的最佳提取的形状及开口图案(亦即，该包装内允许通过刺穿或切割打开该泡罩的位置)。
多剂量粉末吸入器的实例已为此项技术所习知。所述实例是自(例如)欧洲专利第0 703 800 B1号或欧洲专利第0 911 047 A1号得知，所述专利揭示一种由杯形下部及相同杯形盖构成的粉末吸入器。将胶囊放置于胶囊夹持器内后，患者可按压致动部件，该致动部件可自静止位置移动且藉此与至少一个可按压至该胶囊夹持器内的针相互作用。该胶囊被这(些)针刺穿胶囊并释放药物。因而，例如，德国专利第3348370号及德国专利第3336486号进一步揭示了含有圆盘形泡罩包的吸入器，该圆盘形泡罩包包括多个布置成圆形的腔穴。所述独立腔穴各自含有一个剂量的意欲吸入的医药粉末。通过(例如)密封膜于两侧密封所述腔穴。为提取该医药粉末，打开该空腔。空气通道连接已打开的腔穴与该吸入器的吸嘴。举例而言，将更详细地阐述德国专利第3336486号的吸入器。其包含壳体，其中有包括空气入口的室(供应室)且其中有具有包装于其中的医药囊的圆盘形圆泡罩。该泡罩松散地连接至可旋转圆圆盘。环绕该圆盘形成与所述医药囊轴向连接的孔，亦即，所述囊及孔是彼此上下定位。该室具有空气出口。该吸入器亦具有柱塞，该柱塞是经布置以使其可通过刺穿医药囊而将其打开，以使该医药释放至该室内且可经由一吸嘴吸入。参照该专利申请案内的图式及美国专利说明书。
就医药粉末的包装而言，一级包装与二级包装之间存在差异。一级包装的特征在于其直接接触该可吸入制剂。任选地用第二外部保护(即，该二级包装)包裹该一级包装。该一级包装可是(例如)胶囊、具有若干腔穴的硬或挠性泡罩或包括若干腔穴的圆盘。
该二级包装可是泡罩、囊、袋或其他容器。该二级包装通常将该一级包装完全密封。尤其当该一级包装不提供充分水分保护时，使用二级包装。
该一级包装及视需要该二组包装具有使该活性物质以及整个可吸入制剂免于化学或物理变化的任务，以使其长期保持稳定。特定而言，所述物理变化可是可能影响细颗粒预期剂量的提取的变化。
用于该包装的适合材料的选择由两个因素确定。一方面，该材料必须能够实施所需的保护功能。另一方面，该材料必须使该包装能够制成供该粉末吸入器使用所需的形式且能够实施其预计功能。
本发明所要解决的问题是：最佳化包装的形状、包装的刺穿图案及药物组合物、混合物或制剂的填充水平，以改良药物组合物、混合物或制剂的提取。
此问题是通过根据权利要求1的包装解决。其他有利特征是附属权利要求的主题。
发明内容
因此，本发明涉及可吸入粉末的包装，所述包装其形状、刺穿图案及药物组合物、混合物或制剂的填充水平已经最佳化。
实施方式
本发明涉及如上所述经最佳化的包装，其改良空气流动且因此藉助其刺穿图案中其开口图案的形状及药物组合物、混合物或制剂的填充水平改良该药物组合物、混合物或制剂的递送。优选地，该包装由胶囊、泡罩(blister)、泡罩卷(blister coil)、泡罩圆盘(blister disc)或泡罩带(blister strip)构成。在下文中所述不同形式(除胶囊以外)将全部称为泡罩。
该胶囊一般由可伸缩地装配于彼此内的两部分(即，胶囊主体(主体)及胶囊帽(帽))构成。然而，亦已习知多部分胶囊。比较有利地使用2-4号胶囊，最佳使用3号胶囊。
该胶囊材料是不能消化的塑胶或明胶，特定而言是硬质明胶。
该泡罩圆盘可是(例如)具有最高5mm高及直径至多15cm的圆柱形圆盘。该圆盘中是垂直于该圆盘的平面所形成的凹陷或孔(腔穴)圆盘。此类型的圆盘可(例如)放置于根据德国专利第3348370号或德国专利第3336486号的吸入器中。此类型的吸入器具有壳体，其含有具有包装于其中的医药囊的圆盘形圆泡罩。该吸入器其中包含针，该针经布置以使其可打开一个医药囊以使该医药释放至该室内且可经由吸嘴吸入。
本发明包装的形状(包括腔穴的形状)基本上由欲使用的粉末吸入器决定。优选地，该包装是水滴形或卵形或呈8字形。流入表面及流出表面尽可能彼此远离。
首先为泡罩的包装包含由热塑性塑胶构成的基底元件及至少两个由板彼此隔开的腔穴。所述腔穴至少可于一侧、可能于两个对置侧打开。即用包装中的所述开口是通过(例如)附着至该基底元件的密封箔密闭。
该包装可由标准商用材料构成。优选地，其由塑胶材料构成。最佳地，用作塑胶的材料是选自热塑性聚合物中，例如聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯或聚胺基甲酸酯。所述材料具有必需的刚性或流动性以使其能够实施该一级包装的机械任务。亦适合的材料是(例如)天然物质(例如，明胶)或塑胶与金属(例如，铝)的复合材料。
根据本发明，尽管比较有利地该腔穴的所有壁应由相同材料构成，但此并非必须的。在腔穴中，至少密闭该开口的壁可由一种不同于其他壁的材料制成。
其他关于该组合物或处理的资讯可于先前技术、特定而言欧洲专利第599690号、欧洲专利第432438号或欧洲专利第400460号中找到。
该包装中该药物组合物、混合物或制剂的填充水平可经最佳化且将取决于该药物组合物、混合物或制剂的流动性。
术语流动性表示该药物组合物、混合物或制剂如同松散材料一样易于流动的能力。在此项技术中，流动性ffc是如下定义：
ffc＝σ1/σc。
于此，σ1是凝固张力且σc是体强度。通常，该流动性是使用环状剪切装置确定。
对于具有差至无流动性的药物组合物、混合物或制剂而言，该流动性符合下式：4≥ffc＞1。在此情形中，使用部分填充的包装以使至少一个进口与出口之间有空气自由通路。对于可容易地流动的药物组合物、制剂或混合物而言，流动性的公式是4＜ffc。在此情形中，使用部分填充的包装以使至少一个进口与出口之间存在空气自由通路，或使用完全填充的包装以便可使用有利(简便且便宜)填充方法。在后者的情形中，填充体积是由该包装的形状确定且无需任一特殊计量方法。
药物组合物、制剂或混合物的实例包括所有可吸入化合物，例如欧洲专利第1 003 478号中所揭示的可吸入大分子。
下文所列出的化合物可以其自身或组合用于本发明装置中。在下文所提及的化合物中，W是药理活性物质且选自(例如)下列物质中：β模拟物(betamimetic)、抗胆碱能药、肾上腺皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组织胺剂、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可经组合并且用于本发明装置中。W的组合可能是(例如)：
-W表示β模拟物与抗胆碱能药物、肾上腺皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示抗胆碱能药物与β模拟物、肾上腺皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示肾上腺皮质类固醇与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示PDE4-抑制剂与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂的组合。
优选地，用作β模拟物的化合物是选自下列中的化合物：沙丁胺醇、阿福莫特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇(soterenol)、索芬特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、特鲁布特罗(tolubuterol)、净特罗(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248，
3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺
5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮
4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇
1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇
5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮
1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙基酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸
8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇
2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯甲醛
N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺
8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮
8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮
5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮
[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲
4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚
3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺
3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺
4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚
N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式、或任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，β模拟物的酸加成盐优选选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
可提及的优选抗胆碱能剂的实例包括：噻托铵(Tiotropium)盐，优选为溴化物盐；氧托铵(Oxitropium)盐，优选为溴化物盐；氟托铵(Flutropium)盐，优选为溴化物盐；异丙托铵(Ipratropium)盐，优选为溴化物盐；格隆铵(Glycopyrronium)盐，优选为溴化物盐；曲司铵(Trospium)盐，优选为氯化物盐，即托特罗定(Tolterodin)。上文所提及的盐中，药理活性部分为阳离子，可能的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根，同时氯离子、溴离子物、碘离子、硫酸根、甲烷磺酸根或对甲苯磺酸根优选抗衡离子。就所有盐而言，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸盐尤其优选。
其他优选抗胆碱能药是选自式AC-1的盐之中，
Figure A20078001099900101
其中X-指示具有一个负电荷的阴离子，优选一选自下列中的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根，尤其优选为溴离子，这些盐可任选呈其外消旋异构体、对映异构体或水合物形式。尤其重要者是含有式AC-1-对映异构体的对映异构体的那些医药组合
Figure A20078001099900102
其中X-可具有上文所述含义。其他优选抗胆碱能药是选自式AC-2的盐
其中R指示甲基或乙基，且其中X-可具有上文所述含义。
在替代性的实施方案中，式AC-2化合物亦可以游离碱AC-2-碱的形式存在。
Figure A20078001099900111
其他具体的化合物是：
2，2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物、
2，2-二苯基丙酸茛菪品酯甲溴化物、
2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯甲溴化物、
2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物、
3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、
3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、
4，4′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、
4，4′-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、
3，3′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、
3，3′-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、
9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-羟基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物、
9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
二苯乙醇酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
2，2-二苯基丙酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物、
9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物、
9-甲基-芴-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
9-羟基-芴-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
4，4′-二氟二苯乙醇酸环丙基茛菪碱甲基酯甲溴化物、
9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-甲基-呫吨-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物、
9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物，
9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物。
在本发明的范围内上文所述化合物亦可作为盐使用，其中除甲溴化物以外，这些盐可使用甲基-X，其中X可具有上文中针对X-所给出的含义。
作为皮质类固醇，优选使用选自下列中的化合物：
倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特(Butixocort)、环索奈德、地夫可特(Deflazacort)、地塞米松、埃普瑞诺(Etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺(Loteprednol)、莫米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26及
6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)-氟甲基酯
6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯
其任选呈外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体，或作为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的形式。皮质类固醇包括可能存在的任何盐或者衍生物、水合物或者溶剂合物。优选盐及衍生物的实例为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
可使用的PDE4-抑制剂优选是选自下列物质之中的化合物：恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、艾瑞福(西洛司特)、托福司特(Tofimilast)、普马芬群、利瑞司特(Lirimilast)、阿罗茶碱、阿替若玛、D4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及
N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、
(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺
(R)-(+)-1-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮
顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮
顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]
(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯
(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或者任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，PDE4-抑制剂的酸加成盐优选为选自由下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
所使用的LTD4-拮抗剂优选是选自下列物质中的化合物：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及
1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)-硫基)-甲基-环丙烷-乙酸
1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸
[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]-乙酸
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或任选以其药理学可接受的酸加成盐的形式、溶剂化物或水合物形式。根据本发明的酸加成盐优选为选自各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。LTD4-拮抗剂的盐或者衍生物可任选地形成碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
可使用的EGFR-抑制剂优选地是选自下列物质中的化合物：西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氟-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉
4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-4基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4--二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式且任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，这些酸加成盐优选地选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
所使用的多巴胺激动剂优选地是选自下列物质中的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角卡里碱(α-Dihydroergocryptine)、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲及维赞(Viozane)，其任选呈外消旋形式，为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。根据本发明，这些酸加成盐优选为选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
可使用的H1-抗组织胺剂优选地是选自下列物质中的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、可多替芬(Ketotifen)、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右旋氯苯那敏(Cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷地定(Desloratidine)及美克洛嗪，其任选呈外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。根据本发明，这些酸加成盐优选为选自由下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
亦可使用如欧洲专利第1003478号中所揭示的可吸入大分子。
此外，所述的化合物可选自下列各物质的衍生物：麦角生物碱的衍生物、曲坦类(triptane)、CGRP-拮抗剂、磷酸二酯酶-V-抑制剂，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及/或水合物。
麦角生物碱衍生物的实例是二氢麦角胺及麦角胺。
为了吸入，适合的物质包括具有上文所述活性物质、以及其盐及酯及这些活性物质、盐及酯的组合的药物组合物、药物制剂及混合物。
附图简述
所述图式以实例方式显示泡罩的胶囊或单个腔穴的不同形状(总体称为包装构件)及对应刺穿位置。
所述图式用于图解说明本发明，而非限制其范围。
图1：球形或半球形，5个孔形进口，1个出口
图2：球形或半球形，4个孔形进口，1个出口
图3：卵形，6个孔形进口，1个出口
图4：卵形，5个孔形进口，不对称，1个出口
图5：卵形，3个孔形进口，不对称，1个出口
图6：卵形，2个孔形进口
图7：骨形，2×3个孔形进口，1个出口
图8：骨形，2×2个孔形进口，不对称，1个出口
图9：8字形，2×3个孔形进口，1个出口
图10：8字形，2×2个孔形进口，不对称，1个出口
图11：水滴形，3个孔形进口，1个出口
图12：水滴形，4个孔形进口，1个出口
图13：水滴形，新月形进口，1个出口
实施例：
排空性质是使用标准粉末(玻璃珠)通过在既定恒定体积流量(对应于10公升/分钟的空气)下量测排空所花费的时间来确定。表1显示不同形状的胶囊或泡罩的排空时间。在所述图示中，进口显示为小圆，而出口显示为大圆。
表1
  类型  名称   排空时间(秒)
  1  球形或半球形，5个入口   ＞100
  2  球形或半球形，4个入口   ＞100
  3  卵形，6个入口   57
  4  卵形，5个入口，不对称   10
  5  卵形，3个入口，不对称   2.2
  6  卵形，2个孔   ＞100
  7  骨形，2×3个入口   38
  8  骨形，2×2个入口，不对称   2.7
  9  8字形，2×3个入口   ＞100
  10  8字形，2×2个入口，不对称   ＞100
  11  水滴形，3个入口   2.9
  12  水滴形，4个入口   2.4
  13  水滴形，新月形入口   1.7
表1中的结果显示：包装的排空性质在相当大程度上取决于其形状及开口。
表2
空气穿过标准市售大小包装的流速：每分钟10升。
呈微粉化形式的活性物质具有1-5μm的粒径。该粉末混合物除了该活性物质还皆含有乳糖200m。
针对活性物质非诺特罗及噻托铵，表2的结果显示
a)留于该腔穴内的残留物，及
b)该腔穴的排空时间。
因其形状及开口而具有最佳化空气流动的包装的腔穴具有显著增强的排空特性。下述公式应用于比例V(流入表面之和除以流出表面之和)：0.5＜V＜2。优选地，流入表面之和应等于流出表面之和。

Claims (12)

1.一种供粉末吸入器使用的包装，其特征在于该包装在其形状及药物组合物、混合物或制剂的填充量方面最佳化，且该包装可以这样来打开，即，使得该药物组合物、混合物或制剂的递送最佳化。
2.如权利要求1所述的包装，其特征在于其是胶囊。
3.如权利要求2所述的包装，其特征在于其是2-4号胶囊、优选地为3号胶囊。
4.如权利要求1所述的包装，其特征在于其是具有一个或多个腔穴的泡罩、泡罩圆盘、泡罩卷或泡罩带。
5.如前述权利要求任一项所述的包装，其特征在于每个腔穴或胶囊的流入表面之和等于每个腔穴或胶囊的流出表面之和。
6.如前述权利要求任一项所述的包装，其特征在于该腔穴或胶囊具有穿过它的最大空气流量。
7.如前述权利要求任一项所述的包装，其特征在于该腔穴或胶囊是水滴形，且所述流入表面及所述流出表面彼此间距最大。
8.如前述权利要求任一项所述的包装，其特征在于该腔穴或胶囊是卵形，且所述流入表面及所述流出表面彼此间距最大。
9.如前述权利要求任一项所述的包装，其特征在于该腔穴或胶囊呈8字形形式，且所述流入表面及所述流出表面彼此间距最大。
10.如前述权利要求任一项所述的包装，其特征在于该腔穴或胶囊具有如图1-13中所示的形状。
11.如前述权利要求任一项所述的包装，其特征在于该腔穴或胶囊具有如图1-13中所示的开口图案。
12.一种粉末吸入器，其含有如前述权利要求任一项所述的包装。
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