CN101410189A - 用以施用药物制剂的剂量喷雾器 - Google Patents

用以施用药物制剂的剂量喷雾器 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在含推进剂的[1.1.1.2－四氟乙烷(HFC－134a)或1.1.1.2.3.3.3－七氟丙烷(HFC－227)]计量剂量喷雾剂中作为喷雾剂的药用活性物质、活性物质混合物以及制剂，且涉及用于给药这些活性物质、活性物质混合物及制剂的计量剂量喷雾器。

Description

用以施用药物制剂的剂量喷雾器
本发明涉及在含推进剂[1.1.1.2-四氟乙烷(HFC-134a)或1.1.1.2.3.3.3-七氟丙烷(HFC-227)]计量剂量喷雾剂中作为喷雾剂的药用活性物质、活性物质混合物以及制剂，以及用于给药这些活性物质、活性物质混合物及制剂的计量剂量喷雾器。
先前技术
在治疗中(例如，在哮喘及导致气道阻塞的疾病的治疗中)广泛地使用通过加压、剂量量测吸入器(MDI，代表“计量剂量吸入器”)递送医药的喷雾剂制剂。与口服相比，吸入使得活性更快生效且同时将全身副作用减至最小。可通过经口腔吸入或局部地通过施加于鼻粘膜给药喷雾剂制剂。
用于使用MDI给药喷雾剂的制剂可由溶液或悬浮液组成。溶液制剂具有优于悬浮液制剂的优点，此乃因医药组合物完全地溶解于推进剂内且因而具有均相性质。溶液制剂亦避免了与悬浮液制剂的物理不稳定性相关联的问题，且因而保证长时期等剂量给药。另外，溶液型计量剂量喷雾剂一般不需要添加表面活性剂。此外，如(例如)美国专利第2004/0184994号中所公开，存在所谓“悬浊液(suslutions)”。
喷雾剂溶液制剂通过MDI的给药取决于用于产生喷雾剂的推进系统的推进力。
通常，该推进剂含有氯氟碳化合物(CFC)的混合物以保证该制剂的溶解度、蒸气压及稳定性的合意特性。然而，如已经确定CFC同时破坏环境，此乃因消耗地球臭氧层，故正在用环境可接受的部分氟化的烃推进剂(HFC推进剂)或其他未被氯化的推进剂替代喷雾剂吸入制剂中存在的环境有害CFC推进剂。
尽管市场中存在诸多计量剂量喷雾剂，但其计量精确度仍有待改。
本发明的目的是提供一种对于所制备的活性物质、活性物质混合物或制剂具有增加的计量精确度的装置。
上述目的是通过根据权利要求1的装置事先。其他有利特征是附属权利要求的客体。
在本发明的第一方面中，该装置的吸嘴管具有通道8，该通道于其远离该计量剂量喷雾剂的一侧上没有或几乎没有死区(dead volume)。
术语“死区”定义为突出于喷嘴孔9之外的并因而不处在直接的流动路径之内的空间。
附图简述
根据下文阐述的优选实施方案并参照这些附图，本发明的其他优点、特征、特性及方面将变得显而易见，其中：
图1：显示具有死区的吸嘴管；
图2：显示具有减少死区的吸嘴管；
图3及4：显示具有最佳减少死区的吸嘴管(在所有情形中皆为根据本发明的吸嘴)。
图5：显示如图1a中一样但具有参考数字的吸嘴管。
在所有情形中，标注“a”的图式显示侧视图中的纵剖面。
在所有情形中，标注“b”的图式显示平面图中的纵剖面。
在这些图式中，相同编号用于具有对应或相当特性及优点的相同或类似部件，即使未重复对应说明。
该吸嘴管是具有数个功能的组件：
根据图5的吸嘴管在功能上是由竖筒2、阀杆插座5、喷嘴孔9及吸嘴6构成。
该吸嘴管这样容纳该计量剂量喷雾剂，即，使该吸嘴管的竖筒2环绕计量剂量喷雾剂1，并且该吸嘴管的阀杆插座5密闭地环抱计量阀门3的阀杆4。
吸嘴管竖筒2具有通过限制该计量剂量喷雾剂移动的空间来安全地防止阀杆4相对于其他阀门组件3的倾斜(此倾斜将对阀门3有害)的功能。另外，该阀杆插座5形成拱台，其限制该阀杆4在该吸嘴管的杆插座内的浸入深度。
该阀杆插座具有通道8，其中，该实际喷嘴孔9相对于该通道的垂直轴线呈钝夹角地通向该通道。如用于悬浮液制剂及悬浊液，该喷嘴孔具有0.2-0.6mm的直径，优选介于0.5-0.6mm之间，并且，如用于溶液制剂，该喷嘴孔具有介于0.2-0.27mm之间的直径。
因此，在压力下液化的活性物质制剂可自阀杆7的垂直向下配置的开口偏转＞90°并且经由喷嘴孔9通向外部。喷雾云最终是在自喷嘴孔9至喷嘴开口10的过渡处产生。
通过常规的注塑方法来实质上更精确地定位工具部件(包括喷嘴针及该阀杆插座的核心相对于彼此的定位)，以达成本发明所描述吸嘴管的变化。
阀杆尺寸的实例：
    阀门/制造商     阀杆外径   阀杆开口处的内径
    Bespak，BK357     3.17±0.01mm   2.12±0.03mm
    Valois，DF31/50RCU     3.19±0.01mm   1.48±0.02mm
    3M，Neotechnic     2.76±0.01mm   1.68±0.04mm
在本发明的第二方面中，通道8是经由喷嘴孔9连接至漏斗形构造的喷嘴开口。
自说明书的叙述可明了，根据本发明的装置适合用于以单一剂量给药适当活性物质、或任何适当活性物质混合物或制剂。
医药上有效的活性物质、活性物质混合物或制剂(药物制剂)的实例包括所有可吸入化合物，例如欧洲专利第1003 478号中所揭示的可吸入性大分子。优选地，使用通过吸入服用而用于治疗呼吸疾病的活性物质、活性物质混合物或制剂。
下文所列出的化合物可以其单独或组合用于本发明装置中。在下文所提及的化合物中，W是药理活性物质且选自(例如)下列物质中：β模拟物(betamimetic)、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组织胺剂、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可经组合并且用于本发明装置中。W的组合可能是(例如)：
-W表示β模拟物与抗胆碱能药物、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示抗胆碱能药物与β模拟物、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示皮质类固醇与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示PDE4-抑制剂与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂的组合，
-W表示EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂的组合。
优选地，用作β模拟物的化合物是选自下列中的化合物：沙丁胺醇、阿福莫特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇(soterenol)、索芬特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、特鲁布特罗(tolubuterol)、净特罗(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248，
3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺
5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮
4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇
1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇
1[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇
5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮
1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙基酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸
8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇
2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯甲醛
N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺
8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮
8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮
5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮
[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲
4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚
3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺
3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺
4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚
N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式、或任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，β模拟物的酸加成盐优选选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
可提及的优选抗胆碱能剂的实例包括：噻托铵(Tiotropium)盐，优选为溴化物盐；氧托铵(Oxitropium)盐，优选为溴化物盐；氟托铵(Flutropium)盐，优选为溴化物盐；异丙托铵(Ipratropium)盐，优选为溴化物盐；格隆铵(Glycopyrronium)盐，优选为溴化物盐；曲司铵(Trospium)盐，优选为氯化物盐，即托特罗定(Tolterodin)。上文所提及的盐中，药理活性部分为阳离子，可能的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根，同时氯离子、溴离子物、碘离子、硫酸根、甲烷磺酸根或对甲苯磺酸根优选抗衡离子。就所有盐而言，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸盐尤其优选。
其他优选抗胆碱能药是选自式AC-1的盐之中，
Figure A20078001108900091
其中X-指示具有一个负电荷的阴离子，优选一选自下列中的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根，尤其优选为溴离子，这些盐可任选呈其外消旋异构体、对映异构体或水合物形式。尤其重要者是含有式AC-1-对映异构体的对映异构体的哪些医药组合
Figure A20078001108900092
其中X-可具有上文所述含义。其他优选抗胆碱能药是选自式AC-2的盐
Figure A20078001108900093
其中R指示甲基或乙基，且其中X-可具有上文所述含义。
在替代性的实施方案中，式AC-2化合物亦可以游离碱AC-2-碱的形式存在。
Figure A20078001108900101
AC-2-碱
其他特定化合物是：
2，2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物、
2，2-二苯基丙酸莨菪品酯甲溴化物、
2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯甲溴化物、
2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物、
3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、
3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、
4，4′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、
4，4′-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、
3，3′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、
3，3′-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、
9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-羟基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
二苯乙醇酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
2，2-二苯基丙酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
9-甲基-芴-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
9-羟基-芴-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、
4，4′-二氟二苯乙醇酸环丙基莨菪碱甲基酯甲溴化物、
9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、
9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、
9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物，
9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物。
在本发明的范围内上文所述化合物亦可作为盐使用，其中除甲溴化物以外，这些盐可使用甲基-X，其中X可具有上文中针对X-所给出的含义。
作为皮质类固醇，优选使用选自下列中的化合物：
倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特(Butixocort)、环索奈德、地夫可特(Deflazacort)、地塞米松、埃普瑞诺(Etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺(Loteprednol)、莫米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26及
6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)-氟甲基酯
6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯
其任选呈外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体，或作为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的形式。皮质类固醇包括可能存在的任何盐或者衍生物、水合物或者溶剂合物。优选盐及衍生物的实例为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
可使用的PDE4-抑制剂优选是选自下列物质之中的化合物：恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、艾瑞福(西洛司特)、托福司特(Tofimilast)、普马芬群、利瑞司特(Lirimilast)、阿罗茶碱、阿替若玛、D4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及
N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、
(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺
(R)-(+)-1-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮
顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮
顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]
(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯
(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或者任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，PDE4-抑制剂的酸加成盐优选为选自由下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
所使用的LTD4-拮抗剂优选是选自下列物质中的化合物：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及
1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)-硫基)-甲基-环丙烷-乙酸
1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸
[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]-乙酸
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或任选以其药理学可接受的酸加成盐的形式、溶剂化物或水合物形式。根据本发明的酸加成盐优选为选自各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。LTD4-拮抗剂的盐或者衍生物可任选地形成碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
可使用的EGFR-抑制剂优选地是选自下列物质中的化合物：西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二5甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉
4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式且任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，这些酸加成盐优选地选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
所使用的多巴胺激动剂优选地是选自下列物质中的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角卡里碱(α-Dihydroergocryptine)、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲及维赞(Viozane)，其任选呈外消旋形式，为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。根据本发明，这些酸加成盐优选为选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
可使用的H1-抗组织胺剂优选地是选自下列物质中的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、可多替芬(Ketotifen)、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右旋氯苯那敏(Cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷地定(Desloratidine)及美克洛嗪，其任选呈外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。根据本发明，这些酸加成盐优选为选自由下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
亦可使用如欧洲专利第1 003 478号中所揭示的可吸入大分子。
此外，所述的化合物可选自下列各物质的衍生物：麦角生物碱的衍生物、曲坦类(triptane)、CGRP-拮抗剂、磷酸二酯酶-V-抑制剂，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及/或水合物。
麦角生物碱衍生物的实例是二氢麦角胺及麦角胺。
为了吸入，适合的物质包括具有上文所述活性物质、以及其盐及酯及这些活性物质、盐及酯的组合的药物组合物、药物制剂及混合物。
该药物制剂可另外地含有标准市售悬浮液辅助剂、表面活性剂及/或稳定剂。

Claims (9)

1.一种用于提供药用活性物质、活性物质混合物及制剂的装置，该装置包括充填了药物制剂的容器及阀门，该药物制剂是包含存于经加压液化的1.1.1.2-四氟乙烷(HFC-134a)或1.1.1.2.3.3.3-七氟丙烷(HFC-227)或HFC-134a及HFC-227的混合物中的活性物质、活性物质混合物或制剂，该阀门是经配置以将药物制剂的单剂量递送出该装置，该装置的特征在于该装置的吸嘴管具有没有或几乎没有死区的通道(8)。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于该药物制剂另外含有悬浮液辅助剂、表面活性剂及/或稳定剂。
3.如权利要求1或2所述的装置，其特征在于该通道(8)经由喷嘴孔(9)连接至具有漏斗形构造的喷嘴开口(10)。
4.如权利要求1至3之一所述的装置，其特征在于该喷嘴孔(9)具有0.2-0.6mm的直径。
5.如权利要求1至4之一所述的装置，其是用于提供药物制剂，该药物制剂含有抗胆碱能药、β模拟物、类固醇、磷酸二酯酶-IV-抑制剂、LTD4-拮抗剂及EGFR-激酶抑制剂、抗过敏剂、麦角生物碱衍生物、曲坦类药物、CGRP-拮抗剂、磷酸二酯酶-V-抑制剂及这些活性物质的组合。
6.如权利要求1至5之一所述的装置，其特征在于该喷嘴开口是根据图3或4来构造的。
7.一种吸嘴管，其是由竖筒(2)、阀杆插座(5)、喷嘴孔(9)及吸嘴(6)所构成，该吸嘴管这样容纳计量剂量喷雾剂，即，使该吸嘴管的竖筒(2)环绕计量剂量喷雾剂(1)，该吸嘴管的阀杆插座(5)密封地环绕该计量阀门(3)的阀杆(4)，并且，其具有通道(8)，其中，该实际喷嘴孔(9)相对于该通道(8)的垂直轴线呈钝夹角地通向该通道(8)，因此，在压力下液化的医药组合物、混合物或制剂是自该阀杆(7)的垂直向下配置的开口偏转＞90°且经由该喷嘴孔(9)通向外部，藉此在自该喷嘴孔(9)至该喷嘴开口(10)的过渡处产生喷雾云，其特征在于该通道(8)没有或几乎没有死区。
8.如权利要求7所述的吸嘴管，其特征在于该通道(8)是经由喷嘴孔(9)连接至具有漏斗形构造的喷嘴开口(10)。
9.如权利要求7或8所述的吸嘴管，其特征在于该喷嘴孔(9)具有0.2-0.6mm的直径。
CNA200780011089XA 2006-03-27 2007-03-26 用以施用药物制剂的剂量喷雾器 Pending CN101410189A (zh)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102686261A (zh) * 2009-12-23 2012-09-19 Map药物公司 增强型的喷射器设计

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004011381A1 (de) 2004-03-05 2005-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Impaktionsdüse für treibgasbetriebene Dosieraerosole
DE102006014433A1 (de) 2006-03-27 2007-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen
EP2011534A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-07 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Metered dose inhaler actuator
CA2730419A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Map Pharmaceuticals, Inc. Containers for aerosol drug delivery
NZ600208A (en) * 2009-11-17 2014-06-27 Cipla Ltd Inhalation solutions

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE639762A (zh) * 1962-11-16
US3236457A (en) * 1963-08-21 1966-02-22 John R Kennedy Composite spray container assembly
US3367330A (en) * 1965-07-06 1968-02-06 Stanis A. Sierpin Aerosol type dispenser for fluids
US3383879A (en) * 1966-04-04 1968-05-21 Chill Master Corp Glass chiller
AT304349B (de) * 1970-06-19 1972-12-27 Ciba Geigy Ag Betätigungskopf für einen Aerosolzerstäuber
US3920158A (en) * 1973-11-27 1975-11-18 Philip Meshberg Dual Dispensing valve
US4217360A (en) * 1975-02-27 1980-08-12 Schering Aktiengesellschaft Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US3994421A (en) 1975-09-29 1976-11-30 American Cyanamid Company Unitary therapeutic aerosol dispenser
US4103684A (en) * 1976-12-30 1978-08-01 Aaron Ismach Hydraulically powered hypodermic injector with adapters for reducing and increasing fluid injection force
DE2849590C2 (de) * 1978-11-15 1981-11-19 Schwarzkopf, Hans, 2000 Hamburg In einem Behälter unter Druck stehendes Aerosolpräparat, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung der Aerosolpräparate unter Druck in einem Behälter (Aerosoldose)
CH652468A5 (de) * 1980-08-06 1985-11-15 Werding Winfried J Schubregler zur verwendung im innern eines unter gasdruck stehenden behaelters.
GB8311167D0 (en) * 1983-04-25 1983-06-02 Jenkins W N Directed spray
EP0261649B2 (en) * 1986-09-22 1995-04-26 Omron Tateisi Electronics Co. Nebulizer
US4801465A (en) * 1987-04-20 1989-01-31 Sponer Richard A Dispenser apparatus for a solid particulate material and a fluid
GB8917775D0 (en) * 1989-08-03 1989-09-20 Atomic Energy Authority Uk Aerosol inhaler
US5249747A (en) * 1990-07-12 1993-10-05 Par-Way Group Sprayable dispensing system for viscous vegetable oils and apparatus therefor
DE4102506C2 (de) * 1991-01-29 1999-11-25 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
US5524798A (en) * 1992-02-24 1996-06-11 Djs&T Limited Partnership Spray texturing nozzles having variable orifice
IL107120A (en) * 1992-09-29 1997-09-30 Boehringer Ingelheim Int Atomising nozzle and filter and spray generating device
US5899201A (en) * 1993-05-26 1999-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol actuator
US5358179A (en) * 1993-08-18 1994-10-25 The Procter & Gamble Company Atomization systems for high viscosity products
US5505192A (en) * 1993-11-12 1996-04-09 New-Med Corporation Dispenser monitoring system
US5634571A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Innavision Services, Inc. Apparatus for dispensing two sprayable substances in a user selectable ratio
US6357442B1 (en) * 1995-06-08 2002-03-19 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS)
GB9706121D0 (en) 1997-03-25 1997-05-14 Bespak Plc Inhalation device
US5904139A (en) * 1997-03-28 1999-05-18 Hauser; Stephen G. Breath coordinated inhaler
GB2324121A (en) 1997-04-07 1998-10-14 Bespak Plc Seal arrangements for pressurised dispensing containers
DE19733651A1 (de) 1997-08-04 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Wässrige Aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive Markomoleküle und Verfahren zur Erzeugung entsprechender Aerosole
US20060239930A1 (en) * 1997-08-04 2006-10-26 Herbert Lamche Process for nebulizing aqueous compositions containing highly concentrated insulin
GB9807232D0 (en) * 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
CA2329900A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 3M Innovative Properties Company Metered-dose valve for pharmaceutical aerosol
AU5970899A (en) * 1998-08-28 2000-03-21 Glaxo Group Limited Dispenser
GB2345010B (en) * 1998-12-17 2002-12-31 Electrosols Ltd A delivery device
FR2791956B1 (fr) * 1999-04-12 2001-06-01 Oreal Tete de distribution pour dispositif du type a valve ou a pompe
FR2796925B1 (fr) * 1999-07-29 2001-10-05 Valois Sa Distributeur a tete de distribution articulee
CO5270018A1 (es) * 1999-12-11 2003-04-30 Glaxo Group Ltd Distribuidor de medicamento
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP2004522514A (ja) * 2001-01-25 2004-07-29 クリニカル・デザインズ・リミテッド 薬剤の投与装置
EP1321159A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
GB0217198D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU2003276450A1 (en) * 2002-11-04 2004-06-07 Cambridge Consultants Limited Pressurised inhalers
CN1761455A (zh) 2003-03-20 2006-04-19 贝林格尔·英格海姆药物公司 采用氢－氟－烷作为推进剂的计量剂量吸入器制剂
GB0322284D0 (en) * 2003-09-23 2003-10-22 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
CA2540179A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Medi-Stream Pty Ltd Medication holder
GB0328502D0 (en) * 2003-12-10 2004-01-14 3M Innovative Properties Co Metered dose dispensers and assemblies therefor
DE102004011381A1 (de) * 2004-03-05 2005-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Impaktionsdüse für treibgasbetriebene Dosieraerosole
GB2417480B (en) * 2004-12-15 2006-08-02 Bespak Plc Improvements in or relating to valves
CA2590839A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Elastomer seals for use in medicinal aerosol devices
DE102006014433A1 (de) 2006-03-27 2007-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102686261A (zh) * 2009-12-23 2012-09-19 Map药物公司 增强型的喷射器设计
CN102686261B (zh) * 2009-12-23 2014-09-10 Map药物公司 增强型的喷射器设计

Also Published As

Publication number Publication date
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