CN101300041B - 计量药物的方法与装置 - Google Patents

Abstract

提出了一种用于计量药物(优选为液体)的方法与装置。为实现改善的计量精确度，一经分批制造的第一组件(诸如成形密封件)与一匹配组的第二组件(诸如传递管)组合，以便实现这些组件之间的最佳密封，该匹配组是根据该各别批次的至少一个决定性有效量值来选择，且以该第二组件的基本量值为特征。

Description

计量药物的方法与装置

本发明是关于一种以改善的计量精确度传递尤其呈雾剂形式的药物的方法，且是关于一种用于以改善的计量精确度施与尤其呈雾剂形式的药物的装置。 

根据本发明，术语“药物”亦尤其意谓药物制剂或药物混合物。优选地，药物呈液体形式，且可为悬浮液、溶液或该两者的混合物(所谓的悬浮溶液)。其亦可为粉末。本发明的以下描述主要是针对于呈液体形式的药物，且因此其通常仅称为液体。然而，其亦相应适用于根据本发明的其他药物及相当物质。 

构成本发明的出发点的EP 1 426 662 A1揭示一种用于将液体(尤其为医药液体)予以抽汲(且优选为传递)的装置。该已知装置具有导引管(此管具有一可在其中沿其全长纵向导引的活塞)以及用于在该导引管与该活塞之间提供密封的O型环密封垫。该O型环密封垫配置于导引管的凹槽中。为获得良好密封，O型环应填充该凹槽至超过90％。实务上，已发现个别组件的公差导致尤其对空气的密封不充分，且因此会导致计量精确度不够。然而，确切地讲，如在本发明中，当施与药物或其类似物时，精确计量是必需的。 

本发明的目标在于提供一种能实现传递及施与药物(尤其呈雾剂形式的药物)的改善计量精确度的方法与装置。 

上述目标是通过本发明的方法或本发明的装置来实现。有利实施例为其附属项(subclaim)的主题。 

根据本发明，在该方法中，使用第一组件及第二组件用于传递，该第一组件经分批生产，仅随机决定每一批次的第一组件的至少一个有效量值，且由此决定该各别批次的所有第一组件的至少一个决定性有效量值，同时将该第二组件分成数个组，每组的差别为这些第二组件的至少一个基本量值，同时根据至少一个决定性有效量值，选择一匹配(合适)组，同时将一批次的第一组件(优选为独一的方式)与与此批次匹配的组的第二组件组合或并入其中。通过选择第二组件的相应的匹配组，可能在经组合的组件之间 实现改善的密封，这些经组合的组件优选相对于彼此移动以传递药物。以此方式，获得改善的计量精确度。 

该方法尤其适于例如通过微工程技术生产或仅具有约10μm至约3mm的尺寸的极小组件。举例而言，这些第一组件经注射成形且形成优选为环形，尤其为O型环的成形密封件。 

尤其在诸如O型环的环形密封件的情况下，优选决定体积和/或压缩率以作为第一组件的有效量值。 

已发现决定例如体积及压缩率的平均值及标准差作为第一组件的有效量值已能满足需要。此使得努力相对小。 

第二组件优选包含用于容纳第一组件的凹形(尤其为一凸肩或凹槽)，且尤其形成一用于该装置的活塞的导引管。优选地，用于将这些第二组件划分成各组的基本量值为与该凹形相关的量值，诸如凹形的深度和/或宽度。已发现这些量值或尺寸已能满足划分过程的需要，以致仅需要相对小的努力。 

优选地，又将平均值及标准差(尤其为凹槽的深度和/或宽度)用作划分成各组的基本量值。 

第二组件优选为特地以不同基本量值制造，这些量值的差大于制造公差，以便能够生产不同组的第二组件且使其保持备用状态。以不同基本量值的制造优选根据需要或统计机率来进行。 

第二组件优选亦经分批生产，但尤其以不同基本量值分批生产，每一批次中仅随机决定第二组件的基本量值，且由此决定该各别批次中所有第二组件的基本量值。因此，可避免对第二组件进行个别量测，且以此方式可将耗费总体上保持较低。 

尤其优选地，该装置除包含这些第一组件及第二组件以外，包含至少一个其他组件(尤其数个其他组件)，诸如由第一组件密封的活塞，及用于将该组件轴向紧固于第二组件的支撑环。若随后将不同批次的第一组件及其他组件组合，则可通过选择匹配组的第二组件来得到所期望的目标值，第二组件因此至少在其基本量值上为“可变”的。对于此变化而言，量测凹形的深度(亦即导引管)和/或凹形的宽度(轴向长度)(亦即例如用于将作为第一组件的密封件紧固于凹形中的支撑环)尤其合适。 

为使得当该装置具有至少一个除第一组件及第二组件以外的其他组件 时匹配组得以选择，当选择相配组时，将其他组件或数个组件的一或多个其他有效量值(尤其为活塞的直径和/或支撑环的轴向有效长度)决定且列入考虑作为除决定性有效量值以外的一或多个其他有效量值。 

如已说明，选择匹配组以使得这些决定性有效量值连同可选的其他有效量值及基本量值在成品装置中至少平均起来得到特定所期望的值，尤其凹形对于成形密封件所期望的填充水平。尤其借助于电脑并考虑误差传播或统计方法来作出选择。 

在本发明中，术语“填充水平”尤其意谓经安装的密封件的体积与凹形体积之比。 

在本发明中，术语“成形密封件”意谓扁平密封件及O型环密封件及其他成形密封件(亦即具有不同截面形状的成形密封件)。优选地，成形密封件构造为连续环。 

所提出的方法已于上文概括地然而又参照其对于供抽汲或计量(且优选为喷出)液体或药物的装置的优选用途进行描述。所提出的方法一般适用于各种装置。优选用途是用于由微组件构成的装置，对这些组件进行个别定尺寸或量测将意味过多耗费或将完全不能。以下说明主要是针对于所提出的装置。 

根据本发明用于施与药物，特定用于抽汲或计量(且优选为喷出)液体的装置具有带有可在其中纵向移动的活塞的导引管，用于在该导引管与该活塞之间形成密封的成形密封件，及用于容纳该成形密封件的凹形，为了以该成形密封件填充该凹形至所期望的填充水平，特定批次的成形密封件的成形密封件与匹配特定组的导引管组合，该组是根据该批次的至少一个决定性有效量值选自若干组导引管。因此，由所期望的密封提供的特定所期望的填充水平及因此的改善计量精确度能以相对简单的方式来实现。 

当选择匹配组时，亦可考虑其他组件的公差或量值，尤其为其他组件批次的有效量值，诸如活塞的直径，用于轴向支撑该成形密封件或凹槽的边界的支撑环的有效轴向长度或类似物。 

参考图，从权利要求和优选实施例的以下描述，本发明的其他方面、特点、优点和特征将明显。单图显示了通过所提出的装置的细节的示意截面。 

所提出的用于将药物(优选为液体2)予以施与或传递(更特定用于抽汲 或计量)的装置1是经设计成尤其用于对于所计量的量而言极小的抽汲体积。在所示实施例中，每活塞冲程的抽汲体积为1μl至1ml，优选为1μl至500μl，更特定为5μl至100μl，最佳为5μl至30μl，且尤其为约15μl。 

为了能够确保尤其即使在长期未使用之后，在第一次致动时也精确输送及计量所期望的体积，重要之处是尤其在装置1未经使用时，使空气不能进入装置1中，否则即不再能以所期望的精确度进行计量。 

装置1具有导引管3(第二组件)、经导引可在其中纵向移动的活塞4(其他组件)，及在凹形6中的成形密封件5(第一组件)，及可选用于支撑成形密封件5的支撑环7(其他组件)。 

导引管3连同支撑环7可选形成环绕活塞4且尤其经设计为凹槽的凹形6，在此情况下，该凹槽为环形凹槽。在所示实施例中，支撑环7形成凹形6的轴向面或边界，以使得导引管3基本上形成凹形6的环形凸肩及径向外边界。 

若需要，凹形6亦可单独由导引管3构造。 

在所示实施例中，活塞4具有圆形截面，其直径为0.25mm至4mm，优选为0.5mm至3mm，更特定为0.75mm至2.25mm。 

活塞4优选由尤其为不锈钢的金属制成。其尤其经构造为中空管或毛细管。 

活塞4优选经拉制且因此在其直径方面具有相对小的公差。 

成形密封件5优选为连续环形以与凹形6一致。详言之，在未安装状态下，成形密封件5为截面至少大体上为环形的O型环。 

在所述实施例中，未安装的成形密封件5的截面或材料厚度为0.3mm至3mm，优选为0.5mm至2mm，特定为1mm至1.5mm。内径大体上对应于活塞的直径。 

成形密封件5优选是由硅树脂或一些尤其适用于医药或食品工业中的其他橡胶弹性材料组成。 

在安装状态下，亦即当装置1经装配时，成形密封件5至少大体上容纳于凹形6中。支撑环7轴向承载其上且将成形密封件5轴向固定于凹形6中。此外，成形密封件5以紧密配合的方式与穿过成形密封件5的活塞4相抵而径向承载。成形密封件5经挤压或变形至凹形6内。离开未安装状态，成形密封件5的截面大体上为矩形或具有至少一个邻接于活塞4上的 接触平面。 

“填充水平”对应于经安装的成形密封件5的体积与凹形6的体积的比。为了能获得装置1的良好密封及相应的精确计量，所期望的填充水平亦即“目标填充水平”平均为优选90％，更特定为至少95％，公差至多为5％，更特定为4％或更小。 

在所示实施例中，支撑环7优选经帽状固持元件8或其类似物附着于传递管3上。由相应轴向或端面接触表面可能实现支撑环7对成形密封件5所界定的位置及因此的凹形6对成形密封件5所界定的宽度B(轴向长度)。 

此外，凹形6的体积由传递管3中凹形6的深度T(亦即凹形6的径向范围)决定性地决定。 

活塞4为传递管3中的泵室9定界。活塞4优选具备尤其安装于活塞4面向泵室9的末端处的止回阀10。 

在所示实施例中，优选为中空的活塞4形成液体2的供给通道11。在合适轴向移动下，液体2可通过供给通道11经由入口或止回阀10输送(更特定为吸入)至泵室9中。 

在压缩面或传递侧，装置1可选具有一出口阀(未图示)及例如用于传递及可选使液体2雾化的喷嘴12。 

成形密封件5经分批(亦即逐组)生产。详言之，一个批次是由指定数量的尽可能均质的起始材料生产。 

成形密封件5优选尤其借助于具有多个腔穴的注射成形工具(未图示)，通过注射成形来生产。因此，在每一注射成形工艺中，生产多个成形密封件5。 

成形密封件5尤其在其诸如环直径、截面、体积、压缩率等的有效量值方面，批次之间可不相同。除与工具相关的尺寸(诸如环直径、厚度、体积)以外，由材料或工艺技术决定的诸如压缩率的变量可变化。 

根据所提出的方法，成形密封件5为第一组件。考虑工具相关尺寸及公差连同其他尺寸(若适用)的各种影响，且考虑分布函数，优选仅对一批次中所有成形密封件5的一些决定成形密封件5的有效量值(尤其仅为体积及压缩率)且由此决定尤其为平均值及标准差的决定性有效量值。 

根据提议，由优选仅一个基本量值(亦即在此实施例中，基于凹形6的深度T)将传递管3分类。出于所提出的方法的目的，传递管3构成第二组 件且因此基于其深度T划分成不同组。详言之，传递管3以不同深度T生产以提供传递管3的所需组。优选地，这些组彼此之间的厚度T差大于制造公差。 

提出特定批次的第一组件(亦即成形密封件5)与与该特定批次相配或匹配的组的仅一个第二组件(亦即传递管3)组合或置放在一起。根据此批次的至少一个决定性有效量值(亦即尤其根据此批次中成形密封件5的体积及压缩率的平均值及标准差)，选择与该特定批次匹配的组，以使得特定组的基本量值(亦即尤其为凹形6的深度T)产生所期望的目标值，在此状况下为所期望的填充水平或装置1中的特定密封。尤其在考虑错误传播及可用组，作出选择。 

在所示实施例中，装置1具有其他组件，亦即活塞4及支撑环7，这些其他组件的量值或尺寸为实现该各别装置1的所期望的值(亦即所期望的填充水平)的关键。因此，其他组件的有效量值，尤其为一批活塞4中活塞4的直径及凹形6的宽度B，更确切地讲为对其具有决定性的支撑环7及传递管3的量值，优选通过进行随机取样且由尤其为平均值及标准差的这些其他有效量值来决定。在上述传递管3的组的选择中，优选亦考虑这些其他有效量值，以便实现所期望的目标值(亦即所期望的填充水平)及因此的所期望的密封及计量精确度。 

所指定的诸如体积、压缩率、深度、宽度等的量值为仅以实例陈述的可能有效量值。视装置1的构造及设计而定，这些组件的制造及尤其为这些组件的公差，其他和/或不同量值可用作有效和/或基本量值。替代地或另外，其他量值可代替填充水平用作目标值。其他组件亦可代替传递管3作为“可变”组件(亦即经划分成组的具有不同基本量值的组件)与其他组件批次组合以实现成品装置1中的目标值或经改善的计量精确度。 

为传递液体2或药物，第一组件及第二组件(亦即尤其为传递管3及成形密封件5)相对于彼此移动，所提出的这些组件的组合导致这些组件之间最佳密封且因此导致传递或应用期间计量精确度改善。 

在所示实施例中，所提出的装置1尤其构造为雾化器或吸入器。如图中所示，当活塞4沿轴向来回交替移动时，液体2经活塞4通过馈入通道11吸入泵室9内，或在压力下送入其中且经由喷嘴12喷出，且经传递或施与，优选经雾化，亦即喷雾或雾剂A是由液体2形成。 

尤其优选地，如WO 91/14468 A1中大体上及WO 97/12687 A1中特定实施例中(图6a、6b)及WO 2005/080001 A1的图1及2中所示，装置1构造为雾化器或吸入器。最佳地，其为由Boehringer Ingelheim GmbH以商标名“Respimat”所售的雾化器或吸入器。 

然而，尤其如EP 1 426 662 A1中所述，装置1亦可例如用作计量泵，尤其用于精确供给药物或类似物。 

详言之，装置1为医学装置。液体2优选为如上文已说明的医药成分，或药物、治疗剂、诊断剂或其类似物。 

装置1亦可特定用于同时提供或传递大量活性物质或药物。在此状况下，液体2特定为悬浮溶液。悬浮溶液的原理是基于将大量活性物质彼此并列(alongside one another)调配于一种呈溶液及悬浮液形式的制剂中。关于此方面，参看EP 1 087 750 A1，该文献以补充内容的形式并入本文中。 

然而，装置1理论上亦可用于化妆品或其他用途。 

下文列出药物或液体2的优选成份和/或制剂。 

下文所提及的化合物可单独使用或与其他活性物质组合使用以用于根据本发明的装置中。这些化合物包括(尤其地)β模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、抗过敏性剂、PAF-拮抗剂及PI3-酶抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合，亦即： 

-β模拟剂与皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂； 

-抗胆碱能剂与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂； 

-皮质类固醇与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂； 

-PDE4-抑制剂与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂； 

-EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂。 

可提及的优选的β模拟剂的实例包括：沙丁胺醇、阿福莫特罗(arformoterole)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇(soterenot)、索芬特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、 特鲁布特罗(tolubuterol)、净特罗(zinterole)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248，以及 

3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺 

5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮 

4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮 

1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇 

1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇 

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇 

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇 

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇 

1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇 

5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮 

1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇 

6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮 

6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙基酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸 

8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 

1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇 

2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯甲醛 

N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺 

8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮 

8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮 

5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮 

[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲 

4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚 

3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺 

3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺 

4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚 

N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺， 

任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式、或任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。优选选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。 

可提及的优选抗胆碱能剂的实例包括：噻托铵(Tiotropium)盐，优选为溴化物盐；氧托铵(Oxitropium)盐，优选为溴化物盐；氟托铵(Flutropium)盐，优选为溴化物盐；异丙托铵(Ipratropium)盐，优选为溴化物盐；格隆铵(Glycopyrronium)盐，优选为溴化物盐；曲司铵(Trospium)盐，优选为氯化物盐，即托特罗定(Tolterodin)。上文所提及的盐中，药理活性部分为阳离子，可能的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根。此外， 

2，2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物、 

2，2-二苯基丙酸莨菪品酯甲溴化物、 

2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯甲溴化物、 

2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物、 

3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、 

3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、 

4，4′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、 

4，4′-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、 

3，3′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、 

3，3′-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲溴化物、 

9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、 

9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、 

9-羟基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、 

9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、 

9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、 

9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、 

二苯乙醇酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、 

2，2-二苯基丙酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、 

9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、 

9-甲基-芴-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、 

9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、 

9-羟基-芴-9-羧酸环丙基莨菪碱酯甲溴化物、 

4，4′-二氟二苯乙醇酸环丙基莨菪碱甲基酯甲溴化物、 

9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、 

9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、 

9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、 

9-甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物、 

9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、 

9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物， 

9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲溴化物。 

可提及的优选皮质类固醇的实例包括：倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特(Butixocorte)、环索奈德、地夫可特(Deflazacorte)、地塞米松、埃普瑞诺(Etiprednole)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺(Loteprednole)、莫米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26及 

6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)-氟甲基酯 

6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯 

6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯 

其任选呈外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体，或作为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的形式。优选盐及衍生物的实例为碱金属盐(亦即钠盐或钾盐)、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。 

可提及的优选PDE4-抑制剂的实例包括：恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、艾瑞福(西洛司特)、托福司特(Tofimilaste)、普马芬群、利瑞司特(Lirimilaste)、阿罗茶碱、阿替若玛、D4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、 D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及 

N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、 

(-)对-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺 

(R)-(+)-1-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮 

3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮 

顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸] 

2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮 

顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇] 

(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯 

(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯 

9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶 

9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶， 

任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或者任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。优选为选自由下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。 

可提及的优选LTD4-拮抗剂的实例包括：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及 

1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)-硫基)-甲基-环丙烷-乙酸 

1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸 

[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]-乙酸 

任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或任选以其药理学可接受的酸加成盐的形式、溶剂化物或水合物形式。优选为选自各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。任选优选的盐及衍生物的其他实例为碱金属盐(亦即钠盐或钾盐)、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。 

可提及的优选EGFR-抑制剂的实例包括：西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉 

4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉 

4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 

3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉 

4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉 

4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代 -2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基 氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉， 

任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式且任选以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。优选地选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯 磺酸盐。 

可提及的优选多巴胺拮抗剂的实例包括：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角卡里碱(α-Dihydroergocryptine)、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲及维赞(Viozane)，其任选呈外消旋形式，为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。优选为选自下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。 

可提及的优选抗过敏剂的实例包括：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、可多替芬(Ketotifene)、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右旋氯苯那敏(Cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷地定(Desloratidine)及美克洛嗪，其任选呈外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。优选为选自由下列各盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。 

此外，如EP 1 003 478 A1或CA 2297174 A1公开，可吸入大分子可用作药理活性物质。 

此外，所述的化合物可选自下列各物质的衍生物：麦角生物碱的衍生物、特利坦(triptane)、CGRP-拮抗剂、磷酸二酯酶-V-抑制剂，其任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选其药理学上可接受的酸加成盐及水合物。 

如生物碱的衍生物：二氢麦角胺、麦角胺。 

Claims (32)

1.一种以改善的计量精确度来施与药物的装置的制造方法，

其中，提供彼此密封式啮合或彼此相抵而置的至少一成形密封件及至少一导引管，

其中该成形密封件是分批生产，

其中仅通过随机取样来决定每一批次中这些成形密封件的至少一个有效量值，

其中自该至少一个有效量值决定各批次的所有这些成形密封件的至少一个决定性有效量值，

其中将该导引管划分成数个组，各组的差别为这些导引管的至少一个基本量值，

其中根据该至少一个决定性有效量值，选择与各决定性有效量值匹配且因此与各批次匹配的组，

其中为了改善该计量精确度，将一批次的成形密封件与此批次匹配的组的导引管组合，以便在该成形密封件和该导引管之间实现最佳密封，且为了进行该施与药物过程，使该成形密封件和该导引管相对于彼此移动。

2.如权利要求1所述的方法，其特征为这些成形密封件经注射成形。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征为这些成形密封件为环状。

4.如权利要求3所述的方法，其特征为这些成形密封件为O型环。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征为这些成形密封件的体积和/或压缩率是经决定作为有效量值。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征为该成形密封件的体积和/或压缩率的平均值及标准差是经侦测或决定作为有效量值。

7.如权利要求1或2的方法，其特征为这些导引管各自具有用于容纳该成形密封件的凹形(6)且用于引导活塞(4)。

8.如权利要求7所述的方法，其特征为该凹形的工具相关尺寸是用作划分成这些组的基本量值。

9.如权利要求8所述的方法，其特征为该凹形的工具相关尺寸为该凹形的深度和/或宽度。

10.如权利要求7所述的方法，其特征为该凹形的深度和/或宽度的平均值及标准差是用作划分成这些组的基本量值。

11.如权利要求1或2所述的方法，其特征为以不同基本量值生产这些导引管，且其中不同组的这些基本量值之间的差大于制造公差。

12.如权利要求1或2所述的方法，其特征为这些导引管是分批生产，每一批次中这些导引管的该基本量值仅通过随机取样来决定，且由此决定各批次的所有这些导引管的该基本量值用于划分成这些组。

13.如权利要求1或2所述的方法，其特征为装置(1)除包含这些成形密封件及导引管以外，包含至少一个其他组件，其为由该成形密封件密封的活塞(4)，和/或用于将该成形密封件轴向紧固至该导引管的支撑环(7)。

14.如权利要求13所述的方法，其特征为该活塞(4)是分批生产，且仅通过对每一批次进行随机取样来决定至少一个有效量值。

15.如权利要求13所述的方法，其特征为当选择该匹配组时，该其他组件或数个其他组件的至少一个其他有效量值，经决定及列入考虑作为除决定性有效量值以外的其他有效量值。

16.如权利要求14所述的方法，其特征为该匹配组经选择以使得该决定性有效量值连同可选其他组件的至少一个其他有效量值且连同所述基本量值能产生一目标值。

17.如权利要求16所述的方法，其特征为所述装置包括用于容纳所述成形密封件之一的凹形，该目标值为所述凹形经所述成形密封件之一填充的所期望的填充水平。

18.一种以改善的计量精确度施与药物的装置(1)，该装置(1)具有导引管(3)、经导引可在其中纵向移动的活塞(4)、用于在该导引管(3)与活塞(4)之间密封的成形密封件(5)及用于容纳该成形密封件(5)的凹形(6)，

其特征为，

特定批次的成形密封件(5)的该成形密封件(5)是与匹配组导引管(3)的导引管(3)组合，其中该组是根据该批次的至少一个决定性有效量值选自若干组导引管(3)，以便以该成形密封件(5)填充该凹形(6)至所期望的填充水平，且由此实现该成形密封件(5)与该导引管(3)之间的最佳密封以改善计量精确度，该装置(1)具有用于将该成形密封件(5)轴向紧固于该凹形(6)中和/或用于为该凹形(6)定界的支撑环(7)。

19.如权利要求18所述的装置，其特征为该凹形(6)是构造为凹槽或凸肩和/或为环形构造。

20.如权利要求18或19所述的装置，其特征为该凹形(6)是由该导引管(3)所形成或界定。

21.如权利要求18或19所述的装置，其特征为该成形密封件(5)具有环形构造。

22.如权利要求21所述的装置，其特征为该成形密封件(5)呈O型环形式。

23.如权利要求18或19所述的装置，其特征为该成形密封件(5)被压入该凹形(6)中和/或由该凹形(6)及该活塞(4)弹性变形。

24.如权利要求18或19所述的装置，其特征为该活塞(4)的直径为0.25mm至4mm。

25.如权利要求24所述的装置，其特征为该活塞(4)的直径为0.5mm至3mm。

26.如权利要求25所述的装置，其特征为该活塞(4)的直径为0.75mm至2.25mm。

27.如权利要求18或19所述的装置，其特征为该装置(1)每活塞冲程的抽汲体积为1μl至1ml。

28.如权利要求27所述的装置，其特征为该装置(1)每活塞冲程的抽汲体积为1μl至500μl。

29.如权利要求28所述的装置，其特征为该装置(1)每活塞冲程的抽汲体积为5μl至100μl。

30.如权利要求29所述的装置，其特征为该装置(1)每活塞冲程的抽汲体积为5μl至30μl。

31.如权利要求18或19所述的装置，其特征为该所期望的填充水平平均为至少90％，其中公差不超过5％。

32.如权利要求18或19所述的装置，其特征为该装置(1)是构造为雾化器、吸入器、注射器、压力产生器或计量泵和/或用于药物雾剂治疗。

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