CN102065941A

CN102065941A - 吸入器

Info

Publication number: CN102065941A
Application number: CN2009801233364A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·斯帕莱克; 赫伯特·瓦克特尔; 德博拉·比克曼
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-19
Publication date: 2011-05-18
Also published as: WO2009153049A8; JP5719291B2; JP2011524228A; CO6280506A2; CA2728044C; EP2326374B1; AR072215A1; EP2326374A1; EA201100026A1; ES2787252T3; MX2010013429A; EP2135632A1; UY31915A; SG193869A1; AU2009259631A1; DK2326374T3; PE20110034A1; IL209233A; UA103028C2; KR20110028513A

Abstract

提出了一种吸入器(1)，其用于药物制剂的无推进剂式喷雾化。该吸入器以低速产生气雾剂。该吸入器与附加装置(23)组合，其用于产生的气雾剂的中间储存，使得吸入更加容易，尤其对于儿童而言。

Description

吸入器

技术领域

本发明涉及一种根据权利要求1的前序部分的吸入器，及具有用于已雾化药物制剂的中间储存的腔室的附加装置的用途。

本发明特别涉及所谓的软雾式吸入器(soft mist inhaler，SMI)，即仅生成相对缓慢地扩散喷雾(气雾剂)的吸入器类型。用于本发明的目的的此类型吸入器特别为其中气雾剂以小于2m/s、优选小于1.5m/s且最优选小于1m/s的速度喷出的吸入器(在各情况下均在距离配药喷嘴10厘米处测得)。

背景技术

本发明的出发点为主要在WO 91/14468A1中，尤其在WO 97/12687A1(图6a、6b)中所述的吸入器。己知的吸入器包括制剂作为用于待雾化的药物制剂的储存器的可插入刚性容器，其具有包含该药物制剂的内袋；及压力产生方式，其具有用于输送及雾化该药物制剂的驱动弹簧。雾化在不采用推进剂气体的情况执行，即通过驱动弹簧的弹力执行。此吸入器在本发明意义上为SMI。

吸入器及SMI的问题大体上是药物制剂的雾化的触发与吸入必须协调一致。这对于个别使用者而言可能会有困难。特别的，已发现此协调对于儿童而言尤其困难。研究已显示由不熟练的使用者(或例如儿童)生成气雾剂时，经常无法最佳吸入。

WO 2004/091704A1公开了附加装置，其用于腔室中己雾化药物制剂的中间储存。该附加装置用于所谓的定量吸入器(MDI)中。该MDI包括加压容器，该加压容器含有待雾化的药物制剂及推进剂气体。在启动时，药物制剂通过推进剂气体以相当高压、相应高速及高质量流喷出。因此，喷出极为短暂，特别的，持续少于0.4s，通常约0.15s至0.36s。由于吸入的吸气过程通常持续相当久，因此短时喷出是不利于吸入的。MDI通常以大于2m/s甚至经常超过8m/s的相当高的速度输送气雾剂，这还不利于将气雾剂吸入肺中，因为在高速的直接吸入期间，气雾剂中的颗粒(液滴)大部分沉积在使用者的咽喉壁上。

已知的附加装置提供用于MDI并用以减慢气雾剂，特别是通过加长流径。鉴于此原因，此类型的附加装置还已知为间隔件。此外，该附加装置用于已生成的气雾剂的中间储存，使得使用者有充裕的时间吸入该气雾剂。

发明内容

本发明的目的为提供吸入器，最优选SMI，及具有用于已雾化药物制剂的中间储存的腔室的附加装置的用途，由此可简化甚至以低速输送的气雾剂的吸入，和/或防止或至少最小化吸入器的吸进及操作的协调过程中发生的问题。

上述目的通过根据权利要求1的吸入器或根据权利要求12的吸入器的用途予以实现。有利的实施方式为从属权利要求的主题。

本发明基于组合携带式喷雾器或SMI与附加装置的构思，该携带式喷雾器为用于药物制剂的无推进剂式喷雾化喷雾器，该附加装置具有用于生成的气雾剂的中间储存的腔室，该腔室配置在该吸入器的输送喷嘴的下游。

已发现由于该附加装置，即使在产生将在相对较长时间内、优选大于1s，和/或以相对低速、优选为小于2m/s、最优选为小于1.5m/s(在距离输送喷嘴10厘米处所测)被吸入的气雾剂的吸入器中，可预料不到地实现改良的活性物质的吸入，尤其对于儿童或其它在协调中有困难的人们而言。协调吸入器的启动、即气雾剂的产生与吸气因此变得显著更简单。气雾剂由该吸入器产生，并喷进该附加装置的腔室中。然后使用者可通过尽可能深地吸气而吸入该气雾剂，无需任何被迫的协调或同步。

提出的解决方案允许活性物质更好的确定吸入，且活性物质的含量，归根结底，平均更高和/或波动更少，所述活性物质被沉积于肺中。此允许改良儿童的治疗，和/或扩展其它药物制剂的适应或用途。因此，归根结底，其促进无推进剂式吸入器或SMI的更广泛使用。

优选地，该附加装置具有阀，以便防止使用者呼出到该吸入器或腔室内，即防止空气自该附加装置的输送侧流回腔室中。

附图说明

本发明另外的优点、特征、属性及方面根据将可见于权利要求及下文对根据附图的优选实施方式的描述，其中：

图1为吸入器在松弛状态下的示意性剖面；

图2为吸入器在压紧状态下相对于图1旋转90°的示意性剖面；

图3为对应于图1的连接有附加装置的吸入器的示意性剖面；

图4为喷雾器及具有不同附件的附加装置的示意性分解图；及

图5为测试结果的示意图。

具体实施方式

在图中，相同的参考数字用于实现了对应或可比较的属性及优点的相同或类似的部分，即使未重复有关的描述。

图1及图2以示意图显示在松弛状态(untensioned state)下(图1)及压紧状态(tensioned state)下(图2)，用于药物制剂2的无推进剂式喷雾化(propellant free nebulisation)的携带式吸入器1。图1及图2显示具有保存该药物制剂2的容器3的吸入器1。

在优选为液体的该药物制剂2的喷雾化期间，形成可被使用者或者患者(未显示)吸进或吸入的可呼吸的气雾剂14(图1)。通常地，每天至少进行一次吸入，但特殊的每天几次，优选以指定的时间间隔，更特别的取决于患者罹患的疾病而定。

该吸入器1包括保存该药物制剂2的优选可插入和可选的更换的容器3。该容器3因此形成用于待雾化药物制剂2的贮器。优选地，该容器3含有足够量的药物制剂2或活性物质，用于该药物制剂2的几次剂量，即允许多次喷雾化或使用。在WO 96/06011A1中公开的典型的容器3保持大约2ml至10ml的量。关于该容器3的优选结构，另外参考WO 00/49988A2。

该容器3优选为基本圆筒形或药筒形(cartridge)，且在该吸入器1开启后，可自下插入该吸入器1中，并可选可更换的。其优选具有刚性结构，该药物制剂2特别包含在该容器3的折叠式袋4中。

该吸入器1还包括输送装置，尤其是压力生成器5，用于输送及喷雾化该药物制剂2，特别在各情况下以预定且可选的可调整的剂量。

该吸入器1或压力生成器5特别包括用于容器3及相关的驱动弹簧7的保持器6，该驱动弹簧7仅部分显示，其优选具有可手动操作以释放其的相关锁闭元件8；输送元件，优选以毛细管形式的输送管9，其具有可选的的阀，特别是止回阀10；压力腔室11和/或输送喷嘴12，尤其在接口件13的区域中。

该容器3通过该保持器6固定在该吸入器1中，尤其通过夹紧或锁闭方式，使得该输送管9突出进入该容器3中。该保持器6可经构造使得该容器3可更换。

在图中，当驱动弹簧7轴向压紧时，具有该容器3的该保持器6及该输送管9向下运动，且该药物制剂2-或更准确地为下次剂量-经过该止回阀10自该容器3中被吸出，进入该压力生成器5的该压力腔室11中。

在启动该锁闭元件8后，随后的张力释放期间，该压力腔室11中的该药物制剂2通过释放该驱动弹簧7上的张力，将该输送管9向上移动，并关闭该止回阀10而处于压力下，使得此输送管9现在作为加压杆。如图1及图3所示，此压力经过该输送喷嘴12排出该药物制剂2，其中该药物制剂2经喷雾化成为优选地可呼吸的气雾剂14。

使用者或患者(未显示)可吸入该气雾剂14，同时优选空气供给可经过至少一个空气供给开口15进入接口件13。

在喷雾过程中，该容器3通过该驱动弹簧7返回其原始位置。因此，该容器3在压紧过程中及在喷雾过程期间进行上升运动。

该吸入器1特别包括第一壳体部分(上面部分)16及一个相对于此可旋转的内部部分17(图2)，该内部部分17具有上部17a及下部17b(图1)，而尤其是手动可操作或可旋转的第二壳体部分(下面部分)18，其优选地通过安全闭合或保持元件19可释放地连接，特别地推在该内部部分17上。特别的，该安全闭合或保持元件19经构造使得防止该吸入器1的意外开启或该第二壳体部分18的移除。特别的，为了释放该第二壳体部分18，该保持元件19必须抗拒弹簧力被压入。为了插入和/或更换该容器3，该第二壳体部分18可与该吸入器1分离。该第二壳体部分18优选地形成帽形的下部壳体部分和/或在该容器3的下面自由端部分周围或上方接合。

该第二壳体部分18可相对于该第一壳体部分16旋转，由此还旋转该内部部分17。如此，该驱动弹簧7通过作用在该保持器6上的齿轮(未详细显示)在轴向上压紧。在压紧期间，该容器3向下在轴向上移动，或该容器3的末端部分(进一步)移动至该第二壳体部分18中或移向其端面，直到该容器3采取图2中所显示的末端位置。在此状态下，该驱动弹簧7或吸入器1是夹紧且锁闭的。

该吸入器1优选地具有用于强制地使该容器3通气的装置。

当发生第一次压紧时，该容器3优选在其底部穿透或开启。特别的，配置于该壳体部分18中的轴向作用弹簧20达到邻接于容器底部21，且当第一次接触时，穿刺元件22穿透该容器3或特别的在底部提供的气密密封，以用于通气目的。

因此，在此情况下通过该穿刺元件22形成用于强制通气的装置，其由该弹簧20保持或形成。然而，其它的设计方案也可行。

应注意，在达到通气目的的穿透期间，只有该容器3的外壳开启。含有该药物制剂2的袋4保持无恙。当该药物制剂2经过该输送管9自该袋4中移除时，该柔性袋4萎缩。为了使压力平衡，周围的空气可经过通气或穿透开口流进该容器3中。

为了使用该吸入器1，首先必须插入该容器3。这优选通过移除或拉出该第二壳体部分18而完成。然后该容器3被轴向地插入或推入该内部部分17中。同时，该容器3在头部开启或连接。这是通过输送元件，即该输送管9而完成，该输送管9穿透优选地设置在该容器3的头部的密封，且然后经过该容器3的头部的隔膜而插入至该袋4的内部。因此，产生该容器3，更准确地说为该容器3中的该袋4经过该输送管9与该压力生成器5或该压力腔室11的流体连接。

然后，该第二壳体部分18再次被推动。现在该吸入器1可首次压紧。在此阶段，如上所述，该容器3然后在其底部通过该穿刺元件22穿透，即强制通气。

在首次使用前，且在该容器3已被插入且流体连接后，该吸入器1优选被压紧及启动数次。该所谓的引动(priming)将存在于该输送管9及该压力生成器5中的该药物制剂2中的任何空气排出至该输送喷嘴12。然后该吸入器1准备好用于吸入。

每次喷射或喷雾化过程输送的药物制剂2的量优选为大约10μl至50μl，更特别的为大约10μl至20μl，最优选大约15μl。

为了实现高的弹簧压力，该驱动弹簧7优选地安装为偏置状态。在提出的该吸入器1中，在喷雾过程期间，该药物制剂2的加压及输送，即优选地仅通过弹簧力，且更特别的仅通过该驱动弹簧7而发生。

该吸入器1优选地经构造使得该压力生成器5或该压力腔室11中该药物制剂2的压力在输送期间达到5MPa至60MPa，特别为大约10MPa至50MPa。特别优选，在该药物制剂2的输送或喷雾化期间，在该输送喷嘴12或其喷嘴开口的压力达到大约5MPa至60MPa，更特别的为大约10MPa至30MPa。然后该药物制剂2被转换成为该气雾剂14，该气雾剂14的液滴具有高达20μm，优选大约3μm至10μm的空气动力学直径。喷雾化动作或喷雾化效果通过优选地拦截由该输送喷嘴12输送的喷流而完成或得到进一步帮助。

该吸入器1优选经构造使得该气雾剂14以低速被输送，特别是以低于2m/s，最优选大约1.6m/s或更小的速度(每情况下均在距离该输送喷嘴1210厘米处测得)输送。因此，该吸入器1优选形成SMI的形式。该低输送速度可通过拦截该药物制剂2的喷流获得或得到帮助，该药物制剂2通过该输送喷嘴12和/或弹簧力的适当选择而输送。

特别优选，该吸入器1的结构使得该气雾剂的产生持续至少0.7s，更优选至少1s，且特别为至少1.5s。因此，喷雾化一次剂量或启动该吸入器1的时间为至少0.7s，更优选至少1s，更特别为超过1.5s。

如图3中的示意性截面图所示，该吸入器1具有附加装置23，该附加装置23具有用于由该吸入器1产生的气雾剂14的中间储存的腔室24。

该腔室24经配置或适配以配置在该输送喷嘴12的下游。该腔室24用以接收及暂时存储由该吸入器1产生的该气雾剂14。

优选地，该附加装置23或其腔室24在结构上为至少基本的圆筒形，伸长形或圆锥形。

优选地，该腔室24具有大于该吸入器1的该接口件13的横截面和/或该腔室24至少部分地向该附加装置23的输送端或自由端加宽。这确保该气雾剂14在最小可能的区域上撞击该腔室24的壁。如此可最小化该腔室的壁上的该雾化药物制剂2的沉积或沉淀。

该腔室24优选地具有大于0.1升，特别为大于0.2升，最优选大约0.2升至0.6升的容积。特别的，该附加装置23或该腔室24的大小适配于该吸入器1，使得在该吸入器1的启动产生的该气雾剂14可至少基本全部被该腔室24接收，而该气雾剂14或该雾化的药物制剂2基本不沉积或沉淀在该腔室的内壁上。

在所显示的该实施方式中的该附加装置23优选地包括壳体25，其特别的在结构上为伸长形和/或圆筒形。

该附加装置23或其壳体25在结构上优选为至少基本刚性。然而，为了最小化特别是当不使用和/或用于运输目的时占用的空间，该附加装置23、该腔室24或该壳体25的结构在理论上还为柔性的、可膨胀的和/或可伸缩的。

该附加装置23或该壳体25优选地具有连接构件26，该连接构件26用于连接至该吸入器1，尤其连接至该吸入器1的接口件13。

优选地，该附加装置23或该连接构件26可装配于该接口件13上，特别是通过夹紧作用，和/或可自该吸入器1或接口件13再次释放。然而，视需要而定，该附加装置23可以固定或不可移除的方式连接或可连接至该吸入器1。

在所显示的实施方式中，该接口件13优选地具有至少一个空气供给开口15。特别优选地，如图3中所示，当该附加装置23已经连接，特别的在装配上时，至少一个空气供给开口15保持开启。例如，这可因该接口件13的对应的圆锥形设计及该连接构件26的互补式设计，由终止件(未显示)和/或其它设计特征而完成。

优选地，该附加装置23不相对于该吸入器1可旋转。在该实施方式中，这通过将该吸入器1的该接口件13设计成为具有非圆形但优选椭圆形外部轮廓来实现，因此该连接构件26与该接口件13匹配。然而，其它设计方案也可行。

该附加装置23或壳体25优选地包括输送构件27，该输送构件27用于输送该气雾剂14。该输送构件27优选地配置在该腔室24或该壳体25的末端，该末端与该连接构件26相对。

特别优选地，该连接构件26与该输送构件27与该壳体25一体化形成。然而，其它设计方案也可行。

优选地，该腔室24或该壳体25在结构上至少部分或完全透明。特别的，这有助于清洗。

该附加装置23优选地在输送端具有阀28，该阀28用以阻止空气流回至该腔室24内。如此，可在使用者呼气时阻止气体流动至该腔室24中，这将迫使该气雾剂14经过例如连接的接口件13及空气供给开口15而排出。

该阀28优选为止回阀。

特别优选地，该阀28并入该连接构件27中。特别优选地，该阀28可与该附加装置23或该壳体25分离，例如用于清洗目的。

作为阀28的替换或附加，提出的该吸入器1还可在该接口件13和/或空气供给口或多个空气供给开口15的区域中具有阀装置(未显示)，用以阻止气体经过该接口件13流回该腔室24之外，或经过该空气供给开口15流出。

替换地或附加地，该附加装置23还可具有额外的阀装置(未显示)，例如在该连接构件26与该接口件13之间，用以允许气体流入该腔室24中但阻止其流出。在此情况下，空气供给开口15可被完全省掉和/或由该附加装置24覆盖或闭合。

如图3中示意性地显示，替换地或附加地，该附加装置23优选地包括至少一个阀32，用于吹出呼出的气体。特别的，图3显示在开启状态下的两个阀32。阀门背离相关的出口而升高。该至少一个阀32优选在该输送端且特别配置于该输送构件27上。然而，其它设计方案也可行。

当使用者(未显示)吸入时，该阀28开启，如图3中以虚线所示。阀32关闭。该气雾剂14自该腔室24中吸出并经过该输送构件27散发。当使用者呼气时，该阀28闭合或被关闭。阀32开启并允许呼出的气体吹出而不允许此气体流入该腔室24或影响该气雾剂14。

如图4中通过示例所显示，该附加装置23或其输送构件27可安装在该输送端，优选地具有附加接口件29、管子30和/或面罩31。特别的，不同的尾端件，譬如该附加接口件29、该管子30和/或该面罩31可选择性地连接在该附加装置23或其输送构件27上，最优选通过装配。

测试已显示，该附加装置23与该吸入器1的所提出的用途，即由该吸入器1产生的该气雾剂14在足够大的腔室24中的所提出的中间储存，可在吸入时显著促进更高比例的活性物质吸进肺部，即便在存在协调问题的情况下。

所附的图5示出了将作为整体提供用于肺部的活性物质的比例(DeT)及沉积在咽喉内的活性物质的比例(Throat)作为不同吸入器的总剂量的函数。

纵轴显示实际输送的各自剂量的百分比，而DeT显示吸入时可用于肺部的比例，且Throat表明沉积在咽喉的比例。活性物质的沉积是基于利用Finlay咽喉模型的声明含量而决定。总共0.5升的吸入量作为基准。

测试以不同设备或设备的组合且以不同流速进行，如在横轴上绘出。RMT表明不含该附加装置23的该吸入器1的结果。RMT+AC表明当该吸入器1与该附加装置23结合时的结果。pMDI+AC表明当常规的MDI与该附加装置23结合时的结果。数字5、10、20及30各以1/min表示流速。

图5显示该附加装置23的使用导致在咽喉沉积中的降低。这有利于对于儿科的应用，因为沉积在咽喉中的活性物质通常不对治疗起作用，但相反常造成产生(系统性的)副作用。该附加装置23的使用良好，因为当使用该附加装置23时，在高于201/min的流速仅检测到该咽喉中的轻微沉积。在各种流速下，使用该吸入器1(SMI)与该附加装置23的所提出的结合在咽喉中的沉积低于仅使用该吸入器1(SMI)时的沉积。DeT可与可能的疗效有关。该吸入器1(SMI)与该附加装置23的所提出的结合始终具有比具有该附加装置的常规的MDI更高的DeT。与没有该附加装置23的所提出的该吸入器1相比，因使用该附加装置23的DeT的损失为可检测，但必须评估为其本质上低于常规的MDI的DeT。因此，采用所提出的解决方案，可呈现到达肺部的活性物质的更高功效或更高比例。

为了使得本申请的公开内容完整及关于该吸入器1的优选实施方式，由此通过预防的方式，参考WO 91/14468A1及WO97/12687A1两者的全部公开内容。

与独立式的装置或类似装置相反，所提出的该吸入器1优选地设计成携带式且特别为移动掌上型装置。

由于该吸入器1的圆筒形状及小于9厘米至15厘米长及2厘米至4厘米宽的掌上型尺寸，该吸入器1可由患者随时携带。喷雾器通过经过小喷嘴施加高压而喷射定量的药物制剂2，以便形成可吸入的气雾剂14。

特别的，该提出的吸入器1完全机械地操作。然而，该吸入器1理论上可由任何其它方式操作。特别的，“输送装置”或“压力生成器”的表述必须理解成极普通的术语。例如，输送及喷雾化所需的压力还可由推进气体、泵或任何其它适当的方式产生。

特别的，所提出的吸入器1经设计用于该药物制剂2的短暂喷雾，例如一至二次呼吸。然而，该吸入器1还可经设计或用于更久或连续的喷雾。

下文列出该药物制剂2的一些成分、化合物和/或制剂。

下列的化合物可单独或组合地用于根据本发明的装置中。在下述的化合物中，W是药理学活性物质，且(例如)选自β模拟剂(betamimetics)、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺激动剂、H1抗组织胺剂、PAF拮抗剂及PI3激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可经组合并用于根据本发明的装置中。W的组合可能是，例如：

-W表示β模拟剂，与抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合；

-W表示抗胆碱能剂，与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合；

-W表示皮质类固醇，与PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合；

-W表示PDE4抑制剂，与EGFR抑制剂或LTD4拮抗抗剂组合；

-W表示EGFR抑制剂，与LTD4拮抗剂组合。

用作β模拟剂的化合物优选以下化合物：沙丁胺醇、阿福特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克伦特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇、噻风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、妥布特洛(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯甲基-磺酰胺

-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮

-1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇

-1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并

嗪-8-基]-2-3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并

嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并

嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并

嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1.2.4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇

-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并

嗪-3-(4H)-酮

-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]

嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]

嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]

嗪-3-酮

-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]

嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]

嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]

嗪-3-酮

-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]

嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸

-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]

嗪-3-酮

-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇

-2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯甲醛

-N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺

-8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮

-8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮

-5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

-[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲

-4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟甲基-苯酚

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯甲基磺酰胺

-3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-庚氧基}-丙基)-苯甲基磺酰胺

-4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟甲基-苯酚

-N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺

可选的以其消旋体、对映体、非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

使用的抗胆碱药物优选选自噻托铵(tiotropium)盐(优选溴化物盐)、氧托铵(oxitropium)盐(优选溴化物盐)、氟托铵(flutropium)盐(优选溴化物盐)、异丙托铵(ipratropium)盐(优选溴化物盐)、格隆铵(glycopyrronium)盐(优选溴化物盐)、曲司铵(trospium)盐(优选氯化物盐)、托特罗定。在以上盐类中，阳离子为药理学活性组分。对于阴离子，以上盐类可优选包含氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐或对甲苯磺酸盐，其中氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐优选作为反离子。在所有盐类中，氯化物、溴化物、碘化物及甲基磺酸盐为尤其优选。

其它优选抗胆碱药物选自式AC-1的盐类。

其中X^-表示带有一个负电荷的阴离子，阴离子优选选自氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选带有单个负电荷的阴离子，尤其优选以下阴离子，选自氟化物、氯化物、溴化物、甲基磺酸盐及对甲苯磺酸盐，尤其优选溴化物，其可选的为消旋体、对映体或其水合物的形式。特别重要的是包含式AC-1-en的对映体的那些药物组合物。

其中X^-可具有以上意义。其它优选抗胆碱药物选自式AC-2的盐类。

其中R表示甲基或乙基及其中X^-可具有上述意义。在另外的实施方式中，式AC-2的化合物还可以游离碱AC-2-碱的形式存在。

其它指定化合物为：

-2，2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物；

-2，2-二苯基丙酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-2-氟-2，2-二苯基乙酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物；

-3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物；

-3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-4，4′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物；

-4，4′-二氟二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-3，3′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物；

-3，3′-二氛二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-芴-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-氟-芴-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-芴-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-2，2-二苯基丙酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-甲基4，4′-二氟二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物；

-9-乙基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-二氟甲基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯甲溴化物；

-9-羟基甲基-氧杂蒽-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物。

以上化合物在本发明范围内还可作为盐类使用，其中使用甲基-X盐代替甲溴化物，其中X可具有以上对于X^-所给定的意义。

对于皮质类固醇，优选使用选自如下的化合物：倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、etiprednol、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26及

-(S)-氟甲基6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸酯

-(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸酯，

-氰基甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸酯

可选的以其消旋体、对映体或非对映体的形式及可选的以其盐及衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。参考任何类固醇包括参考其任何可能存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能的盐及衍生物的实例为：碱金属盐诸如(例如)钠或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的PDE4-抑制剂优选选自如下化合物：恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、西洛司特(ariflo(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普马芬群、利米司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑仑(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及

-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺

-(-)p-[(4aR^*，10b s^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺

-(R)-(+)-1-(4-溴苯甲基)-4-(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮

-3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苯甲基)-2-吡咯烷酮

-顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]

-2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)环己烷-1-酮

-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]

-(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯

-(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

可选的以其消旋体、对映体、或非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐较佳选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

使用的LTD4-拮抗剂优选选自如下的化合物：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及

-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)-甲基环丙烷-乙酸，

-1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸，

-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，

可选的以其消旋体、对映体、或非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐较佳选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。LTD4-拮抗剂可可选的形成的盐或衍生物是指，例如：碱金属盐诸如(例如)钠或钾盐、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的EGFR-抑制剂优选选自如下的化合物：西妥昔单抗、曲妥珠单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-乙氧基-喹唑啉

-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲基磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基)]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-哇唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲基磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-[2-甲氧基-乙氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-哇唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-哇唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲基磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲基磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

使用的多巴胺激动剂优选选自如下的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索(talipexol)、特麦角脲(tergurid)及viozan，其可选的以其消旋体、对映体、非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

可使用的H1-抗组织胺剂优选选自如下的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、盐酸氯苯沙明(Chlorophenoxamine)、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪，其可选的以其消旋体、对映体、非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

另外，还可使用在EP 1003478A1或CA 2297174A1中公开的可吸入高分子。

另外，该化合物可选自麦角生物碱衍生物、曲坦类药物、CGRP-抑制剂、磷酸二酯酶-V抑制剂，其可选的以其消旋体、对映体或非对映体的形式，可选的以其药理学可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或其水合物的形式。

麦角生物碱衍生物的实例为二氢麦角胺及麦角胺。

参考数字列表

1 吸入器

2 药物制剂

3 容器

4 袋

5 压力生成器

6 保持器

7 驱动弹簧

8 锁闭元件

9 输送管

10 止回阀

11 压力腔室

12 输送喷嘴

13 接口件

14 气雾剂

15 空气供给开口

16 第一壳体部分(上面部分)

17 内部部分

17a 内部部分的上部

17b 内部部分的下部

18 第二壳体部分(下面部分)

19 保持元件

20 弹簧(在下面壳体部分中)

21 容器底部

22 穿刺元件

23 附加装置

24 腔室

25 壳体

26 连接构件

27 输送构件

28 阀

29 附加接口件

30 管子

31 面罩

32 阀

Claims

1.携带式吸入器(1)，其用于药物制剂(2)的无推进剂式喷雾化，其具有压力生成器(5)，该压力生成器(5)优选构造为泵和/或以机械地操作，且该吸入器(1)具有输送喷嘴(12)，该输送喷嘴(12)用于将经雾化的药物制剂(2)作为气雾剂(14)输送，特别是输送至接口件(13)中，

其特征在于，

该吸入器(1)具有附加装置(23)，该附加装置(23)具有用于该气雾剂(14)的中间储存的腔室(24)，其中该腔室(24)经配置或可配置于该输送喷嘴(12)的下游。

2.如权利要求1的吸入器，其特征在于该附加装置(23)可优选地通过夹紧作用装配在该接口件(13)上，和/或可自该吸入器(1)或该接口件(13)上移除。

3.如权利要求1或2的吸入器，其特征在于该附加装置(23)或该腔室(24)在构造上至少基本为圆筒形、伸长形或圆锥形。

4.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该腔室(24)的容积大于至少0.1升，优选大于0.2升，更特别地约0.2升至0.6升。

5.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该接口件(13)具有至少一个空气供给开口(15)，当该附加装置(23)被连接，尤其是被推进时，该空气供给开口(15)保持开启。

6.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该附加装置(23)尤其在该输送端包括阀(28)，该阀(28)用于阻止空气流回该腔室(24)和/或该接口件(13)中和/或用于吸进气雾剂，和/或包括至少一个用于吹出呼出空气的阀(32)。

7.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该附加装置(23)优选选择性地装配或适于装配附加接口件(29)、管子(30)和/或面罩(31)。

8.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该吸入器(1)经构造使得该气雾剂(14)在距离该输送喷嘴(12)10厘米处以低速喷出，尤其为以小于2m/s，特别优选为以大约1.6m/s或更小的速度喷出。

9.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该吸入器(1)经构造使得其在每次激活或按照剂量时，在至少1s期间、特别是超过1.5s期间输送并雾化10μl至50μl的该药物制剂(2)。

10.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该吸入器(1)经构造成在10MPa至60MPa的压力下雾化定量的该药物制剂(2)。

11.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该压力产生或雾化通过弹簧力执行。

12.具有腔室(24)的附加装置(23)在携带式吸入器(1)中的用途，其中该吸入器(1)经设计以通过构造为泵的压力生成器(5)的方式用于使药物制剂(2)无推进剂式喷雾化，其中该药物制剂(2)可作为气雾剂(14)在距离该输送喷嘴(12)10厘米处，以低于2m/s的速度经过输送喷嘴(12)输送，该腔室(24)连接至该输送喷嘴(12)的下游的该吸入器(1)，用于该经雾化的药物制剂(2)的中间储存。