TW201004663A - Inhaler - Google Patents

Inhaler Download PDF

Info

Publication number
TW201004663A
TW201004663A TW098119260A TW98119260A TW201004663A TW 201004663 A TW201004663 A TW 201004663A TW 098119260 A TW098119260 A TW 098119260A TW 98119260 A TW98119260 A TW 98119260A TW 201004663 A TW201004663 A TW 201004663A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
inhaler
amino
phenyl
spray
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
TW098119260A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Spallek
Herbert Wachtel
Deborah Bickmann
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201004663A publication Critical patent/TW201004663A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A61M11/007—Syringe-type or piston-type sprayers or atomisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/06—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes of the injector type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0018—Details of inhalators; Constructional features thereof with exhalation check valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M39/00—Tubes, tube connectors, tube couplings, valves, access sites or the like, specially adapted for medical use
    • A61M39/22—Valves or arrangement of valves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/0005—Components or details
    • B05B11/0037—Containers
    • B05B11/0039—Containers associated with means for compensating the pressure difference between the ambient pressure and the pressure inside the container, e.g. pressure relief means
    • B05B11/0044—Containers associated with means for compensating the pressure difference between the ambient pressure and the pressure inside the container, e.g. pressure relief means compensating underpressure by ingress of atmospheric air into the container, i.e. with venting means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/0005—Components or details
    • B05B11/0037—Containers
    • B05B11/0054—Cartridges, i.e. containers specially designed for easy attachment to or easy removal from the rest of the sprayer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/02—Membranes or pistons acting on the contents inside the container, e.g. follower pistons
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/02—Membranes or pistons acting on the contents inside the container, e.g. follower pistons
    • B05B11/026—Membranes separating the content remaining in the container from the atmospheric air to compensate underpressure inside the container
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
    • B05B11/1001—Piston pumps
    • B05B11/1004—Piston pumps comprising a movable cylinder and a stationary piston
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
    • B05B11/109—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle the dispensing stroke being affected by the stored energy of a spring
    • B05B11/1091—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle the dispensing stroke being affected by the stored energy of a spring being first hold in a loaded state by locking means or the like, then released

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nozzles (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

201004663 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種根據技術方案丨的導言之吸入器，及 一種具有用於已霧化藥物製劑之中間儲存的附加裝置之使 用0 ‘ 本發明尤其係關於一所謂的霧滴式吸入器（SMI)，亦即 一種僅生成相對緩慢地擴散喷霧（喷霧劑）的吸入器類型。 用於本發明之目的此類型吸入器特定言之係其中一喷霧劑 ^ 以小於2 m/s、較佳地小於1.5 m/S且最佳地小於i m/s之速 度喷出的吸入器（每一速度均在距離一施配喷嘴1〇公分處 測得）。 【先前技術】 本發明的出發點係原則上在w〇 9丨八4468 A1中，尤其是 在WO 97/12687 A1(圖6a、6b)中所述之吸入器。已知的吸 入器包括製劑一當作一用於待霧化的藥物製劑之儲存器的 φ 可插入剛性容器，其具有包含該藥物製劑之一内袋；及一 壓力產生機構，其具有用於輸送及霧化該藥物製劑之一驅 動彈簧。霧化係在不採用推進劑氣體的情況執行，即藉由 - 驅動彈簣的彈簧力執行。此吸入器係在本發明意義上之 SMI。 吸入斋及SMI之問題大體上是藥物製劑的霧化之觸發與 吸入必須協調一致。這對於個別使用者而言可能會有困 難。特定言之’已發現此協調對於兒童而言尤其困難。有 研究已顯示由不熟練的使用者或比如兒童生成噴霧劑時， 140369.doc 201004663 經常無法最佳吸入。 WO 2004/091704 A1揭示一附加裝置装 已霧化藥物製劑的中間儲存。該附加裝置係 ==卿。該MDI包括，容器，該加麼容 h有待族化的藥物製劑及推進劑氣體。在啟動時，藥物 ^劑係藉由推進劑氣體以相當高麼、相當高速及 出。因此’噴出為極短暫，特定言之，持續少於^，通 :約0.15山.36 s。由於吸人之吸進過程通常持續相當 久，因此短時噴出是不利於吸入的。噴霧劑通常由一匪 以大於2m/s甚至經常超過8m/s的相當高的速度輸送，這 亦不利於將噴霧劑吸人肺中，因為在高速的直接吸入期 間’噴霧劑中的顆粒(液滴)大部分沈積在使用者的咽喉壁 上0 已知的附加裝置係、提供詩—MDI並用以減慢噴霧劑， 特別是藉由加長流徑。鑒於此利，此類型的附加裒置亦 被已知為間隔件。此外，該附加裝置用於已生成的喷霧劑 的中間儲存’使得使用者有充裕的時間吸人該噴霧劑。 【發明内容】 本發明之目的係提供一吸入器，最佳的是一SMI，及有 用於已霧化藥物製劑之中間儲存的腔室的附加裝置之使 用，藉此可簡化甚至以低速輸送的噴霧劑之吸入及/或防 止或至少最小化吸人器之吸進及操作之協調過程中發生的 問題。 上述目的係藉由根據技術方案i之吸入器或根據技術方 140369.doc 201004663 案12之吸入器的作用予以實現 利範圍的主題。 。有利實施例係附屬申請專 本發明係基於組合—攜帶式喷霧器或一⑽與一 置之理念，該攜帶式喷霧器係用於藥物製劑之無推進㈣ 喷霧化’該附加裝置具有用於生成的噴霧劑之中間儲存二 腔室，該腔室係配置在該吸人器之輸送喷嘴的下游。
吾人已發現由於該附加裝置，即使在—產生將在相對較 長時間内、較佳為大於1 S，及/或以相對低速、較佳為小 於2 m/s、最佳為小於15 m/s(在距離一輸送喷嘴公分處 所測）被吸入的噴霧劑的吸入器巾，可實現令人驚舒地改 良的有效物質的吸人，尤其對於兒童或其他在協調中有困 難的人們而言。協調吸入器的啟動、亦即喷霧劑的產生與 吸進因此變得實質上更簡單。喷霧劑係由該吸人器產生， 並喷進該附加裝置的腔室中。接著使用者可藉由儘可能深 地吸進而吸入s玄噴霧劑，無需任何被迫的協調及同步。 提出的解決方案允許有效物質更好的規定吸入，總而言 之有效物質平均含量更高及/或波動更少，此有效物質 被沈積於肺中。此容許改良兒童的治療，及/或其他藥物 製劑之指示或用途的加寬。因此，歸根究底，呈現一無推 進劑式吸入器或用途廣泛的SMI。 較佳地，該附加裝置有一閥’以便防止使用者呼出的氣 體進入該吸入器或腔室，即防止大氣自該附加裝置的輸送 侧流回腔室中。 【實施方式】 140369.doc 201004663 本發明之進一步的優點、特徵、屬性及態樣將可見於下 文對根據圖式的較佳實施例的描述及申請專利範圍。 在圖中，相同的參考數字係用於其中實現對應或可比較 的屬性及優點之相同或類似的部分，即使未重複有關的描 述。 圖1及圖2以示意圖顯示在鬆弛狀態（untensi〇ned state)下 (圖1)及繃緊狀態（tensioned state)下（圖2)的用於一藥物製 劑2之無推進劑式噴霧化（pr0peiiant free nebulisati〇n)之攜 帶式吸入器1。圖1及圖2顯示具有固持該藥物製劑2的一容 器3之該吸入器1。 在較佳是一液體之該藥物製劑2的喷霧化期間，形成一 可被使用者或者病人（未顯不）吸進或吸入的可呼吸的喷霧 劑14(圖1)。吸入通常每天發生至少一次，但特殊的是一天 若干次’較佳的是指定時間間隔，更特定言之是根據病人 經受的疾病而定。 該吸入器1包括固持該藥物製劑2之較佳為可插入且可視 情況更換的容器3。該容器3因此形成一用於待霧化藥物製 劑2的貯器。較佳地，該容器3含有足夠量的藥物製劑2或 用於複數次劑量的該藥物製劑2的有效物質，亦即容許許 多次喷霧化或施配。如WO 96/06011 A1中揭示的典型的容 器3固持大約2 ml至1 〇 ml的量。關於該容器3之較佳結構， 又參考 WO 00/49988 A2。 該容器3較佳為實質上圓筒形或子彈筒形，且在該吸入 器1已被開啟之後可自下插入該吸入器1中，並視情況而更 140369.doc 201004663 該藥物製劑2係 換。較佳的是具有剛性結構，特定一 包含於該容器3之一折疊式袋4中。又5之 該吸入器1亦包括一輸送裝置 用於輸送及噴霧化該藥物製劑2，壓力產生器5 ’ 且可視情況調整的劑量輸送。 别疋每一次以一預定 該吸入器1或壓力產生器5特 庐沾雖:缸r雄匕枯—用於一容器3及關 %的驅動彈簧7之固持器6，該 ^ # „ θ « ^ 1 動彈簧7僅部分被顯示，
較佳的X具有—可經手動操 閉元件8 .於、、’_从 釋放該固持器ό之關聯鎖 闭70仵8，一輸达兀件，較 Q ^ ^ ^ 疋—毛細管形式的輸送管 9，該輸送兀件具有_可潠埋 “ 了選擇的閥，特別是-止回閥10; 一壓力腔室11及/或一輸送喷嘴 13之區域中。 其尤其係在一接口件 該谷益3係藉由該固持器6，尤其係藉由夹緊或鎖止行為 而固定在該吸人器1中’使得該輸送管9突出至該容界3 卜該固持器6可經構造使得該容器3可被更換。 ° 在圖中，當驅動彈簧7軸向張緊時，具有該容器3之該固 持器6及該輪送管9向下運動，且該藥物製劑2__或更準確言 之是下劑量係透過該止回閥丨〇自該容器3令被吸出，進 入該壓力產生器5之該壓力腔室I〗中。 在該鎖閉元件8之啟動之後的隨後張力釋放期間，該壓 力腔室11中的該藥物製劑2係在藉由釋放該驅動彈簧7上的 張力將該輸送管9向後移動並關閉該止回閥1〇而處於壓力 下’使得此輸送管9現在作為一壓力活塞。如圖i及圖3所 不’此壓力透過該輸送噴嘴12排出該藥物製劑2,其尹該 140369.doc 201004663 藥物製劑2係經嘴霧化成為較佳地可呼 吸的喷霧劑14。 θ使：者或病人(未顯示)可吸入該喷霧劑14，同時較佳的 疋進氣可透過至少一空氣供給開口。進入接口件η。 在噴霧過程期間，該容器3係藉由該驅動彈簧7返回其原 始位置。因此，該容器3在張緊過程期間及在噴霧過程期 間實施上升運動。 °亥吸入器1特別包括-第-外殼部分(上面部分)16及一 相對於此可旋轉的内部分17(圖2)，該内部们？具有一上部 17a及-下部17b(@1)，同時尤其是手動可操作或可旋轉的 -第二外殼部分（下面部分）18較佳地藉由—安全閉合或保 持兀件19可釋放地附接，特定言之係被推到該内部分1 7 上。特疋S之，該安全閉合或保持元件19係經構造使得防 止該吸入器1的思外開啟或該第二外殼部分丄8的移除。特 定言之，為了釋放該第二外殼部分18,該保持元件19必須 抗拒彈簧力壓入。為了插入及/或更換該容器3 ’該第二外 殼部分18可與該吸入器1分離。該第二外殼部分18較佳地 形成一帽形的下部外殼部分且/或在該容器3的-下自由端 部分周圍或上方接合。 該第二外殼部分18可相對於該第一外殼部分16旋轉，藉 亦方疋轉該内部分17。如此，該驅動彈菁7係藉由對該固持 器6起作用的一齒輪（未詳細顯示）在軸向上張緊。在張緊期 間，錶谷器3向下轴向移動，或該容器3之端部分（進一步） 移動至該第二外殼部分18中或移向其端面，直到該容器3 呈現圖2中所顯示的一端位置。在此狀態下，該驅動彈簧7 140369.doc 201004663 或吸入器1是夾緊且鎖閉。 該吸入器1較佳地具有一用於強制地使該容器3通風之裝 置。 當發生第一次張緊日夺，該容器3較佳的是在其底部為穿 透或開啟。特定言之’配置於該第二外殼部分18中的—軸 向作用彈簧20達到鄰接於容器底部21，且當第一次接觸 時’有-穿透兀件22穿透該容器3或特定言之在底部提供 之一氣後密封以用於通風目的。 因此，在此情況下藉由該穿透元件22形成用於強制通風 的該裝置，該穿透元件22係由該彈簧2〇固持或形成。然 而，其他的設計方案亦為可行。 應注意，在達到通風目的之穿透期間，只有該容器3的 外殼部分為開啟。含有該藥物製劑2的袋4保持無損。當該 藥物製劑2透過該輸送管9自該袋4中移除之時，該撓性袋4 萎縮。為了使壓力平衡’周㈣空氣可透過通風或穿透開 口流進該容器3中。 為了使用該吸入器1，首先必須插入該容器3。此較佳的 是藉由移除或拉出該第二外殼部分18而Μ。接著該容器 3被軸向地插入或推進至該内部分17中。同時，該容器Μ 首端為開啟或_接。這是藉由輸送元件，亦即該輸送管 140369.doc 201004663 連接因而生成。 接著，該第二外殼部分18再次被推動。現在該吸入器！ 可首次張緊。在此階段，如前述，該容器3接著在其底部 藉由該穿透元件22穿透，亦即強制通風。 在首次使用之前且在該容器3已被插入且流體連接之 後’該吸入器1較佳被張緊及啟動數次。此所謂的引動 (priming)將存在於該輸送管9及該壓力產生器$中的該藥物 製劑2中的任何空氣排移至該輸送喷嘴12。接著該吸入器】 準備用於吸入。 每次喷射或喷霧化程序輸送的藥物製劑2的量較佳的是 大約10 μΐ至50 μΐ ’更特別的是大約10 4至20 μ1，最佳的 是大約15 μΐ。 為了達到一高的彈簧壓力，該驅動彈簧7較佳地安裝成 一偏壓狀態。在提出的該吸入器1中，在喷霧程序期間， 該藥物製劑2的加壓及輸送即較佳地僅藉由彈簧力，且更 特定言之係僅藉由該驅動彈簧7而發生。 該吸入器1較佳的係經構造使得該壓力產生器5或該壓力 腔室11中該藥物製劑2的壓力在輸送期間達到5 1^11^至6〇 MPa’特別是大約10 ]^1>&至5〇 Mpa。特別較佳在該藥物 製劑2的輸送或喷霧化期間，在該輸送噴嘴〗2或其喷嘴開 口的壓力達到大約5 MPa至6〇 MPa，更特別的是大約1〇 MPa至30 MPa。接著該藥物製劑2被轉換成為該噴霧劑 14，該喷霧劑14之液滴具有至多20 μπι，較佳為大約3 μηι 至1〇 μιη的空氣動力學直徑。喷霧化動作或噴霧化效果係 140369.doc •10· 201004663 藉由較佳地攔截由該輸送喷嘴12輸送的喷流而完成或得到 進一步幫助。 該吸入器！較佳的係經構造使得該喷霧劑14係以低速被 輸送，特別是以低於2 m/s，最佳地大約16油或更小之 . 速度（每-情況下均在距離該輸送噴嘴12 10公分處測得）輸 ‘ 送。因此’該吸人器1較佳的是成-SM!的形式。該低輸送 速度可藉由攔截該藥物製劑2的喷流獲得或得以幫助該 • #喷流係由該輸送喷嘴12及/或彈簧力之-適當的選擇而 輸送。 特J較佳該吸入器1的結構係使得該喷霧劑的產生持 續至；1 S ’且特定言之為至少i 5 s。因此喷霧化一次劑 量或啟動該吸入器i的時間為至少ls，更特別的是多於15” 如圖3中的不意性截面圖所示，該吸入器〗具有一附加裝 置23，該附加裝置23具有一用於由該吸入器夏產生的嘴霧 劑14的中間儲存之腔室24。 ❿ S亥腔室24係經配置或調適以配置在該輸送喷嘴12的下 游。該腔室24用以接收及暫時存儲由該吸入器丨產生的該 噴霧劑14 ^ - 較佳地，該附加裝置23或其腔室24在結構上為至少大致 上的圓筒形，長形或圓錐形。 較佳地，該腔室24具有大於該吸入器i的該接口件丨3的 橫截面且/或該腔室24至少部分地加寬向該附加裝置23的 輸送端或自由端。此確保該喷霧劑14在最小可能的區域上 撞擊該腔室24之-壁。如此可最小化該腔室之壁上的該霧 140369.doc 201004663 化藥物製劑2之沈積或沉澱。 該腔室24較佳地具有大於〇」公升，特別是大於〇·2公 升，最佳的是大約〇·2公升至0·6公升的容積。特定言之， 該附加裝置23或該腔室24的大小係經調適適於該吸入器 1 ’使得在該吸入器】之啟動產生的該噴霧劑14可由該腔室 24至少大致上全部接收，而該噴霧劑14或該霧化的藥物製 劑2實質上不沈積或沉澱在該腔室之内壁上。 在所顯示的該實施例中的該附加裝置23較佳地包括一外 殼乃，特定言之，該外殼25在結構上為長形及/或圓筒碜 形。 ”亥附加裝置23或其外殼25在結構上較佳為至少大致剛 陳…、而’為了最小化特別是當不使用及/或用於運輸目 的時佔用的^間，該附加裝置23、該腔室24或該外殼㈣ 結構在理論上亦為撓性、可膨脹及/或可伸縮。 、箱加裝置23或料殼25較佳地具有—連接構件^，該 連接構件26用於連接至該吸人器！，尤其是該吸
口件13。 牧 父地，该附加裝置23或該連接構件26可裝配於該去 件13上’特別是藉由-夾緊效應，且/或可自該吸入器 心㈣再次釋放。然而，視需要而定，㈣加裝置^ 固疋或不可移除的方式被連接或可連接至該吸入 1 ° 在所顯示的實施例中，該接口件13較佳地具有至少—空 氣供給開口 15。4# gif絲 特別較佳地，如圖3中所示，當該附加裝 140369.doc -】2- 201004663 置23已經附接’特定言之是被裝配上時，至少一空氣供給 開口 15保持開啟。舉例而言，這可因該接口件U之對應的 圓錐形設計及該連接構件26之一互補式設計，因一終止件 (未顯示）及/或其他設計特徵而完成。 較佳地’該附加裝置23不可相對於該吸入器！旋轉。在 該實施例中，這是藉由將該吸入器丨的該接口件Η設計成 為具有非圓形但較佳的是橢圓形外部輪廊來實現，據此該
連接構件26與該接口件13匹配n其他設計方案 可行。 該附加裝置23或外殼25較佳地包括—輸送構扣，該輸 送構件27用於輸送該噴霧劑14。該輸送構件27較佳地配置 在該腔室24或該外殼25之端，該端與該連接構件勒對。 特別較佳地，該連接構件26與該輸送構件27係與該外殼 25體化形成。㉟❿，其他設計方案亦為可行。 較佳地，該腔室24或該外殼25在結構上是至少部分或完 • 全透明。特定言之，此有助於清洗。 該附加裝置23較佳地在輸送端具有—閥28，該閥28用以 阻止氣體流回至該腔室24内。如此，可在使用者呼氣時阻 •纟乳體流動至該腔室24中，舉例而言，氣體流動至該腔室 24中將迫使該噴霧劑14透過該附接的接m及該空氣供 給開口 15而排出。 ’、 該閥28較佳的是一止回閥。 特別較佳地’該閥28係併人該連接構件27中。特別較佳 地’該閥28可與該附加震置23或該外殼以分離，例如用於 140369.doc •13· 201004663 清洗目的。 作為選擇或除該閥28之外，提出 哀吸入态1亦可在該 接口件U及/或該一個或複數個空氣供給開口㈣區域中 具有一閱裝置（未顯示）’用以阻止氣體透過該接口件13流 回該腔室24外，或透過該空氣供給開口 15流出。 作為選擇或另外，該附加裝置23 j』具有一額外的閥裝 置(―未顯不），例如在該連接構件26與該接口件U之間用 以容許氣體流進該腔室24中但阻止 丹爪出。在此情況下， 參 該等空氣供給開口 15可被完全省 々掉或由該附加裝置24覆蓋 或閉合。 如圖3中示意性地顯示’作為選擇或另外，該附加裝置 23較佳地包括至少—閥32 ’該至少—閥咖以吹出啤出的 氣體。特定言之’圖3顯示在開啟狀態下之兩個此等闕 …闕瓣係背離關聯的出口而升高。該至少一閱η較佳的 疋在该輸送端且特定言之係配置於該輸送構件27上。然 而’其他設計方案亦為可行。 當-使用者(未顯示)吸入時，該閥28開啟，如圖”以 虛線所示。該等閥32關閉。該喷霧劑14係自該腔室24中吸 出並透過該輸送構件27發射。當使用者呼出時，該閥以閉 合或被關閉。該等閥32開啟並容許呼出的氣體吹出而不容 許此氣體流進該腔室24或影響該喷霧劑14。 如圖4中藉由實例所顯示，該附加裝置23或其輸送構件 27可安裝在該輸送端’較佳地具有-附加接口件29、一管 子及4自罩31。特定言之，不同的端件，譬如該附 140369.doc •14· 201004663 加接口件29、該管子3〇及/或該面罩31可選擇性地附接在 該附加裝置23或其輸送構件27，最佳的是藉由裝配。 測試已顯示該附加裝置23與該吸入器】的提出的連用， 亦即提出的由該吸入si產生的該噴霧劑14在一足夠大的 腔室24中之中間儲存，可大致上對吸進肺部的有效物質之 —更高的比例起作用，即便是在存在協調問題的情況。 圖5將作為-整體提供用於肺部之有效物質之比婦^ 及沈積在咽喉内的有效物質之比例（Throat)繪示為一不同 吸入器之總劑量的函數。 豎轴顯示實際輸送的各自劑量的百分比量，而Μ顯示 可用於肺部吸入的幻列，且Thr〇at表明沈積在咽喉的比 例。有效物質的沈積是基於利用一馮雷（Fin丨a幻咽喉模型 之公開含量而決定。總共〇.5公升的吸人量被#為基準。 該等測試係以不同裝置或裝置組合且係以不同流率執 行，如在橫軸上繪出^ RMT表明不含該附加裝置刀的該吸 入器1的結果。RMT+AC表明當該吸入器丨與該附加裝置23 結合時的結果。pMDI+AC表明當―f知的順與該附加裝 置23結合時的結果。數字5、1〇 '20及30各以1/min表明流 率 〇 圖5顯示該附加裝置23的使用造成在咽喉沈積中的降 低。這對於兒科醫學的應用而言是有利的，因為沈積在咽 喉中的有效物質通常不對治療起作用，但相反常造成產生 (全身的）副作用。該附加裝置23的使用為良好因為當使 用該附加裝置23時’在兩於2〇 1/min之流率僅谓測該b因喉 140369.doc -15· 201004663 中的一輕微沈積。無論流率多少，使用該吸入器l(SMI)與 該附加裝置23之提出的結合在咽喉中的沈積係低於僅使用 該吸入器l(SMI)時的沈積。DeT可與可能的療效聯繫。該 吸入器l(SMI)與該附加裝置23之提出的結合始終具有高於 一具有該附加裝置的習知的MDI之DeT的DeT。與沒有該 附加装置23的提出的該吸入器1相比，因該附加裝置23之 使用的DeT之損失為可偵測但必須被評估為其大致上低於 習知的MDI之DeT »因此，由於提出的解決方案，可呈現 到達肺部的有效物質之更高功效或更高比例。 馨 為了元成本申請案之揭示内容及關於該吸入器1的較佳 實施例，藉此經由預防的方式參考w〇 91/14468 A1&w〇 97/12687 A1兩者的全部揭示内容。 與獨立式的器械或類似器械相反，提出的該吸入器1較 佳地設計成攜帶式且特定言之是一行動掌上型裝置。 由於該吸入器1的圓筒形狀及少於9公分至15公分長及2 A刀至4公分寬的掌上型大小，該吸入器丨可由病人隨時攜 帶。噴霧器藉由透過小喷嘴的高壓之施加而噴射一額定量 ❹ 的藥物製劑2,以便形成可吸入的喷霧劑14。 特定言之，該提出的吸入器丨完全機械地操作。然而， 該吸入器1理論上可由任何其他方式操作。特定言之，「輸 · 送裝置」或；1力產生器」之表達必須被理解成極普通術 . 語。例如’輸送及噴霧化所需的壓力亦可由推進氣體、泵 浦或任何其他適當的方式而產生。 特定言之，該提出的吸人器！係、經設計用於該藥物製劑2 140369.doc -16- 201004663 的短暫喷霧，例如一至二次呼吸。然而，該吸入器1亦可 經設計或用於更久或連續的喷霧。 下文列出該藥物製劑2的一些成分、化合物及/或調配 物。 - 下列的化合物可單獨或組合式地用於根據本發明之裝置 中。在下述的化合物中，W是一藥理學有效物質，且（例 如）係選自β模擬劑（betamimetics)、抗膽驗能類、皮質類固 醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促 動劑、HI抗組織胺類、PAF拮抗劑及PI3激酶抑制劑。此 外，W之雙重或三重組合可經組合並用於根據本發明之裝 置中。W的組合可能是，例如： -W表示β模擬劑，與抗膽鹼能類、皮質類固醇、PDE4抑 制劑、EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合； -W表示抗膽鹼能類，與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑 制劑、EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合； φ -W表示皮質類固醇，與PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或 LTD4拮抗劑組合； -W表示PDE4抑制劑，與EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組 . 合； -W表示EGFR抑制劑，與LTD4拮抗劑組合。 用作β模擬劑的化合物較佳係從以下選出的化合物：沙 丁胺醇（albuterol)、阿福特羅（arformoterol)、班布特羅 (bambuterol)、比托特羅（bitolterol)、漠沙特羅 (broxaterol)、卡布特羅（carbuterol)、克倫特羅 140369.doc -17- 201004663 (clenbuterol)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅 (formoterol)、哮平靈（hexoprenaline)、異 丁特羅 (ibuterol)、乙基異丙腎上腺素（isoetharine)、異丙腎上腺 素（isoprenaline)、左沙 丁胺酵（levosalbutamol)、馬布特羅 (mabuterol)、美盧君（meluadrine)、間經異丙腎上腺素 (metaproterenol)、奥西那心定（orciprenaline)、布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、茶丙特羅 (reproterol)、利米特羅（rimiterol)、經麻黃驗（ritodrine)、 沙曱胺醇（salmefamol)、沙美特羅（salmeterol)、索特瑞醇 (soterenol)、°塞風特羅（sulphonterol)、特布他林 (terbutaline) 、 °塞拉米特（tiaramide)、特布特羅 (tolubuterol)、苄曱續喘寧（zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及 -3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基）-乙胺基]-己 氧基}-丁基）-苯曱基-磺醯胺 _ 5-[2-(5,6-· —乙基-一風茚-2-基胺基）-1-經基-乙基]-8 -經 基-1H-喹啉-2-酮 -4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙 基]-胺基}乙基]_2(3H) -苯并嗟^坐酿| -1-(2-氟-4-經苯基）-2-[4-(1-苯并11米〇坐基）-2-甲基-2-丁胺 基]乙醇 -1-[3-(4-甲氧苄基-胺基）-4-羥苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑 基）-2 -曱基-2-丁胺基]乙醇 -1-[2Η-5-羥基-3-嗣基 _4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4- -18- 140369.doc 201004663 N，N-二甲胺基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇 -1-[2Η-5 -經基-3-酮基-4H-1，4 -苯并 '•惡嗓_8·基]_2_[3_(4_ 甲氧基苯基）-2-曱基-2-丙胺基]乙醇 -1 - [2H-5 -經基-3 -酮基-4H-1，4-苯并"惡嗪 _8_基]_2-[3-(4- 正丁氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇 -1-[2Η-5-經基-3-_ 基-4H-1,4 -苯并》惡嗪-8-基]-2-{4-[3. (4-曱氧基苯基）-l，2,4-三0坐-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇 _ 5 -經基- 8-(1-經基-2 -異丙基胺基丁基）-2Η-1，4 -苯并嚼 °秦-3-(4H)-嗣 -1-(4-胺基-3-氣-5-三氟曱基苯基）-2-第三丁胺基）乙醇 -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-l，l-二甲基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(乙基4-苯氧基-乙酸酯 二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪·3-酮 -6-羥基·8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基·乙酸）-1，1-二曱基-乙 胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 -8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙胺基]-U羥 基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基·2-[2-(4-羥基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1,1-二甲基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]°惡°秦-3-酮 -8-{2-[2-(4-乙基-苯基二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙 基}-6-經基-411-苯并[1，4]"惡°秦-3-酮 -19- 140369.doc 201004663 -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-l，l-二曱基-乙胺基]-1-羥基· 乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-鲖 -4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-酮基 _3,4_ 二氫-2H-苯并 [1，4]°惡°秦-8-基）-乙胺基]-2-曱基-丙基}_苯氧基）_ 丁酸 -8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1·羥基_ 乙基}-6 -經基- 4H-苯弁[1，4]°惡唤-3-鋼 -1-(4-乙氧基-羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(第三丁基 胺基）乙醇 -2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙胺基）-苯 基]-乙胺基卜乙基）-苯曱醛 -N-[2-經基- 5-(1-經基-2-{2-[4-(2-經基-2-苯基-乙胺基）-苯基]-乙胺基}-乙基）-苯基]-甲醯胺 -8-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯-3-基胺基）-苯基]-乙胺基}-乙基）·1Η-喹啉-2-酮 -8-羥基-5-[1-羥基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺基）-乙基]-ΙΗ-啥琳-2-嗣 _ 5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基）_苯胺基]-苯基}-乙胺基）-1-經基-乙基]-8-經基-1H-啥琳-2-嗣 _ [3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基）-乙胺基]-己氧基}-丁基）-5-曱基-苯基]-脲 -4·(2·{6-[2-(2,6-二氣-苄氧基）_乙氧基]_己基胺基丨_丨-羥 基-乙基）-2-經甲基-苯齡 -3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）·乙胺基]-己 氧基}-丁基）-笨甲基續醯胺 140369.doc • 20 - 201004663 -3-(3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙胺基]-庚 氧基}-丙基）-苯甲基磺醯胺 -4-(2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯-苯基）·丁氧基]_己基胺基}_ 1-羥基·乙基）-2-羥曱基-苯酚 • - N_金剛烷-2-基-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基- 苯基）·乙胺基]-丙基}-苯基）-乙醯胺 其視需要係以其消旋物、對映體、非對映體的形式及視 ^ 需要係以其藥理學可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物 的形式。根據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較佳係選自氫 氯化物、溴氫化物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱 墙酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫 鹽、延胡索酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫 鹽、安息香酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 使用之抗膽鹼藥物較佳係選自噻托（ti〇tr〇pium)鹽（較佳 係溴鹽）、氧托（oxitropium)鹽（較佳係溴鹽）、福托 ❹ （flutr〇Pium)鹽（較佳係溴鹽）、異丙托（ipratropium)鹽（較佳 係溴鹽）、甘羅（glycopyrronium)鹽（較佳係溴鹽）、曲司 (tr〇Spium)鹽（較佳係氣鹽）' 托特羅定（tolterodine)之化合 . 物。在以上鹽類中，陽離子為藥理學活性組分。對於陰離 子，以上鹽類可較佳包含氯化物、溴化物、碘化物、琉酸 ^ W酸|、甲基續酸鹽、硝酸鹽、順丁稀二酸、醋酸 鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、乙二酸鹽、琥珀 酸鹽、安息香酸鹽或對甲苯續酸鹽，其中氯化物、漠化 物峨化物、硫酸鹽、甲基績酸鹽或對甲苯確酸鹽作為反 140369.doc -21- 201004663 離子較佳。在所有鹽類中’氯化物、溴化物、碘化物及甲 基磺酸鹽為尤其較佳。 其他較佳抗膽鹼藥物係選自式AC-1之鹽類。
AC-1 其中X表示帶有一個負電荷的陰離子，陰離子較佳係選
自氟化物、氣化物、溴化物、麟化物、硫酸鹽鱗酸鹽、 甲基磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、延 胡索酸鹽、酒石酸鹽、乙二酸鹽、琥珀酸鹽、安息香酸鹽 及對甲苯續酸鹽’較佳係帶有單—個負電荷的陰離子陰 離子尤其較佳係、選自氟化物、氣化物、溴化物、p基確酸 瓜及對甲苯績&鹽’尤其較佳係漠化物，其視需要為消旋 物、對映體或其水合物的形式。特別重要的是包含式Μ· l-en之對映體的彼等醫藥組合物。
其中x_可具有以上意義。其他較佳抗膽鹼藥物係 AC-2之鹽類。
選自式 140369.doc -22· 201004663
AC-2 其中R表不曱基或乙基及其中χ-可具有上述意義。在一 替代性實施例中，式AC_2之化合物亦可以游離鹼Ac_2_鹼 的形式存在。
AC-2-鹼 其他指定化合物為： -托品醇（tr〇pen〇i)2,2_二苯基丙酸酯甲溴化物； •東K菪醇（SC〇pine)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物； -東Ef醇2-氟-2,2-二笨基乙酸酯曱溴化物； -把品醇2-氟-2,2·二苯基乙酸酯甲溴化物； -托品醇3,3’，4,4·-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； -東醇3,3，，4,4，-四氟二笨乙酵酸酯曱溴化物； 托品醇4,4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； -東K备醇4,4'-二氟二笨乙醇酸酯曱溴化物； -托品醇3,3’-二氟二笨乙醇酸酯甲溴化物； 東貧宏醇3,3'·二氟二苯乙酵酸酯曱溴化物； -托品醇9-羥基-第_9_羧酸酯甲溴化物； _托品醇9_氟-苐-9-羧酸酯曱溴化物； 東莨菪醇9-羥基-第_9_羧酸酯甲溴化物； 140369.doc -23· 201004663 -東莨宕醇9-氟-苐-9-羧酸酯甲溴化物； _托品醇9-甲基-第_9•羧酸酯甲溴化物； -東莨宕醇9-甲基笫_9-羧酸酯甲溴化物； -%丙基托品鹼二苯乙酵酸酯甲溴化物； _環丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸酯曱溴化物； _環丙基托品鹼9-羥基-氧雜蒽·9_羧酸酯曱溴化物； -環丙基托品鹼9-甲基_苐_9_羧酸酯甲溴化物； _環丙基托品鹼9-曱基-氧雜蒽_9_羧酸酯曱溴化物； -環丙基托品鹼9-羥基-第_9_羧酸酯甲溴化物； -環丙基托品鹼甲基4,4，·二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； -托品醇9-羥基-氧雜蒽_9_羧酸酯甲溴化物； -東莨碧醇9-羥基·氧雜蒽_9_羧酸酯甲溴化物； •托品醇9-曱基·氧雜蒽_9_羧酸酯甲溴化物； -東莨菪醇9-曱基-氧雜蒽_9_羧酸酯甲溴化物； -托品醇9-乙基-氧雜蒽_9_羧酸酯甲溴化物； -托醇9-二氟曱基_氧雜蒽_9_羧酸酯曱溴化物； -東莨菪醇9-羥基甲基-氧雜蒽_9_鲮酸酯甲溴化物。 以上化合物在本發明範圍内亦可作為鹽類使用，其中使 用曱代-X鹽代替甲溴化物，其中χ可具有以上對於X·所給 定之意義。 對於皮質類固醇，較佳係使用選自如下之化合物：倍氯 米松（beclomethasone)、倍他米松（betamethas〇ne)、布地縮 松（budesonide)、布替可特（butix〇c〇rt)、環索奈德 (ciclesoriide)、地夫可特（deflazac〇rt)、地塞米松 140369.doc 201004663 (dexamethasone)、依替破諾（etiprednol)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟替卡松（fiuticasone)、氣替破諾 (loteprednol)、莫美他松（mometasone)、脫氫皮醇 (prednisolone)、強的松（prednisone)、羅氟奈德 (rofleponide)、-i- ϋ ^ (triamcinolone) ' RPR-106541 ' NS-126、ST-26及 -(s)-氟甲基6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11-羥 基-16-曱基-3-側氧基-雄留- i，4-二烯-17-羧基硫代硫酸酯 -(s)-(2-侧氧基-四氫-呋喃-3S-基）6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-17-丙醯氧基-雄留-l，4-二烯-17-羧基硫 代硫酸酯 - 氰基甲基6«，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基_ 17α_(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄留·Μ_二烯_17ρ_ 羧酸酯 其視需要呈其消旋物、對映體或非對映體的形式及視需 要呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物的形式。提 及任何類固醇包括提及其任何可能存在的鹽或衍生物、水 合物或溶劑合物。類固酵之可能的鹽及衍生物之實例可 為：鹼金屬鹽諸如（例如）鈉或鉀鹽、磺基安息香酸鹽、碟 酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二 氫鹽、棕橺酸鹽、三曱基乙酸鹽或糠酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳係選自如下之化合物：英洛 菲林（enprofyllin)、茶鹼、羅氟司特（r〇flumilast)、西洛司 特（ariflo (cilomilast))、妥非司特（t〇fimilast)、普馬芬群 140369.doc -25- 201004663 (pumafentrin)、利米司特（lirimilast)、阿洛菲林 (arofyllin)、阿替 坐侖（atizoram)、D-4418、Bay-198004、 BY343 ' CP-325.366 ' D-4396(Sch-351591) ' AWD-12-281(GW-842470)、NCS_613、CDP-840、D-4418、PD-168787 ' T-440 > T-2585 ' V-11294A ' Cl-1018 ' CDC- 801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及 -N-(3,5-二氯-1-側氧基-0比咬-4-基）-4-二氟甲氧基-3-環 丙基曱氧基苯甲醯胺 -(-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2,3,4,43,101?-六氫-8-甲 氧基-2-甲基苯并[s][l，6]嗉啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺 -(R)-(+)-l-(4-溴苯曱基）-4-(3-環戊氧基）-4-曱氧基苯 基]-2-吡咯啶酮 -3-(環戊氧基-4-曱氧基苯基）-1-(4-Ν·-[Ν-2-氰基-S-甲 基-異硫脲基]苯甲基）-2-°比咯啶酮 -順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4_甲氧基苯基）環己烷·ΐ_羧 酸] -2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基_ 苯基）環己烷-1-酮 -順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己 烧-1 -醇] -(R)-(+)-乙基[4-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）吼咯啶·2-亞基]乙酸酯 -(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）吼咯啶_2_ 亞基]乙酸酯 140369.doc -26- 201004663 '_ 9_%戊基_5,6-二氫乙基-3-(2-噻吩基）-9Η·吡唑并_ [3,4-c]-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡咬 • 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基_3•(第三丁基）_9Η_π比唑并_ [3,4-(：]-1，2,4-三唑并[4,3-3]吡咬 * #視需要係呈其消旋物、對映體、或非對映體的形式及 ‘ 視需要係呈其藥理學可接受的酸加成鹽、溶劑合物及/或 水合物的形式。根據本發明，p模擬劑之酸加成鹽較佳係 癱 選自氫氣化物、溴氫化物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸 樣酸氫鹽、延胡索酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氮鹽、號拍 酸氫鹽'安息香酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 使用之LTD4-拮抗劑較佳係選自如下之化合物：孟魯司 特（montelukast)、普侖司特（pranlukast)、紮魯司特 (zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 癱 _ 1-(((R)_(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）笨基 (2-經基-2-丙基）苯基）硫基）_甲基環丙燒-乙酸， -l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氣-噻吩并[3,2-b]"比啶-5-基）- . (£)_乙婦基）苯基）-3-(2-(卜羥基-1-曱基乙基）苯基）-丙基） 硫基）甲基）環丙烷-乙酸， -[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基）-5-苯并呋喃基]氧基曱 基]苯基]-乙酸， 其視需要係呈其消旋物、對映體或非對映體的形式及視 需要係呈其藥理學可接受的酸加成鹽、溶劑合物及/或水 140369.doc -27- 201004663 «物的形式《根據本發明’ β模擬劑之酸加成鹽較佳係選 自虱氣化物、溴氫化物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫 ^甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽'馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸 樣酸氫鹽、延胡索酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、破站 酸氫鹽、安息香酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。LTD4-拮抗劑 可視需要能夠形成的鹽或衍生物係指，例如：鹼金屬鹽諸 如（例如）鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽、磺基安息香酸鹽、磷酸 鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸 鹽、三曱基乙酸鹽或糠酸鹽。 了使用之EGFR-抑制劑較佳係選自如下之化合物：西妥 曰單抗（cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、ΑΒΧ-EGF、Mab ICR-62及 -4·[(3·氣-4-氟苯基）胺基]_6{[4-(嗎啉-4-基）-i-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉 _ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6{[4-(N,N-二乙基胺基）-1-側 氧基丁烯-1-基]-胺基環丙基甲氧基_喹唑啉 _ 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小 側氧基-2-丁烯_ι_基]-胺基}_7_環丙基曱氧基_喹唑啉 4_[(R)-(1 -苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(嗎琳-4 -基）-1-側氧 基_2_丁烯-1-基]-胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基- 嗎淋基）-1_側氧基-2-丁烯-1·基]-胺基卜7-環丙基曱氧基-啥°坐琳 _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-曱基-2-側氧基- 140369.doc • 28 · 201004663 嗎啉-4-基）-1-侧氧基_2- 丁烯-1-基]-胺基卜7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基）氧基]-噎唾琳 _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基曱基-6-側氧基-嗎琳-4-基）-1-側氧基-2-丁稀-1-基]-胺基卜7_環丙基 甲氧基-11 奎嗤琳 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基- 嗎琳-4-基）-乙氧基]-7 -甲氧基-喧唾琳 _ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基}-7-環丙基曱氧基-0坐琳 _ 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(Ν,Ν·二甲基胺基）-卜 側氧基-2- 丁烯-1-基]-胺基} _7-環戊氧基-啥》坐琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(Ν，Ν·至-(2-曱氧基-乙基）-胺基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基- -4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]·6·(μ_|；Ν·(2-曱氧基乙基 Ν-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯_1_基}胺基}-7_環丙基曱氧 基-啥峻淋 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]·6_(μ_[Ν·(；2_曱氧基乙基卜 Ν-曱基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯_卜基}胺基}-7-環丙基f氧 基-啥嗤淋 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6_({4-[N-(四氫》辰〇南-4-基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯―卜基}胺基}-7-環丙基甲氧 基-啥°坐琳 -29· 140369.doc 201004663 -4-[(3-氯-4-象苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_側 氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉 -4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）-1 ·側 氧基-2-丁烯-1-基]•胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]（{4-[N-(2-曱氧基-乙基 曱基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉 · -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）小 鲁 侧氧基-2· 丁稀-1-基]-胺基}_7-[(R)-(四氫吱喃-2-基）曱氧 基）]-唾°坐琳 -4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）-1· 側氧基-2 -丁稀-1·基]-胺基}_7-[(S)-(四氣π夫喃-2 -基）曱氧 基）]-喧。坐琳 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]·6.7-至-(2-甲氧基_乙氧基）-喹 0坐琳 -4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]-6- ® [(乙烯基-羰基）胺基]-喹唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_(4·經基_苯基）_7Η_ „比咯 並[2,3-d]嘧啶 · -3-氰基-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(N，N-二曱基胺 ’ 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基卜7_乙氧基_喹唑啉 -4-{[3-氣-4-(3-氟-苄氧基）_苯基]胺基卜6_(5_{[(2_甲基 績醯基-乙基）胺基]曱基}-σ夫喃_2-基）_喹tr坐琳 140369.doc •30- 201004663 -4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]_6_{卜((R)-6•甲基_2•側氣基_ 嗎琳-4-基）-1-側氧基_2_ 丁埽·卜基]胺基卜7_甲氧基·啥嗤淋 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4•(嗎啉_4基）_丨_側氧基_ 2-丁烯-1-基]-胺基}-7_[(四氫呋喃_2_基）甲氧基喹唑啉 _ 4-[(3-氣-4-氟本基）胺基]_6_({4-[N，N-至-(2-〒氧基-乙 基）-胺基]-1-側氧基-2-丁稀-i•基}胺基）_7_[(四氫咬喃_2_基） 曱氧基坐琳 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_{[4_(5 5二p基·2·側氧基· 嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-丨—基卜胺基卜喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6·[2_(2,2_二甲基_6_側氧基_ 嗎琳-4-基）-乙氧基]-7 -甲氧基-啥唾琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-[2·(2,2-二曱基_6_側氧基_ 嗎啉-4-基）-乙氧基]_7-[(R)-(四氫呋喃_2-基）甲氧基]_喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_7_[2_(22_二曱基_6_側氧基_ 嗎啉-4-基）-乙氧基]_6-[(S)-(四氫呋喃·2-基）甲氧基]_喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6·{2·[4_(2_側氧基_嗎啉-4_ 基）-ff瓜咬-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑琳 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[丨_(第三丁氧基羰基）_呱 咬-4-基乳基]7-甲氧基坐琳 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反·4_胺基_環己烷小基氧 基）-7 -曱氧基-喧唾淋 _ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_曱基磺醯基胺基-環 己炫*-1-基氧基）·7 -甲氧基·喧唾琳 4-[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]·6 —(四氫σ比喃基氧基）_7·曱 140369.doc -31 · 201004663 氧基-喧》坐·# -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_甲基“瓜啶_4_基氧基）· 7 -曱氧基-喧°坐琳 _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{1_[(嗎啉_4_基）羰基]-呱 咬-4-基-氧基}-7 -甲氧基-啥β坐琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{1-[(甲氧基甲基）羰基]_呱 咬-4-基-氧基}-7 -曱氧基-喧<»坐嘛 -4-[(3-氣-4-氟_苯基）胺基]_6-(β瓜咬_3_基氧基）_7_曱氧 基-喧坐琳 -4-[(3-氣- -苯基）胺基]-6-[1-(2-乙酿胺基-乙基）-〇瓜 咬-4-基氧基]-7-曱氧基-啥。坐琳 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫nit°^-4-基氧基）-7-乙 氧基-啥峻淋 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-(四氫吱續-3-基氧 基）-7-羥基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫°比喃-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基）磺醯 基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7_甲氧基·喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺 基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）磺醯基 胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7- 140369.doc -32· 201004663 (2-乙醯胺基-乙氧基）-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫°比喃-4-基氧基）-7-(2-甲基磺醯基胺基-乙氧基）-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(呱啶-1-基）羰基]-呱 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-(1-胺基羰基曱基-呱啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-說-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫β比喊-4-基） 羰基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(嗎啉-4-基）羰 基]-Ν-甲基-胺基}•環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(嗎啉-4-基）磺 醯基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氣-4 -氣-苯基）胺基]-6-(反-4-乙院橫酿基胺基-環 己烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 -4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基石黃酿基瓜。定_4_基 氧基）-7 -乙氧基-喧唆淋 -4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(1-甲基確酿基-狐咬_4-基 氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-曱氧基-乙酸基卜呢 啶-4-基氧基]-7-[2-曱氧基-乙氧基]-喹唑啉 -4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-乙酿胺基-環己燒._ι_ 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基）^瓜 140369.doc -33- 201004663 啶-4-基氧基]7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氡基）·7-曱 氧基-喧唾琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(呱啶-1-基）羰 基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(4-甲基-呱嗪小 基）羰基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基_喹唑琳 -4-[(3 -氯-4-敗-苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎琳-4-基）幾基胺 基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4_[(3 -氣-·4 -氟-苯基）胺基]-6-{1-[2-(2_側氧基各咬_ι_ 基）乙基]-。瓜咬-4-基氧基}-7 -曱氧基-啥唾琳 -4-[(3 -氣-4 -氣-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎淋_4_基）幾基]_0瓜 0定-4-基氧基}·_7-(2 -曱氧基-乙乳基）-啥唾琳 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙酿基瓜咬_4_基氧 基）-、甲氧基-喹唑啉 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基_η瓜唆_4_基氧基）_7_ 曱氧基-喹唾琳 -4-[(3-乙炔基-笨基）胺基]-6-(1-甲基磺醯基呱啶_4基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基_呱啶_4_基氧基）_ 7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基羰基_呱啶_4_ 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(順-4-甲基胺基_環己烷 140369.doc •34· 201004663 基氧基）-7 -曱氧基-啥嗤琳 • 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順_4-[>1-(2-甲氧基-乙醯 基）-N_甲基-胺基]-環己烷-1-基氧基}-7·曱氧基-喹唑啉 -4_[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6·(呱啶-4-基氧基）·7-甲氧 基-啥唾琳 -4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酿基）-孤 啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 • 4-[(3 -乙快基苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]-ο瓜 啶-4-基氧基}·7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-敗-苯基）胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎琳-4-基）羰基]-狐啶_4·基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳 -4-[(3-氣-4-敗-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎琳-4-基）幾 基]-呱啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-一環[2,2，1]庚-5-基）幾基]-狐咬-4-基氧基}-7-曱氧基-喧β坐琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[( Ν-甲基-Ν-2-曱氧基 乙基-胺基）羰基]•呱啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉 _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-σ瓜咬-4-基氧基）-7 -甲氧基-啥。坐淋 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基）-羰 基]-呱啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 _ 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基）_ 羰基]-呱啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 • 4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-曱基磺醯基·Ν_ • 35- 140369.doc 201004663 甲基-胺基）-環己炫-1_基氧基]-7-甲氧基-喧唾淋 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基· 胺基）-環己烧-1-基氧基]-7-甲氧基_喧°坐琳 -4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己烧_ι_ 基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲基續酿基-N-曱基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二曱基胺基-環己 烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎琳-4-基）幾 基]-N-曱基-胺基}-環己烧-1-基氧基}-7 -曱氧基-喧。坐琳 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎琳-4-基）-乙氧基]-7-[(S)-(四氫吱喃-2-基）曱氧基]-喧唾淋 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基磺醯基-呱啶_4_基 氧基）-7-甲氧基·喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-呱啶·4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 其視需要係呈其消旋物、對映體、非對映體的形式及視 需要係呈其藥理學可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物 的形式。根據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較佳係選自氫 氣化物、溴氫化物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱 確酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫 鹽、延胡索酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫 鹽、安息香酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 140369.doc 201004663 使用之多巴胺促動劑較佳係選自如下之化合物：溴隱亭 (bromocriptin)、卡麥角林（cabergoline)、α-二氫麥隱亭 (alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲（lisuride)、培高利 特（pergolide)、普拉克索（pramipexol)、洛勉星多 (roxindol)、羅匹尼祿（ropinirol)、他利克索（talipexol)、特 麥角脲（tergurid)及維俄贊（viozan)，其視需要係呈其消旋 物、對映體、非對映體的形式及視需要係呈其藥理學可接 受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式。根據本發明， β模擬劑之酸加成鹽較佳係選自氫氣化物、溴氫化物、氫 碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、 馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、延胡索酸氫鹽、酒 石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、安息香酸氫鹽及對曱 苯橫酸氫鹽。 可使用之Η1-抗組織胺劑較佳係選自如下之化合物：依 匹斯、汀（epinastine)、仙特敏（cetirizine)、氮卓斯汀 (azelastine)、非索非那定（fexofenadine)、左卡巴斯 $丁 (levocabastine)、氣雷他定（loratadine)、咪。坐斯汀 (mizolastine)、甲 ^瓜 °塞庚酮（ketotifen)、依美斯汀 (emedastine)、二曱茚定（dimetindene)、氣馬斯汀 (clemastine)、 巴米品（bamipine)、 右氣苯那敏 (cexchlorpheniramine)、苯 π比胺（pheniramine)、多西拉敏 (doxylamine)、鹽酸氣苯沙明（chlorophenoxamine)、茶苯 海明（dimenhydrinate)、苯海拉明（diphenhydramine)、異丙 0秦（promethazine)、依巴斯汀（ebastine)、地氣雷他定 140369.doc -37- 201004663 (desloratidine)及美克洛嗪（meclozine)，其視需要係呈其、肖 旋物、對映體、非對映體的形式及視需要係呈其藥理學可 接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式。根據本發 明’ β模擬劑之酸加成鹽較佳係選自氫氣化物、漠氯化 物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲續酸氯鹽、硝酸 氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、延胡索酸氛 鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、安息香酸氯鹽 及對甲苯磺酸氫鹽。 另外’亦可使用在ΕΡ 1 003 478 Α1或CA 2297174 Α1中 揭不的可吸入尚分子。 另外，該化合物可選自麥角生物鹼衍生物、曲坦類藥物 (triptans)、CGRP-抑制劑、磷酸二酯酶_ν抑制劑，其視需 要係呈其消旋物、對映體或非對映體的形式，視需要係呈 其藥理學可接受的酸加成鹽、溶劑合物及/或其水合物的 形式。 麥角生物鹼衍生物之實例為二氫麥角胺及麥角胺。 【圖式簡單說明】 圖1係吸入器在鬆他狀態下的示意性剖面； 圖2係吸入器在繃緊狀態下相對於圖1旋轉9〇。的示意性 剖面； 圖3係對應於圖丨的附接有附加裝置的吸入器之示意性剖 面； 圖4係噴霧器及具有不同附件之附加裝置的示意性分解 圖；及 140369.doc -38- 201004663 圖5係測試結果的示意圖。 【主要元件符號說明】 1 吸入器 2 藥物製劑 . 3 容器 4 袋 5 壓力產生器 6 固持器 • 7 驅動彈簧 8 鎖閉元件 9 輸送管 10 止回閥 11 壓力腔室 12 輸送喷嘴 13 接口件 φ 14 喷霧劑 15 空氣供給開口 16 第一外殼部分（上面部分） . 17 内部分 17a 上部 17b 下部 18 第二外殼部分（下面部分） 19 保持元件 20 彈簧（在第二外殼部分中） 140369.doc -39- 容器底部 穿透元件 附加裝置 腔室 容器 連接構件 輸送裝置 閥 附加接口件 管子 面罩 閥 -40-

Claims (1)

  1. 201004663 七、申請專利範圍： 1. -種攜帶式吸入器⑴，用於—藥物製劑⑺之無推進劑 式喷霧化，其具有-壓力產生器⑺，該壓力產生器⑺ 較佳經構造為一泵浦及/或以機械式操作，且該吸入器 (1)具有一輸送喷嘴（12)，該輸送喷嘴（12)用於將經霧^ 的藥物製劑（2)作為一喷霧劑（14)輸送，特別是輸送至一 接口件（13)中， 其特徵在於， _ 該吸入器⑴具有一附加裝置（23)，該附加裝置（23)具 有一用於該噴霧劑（14)之中間儲存的腔室（24)，其中該 腔室（24)係經配置或可配置於該輸送噴嘴（12)之下游。 2. 如請求項【之吸入器，纟特徵在於該附加裳置⑺）較佳可 藉由夾緊作用而被緊配於該接口件（13)上且/或可自該 吸入器（1)或該接口件（13)上移除。 3. 如靖求項1或2之吸入器，其特徵在於該附加裝置（u)或 • 職室（24)在構造上至少實質上為®筒形、長形或圓錐 形。 4. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該腔室（24)的一容 ， 積大於至少ο.1公升，較佳大於〇.2公升，更特㈣_ 公升至0.6公升。 5. 如請求項1或2之吸入器’其特徵在於該接口件（13)具有 至少一空氣供給開口（15)，當該附加裝置（23)被附接， 尤=是被推進時，該空氣供給開口（15)保持開啟。 6. 如睛求項lst2之吸入器，纟特徵在於該附加裝置⑼尤 140369.doc 201004663 其在該輸送端包括一閥（28)，該閥（28)用於阻止空氣& 回該腔室（24)及/或該接口件（13)中且/或用於吸:喷^ 劑，及/或包括至少一用於吹出呼出空氣的閥（32)。 7. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該附加裝置較 佳選擇性地裝配或可裝配有—附加接口件（29)、—管子 (30)及/或一面罩（3 1)。 8. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該吸入器（1)係經構 造使得該嘴霧劑（14)在距離該輸送噴嘴（12)1〇公分處以 低速喷出、尤其係以小於2m/s，特佳為以大約16_或 更小之速度喷出。 9. 如請求項丨或2之吸入器，其特徵在於該吸入器（ι)係經構 造使得其在每次啟動或按照劑量於至少丨s的一期間特 別是超過1_5 s的期間輸送並霧化該藥物製劑（2)的1〇 4至 50 μΐ ° 10·如明求項1或2之吸入器，其特徵在於該吸入器係經構 造成在10 MPa至60 MPa的壓力下霧化該藥物製劑（2)的 定量。 11. 如請求項丨或2之吸入器，其特徵在於該壓力產生或霧化 係藉由彈簧力執行。 12. —種具有一腔室（24)的附加裝置（23)在一攜帶式吸入器 (1)中之用途，其中該吸入器（1)係經設計以藉由一經構 造為—泵浦的壓力產生器（5)而用於使一藥物製劑（2)無. 推進劑式嘴霧化，其中該藥物製劑（2)可作為喷霧劑 透過—輪送喷嘴（12)在距離該輸送噴嘴（12)1〇公分處以 140369.doc 201004663 低於2 m/s之速度輸送，該腔室（24)係連接至該吸入器（1) 之該輸送喷嘴（12)之下游，用於該經霧化的藥物製劑（2) 之中間儲存。 #
    140369.doc
TW098119260A 2008-06-20 2009-06-09 Inhaler TW201004663A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08011228A EP2135632A1 (de) 2008-06-20 2008-06-20 Inhalator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201004663A true TW201004663A (en) 2010-02-01

Family

ID=39925072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098119260A TW201004663A (en) 2008-06-20 2009-06-09 Inhaler

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20090314287A1 (zh)
EP (2) EP2135632A1 (zh)
JP (1) JP5719291B2 (zh)
KR (1) KR20110028513A (zh)
CN (1) CN102065941A (zh)
AR (1) AR072215A1 (zh)
AU (1) AU2009259631A1 (zh)
BR (1) BRPI0914817A2 (zh)
CA (1) CA2728044C (zh)
CL (1) CL2010001482A1 (zh)
CO (1) CO6280506A2 (zh)
DK (1) DK2326374T3 (zh)
EA (1) EA201100026A1 (zh)
EC (1) ECSP10010728A (zh)
ES (1) ES2787252T3 (zh)
IL (1) IL209233A (zh)
MA (1) MA32402B1 (zh)
MX (1) MX2010013429A (zh)
NZ (1) NZ589928A (zh)
PE (1) PE20110034A1 (zh)
SG (1) SG193869A1 (zh)
TW (1) TW201004663A (zh)
UA (1) UA103028C2 (zh)
UY (1) UY31915A (zh)
WO (1) WO2009153049A1 (zh)
ZA (1) ZA201007973B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2230934B8 (en) 2007-12-14 2012-10-24 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable food products
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2662472B1 (de) 2009-03-31 2019-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Bauteils
US9265910B2 (en) 2009-05-18 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
UA107097C2 (en) 2009-11-25 2014-11-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Dispenser
WO2011064163A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
GB201210580D0 (en) * 2012-06-14 2012-08-01 3M Innovative Properties Co Metered dose dispensing valve
JP6643231B2 (ja) 2013-08-09 2020-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
HUE055604T2 (hu) 2014-05-07 2021-12-28 Boehringer Ingelheim Int Porlasztó
DK3139983T3 (da) 2014-05-07 2023-09-11 Boehringer Ingelheim Int Beholder og indikatoranordning, samt forstøver
JP6580070B2 (ja) 2014-05-07 2019-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 容器、ネブライザ、及び使用
CN106983937A (zh) * 2017-05-10 2017-07-28 深圳市立德瑞光电科技有限公司 雾化给药装置
AU2019285374A1 (en) * 2018-06-13 2021-01-28 Puff-Ah Pty Ltd Apparatus for use in delivering respiratory drugs
CN110882453A (zh) * 2018-09-10 2020-03-17 微邦科技股份有限公司 吸入器吹嘴和吸入器

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8908647D0 (en) * 1989-04-17 1989-06-01 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
SE9400257D0 (sv) * 1994-01-27 1994-01-27 Astra Ab Spacer
US5848588A (en) * 1994-05-25 1998-12-15 Trudell Medical Group Backpiece for receiving an MDI adapter in an aerosolization spacer
DE4428434A1 (de) * 1994-08-11 1996-02-15 Boehringer Ingelheim Kg Verschlußkappe und Verfahren zur gasblasenfreien Füllung von Behältern
BR9508964A (pt) * 1994-09-21 1998-06-02 Inhale Therapeutic Syst Processo e aparelho de aerossolização conjunto de tubo de alimentação e receptáculo para contenção de um medicamento pulverizado
US5499750A (en) * 1995-01-17 1996-03-19 Manifold; William J. Spraying device having a removable and replaceable bladder
AUPN417395A0 (en) * 1995-07-14 1995-08-10 Techbase Pty. Ltd. An improved spacer
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
DE19733651A1 (de) 1997-08-04 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Wässrige Aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive Markomoleküle und Verfahren zur Erzeugung entsprechender Aerosole
ZA9811257B (en) * 1998-12-09 2001-01-31 App Sub Cipla Ltd 8 8 2000 Inhalation device.
DE19940713A1 (de) 1999-02-23 2001-03-01 Boehringer Ingelheim Int Kartusche für eine Flüssigkeit
DE29920790U1 (de) * 1999-11-16 2000-05-18 Vwp Maschinenbau Und Service G Einrichtung zum Vernebeln von Reagenzien zur inneren Applikation dieser Reagenzien
US6644305B2 (en) * 2000-04-14 2003-11-11 Trudell Medical International Nasal inhaler
US6904908B2 (en) * 2002-05-21 2005-06-14 Trudell Medical International Visual indicator for an aerosol medication delivery apparatus and system
CA2496882C (en) * 2002-09-06 2011-11-01 3M Innovative Properties Company Metering valve for a metered dose inhaler providing consistent delivery
US7360537B2 (en) 2003-04-16 2008-04-22 Trudell Medical International Antistatic medication delivery apparatus
AU2004263251B2 (en) * 2003-07-16 2010-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg A process for producing microfluidic arrangements from a plate-shaped composite structure
WO2005079997A1 (de) * 2004-02-24 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber
CN2871190Y (zh) * 2005-11-17 2007-02-21 蔡明财 杆体
EP1792660A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device
DE102006025884A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Adapter mit einem Anschluss für einen Zerstäuber
DE102006025871A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zerstäuber

Also Published As

Publication number Publication date
ES2787252T3 (es) 2020-10-15
WO2009153049A8 (en) 2010-02-25
DK2326374T3 (da) 2020-05-18
IL209233A0 (en) 2011-01-31
KR20110028513A (ko) 2011-03-18
CO6280506A2 (es) 2011-05-20
PE20110034A1 (es) 2011-02-09
ZA201007973B (en) 2011-07-27
CA2728044C (en) 2018-05-22
BRPI0914817A2 (pt) 2015-10-27
EP2326374A1 (en) 2011-06-01
JP5719291B2 (ja) 2015-05-13
WO2009153049A1 (en) 2009-12-23
SG193869A1 (en) 2013-10-30
EP2326374B1 (en) 2020-03-04
UA103028C2 (ru) 2013-09-10
JP2011524228A (ja) 2011-09-01
AU2009259631A1 (en) 2009-12-23
EP2135632A1 (de) 2009-12-23
AR072215A1 (es) 2010-08-11
IL209233A (en) 2013-10-31
MX2010013429A (es) 2010-12-21
US20090314287A1 (en) 2009-12-24
NZ589928A (en) 2014-01-31
ECSP10010728A (es) 2011-02-28
UY31915A (es) 2010-01-29
EA201100026A1 (ru) 2011-06-30
CN102065941A (zh) 2011-05-18
MA32402B1 (fr) 2011-06-01
CL2010001482A1 (es) 2011-09-02
CA2728044A1 (en) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201004663A (en) Inhaler
TWI526198B (zh) 吸入器
JP6048767B2 (ja) アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
JP5681492B2 (ja) ノズル、吸入器及びノズルの製造方法
TWI504421B (zh) 吸入器
JP2009538656A (ja) アトマイザ
TW200930420A (en) Dispensing device (cat)
JP5504156B2 (ja) 吸入器
JP5812354B2 (ja) 吸入器具
WO2009095160A1 (en) Nozzle and inhaler and method for producing a nozzle