TWI504421B - 吸入器 - Google Patents

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TWI504421B TW097129045A TW97129045A TWI504421B TW I504421 B TWI504421 B TW I504421B TW 097129045 A TW097129045 A TW 097129045A TW 97129045 A TW97129045 A TW 97129045A TW I504421 B TWI504421 B TW I504421B
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Herbert Wachtel
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Boehringer Ingelheim Int
Vectura Delivery Devices Ltd
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Description

吸入器
本發明係關於吸入器，其係用來自使用穿刺元件打開之泡囊腔投與呈可吸入物質、調配物或物質混合物形式之粉末狀藥劑，該泡囊腔佈置於殼體之殼體下部中，該殼體由呈吹口形式且具有吸入通道之殼體上部及包括空氣入口開口之殼體下部組成。
歐洲專利第0 911 047 A1號揭示用來自膠囊吸入粉末狀藥劑之吸入器，其包括具有兩個窗口之下部部分及其中提供膠囊固持件及空氣入口開口之板。另外，吸入室與該板連接，在該板上提供具有兩個尖銷之頭部，該頭部可逆彈簧而移動。吹口管與吸入器之上部部分連接，且蓋子以可折疊方式與下部部分、板及上部部分連接。該吸入器結構複雜且意欲多次使用。
此外，歐洲專利第0 835 148 B1號闡述用來自條形泡囊袋投與藥劑之吸入器，其中泡囊腔係借助於助壓劑排空。該吸入器主要由細長殼體組成，該細長殼體由至少兩個藉由鉸鏈以樞軸方式連接在一起之殼體部分組成。在該等殼體部分之一個部分中，凹陷作為基座用來容納泡囊條。在其短側之一側上該殼體具有吹口，且在與吹口對置之短側上其具有經由空氣通道與吹口連接之空氣入口開口。該空氣通道經設計以接收來自泡囊腔之藥劑，該藥劑係借助於與殼體相關聯之衝壓件釋放。當該衝壓件由吸入器使用者 擠壓啓動時，其使得泡囊腔之封蓋箔片被撕破打開，藉此藥劑仍懸浮於泡囊腔中或落入空氣通道之粉末通道中。該吸入器意欲藉由設計重複使用。
為有效地吸入藥劑，患者不得不使吸入器之吹口與口腔黏膜(嘴唇、口腔/咽腔)接觸。證明此存在問題，因為所有人類口腔黏膜中皆含有可變化的大量各種細菌及其他微生物，其某些可致病。因此，當使用時吸入器之吹口被污染。建議患者且從而吸入器使用者在使用該吸入器後清洗吹口，但結果實施清洗製程的徹底程度不同，其視患者之個人習慣、其年齡及其疾病如何而定。此外，吸入器之殼體內部亦必須進行清洗，尤其用以除去藥物殘留物，此乃因若該等殘留物在無規律間隔內消失且以適當劑量遞送時，其可導致調節問題。
德國專利第693 19 100 T2號揭示藉由呼吸啓動之可棄式吸入器，其包括具有兩個部分之管狀殼體，該兩個部分形成在兩端敞開之氣流通道，一端形成空氣入口而另一端形成空氣出口。該殼體具有用來儲存用於吸入之藥物粉末的隔室且構造有與該隔室相鄰之縮頸以在吸入期間於該縮頸處達成湍流氣流，其將粉末吸出隔室並使粉末與氣流混合。該隔室構造為與空氣入口相鄰之凹陷並與經由其基底中的孔與環境空氣相連接。該凹陷及孔係用可從外面拆下之密封薄膜以氣密方式封住。
本發明目的係提供所述類型的吸入器，其對於患者易於 操作同時製造簡單且廉價。
根據本發明，該目的係由以下方式達成：殼體上部之吸入通道具有用來分散粉末狀藥劑之單元，該單元與穿刺元件相連接，殼體上部可相對於殼體下部移動以打開泡囊腔。
吸入器較佳在於：其使用數量較少的單獨部分因而對於單次使用製造便宜且僅包括絕對有必要之組件。分散單元係藉由注射模製與殼體上部製成一體或者藉由銲接、膠黏、壓製或其他習知連接方法以固定且以永久方式連接至吸入通道。該分散單元確保藥劑顆粒在使用者所吸入之空氣中之精細可吸入分佈。其構造為單次使用之吸入器簡化其作業模式，由於其無需定期清洗，且具體而言吸入通道及/分散單元中之藥劑殘餘物不會干擾藥劑之釋放。殼體上部且因而亦吹口可構造為簡單管而無需任何人體工學設計，且如殼體下部可由塑料製成。該等塑料較佳係聚合物、熱塑性縮聚物、加成聚合物(polyadduct)、經改良天然物質或橡膠或該等塑料之混合物。本文尤佳者係聚烯烴、氯乙烯聚合物、苯乙烯聚合物、聚縮醛、聚醯胺、熱塑性聚酯及聚芳基醚或該等塑料之混合物。該等塑料之實例係聚乙烯、聚氯乙烯、聚甲醛、聚縮醛、丙烯腈/丁二烯/苯乙烯(ABS)、丙烯腈/苯乙烯/丙烯酸酯(ASA)、聚醯胺、聚碳酸酯、聚(對苯二甲酸乙二酯)、聚(對苯二甲酸丁二酯)或聚(苯醚)。此等塑料可自(例如)Nufringen,德國之 公司Ensinger獲得。
吸入器以下列商標名而習知：HandiHaler、Spinhaler、Rotahaler、Aerolizer、Flowcaps、Turbospin、AIR DPI、Orbital、Directhaler及/或闡述於德國專利第33 45 722號、歐洲專利第0 591 136號、德國專利第43 18 455號、WO 91/02558、FR－A－2 146 202、美國專利第US－A－4 069 819號、歐洲專利第666085號、歐洲專利第869079號、美國專利第3,991,761號、WO 99/45987、WO 200051672、Bell,J.Pharm.Sci.60,1559(1971)、Cox,Brit.Med.J.2,634(1969)中。業內已習知單劑量及多劑量粉末吸入器，具體而言Spinhaler、Rotahaler、Aerolizer、Inhalator、HandiHaler、Diskhaler、Diskus、Accuhaler、Aerohaler、Eclipse、Turbohaler、Turbuhaler、Easyhaler、Novolizer、Clickhaler、Pulvinal、Novolizer、SkyeHaler、Xcelovair、Pulvina、Taifun、MAGhaler、Twisthaler及Jethaler。
下文所列示化合物可以其自身或組合用於本發明之裝置中。在下文所述化合物中，W係藥理活性物質且選自(例如)下列物質：倍他米美類(betamimetics)、抗膽鹼能劑、皮質類固醇、PDE4－抑制劑、LTD4－拮抗劑、EGFR－抑制劑、多巴胺激動劑、H1－抗組胺劑、PAF－拮抗劑及PI3－激酶抑制劑。此外，W之雙重或三重組合可經組合並用於本發明裝置中。W之組合可為(例如)： －W 表示倍他米美類，其與抗膽鹼能劑、皮質類固醇、PDE4－抑制劑、EGFR－抑制劑或LTD4－拮抗劑組合，－W 表示抗膽鹼能劑，其與倍他米美類、皮質類固醇、PDE4－抑制劑、EGFR－抑制劑或LTD4－拮抗劑組合，－W 表示皮質類固醇，其與PDE4－抑制劑、EGFR－抑制劑或LTD4－拮抗劑組合，－W 表示PDE4－抑制劑，其與EGFR－抑制劑或LTD4－拮抗劑組合，－W 表示EGFR－抑制劑，其與LTD4－拮抗劑組合。
用作倍他米美類之化合物較佳係選自下列物質之化合物：沙丁胺醇(albuterol)、阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴惡特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、三丁喘寧(ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、甲氧苯舒喘寧(salmefamol)、沙莫特羅(salmeterol)、索特瑞醇(soterenol)、磺特羅爾(sulphonterol)、間羥第三丁基腎上腺素(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、托魯特羅爾 (tolubuterol)、淨特羅(zinterol)、CHF－1035、HOKU－81、KUL－1248及－3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙基胺基]－己氧基}－丁基)－苄基－磺醯胺－5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮－4－羥基－7－[2－{[2－{[3－(2－苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]－胺基}乙基]－2(3H)－苯并噻唑酮－1－(2－氟－4－羥基苯基)－2－[4－(1－苯并咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇－1－[3－(4－甲氧基苄基－胺基)－4－羥基苯基]－2－[4－(1－苯并咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇－1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯并噁嗪－8－基]－2－[3－(4－N,N－二甲基胺基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇－1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯并噁嗪－8－基]－2－[3－(4－甲氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇－1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯并噁嗪－8－基]－2－[3－(4－正－丁基氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇－1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯并噁嗪－8－基]－2－{4－[3－(4－甲氧基苯基)－1,2,4－三唑－3－基]－2－甲基－2－丁基胺基}乙醇－5－羥基－8－(1－羥基－2－異丙基胺基丁基)－2H－1,4－苯并噁嗪－3－(4H)－酮－1－(4－胺基－3－氯－5－三氟甲基苯基)－2－第三－丁基胺基)乙醇－6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙 基胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(乙基－4－苯氧基－乙酸)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－乙酸)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－8－{2－[1,1－二甲基－2－(2,4,6－三甲基苯基)－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－異丙基－苯基)－1,1二甲基－乙基胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－8－{2－[2－(4－乙基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－8－{2－[2－(4－乙氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－4－(4－{2－[2－羥基－2－(6－羥基－3－氧代－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁嗪－8－基)－乙基胺基]－2－甲基－丙基}－苯氧基)－丁酸－8－{2－[2－(3,4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙基胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]噁嗪－3－酮－1－(4－乙氧基－羰基胺基－3－氰基－5－氟苯基)－2－(第三－丁基胺基)乙醇－2－羥基－5－(1－羥基－2－{2－[4－(2－羥基－2－苯基－乙基胺基)－苯基]－乙基胺基}－乙基)－苯甲醛－N－[2－羥基－5－(1－羥基－2－{2－[4－(2－羥基－2－苯基－乙基胺基)－ 苯基]－乙基胺基}－乙基)－苯基]－甲醯胺－8－羥基－5－(1－羥基－2－{2－[4－(6－甲氧基－聯苯基－3－基胺基)－苯基]－乙基胺基}－乙基)－1H－喹啉－2－酮－8－羥基－5－[1－羥基－2－(6－苯乙基胺基－己基胺基)－乙基]－1H－喹啉－2－酮－5－[2－(2－{4－[4－(2－胺基－2－甲基－丙氧基)－苯基胺基]－苯基}－乙基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮－[3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙基胺基]－己氧基}－丁基)－5－甲基－苯基]－脲－4－(2－{6－[2－(2,6－二氯－苄基氧基)－乙氧基]－己基胺基}－1－羥基－乙基)－2－羥甲基－苯酚－3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙基胺基]－己氧基}－丁基)－苯甲磺醯胺－3－(3－{7－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙基胺基]－庚氧基}－丙基)－苯甲磺醯胺－4－(2－{6－[4－(3－環戊烷磺醯基－苯基)－丁氧基]－己基胺基}－1－羥基－乙基)－2－羥甲基－苯酚－N－金剛烷－2－基－2－(3－{2－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙基胺基]－丙基}－苯基)－乙醯胺 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，倍他米美類之酸加成鹽較佳係選自下列之物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、 檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
所使用抗膽鹼能劑較佳為選自下列之化合物：噻托銨(tiotropium)鹽(較佳為溴化鹽)、氧托銨(oxitropium)鹽(較佳為溴化鹽)、氟托銨(flutropium)鹽(較佳為溴化鹽)、異丙托銨(ipratropium)鹽(較佳為溴化鹽)、格隆銨(glycopyrronium)鹽(較佳為溴化鹽)、托螺吡咯(trospium)鹽(較佳為氯化鹽)、托特羅定(tolterodine)。在上文所述鹽中，陽離子係藥理活性成份。就陰離子而言，上文所述鹽較佳可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根，同時氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根較佳抗作為衡離子。就所有鹽而言，氯離子、溴離子、碘離子及甲烷磺酸根尤佳。
其他較佳抗膽鹼能劑係選自式AC－1之鹽， 其中X－ 表示具有一個負電荷之陰離子，較佳為選自下列之陰離子：氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根 及對甲苯磺酸根，較佳為具有一個負電荷之陰離子，尤佳為選自下列之陰離子：氟離子、氯離子、溴離子、甲烷磺酸根及對甲苯磺酸根，尤佳為溴離子，該等鹽視情況可呈其外消旋體、對映異構體或水合物形式。尤其重要者係彼等含有式AC－1－烯對映異構體之醫藥組合， 其中X－ 可具有上文所述含義。其他較佳抗膽鹼能劑係選自式AC－2之鹽， 其中R表示甲基或乙基且其中X－ 可具有上文所述含義。在替代實施例中，式AC－2化合物亦可以游離鹼AC－2－鹼之形式存在 其他特定化合物係：－托品醇2,2－二苯基丙酸酯甲溴化物； －東菪品鹼2,2－二苯基丙酸酯甲溴化物；－東菪品鹼2－氟－2,2－二苯基乙酸酯甲溴化物；－托品醇2－氟－2,2－二苯基乙酸酯甲溴化物；－托品醇3,3',4,4'－四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物；－東菪品鹼3,3',4,4'－四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物；－托品醇4,4'－二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物；－東菪品鹼4,4'－二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物；－托品醇3,3'－二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物；－東菪品鹼3,3'－二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物；－托品醇9－羥基－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－托品醇9－氟－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－東菪品鹼9－羥基－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－東菪品鹼9－氟－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－托品醇9－甲基－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－東菪品鹼9－甲基－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－環丙基托品二苯基乙醇酸酯甲溴化物；－環丙基托品2,2－二苯基丙酸酯甲溴化物；－環丙基托品9－羥基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物；－環丙基托品9－甲基－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－環丙基托品9－甲基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物；－環丙基托品9－羥基－茀－9－甲酸酯甲溴化物；－環丙基托品4,4'－二氟二苯基乙醇酸甲酯甲溴化物；－托品醇9－羥基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物；－東菪品鹼9－羥基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物； －托品醇9－甲基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物；－東菪品鹼9－甲基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物；－托品醇9－乙基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物；－托品醇9－二氟甲基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物；－東菪品鹼9－羥甲基－呫噸－9－甲酸酯甲溴化物。
在本發明範圍內，上文所述化合物亦可作為鹽使用，其中除甲溴化物以外，該等鹽可使用甲基－X，其中X可具有上文中針對X－ 所提供之含義。
就皮質類固醇而言，其較佳使用選自下列物質之化合物：倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、布替可特(butixocort)、環索奈德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、艾潑諾(etiprednol)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替潑諾(loteprednol)、莫米松(mometasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、羅氟奈德(refleponide)、曲安奈德(triamcinolone)、RPR－106541、NS－126、ST－26及－6,9－二氟－17－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11－羥基－16－甲基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17－硫代甲酸(S)－氟甲基酯－6,9－二氟－11－羥基－16－甲基－3－氧代－17－丙醯氧基－雄固－1,4－二烯－17－硫代甲酸(S)－(2－氧代－四氫－呋喃－3S－基)酯－6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－17α－(2,2,3,3－四甲基環丙基羰基)氧基－雄固－1,4－二烯－17β－甲酸氰基甲酯
視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。對類固醇之任何提及包含對其可存在之任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物的提及。類固醇之可能鹽及衍生物之實例可係：鹼金屬鹽(例如，鈉或鉀鹽)、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用之PDE4－抑制劑較佳係選自下列物質之化合物：恩丙茶鹼(enprofyllin)、茶鹼(theophylline)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(ariflo(cilomilast))、托非司特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、阿替唑侖(atizoram)、D－4418、Bay－198004、BY343、CP－325,366、D－4396(Sch－351591)、AWD－12－281(GW－842470)、NCS－613、CDP－840、D－4418、PD－168787、T－440、T－2585、V－11294A、Cl－1018、CDC－801、CDC－3052、D－22888、YM－58997、Z－15370及－N－(3,5－二氯－1－氧代－吡啶－4－基)－4－二氟甲氧基－3－環丙基甲氧基苯甲醯胺－(－)p－[(4a R＊ ,10b S＊ )－9－乙氧基－1,2,3,4,4a,10b－六氫－8－甲氧基－2－甲基苯并[s][1,6]萘啶－6－基]－N,N－二異丙基苯甲醯胺－(R)－(＋)－1－(4－溴苄基)－4－[(3－環戊基氧基)－4－甲氧基苯基]－2－吡咯啶酮 －3－(環戊基氧基－4－甲氧基苯基)－1－(4－N'－[N－2－氰基－S－甲基－異硫脲基]苄基)－2－吡咯啶酮－順[4－氰基－4－(3－環戊基氧基－4－甲氧基苯基)環己烷－1－甲酸]－2－甲氧羰基－4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯基)環己烷－1－酮－順[4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯基)環己烷－1－醇]－[4－(3－環戊基氧基－4－甲氧基苯基)吡咯啶－2－亞基]乙酸(R)－(＋)－乙基酯－[4－(3－環戊基氧基－4－甲氧基苯基)吡咯啶－2－亞基]乙酸(S)－(－)－乙基酯－9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(2－噻吩基)－9H －吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－a]吡啶－9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(第三－丁基)－9H －吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－a]吡啶
視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物之形式。根據本發明，PDE4抑制劑之酸加成鹽較佳係選自下列之物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
所使用LTD4－拮抗劑較佳係選自下列物質之化合物：孟 魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、紮魯司特(zafirlukast)、MCC－847(ZD－3523)、MN－001、MEN－91507(LM－1507)、VUF－5078、VUF－K－8707、L－733321及－1－(((R)－(3－(2－(6,7－二氟－2－喹啉基)乙烯基)苯基)－3－(2－(2－羥基－2－丙基)苯基)硫)甲基環丙烷－乙酸－1－(((1(R)－3(3－(2－(2,3－二氯噻吩並[3,2－b]吡啶－5－基)－(E)－乙烯基)苯基)－3－(2－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環丙烷乙酸－[2－[[2－(4－第三－丁基－2－噻唑基)－5－苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸
視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。根據本發明，該等酸加成鹽較佳係選自下列之物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。可視情況能夠形成LTD4－拮抗劑之鹽或衍生物係指(例如)：鹼金屬鹽(例如，鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用的EGFR－抑制劑較佳係選自下列物質之化合物：西土西單抗(cetuximab)、曲司佐單抗(tratuzumab)、ABX－EGF、Mab ICR－62及 －4－[(3－氯－4－氟苯基)－胺基]－6－[4－(嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)－胺基]－6－{[4－(N,N－二乙基胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－(嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]－胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－氧代－嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－氧代－嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{[4－((R)－2－甲氧基甲基－6－氧代－嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[2－((S)－6－甲基－2－氧代－嗎啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)－胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－氧代－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲基胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉 －4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－(N,N－二－(2－甲氧基－乙基)－胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－乙基－胺基]－1－氧代－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－氧代－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(四氫吡喃－4－基)－N－甲基－胺基]－1－氧代－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲基胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－((R)－四氫呋喃－3－基氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲基胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－氧代－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環戊氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)－胺基]－6－{[4－(N－環丙基－N－甲基－胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]－胺基}－7－環戊基氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲基胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(R)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－ 喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲基胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6,7－二－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)－胺基]－7－[3－(嗎啉－4－基)－丙氧基]－6－[(乙烯基羰基)胺基]－喹唑啉－4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－(4－羥基－苯基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－3－氰基－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲基胺基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－乙氧基－喹啉－4－{[3－氯－4－(3－氟－苄氧基)－苯基]胺基}－6－(5－{[(2－甲烷磺醯基－乙基)胺基]甲基}－呋喃－2－基)喹唑啉－4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－氧代－嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]－胺基}－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N,N－二－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－1－氧代－2－丁烯－1－基}胺基)－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{[4－(5,5－二甲基－2－氧代－嗎啉－4－基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]胺基}－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－氧代－嗎 啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－氧代－嗎啉－4－基)－乙氧基]－7－[(R)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－7－[2－(2,2－二甲基－6－氧代－嗎啉－4－基)－乙氧基]－6－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{2－[4－(2－氧代－嗎啉－4－基)－六氫吡啶－1－基]－乙氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[1－(第三丁氧基羰基)－六氫吡啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(反－4－胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(反－4－甲烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(四氫吡喃－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－乙基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(嗎啉－4－基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(甲氧基甲基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(六氫吡啶－3－基氧基)－7－甲氧 基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[1－(2－乙醯基胺基－乙基)－六氫吡啶－4－基－氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(四氫吡喃－4－基氧基)－7－乙氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－7－羥基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(四氫吡喃－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{反－4－[(二甲胺基)磺醯基－胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{順－4－[(嗎啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{反－4－[(嗎啉－4－基)磺醯基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(四氫吡喃－4－基氧基)－7－(2－乙醯基胺基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(四氫吡喃－4－基氧基)－7－(2－甲烷磺醯基胺基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(六氫吡啶－1－基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－胺基羰基甲基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(順－4－{N－[(四氫吡喃－4－基) 羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(順－4－{N－[(嗎啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(順－4－{N－[(嗎啉－4－基)磺醯基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(反－4－乙烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－乙氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[1－(2－甲氧基－乙醯基)－六氫吡啶－4－基氧基]－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(順－4－乙醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－[1－(第三丁氧基羰基)－六氫吡啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(四氫吡喃－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(順－4－{N－[(六氫吡啶－1－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(順－4－{N－[(4－甲基－六氫吡嗪－1－基)－羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉 －4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{順－4－[(嗎啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[2－(2－氧代吡咯啶－1－基)乙基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(嗎啉－4－基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－乙醯基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－甲基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－異丙基氧基羰基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(順－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{順－4－[N－(2－甲氧基－乙醯基)－N－甲基－胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－[1－(2－甲氧基－乙醯基)－六氫吡啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉 －4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{1－[(嗎啉－4－基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(順－2,6－二甲基－嗎啉－4－基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲基－嗎啉－4－基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(S,S)－(2－氧雜－5－氮雜－二環[2,2,1]－庚－5－基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(N－甲基－N－2－甲氧基乙基－胺基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－乙基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲氧基乙基)羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－{1－[(3－甲氧基丙基－胺基)－羰基]－六氫吡啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[順－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[順－4－(N－乙醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(反－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[順－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲 基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(反－4－二甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(反－4－{N－[(嗎啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－氧代－嗎啉－4－基)－乙氧基]－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉－4－[(3－氯－4－氟－苯基)胺基]－6－(1－氰基－六氫吡啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉
視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，該等酸加成鹽較佳係選自下列之物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
所使用多巴胺激動劑較佳係選自下列物質之化合物：溴隱亭(bromocriptin)、卡麥角林(cabergoline)、α－二氫麥角隱亭(alpha－dihydroergocryptine)、麥角乙脲(lisuride)、硫丙麥角林(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、羅克吲哚(roxindol)、累匹利洛(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特 麥角脲(tergurid)及維噢贊(viozan)，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，該等酸加成鹽較佳係選自下列之物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
可使用的H1－抗組胺劑較佳係選自下列物質之化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetindene)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipine)、頭孢氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、異丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，該等酸加成鹽較佳係選自下列之物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸 鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
如歐洲專利第1 003 478號中所揭示之任何可吸入化合物(亦包含可吸入大分子)皆可用作醫藥上有效物質、調配物或物質混合物。較佳地，藉由吸入投與之物質、調配物或物質混合物皆可用於治療呼吸道不適。
此外，該等化合物可來自下列物質之群：麥角生物鹼衍生物、曲坦(triptan)、CGRP－抑制劑、磷酸二酯酶－V抑制劑，視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。
麥角生物鹼衍生物之實例係二氫麥角胺及麥角胺。
較佳地，穿刺元件以離泡囊腔一定間距對準由至少一個在殼體上部與殼體下部之間之第一夾箍連接固定之位置，並在由至少一個第二夾箍連接所界定之位置伸入已打開的泡囊腔。該殼體上部係藉由第一夾箍連接相對於殼體下部牢固地固持在一定位置中以防止意外打開泡囊腔，且當殼體上部牢固地固持在殼體下部上泡囊腔已打開之位置中且吸入器正以預期吸入藥劑之方式使用時，該第二夾箍連接確保吸入器在吸入期間容易操作。
具體而言，每個穿刺元件皆具有三角點，一個穿刺元件係佈置於吸入通道區域中且一個穿刺元件係橫向偏離其地佈置。基本上呈刀尖形式之穿刺元件將泡囊腔打開以便當患者經由一個開口吸入時，氣流進入該腔並攜帶粉末狀藥劑穿過另一開口進入吸入通道並由此提供給患者。由於穿 刺元件之形狀，對於吸入器使用者而言，刺破泡囊腔之覆蓋膜所需的力相對微小並可確保欲吸入之藥劑的排出速率。
就單次使用吸入器而言，該等穿刺元件並非絕對必需係耐用的，即能打開複數個泡囊腔。因此，穿刺元件係適用地由塑料材料製成。穿刺元件可由(例如)半成品製成或較佳地(例如)藉由注射模製與分散單元製成一體。
在替代性實施例中，穿刺元件係由金屬製成。該金屬可係醫療技術中所用所謂優質鋼且容許所製得穿刺元件比塑料細且尖，從而確保甚至可刺破橫跨泡囊腔之相對穩定的覆蓋膜。
較佳地，穿刺元件係由金屬板衝壓而成並以銳角彎向該板以使其指向泡囊腔。包含該兩個穿刺元件之板容易操作及安裝。此外，穿刺元件之幾何形狀結合其相對於泡囊腔覆蓋膜之位置可確保相對較大的流動開口，藥劑經由該等開口幾乎完全自腔排出。該板藉由聯鎖或摩擦嚙合而有用地與分散單元附接。該板可藉由注射模製而建構成(例如)插入件並附接至單元。然而，亦可提供具有兩個彼此隔開之鏜孔的板，單元上的塑料螺栓可穿過鏜孔進行熔接。顯而易見，亦可將該板夾箍或膠黏至該單元。
殼體下部可方便地具有兩個對置夾箍凸耳且在殼體上部之不同平面中提供相應夾箍開口。在吸入器於泡囊腔尚未打開之運輸狀態下及泡囊腔已由穿刺元件完全打開之使用狀態下，該等夾箍開口與夾箍凸耳相互作用可確定殼體下 部相對於殼體上部之位置。夾箍開口及夾箍凸耳係製造簡單且可在無需任何額外成本的情況下製造，且使用者可獲得關於殼體上部相對於殼體下部之位置且因而關於吸入器之狀態的觸覺及視覺上可察覺的回饋資訊。此外，夾箍連接可經製造而具有一定尺寸以便一方面防止殼體上部相對於殼體下部意外移動並因此打開泡囊腔，且另一方面可用適當大小的力打開泡囊腔。為降低殼體上部相對於殼體下部移動所需要的力，將夾箍凸耳佈置於對置閂鎖臂之自由端上。為幫助打開泡囊腔，夾箍開口在泡囊腔打開之平面內呈細長構造。在夾箍凸耳到達細長夾箍開口之位置中，穿刺元件的頂端刺入泡囊腔之覆蓋膜。將殼體下部與殼體上部一起按壓在由細長孔所決定之區域中，伴隨進一步刺穿且從而施加相對較小的力而打開泡囊腔。
較佳地，安裝殼體上部以可相對於殼體下部地滑行移動。該可滑行安裝係容易達成的且不易出現故障。若需要，可提供旋轉鎖，其可使裝配及操作更容易。
根據其他特徵，殼體上部具有圓柱形或橢圓形橫截面之殼體下部安裝於其中的圓柱形或橢圓形橫截面並沿空氣出口開口方向呈圓錐形延伸，同時在殼體下部之自由端面上形成空氣入口開口。圓柱形或橢圓形殼體上部之圓錐形構造確保吸入器使用者的嘴唇與用作吹口之殼體上部緊密接觸，以使吸入時經由吸入器吸入主氣流。由於可環繞其圓周固持殼體，故吸入期間殼體下部之自由端面上的空氣入口開口不會妨礙吸入器之操作。此外，殼體上部及殼體下 部相對簡單的幾何形式可以低成本製造。
根據替代特徵，殼體上部及殼體下部各自的橫截面皆為盆形，殼體下部安裝於殼體上部中。因此，由殼體上部及殼體下部組成之殼體基本上呈圓柱形。易於製造之盆形亦確保嘴唇與殼體下部相對緊密地接觸。
為了避免需要藥劑附加包裝，在製造期間將包含粉末狀藥劑之泡囊腔有用地佈置於殼體之基座中。已證明由於容納藥劑之泡囊腔提供對抗環境影響的有效保護，故其令人滿意。
為保護吸入藥劑及吸入器不受環境影響，該吸入器具有氣密性外包裝，具體而言箔製容器。此類外包裝在業內常用。或者或另外，吹口及/或空氣吸入開口可由可除去帽緊密密封。由於該等措施，含有藥劑之吸入器的內腔尤其免於損害藥劑之影響(例如濕氣)且包裝成本最小。
根據本發明其他特徵，將泡囊腔中藥劑在流動方向上觀看係放置於用來分散粉末狀藥劑之單元前面並穿過該單元中的中心鏜孔進入吹口之吸入通道，該單元具有至少一個徑向流入開口，該流入開口與通向吸入通道之流動鏜孔連接。吸入期間，空氣流動穿過泡囊腔中之一個開口並攜帶藥劑穿過該泡囊腔中的另一開口進入藥劑分散單元的中心鏜孔中。空氣流動穿過該徑向流入開口進入該單元確保藥劑經受湍流，此使藥劑之粉末顆粒精細分佈於流動鏜孔中。當其向前流動時，粉末顆粒進入在吸入器殼體上部中形成之吸入通道，並由此進入吸入器使用者的肺。為確保 藥劑的高遞送速率，該單元的中心鏜孔經佈置與穿刺元件中之一者對準。
為產生高流速，中心鏜孔環繞有空氣流經其中且流入開口通向其中之環形間隔，流動鏜孔之外壁伸出超過環形間隔之內壁。
為在吸入期間產生有向流動，產生最高可能比例的粉末微粒，提供兩個徑向對置的流入開口，其寬度稍微大於內壁之直徑。在替代性實施例中，提供至少兩個流入開口，其偏離彼此且其通向單元對置側上的互聯流動通道。此產生彼此相反運行的氣旋狀流動。較佳地，該內壁具有軸向開口用於使鏜孔以流體方式與流動鏜孔連接。該單元亦可在其流動鏜孔中具有擋板用於藥劑。或者，該擋板可附裝至插入該單元中之中心環。吸入期間用來引導氣流之所有措施皆係藉由使較大藥劑顆粒破碎用來產生盡可能精細的粉末。
應瞭解，上述特徵及下文欲解釋之彼等不僅可以指定的特定組合形式而且亦可以其他組合形式使用。本發明範圍僅由申請專利範圍界定。
吸入器係用來自泡囊腔投與粉末狀藥劑，該泡囊腔係在製造廠中佈置於具有盆形橫截面之基座3上，該基座與殼體2之殼體下部1牢固相關聯。殼體下部1設置有兩個佈置於閂鎖臂7自由端之對置夾箍凸耳4，其在構造為吹口之殼體上部6的不同平面內設定於相應夾箍開口5中。此外，殼體下部1在其基底8中包括空氣入口開口9，吸入時來自環 境的空氣穿過其流入殼體2內部。在吸入器運輸狀態下，其中未打開的泡囊腔容納於殼體2中，夾箍凸耳4嚙合於毗鄰殼體下部1之基底的夾箍開口5中並形成第一夾箍連接10，同時在殼體下部1至殼體上部6之此位置中，離該殼體上部一定間距佈置用來打開泡囊腔之穿刺元件11。為打開泡囊腔，相對於殼體上部6將殼體下部1向前推動，同時夾箍凸耳4嚙合於為長圓孔形狀的夾箍開口5中，該等夾箍開口毗鄰殼體上部6之上端部，並形成第二夾箍連接。多虧第一夾箍連接10及第二夾箍連接，吸入器使用者可獲得關於泡囊腔狀態之視覺及觸覺回饋資訊。為防止殼體上部6相對於殼體下部1旋轉，其橫截面為橢圓形，且殼體上部6朝向其上部逐漸變細以形成對於吸入器使用者嘴唇人體工學有利的接觸表面。
穿刺元件11係自金屬板12衝壓而成且彼此相距一定間距並以銳角彎向板24以使其指向用於泡囊腔之基座3。為了施加相對較小的力在泡囊腔之覆蓋膜中產生相對較大的開口，每個穿刺元件皆具有三角點。板12設置有中心鏜孔13，其中用來分散粉末狀藥劑之單元15的中心螺栓14嚙合於該等中心鏜孔中，該等螺栓14在加熱狀態下施加壓力之後永久固定板12。板12經對準以便一個穿刺元件11佈置於殼體上部6之吸入通道16的區域中且一個穿刺元件11橫向偏離其地佈置。欲分開製造之單元15牢固地插入吹口之吸入通道16中。
吸入時，儲存於泡囊腔(當沿流動方向觀看時，在用來 分散粉末狀藥劑之單元15前面)中之藥劑穿過單元15之中心鏜孔17進入吹口沿空氣出口開口18方向變寬之吸入通道16中，中心鏜孔17位於穿刺元件11之上且與殼體上部6之吸入通道16相關聯。
根據圖7至10，單元15在每一側上皆包括兩個流入開口19用於來自環境之空氣，該等流入開口皆偏心安裝且偏離彼此，切向通向與吸入通道16連接之流動鏜孔20，此實質上構成中心鏜孔17之延伸。由於流入開口19之佈置，當施加吸力時，在流動鏜孔20中產生氣旋狀湍流，且此與流經中心鏜孔17負載藥劑的空氣一起確保藥劑粉末顆粒的精細分佈。
同樣根據圖11至14，在單元15中每一側上皆提供兩個流入開口19用於來自環境之空氣，該等開口以偏心方式佈置於單元15中且偏離彼此，並切向通向與吸入通道16連接之流動鏜孔20，中心鏜孔17構造為具有圓形拐角22之扇形開口21。
根據圖15至18，單元15安裝有擋板23，該擋板23在與流動鏜孔20同軸之中心鏜孔17上成圓錐形地延伸，圓錐形擋板23之頂端24指向包含藥劑之泡囊腔的基座3，且擋板23的直徑比流動鏜孔20小，以在中心鏜孔17與流動鏜孔20之間形成具有內壁25且所吸入空氣流經其中之環形間隔24，同時流動鏜孔20之外壁26伸出超過環形間隔24之內壁25及擋板23。擋板23經由連接板27與內壁25連接，藉此形成在中心鏜孔17與流動鏜孔20之間提供流動連接的周向開口 28。為進一步在負載藥劑的氣流中引起湍流，兩個流入開口19以徑向對置之方式佈置於單元15中且寬度稍微大於內壁25之直徑。
對應於圖19至22，在單元15每側中佈置兩個流入開口19用於來自環境之空氣，該等流入開口以偏心方式佈置於單元15中並偏離彼此，首先切向通向環形間隔24且隨後與此垂直進入流動鏜孔20中。如上文所解釋，橫跨中心鏜孔17之擋板23形狀為圓錐形，並與中心鏜孔17且與流動鏜孔20同軸對準。
對應於圖23至26，在單元15每側中佈置兩個流入開口19用於來自環境之空氣，該等流入開口以偏心方式佈置於單元15中並偏離彼此，其切向通向擋板23橫跨之流動鏜孔20。平坦擋板23經由連接板27附裝至插入單元15中之中心環29。擋板23之外徑大於流動鏜孔20在中心環29區域中之直徑。
實施標準測試以比較具有穿刺元件之吸入器與具有穿刺元件及擋板之吸入器。所用測試物質係含有BIBW 2948之標準調配物。該測試係用來研究粉末之遞送。得到以下測試結果。
劑量：30毫克25%測試調配物(7.5毫克活性物質)
1‧‧‧殼體下部
2‧‧‧殼體
3‧‧‧基座
4‧‧‧夾箍凸耳
5‧‧‧夾箍開口
6‧‧‧殼體上部
7‧‧‧閂鎖臂
8‧‧‧基底
9‧‧‧空氣入口開口
10‧‧‧第一夾箍連接
11‧‧‧穿刺元件
12‧‧‧金屬板
13‧‧‧中心鏜孔
14‧‧‧中心螺栓
15‧‧‧單元
16‧‧‧吸入通道
17‧‧‧中心鏜孔
18‧‧‧空氣出口
19‧‧‧流入開口
20‧‧‧流動鏜孔
21‧‧‧扇形開口
22‧‧‧圓形拐角
23‧‧‧擋板
24‧‧‧環形間隔
25‧‧‧內壁
26‧‧‧外壁
27‧‧‧連接板
28‧‧‧周向開口
29‧‧‧中心環
上文使用多個實施例借助於實例並參照附圖詳細闡述本發明。圖中：圖1係本發明吸入器之正視圖，圖2係圖1吸入器沿線II－II之截面圖，圖3係圖1吸入器沿線III－III之截面圖，圖4係圖1吸入器沿線IV－IV之截面圖，圖5係圖1吸入器之側視圖，圖6係圖5吸入器沿線VI－VI之截面圖，圖7係圖6細部VII之示意圖的放大側視圖，圖8係圖7細部沿線VIII－VIII之截面圖，圖9係圖7細部沿線IX－IX之截面圖，圖10係圖7細部沿線X－X之截面圖，圖11係替代性實施例中圖6細部VII之示意圖的放大側視圖，圖12係圖11細部沿線XII－XII之截面圖，圖13係圖11細部沿線XIII－XIII之截面圖，圖14係圖11細部沿線XIV－XIV之截面圖，圖15係第二替代性實施例中圖6細部VII之示意圖的放大側視圖，圖16係圖15細部沿線XVI－XVI之截面圖，圖17係圖15細部沿線XVII－XVII之截面圖， 圖18係圖15細部沿線XVIII－XVIII之截面圖，圖19係第三替代性實施例中圖6細部VII之示意圖的放大側視圖，圖20係圖19細部沿線XX－XX之截面圖，圖21係圖19細部沿線XXI－XXI之截面圖，圖22係圖19細部沿線XXII－XXII之截面圖，圖23係第四替代性實施例中圖6細部VII之示意圖的放大側視圖，圖24係圖23細部沿線XXIV－XXIV之截面圖，圖25係圖23細部沿線XXV－XXV之截面圖，及圖26係圖25細部沿線XXVI－XXVI之截面圖。
1‧‧‧殼體下部
2‧‧‧殼體
6‧‧‧殼體上部
8‧‧‧基底
9‧‧‧空氣入口開口
10‧‧‧第一夾箍連接
16‧‧‧吸入通道
18‧‧‧空氣出口

Claims (25)

  1. 一種用來自欲借助一穿刺元件(11)打開之一泡囊腔投與呈可吸入物質、物質調配物或物質混合物形式之一粉末狀藥劑的吸入器，該泡囊腔係安裝於一殼體(2)之一殼體下部(1)中，該殼體(2)係由呈吹口形式且具有一吸入通道(16)之一殼體上部(6)及具有一空氣入口開口(9)之該殼體下部(1)組成，其特徵在於該殼體上部(6)之該吸入通道(16)具有用於分散該粉末狀藥劑之一單元(15)，該單元(15)與該等穿刺元件(11)連接，該單元(15)具有一穿過其間之中心鏜孔(17)，該藥劑係儲存於該泡囊腔中，該泡囊腔可容納於該殼體下部(1)中，並從流動方向觀之係位於該單元(15)之上游，從而經由該殼體上部(6)吸入時，該藥劑自該泡囊腔及該殼體下部(1)被卸載，並通過該殼體上部(6)中該單元之該中心鏜孔(17)，其中該單元(15)具有一通向該吸入通道(16)之流動鏜孔(20)及至少一與該流動鏜孔(20)相連通之切向流入開口(19)，從而在該藥劑進入該吸入通道(16)之前，該流動鏜孔(20)內產生一氣旋狀湍流，且其中該單元(15)與該吹口之該吸入通道分開製造，然後被固定地插入該吹口之該吸入通道中。
  2. 如請求項1之吸入器，其特徵在於該等穿刺元件(11)係在離該泡囊腔一定間距之位置藉由至少一個在該殼體上部(1)與該殼體下部(6)之間之第一夾箍連接(10)固定之一位置中，並在由至少一個第二夾箍連接所界定之一位置 中，伸入打開的泡囊腔。
  3. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於每個穿刺元件(11)皆具有一三角點，一個穿刺元件(11)係佈置於該吸入通道(16)之區域中，且一個穿刺元件係橫向偏離(11)其地佈置。
  4. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該等穿刺元件(11)係由塑料材料所製成。
  5. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該等穿刺元件(11)係與該分散單元(15)製成一體。
  6. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該等穿刺元件(11)係由金屬製成。
  7. 如請求項6之吸入器，其特徵在於該等穿刺元件(11)係由金屬板(12)衝壓而成並以銳角彎向該板(12)以使其指向該泡囊腔。
  8. 如請求項7之吸入器，其特徵在於該板(12)係藉由聯鎖或摩擦嚙合附裝至該分散單元(15)。
  9. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該殼體下部(1)具有兩個對置夾箍凸耳(4)且在該殼體上部(6)之不同平面中提供相應的數個夾箍開口(5)。
  10. 如請求項9之吸入器，其特徵在於該等夾箍凸耳(4)係佈置在數個對置閂鎖臂(7)之自由端上。
  11. 如請求項9之吸入器，其特徵在於該等夾箍開口(5)在該泡囊腔打開之平面內係呈細長形式。
  12. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該殼體上部(6)係經 安裝以可相對於該殼體下部(1)滑行移動。
  13. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於在該殼體上部(6)與該殼體下部(1)之間提供一旋轉鎖。
  14. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該殼體上部(6)具有圓柱形或橢圓形橫截面之殼體下部(1)安裝於其中之圓柱形或橢圓形橫截面並沿一空氣出口開口(18)之方向呈圓錐形延伸，同時在該殼體下部(1)之自由端面上形成該空氣入口開口(9)。
  15. 如請求項1或2之吸入器，其特徵在於該殼體上部及該殼體下部之橫截面各自呈盆形，該殼體下部係安裝於該殼體上部中。
  16. 如請求項1之吸入器，其特徵在於該包含該粉末狀藥劑之泡囊腔係在製造期間佈置於該殼體(2)之基座(3)中。
  17. 2及16中任一項之吸入器，其特徵在於該吸入器具有氣密性外包裝，具體而言係一膜製容器。
  18. 如請求項1之吸入器，其特徵在於該單元(15)之該中心鏜孔(17)係經佈置與該等穿刺元件(11)中之一者對準。
  19. 如請求項1之吸入器，其特徵在於該中心鏜孔(17)係由空氣流經其中且該流入開口(19)通向其中之環形間隔(24)環繞，該流動鏜孔(20)之外壁(26)伸出超過該環形間隔(24)之一內壁(25)。
  20. 如請求項1或19之吸入器，其特徵在於提供兩個徑向對置之流入開口(19)，其寬度稍大於該內壁(25)之直徑。
  21. 如請求項1或19之吸入器，其特徵在於提供至少兩個流 入開口(19)，其偏離彼此且通向該單元(15)之對置側上之互連流動通道。
  22. 如請求項19之吸入器，其特徵在於該內壁(25)具有數個軸向開口(21)以使該鏜孔(15)與該流動鏜孔(20)以流體方式連接。
  23. 18、19及22中任一項之吸入器，其特徵在於該單元(15)在其流動鏜孔(20)中具有用於該藥劑之一檔板(23)。
  24. 18、19及22中任一項之吸入器，其特徵在於該檔板(23)可附裝至插入該單元中之一中心環(29)。
  25. 2、16、18、19及22中任一項之吸入器，其特徵在於其係單次使用。
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