JP2009537587A - エタノールを含んだ吸入エアロゾル製剤 - Google Patents
エタノールを含んだ吸入エアロゾル製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009537587A JP2009537587A JP2009511448A JP2009511448A JP2009537587A JP 2009537587 A JP2009537587 A JP 2009537587A JP 2009511448 A JP2009511448 A JP 2009511448A JP 2009511448 A JP2009511448 A JP 2009511448A JP 2009537587 A JP2009537587 A JP 2009537587A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- present
- formulation
- hydroxy
- acid
- per
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title abstract description 25
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 9
- -1 oxitropium cation Chemical class 0.000 description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical group C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 8
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 6
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical class Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 4
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 4
- ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTZDZCNXNYMMOW-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyxanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 DTZDZCNXNYMMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPWRKQSVGUBQS-UHFFFAOYSA-N 9-methylfluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PUPWRKQSVGUBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBNOKZSYCBHRAD-UHFFFAOYSA-N 9-methylxanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 CBNOKZSYCBHRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000030934 Restrictive pulmonary disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N flutropium Chemical compound C[N@@+]1(CCF)[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N 0.000 description 3
- 229950005583 flutropium Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 3
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC[C@H](C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- CVDXFPBVOIERBH-JWQCQUIFSA-N 4-[(4ar,10bs)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-benzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCN(C)C[C@@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OCC)=C1C1=CC=C(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)C=C1 CVDXFPBVOIERBH-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- PYUGFOWNYMLROI-KPKJPENVSA-N 8-[(e)-2-[4-[4-(4-fluorophenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCCOC(C=C1)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC2=C1OC(C=1NN=NN=1)=CC2=O PYUGFOWNYMLROI-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- BHEFSGMUMYBJRZ-UHFFFAOYSA-N 9-fluorofluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(F)C3=CC=CC=C3C2=C1 BHEFSGMUMYBJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXAMYUGOODKVRM-UHFFFAOYSA-M 9-hydroxyfluorene-9-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)(C([O-])=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 GXAMYUGOODKVRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXQIEANXCQRVSZ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]butyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC(CCCCOCCCCCCNCC(O)C=2C=C(CO)C(O)=CC=2)=C1 ZXQIEANXCQRVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N (4r)-1-[(4-bromophenyl)methyl]-4-(2-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@H](CC1=O)C2=CC=C(C=C2OC2CCCC2)OC)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZMXHONJJTQSZKY-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 ZMXHONJJTQSZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPATQAZIRXNOX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylcyclopropyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C)CC1 AOPATQAZIRXNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBUSQTCUZRYVMT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[2-[4-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]phenyl]ethylamino]ethyl]benzaldehyde Chemical compound C=1C=C(O)C(C=O)=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NCC(O)C1=CC=CC=C1 XBUSQTCUZRYVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(methylsulfonylmethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CS(C)(=O)=O)=C1 RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXBJWRFCNRAPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1Cl LIXBJWRFCNRAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKZQSHWRVZOOY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[4-(3-cyclopentylsulfonylphenyl)butoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)C2CCCC2)=C1 CMKZQSHWRVZOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)(C)CCN2C3=CC=CC=C3N=C2)=CC=C1O MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLIKHGRDOOGIAS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C=1C(O)=CC=2NC(=O)COC=2C=1C(O)CNC(C)(C)CC1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FLIKHGRDOOGIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JRRKWFRTDFOWAB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-[4-[4-(2-amino-2-methylpropoxy)anilino]phenyl]ethylamino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(OCC(C)(N)C)=CC=C1NC(C=C1)=CC=C1CCNCC(O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 JRRKWFRTDFOWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJGFHCFUOVFPN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-8-[1-hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino]ethyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C=1C(O)=CC=2NC(=O)COC=2C=1C(O)CNC(C)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 OSJGFHCFUOVFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFAENSVSMZYFX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-8-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 XYFAENSVSMZYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVCOLOSQHILBC-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-8-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-1-(4-propan-2-ylphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 SEVCOLOSQHILBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUZEWZKZPSWHW-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[[1-(3,4-difluorophenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-6-hydroxy-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C=1C(O)=CC=2NC(=O)COC=2C=1C(O)CNC(C)(C)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 FMUZEWZKZPSWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALKRHQYYXOVJR-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[[1-(4-ethoxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-6-hydroxy-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 JALKRHQYYXOVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQJQYIOQUUNMV-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[[1-(4-ethylphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-6-hydroxy-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 LLQJQYIOQUUNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFPFBZHAODPHC-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[2-[4-(4-methoxy-3-phenylanilino)phenyl]ethylamino]ethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C=CC(CCNCC(O)C=3C=4C=CC(=O)NC=4C(O)=CC=3)=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 LGFPFBZHAODPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRDOWGBNGIHJTG-UHFFFAOYSA-N 9-(hydroxymethyl)xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CO)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 ZRDOWGBNGIHJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVQJRWUNUHSJL-UHFFFAOYSA-N 9-ethylxanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 QPVQJRWUNUHSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053132 Lymphangiosis carcinomatosa Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQOOJYVKONWJD-UHFFFAOYSA-N OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)C(CNCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)O Chemical compound OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)C(CNCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)O QBQOOJYVKONWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUGPXGHEMJDRM-UHFFFAOYSA-N [3-[3-[7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]heptoxy]propyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC(CCCOCCCCCCCNCC(O)C=2C=C(CO)C(O)=CC=2)=C1 PSUGPXGHEMJDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-BHIXFJMTSA-N chembl1621597 Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-BHIXFJMTSA-N 0.000 description 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDKSPUZWYTNQA-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=NC=N[C]21 QVDKSPUZWYTNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000579 enprofylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N hydron;[6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960002630 ipratropium bromide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004271 ipratropium cation Drugs 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229950008462 lirimilast Drugs 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011326 mechanical measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-5-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OC)CC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NS(C)(=O)=O)=C1 HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKINZUHKYLSKI-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[2-[4-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C=1C=C(O)C(NC=O)=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NCC(O)C1=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229950010289 soterenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229950007862 sulfonterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229950003899 tofimilast Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、定義した粒径分布を有する、エタノールを含んだ噴霧剤を含まないエアロゾル製剤に関する。
Description
本発明は、定義した粒径分布で吸入するための、噴霧剤を含まないエタノールを含んだエアロゾル製剤に関する。
（発明の背景）
薬は、これに限定されるわけではないがとりわけ呼吸器疾患、例えばぜんそく又はCOPDを治療する場合に、吸入により投与される。粉末製剤及び噴霧剤を含んだエアロゾル製剤以外の適切な薬物製剤は、特に噴霧剤を含まない活性物質の水溶液又は水アルコール溶液も含む。
この種の噴霧剤を含まない溶液製剤は、先行技術で知られている。エタノール製剤が、例えばWO97/01329で開示されている。水系システムが、例えばWO98/27959で記載される。しかしながら、薬物成分が水に十分溶解性でない場合、吸入のための水系製剤は使用できない。
水系製剤から出発して、製剤成分の溶解性は水系システムにエタノールを添加することにより増加できる。しかしながら、水系エアロゾル製剤中のエタノール濃度が、吸入器により生成されるエアロゾルの粒径分布に重大な影響を与えることがわかった。
本発明の目的は、水系製剤と比較して改良された溶解性を有すると同時に同じ粒径分布を維持するエアロゾル溶液製剤を提供することである。
薬は、これに限定されるわけではないがとりわけ呼吸器疾患、例えばぜんそく又はCOPDを治療する場合に、吸入により投与される。粉末製剤及び噴霧剤を含んだエアロゾル製剤以外の適切な薬物製剤は、特に噴霧剤を含まない活性物質の水溶液又は水アルコール溶液も含む。
この種の噴霧剤を含まない溶液製剤は、先行技術で知られている。エタノール製剤が、例えばWO97/01329で開示されている。水系システムが、例えばWO98/27959で記載される。しかしながら、薬物成分が水に十分溶解性でない場合、吸入のための水系製剤は使用できない。
水系製剤から出発して、製剤成分の溶解性は水系システムにエタノールを添加することにより増加できる。しかしながら、水系エアロゾル製剤中のエタノール濃度が、吸入器により生成されるエアロゾルの粒径分布に重大な影響を与えることがわかった。
本発明の目的は、水系製剤と比較して改良された溶解性を有すると同時に同じ粒径分布を維持するエアロゾル溶液製剤を提供することである。
（発明の詳細な説明）
驚くべき事に、エタノールが50vol.%以下の量で添加された場合、水系エアロゾルの粒径分布がほとんど変化しないことを見出した。一方より多いエタノール含有量では、生成するエアロゾルの平均粒径はより小さい。
従って、本発明は、1以上の活性物質及びいかなる賦形剤に加えて、10から50%（v/v）の量でエタノールを含む、吸入のための噴霧剤を含まない水系製剤に関する。
本発明により特に好ましいものは、エタノール含有量が10%より多い、好ましくは20%より多い、特に好ましくは30%より多い上記製剤である。特に好ましくは、エタノール含有量が40から50％の製剤である。
驚くべき事に、エタノールが50vol.%以下の量で添加された場合、水系エアロゾルの粒径分布がほとんど変化しないことを見出した。一方より多いエタノール含有量では、生成するエアロゾルの平均粒径はより小さい。
従って、本発明は、1以上の活性物質及びいかなる賦形剤に加えて、10から50%（v/v）の量でエタノールを含む、吸入のための噴霧剤を含まない水系製剤に関する。
本発明により特に好ましいものは、エタノール含有量が10%より多い、好ましくは20%より多い、特に好ましくは30%より多い上記製剤である。特に好ましくは、エタノール含有量が40から50％の製剤である。
通常、本発明の製剤は、薬理学的に許容される酸をpH調整のために含む。本発明の製剤のpHは、本発明に従い、好ましくは2.0から6.5、好ましくは2.2から5.0、特に好ましくは約2.5から4.5の範囲にある。
使用される薬理学的に許容される酸は、無機酸又は有機酸であっても良い。好ましい無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸から選択される。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸から選択される。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である一方、塩酸が本発明で特に重要である。有機酸の内、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい一方で、クエン酸が本発明で特に好ましい。特に酸の酸性にする特性に加えて、例えば風味付け又は酸化防止として他の特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合、特定した酸の混合物を任意で使用しても良い。
薬理学的に許容される塩基を、任意でpHの正確な滴定の為に使用しても良い。適切な塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属カーボネートを含む。好ましいアルカリ金属イオンはナトリウムである。このような塩基を使用する場合、完成した薬物製剤に結果として含まれる結果物の塩が、上記酸と薬理学的に適合性のあることを確実にするように注意を払わなければならない。
使用される薬理学的に許容される酸は、無機酸又は有機酸であっても良い。好ましい無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸から選択される。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸から選択される。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である一方、塩酸が本発明で特に重要である。有機酸の内、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい一方で、クエン酸が本発明で特に好ましい。特に酸の酸性にする特性に加えて、例えば風味付け又は酸化防止として他の特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合、特定した酸の混合物を任意で使用しても良い。
薬理学的に許容される塩基を、任意でpHの正確な滴定の為に使用しても良い。適切な塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属カーボネートを含む。好ましいアルカリ金属イオンはナトリウムである。このような塩基を使用する場合、完成した薬物製剤に結果として含まれる結果物の塩が、上記酸と薬理学的に適合性のあることを確実にするように注意を払わなければならない。
本発明の製剤は、活性成分の他に、任意で他の賦形剤を含んでも良い。可能な賦形剤は防腐剤及び錯化剤から好ましく選択される。
本発明の製剤は、他の成分として錯化剤又は防腐剤を含んでも良い。錯化剤は、本発明の範囲において、錯結合（complex bonds）の一部になることができる分子を意味する。好ましくは、これらの化合物は、錯カチオン、最も好ましくは金属カチオンの効果を有するべきである。本発明の製剤は、好ましくはエデト酸（EDTA）又はその公知の塩の一つ、例えばナトリウムEDTA又はジナトリウムEDTAを錯化剤として含む。好ましくは、エデト酸ジナトリウムを、任意でその水和物、より好ましくはその二水和物の形態で使用する。錯化剤を本発明の製剤中で使用する場合、その含有量は、好ましくは本発明の製剤100ml当たり1から50mgの範囲、より好ましくは100ml当たり2から15mgの範囲である。好ましくは、本発明の製剤は、本発明の製剤100ml当たり約4から12mg、より好ましくは100ml当たり約10mgの量で錯化剤を含む。
本発明の製剤は、他の成分として錯化剤又は防腐剤を含んでも良い。錯化剤は、本発明の範囲において、錯結合（complex bonds）の一部になることができる分子を意味する。好ましくは、これらの化合物は、錯カチオン、最も好ましくは金属カチオンの効果を有するべきである。本発明の製剤は、好ましくはエデト酸（EDTA）又はその公知の塩の一つ、例えばナトリウムEDTA又はジナトリウムEDTAを錯化剤として含む。好ましくは、エデト酸ジナトリウムを、任意でその水和物、より好ましくはその二水和物の形態で使用する。錯化剤を本発明の製剤中で使用する場合、その含有量は、好ましくは本発明の製剤100ml当たり1から50mgの範囲、より好ましくは100ml当たり2から15mgの範囲である。好ましくは、本発明の製剤は、本発明の製剤100ml当たり約4から12mg、より好ましくは100ml当たり約10mgの量で錯化剤を含む。
エデト酸二ナトリウムに関する記載は、また錯化特性を有しかつそれらの代わりに使用できる、EDTA又はその塩に類似する他の可能な添加剤、例えばニトリロ三酢酸及びその塩に対して同じように適用する。
防腐剤を添加して、病原菌の汚染から製剤を守ることができる。適切な防腐剤は先行技術で知られているもの、特に塩化ベンザルコニウム、又は安息香酸又はベンゾエート、例えば先行技術で知られる濃度でのナトリウムベンゾエートである。好ましくは、塩化ベンザルコニウムが本発明の製剤に添加される。塩化ベンザルコニウムの量は、本発明の製剤100ml当たり1mgから50mg、好ましくは100ml当たり約2から15mg、より好ましくは100ml当たり約3から12mg、特に好ましくは100ml当たり約4から10mgである。
防腐剤を添加して、病原菌の汚染から製剤を守ることができる。適切な防腐剤は先行技術で知られているもの、特に塩化ベンザルコニウム、又は安息香酸又はベンゾエート、例えば先行技術で知られる濃度でのナトリウムベンゾエートである。好ましくは、塩化ベンザルコニウムが本発明の製剤に添加される。塩化ベンザルコニウムの量は、本発明の製剤100ml当たり1mgから50mg、好ましくは100ml当たり約2から15mg、より好ましくは100ml当たり約3から12mg、特に好ましくは100ml当たり約4から10mgである。
本発明に従って塩化ベンザルコニウムを、他の防腐剤の混合剤中に使用しても良い。
本発明の製剤の範囲内で使用しても良い活性物質は、抗コリン作用薬、ベータミメティック（betamimetic）、副腎皮質ステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト及びH1-抗ヒスタミン剤から好ましく選択される；これら活性物質の１以上はいずれの場合でも存在して良い。
本発明の薬物の組み合わせにおける活性物質として使用してもよい抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から好ましく選択される。上記ビス塩（bis salt）において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは、薬理学的に活性な成分を構成する。上記塩に対するいかなる参照も、対応したカチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムに対する参照を当然に含む。ビス塩により、本発明に従って、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムの他に、対イオン（アニオン）として、クロライド、ブロミド、ヨーダイト、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサラート、サクシネート、ベンゾエート、又はp-トルエンスルホネートを含む化合物を意味する一方で、クロライド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート又はp-トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩の内で、クロライド、ブロミド、ヨーダイド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
本発明の製剤の範囲内で使用しても良い活性物質は、抗コリン作用薬、ベータミメティック（betamimetic）、副腎皮質ステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト及びH1-抗ヒスタミン剤から好ましく選択される；これら活性物質の１以上はいずれの場合でも存在して良い。
本発明の薬物の組み合わせにおける活性物質として使用してもよい抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から好ましく選択される。上記ビス塩（bis salt）において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは、薬理学的に活性な成分を構成する。上記塩に対するいかなる参照も、対応したカチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムに対する参照を当然に含む。ビス塩により、本発明に従って、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムの他に、対イオン（アニオン）として、クロライド、ブロミド、ヨーダイト、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサラート、サクシネート、ベンゾエート、又はp-トルエンスルホネートを含む化合物を意味する一方で、クロライド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート又はp-トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩の内で、クロライド、ブロミド、ヨーダイド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
特に、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩を含む薬物の組み合わせが重要である一方で、各ブロミドが本発明により特に重要である。チオトロピウムブロミドが特に重要である。上記塩は、任意でその溶媒和物又は水和物、好ましくは水和物の形態で、本発明による薬物の組み合わせ中に存在しても良い。チオトロピウムブロミドの場合において、本発明の薬物の組み合わせは、好ましくは、WO02/30928で知られる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の形態で好ましく含む。
上記抗コリン作用薬は、任意でキラル炭素中心を有してもよい。この場合において、本発明の薬物の組み合わせは、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態で抗コリン作用薬を含んでも良い一方で、鏡像異性的に純粋な抗コリン作用薬を好ましく使用する。
上記抗コリン作用薬は、任意でキラル炭素中心を有してもよい。この場合において、本発明の薬物の組み合わせは、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態で抗コリン作用薬を含んでも良い一方で、鏡像異性的に純粋な抗コリン作用薬を好ましく使用する。
チオトロピウム塩を使用する場合、本発明の薬物製剤におけるチオトロピウムカチオンの濃度は、好ましくは製剤100g当たり0.01gから100g当たり0.06gである。0.015/100gから0.055g/100gの量が好ましい一方で、0.02g/100gから0.05g/100gの量がより好ましい。製剤100g当たり0.023g±0.001gから製剤100g当たり0.045±0.001gの量が最も好ましい。
イプラトロピウム塩を使用する場合、本発明の薬物製剤中のイプラトロピウムカチオンの濃度は、好ましくは製剤100g当たり0.20gから製剤100g当たり1.58gである。0.30g/100gから1.45g/100gの量が好ましく、0.40g/100gから1.32g/100gの量がより好ましい。製剤100g当たり0.46±0.02gから製剤100g当たり0.92±0.02gの量が最も好ましい。
オキシトロピウム塩を使用する場合、本発明の薬物製剤中のオキシトロピウムカチオンの濃度は、好ましくは製剤100g当たり0.20gから製剤100g当たり1.58gである。0.30g/100gから1.45g/100gの量が好ましく、0.40g/100gから1.32g/100gの量がより好ましい。製剤100g当たり0.46±0.02gから製剤100g当たり0.92±0.02gの量が最も好ましい。
イプラトロピウム塩を使用する場合、本発明の薬物製剤中のイプラトロピウムカチオンの濃度は、好ましくは製剤100g当たり0.20gから製剤100g当たり1.58gである。0.30g/100gから1.45g/100gの量が好ましく、0.40g/100gから1.32g/100gの量がより好ましい。製剤100g当たり0.46±0.02gから製剤100g当たり0.92±0.02gの量が最も好ましい。
オキシトロピウム塩を使用する場合、本発明の薬物製剤中のオキシトロピウムカチオンの濃度は、好ましくは製剤100g当たり0.20gから製剤100g当たり1.58gである。0.30g/100gから1.45g/100gの量が好ましく、0.40g/100gから1.32g/100gの量がより好ましい。製剤100g当たり0.46±0.02gから製剤100g当たり0.92±0.02gの量が最も好ましい。
本発明の他の好ましい態様において、本発明の薬物の組み合わせに含まれる抗コリン作用薬は以下の式の塩から選択され、任意でそのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形態であっても良い：
（式中、X-は、単一の負電荷を有するアニオン、好ましくはフルオライド、クロライド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサラート、サクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートから選択されるアニオン、好ましくはブロミドを表す）。
以下の式のエナンチオマーを含む薬物の組み合わせが特に重要である：
（式中X-は、上記の意味を有する）。
上記抗コリン作用薬が本発明の薬物製剤中に存在する場合の濃度は、本発明により100g当たり4から2000mg、好ましくは100gあたり約8から1600mgである。特に好ましくは、100gの本発明の製剤は、上記抗コリン作用薬を約80から約1360mg（薬理学的に活性なカチオンに基づいて）含む。上記ブロミドを使用する場合、本発明の組成物中におけるその濃度は、通常薬物製剤100gあたり約5から2500mg、好ましくは100gあたり約10から2000mgである。特に好ましくは、本発明の製剤100gは、約100から1700mgの上記ブロミドの1つを含む。
本発明の他の好ましい態様において、本発明の製剤に含まれる抗コリン薬は、トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド及びスコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミドから選択される。上記ブロミドの代わりに、本発明の組成物は、例えば対応したフルオライド、クロライド、ヨーダイト、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサラート、サクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートを含んでもよく、これらの内ブロミドが特に重要である。
上記化合物は、任意でこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態で存在してもよく、及び任意でその水和物及び／又は溶媒和物の形態で存在しても良い。
上記化合物は、任意でこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態で存在してもよく、及び任意でその水和物及び／又は溶媒和物の形態で存在しても良い。
上記抗コリン作用薬が本発明の薬物製剤中に含まれる場合の濃度は、本発明に従って100g当たり約4から2000mg、好ましくは約8から1600mgである。特に好ましくは本発明の製剤100gは、約80から約1360mg（薬理学的に活性なカチオンに基づいて）の上記抗コリン作用薬を含む。上記ブロミドを使用する場合、本発明の組成物中のその濃度は、通常100gの薬物製剤あたり約5から2500mg、好ましくは100gあたり10から2000mgである。特に好ましくは、本発明の製剤100gは、上記ブロミドの１つを約100から1700mg含む。
本発明で使用するベータミメティックは、好ましくは、任意でこれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあってよく、任意でこれらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物であって良い、アルブテロール、アルフォルモテロール（arformoterol）、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-（4-｛6-［2-ヒドロキシ-2-（4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル）-エチルアミノ］-ヘキシルオキシ｝-ブチル）-ベンジル-スルホンアミド、5-［2-（5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ）-1-ヒドロキシ-エチル］-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-［2-｛［2-｛［3-（2-フェニルエトキシ）プロピル］-スルホニル｝エチル］-アミノ｝エチル］-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-（2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-2-［4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ］エタノール、1-［3-（4-メトキシベンジル-アミノ）-4-ヒドロキシフェニル］-2-［4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ］エタノール、1-［2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル］-2-［3-（4-N,N-ジメチルアミノフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ］エタノール、1-［2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル］-2-［3-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ］エタノール、1-［2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル］-2-［3-（4-n-ブチルオキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ］エタノール、1-［2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル］-2-｛4-［3-（4-メトキシフェニル）-1,2,4-トリアゾール-3-イル］-2-メチル-2-ブチルアミノ｝エタノール、5-ヒドロキシ-8-（1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル）-2H-1,4-ベンズオキサジン-3-（4H）-オン、1-（4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル）-2-tert.-ブチルアミノ）エタノール、6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-［2-（4-メトキシ-フェニル）-1,1-ジメチル-エチルアミノ］-エチル｝-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-［2-（エチル4-フェノキシアセテート）-1,1-ジメチル-エチルアミノ］-エチル｝-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-［2-（4-フェノキシ-酢酸）-1,1-ジメチル-エチルアミノ］-エチル｝-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、8-｛2-［1,1-ジメチル-2-（2,4,6-トリメチルフェニル）-エチルアミノ］-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-［2-（4-ヒドロキシ-フェニル）-1,1-ジメチル-エチルアミノ］-エチル｝-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-［2-（4-イソプロピル-フェニル）-1,1ジメチル-エチルアミノ］-エチル｝-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、8-{2-［2-（4-エチル-フェニル）-1,1-ジメチル-エチルアミノ］-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、8-｛2-［2-（4-エトキシ-フェニル）-1,1-ジメチル-エチルアミノ］-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、4-（4-｛2-［2-ヒドロキシ-2-（6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ［1,4］オキサジン-8-イル）-エチルアミノ］2-メチル-プロピル｝-フェノキシ）-酪酸、8-｛2-［2-（3,4-ジフルオロ-フェニル）-1,1-ジメチル-エチルアミノ］-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ［1,4］オキサジン-3-オン、1-（4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル）-2-（tert.-ブチルアミノ）エタノール、2-ヒドロキシ-5-（1-ヒドロキシ-2-｛2-［4-（2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ）-フェニル］-エチルアミノ｝-エチル）-ベンズアルデヒド、N-［2-ヒドロキシ-5-（1-ヒドロキシ-2-｛2-［4-（2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ）-フェニル］-エチルアミノ｝-エチル）-フェニル］-ホルムアミド、8-ヒドロキシ-5-（1-ヒドロキシ-2-｛2-［4-（6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ）-フェニル］-エチルアミノ｝-エチル）-1H-キノリン-2-オン、8-ヒドロキシ-5-［1-ヒドロキシ-2-（6-フェネチル-ヘキシルアミノ）-エチル］-1H-キノリン-2-オン、5-［2-（2-｛4-［4-（2-アミノ-2-メチル-プロポキシ）-フェニルアミノ］-フェニル｝-エチルアミノ）-1-ヒドロキシ-エチル］-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、［3-（4-｛6-［2-ヒドロキシ-2-（4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル）-エチルアミノ］-ヘキシルオキシ｝-ブチル）-5-メチル-フェニル］-ハルンストッフ（harnstoff）、4-（2-｛6-［2-（2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ）-エトキシ］-ヘキシルアミノ｝-1-ヒドロキシ-エチル）-2-ヒドロキシメチル-フェノール、3-（4-｛6-［2-ヒドロキシ-2-（4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル）-エチルアミノ］-ヘキシルオキシ｝-ブチル）-ベンジルスルホンアミド、3-（3-｛7-［2-ヒドロキシ-2-（4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル）-エチルアミノ］-ヘプチルオキシ｝-プロピル）-ベンジルスルホンアミド、4-（2-｛6-［4-（3-シクロペンタンスルホニル-フェニル）-ブトキシ］-ヘキシルアミノ｝-1-ヒドロキシ-エチル）-2-ヒドロキシメチル-フェノール、N-アダマンタン-2-イル-2-（3-｛2-［2-ヒドロキシ-2-（4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル）-エチルアミノ］-プロピル｝-フェニル）-アセトアミドから選択される化合物である。本発明のベータミメティックの好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
本発明の製剤における上記ベータミメティックの濃度は、100g当たり約0.1から1600mg、好ましくは100g当たり約0.5から1000mg、特に好ましくは100g当たり0.75から200mgである。特に好ましくは、100gの本発明の製剤は、上記ベータミメティックを約１から約100mg含む（各場合において上記化合物の遊離塩基に基づく）。
本発明で使用する副腎皮質ステロイドは、任意でそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあってよく、及びその塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であって良い、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレゾニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、ST-26、(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-［（2-フラニルカルボニル）オキシ］-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及びエチプレドノール-ジクロロアセテートから好ましく選択される化合物である。ステロイドに対するいかなる参照も、存在し得るそのいかなる塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物に対する参照を含む。ステロイドの可能性のある塩及び誘導体の例は以下のものでも良い：アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエート（furoate）。
本発明の製剤における上記ステロイドの濃度は、通常は、100g当たり約10から1800mg、好ましくは100g当たり約100から1500mg、特に好ましくは100g当たり200から1000mgである。特に好ましくは、100gの本発明の製剤は、約400から約700mgの上記ステロイドを含む。
本発明の製剤における上記ステロイドの濃度は、通常は、100g当たり約10から1800mg、好ましくは100g当たり約100から1500mg、特に好ましくは100g当たり200から1000mgである。特に好ましくは、100gの本発明の製剤は、約400から約700mgの上記ステロイドを含む。
本発明で使用するPDE4-インヒビターは、任意でそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーであってよく、任意でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物であっても良い、エンプロフィリン、セオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、ベイ-198004、BY343、CP-325.366、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-（3.5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル）-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、(-)p-［（4aR*,10bS*）-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ［s］［1,6］ナフチリジン-6-イル］-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-（4-ブロモベンジル）-4-［（3-シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-ピロリドン、3-（シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-1-（4-N'-［N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド］ベンジル）-2-ピロリドン、シス［4-シアノ-4-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）シクロヘキサン-1-カルボン酸］、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-（3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン-1-オン、シス［4-シアノ-4-（3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン-1-オール］、(R)-(+)-エチル［4-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）ピロリジン-2-イリデン］アセテート、(S)-(-)-エチル［4-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）ピロリジン-2-イリデン］アセテート、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-（2-チエニル）-9H-ピラゾロ［３，4-c］-1,2,4-トリアゾロ［4.3-a］ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-（tert-ブチル）-9H-ピラゾロ［3,4-c］-1,2,4-トリアゾロ［4,3-a］ピリジンから好ましく選択される化合物である。本発明で好ましいものは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択されるPDE4-インヒビターの酸付加塩である。
本発明の製剤における上記PDE4-インヒビターの濃度は、100g当たり約1から1500mg、好ましくは100g当たり約10から1200mg、特に好ましくは100g当たり100から1000mgである。特に好ましくは、100gの本発明の製剤は、約150から約800mgの上記PDE4-インヒビターを含む（各場合において、上記化合物の遊離塩基に基づいて）。
本発明の製剤における上記PDE4-インヒビターの濃度は、100g当たり約1から1500mg、好ましくは100g当たり約10から1200mg、特に好ましくは100g当たり100から1000mgである。特に好ましくは、100gの本発明の製剤は、約150から約800mgの上記PDE4-インヒビターを含む（各場合において、上記化合物の遊離塩基に基づいて）。
本発明で使用するLTD4-アンタゴニストは、任意でそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーであって良く、任意でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であって良い、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、MCC-847（ZD-3523）、MN-001、MEN-91507（LM-1507）、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-（（（R）-（3-（2-（6,7-ジフルオロ-2-キノリニル）エテニル）フェニル）-3-（2-（2-ヒドロキシ-2-プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン-酢酸、1-（（（1（R）-3（3-（2-（2.3-ジクロロチエノ［3.2-b］ピリジン-5-イル）-（E）-エテニル）フェニル）-3-（2-（1-ヒドロキシ-1-メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン-酢酸及び［2-［［2-（4-tert-ブチル-2-チアゾリル）-5-ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸から好ましく選択される化合物である。本発明で好ましいものは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択されるLTD4-アンタゴニストの酸付加塩である。LTD4-アンタゴニストを形成できるであろう塩又は誘導体は以下のものを意味する、例えば：アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエート。
本発明の製剤における上記LTD4-アンタゴニストの濃度は、通常100g当たり約0.1から1600mg、好ましくは100g当たり約0.5から1000mg、特に好ましくは100g当たり0.75から200mgである。
本発明の製剤における上記LTD4-アンタゴニストの濃度は、通常100g当たり約0.1から1600mg、好ましくは100g当たり約0.5から1000mg、特に好ましくは100g当たり0.75から200mgである。
本発明で使用するドーパミンアゴニストは、任意でそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であって良く、任意でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態にあって良い、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンから好ましく選択される化合物である。本発明で好ましいものは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択されるドーパミンアゴニストの酸付加塩である。
本発明の製剤における上記ドーパミンアゴニストの濃度は、通常100gに対して約0.1から1500mg、好ましくは100gに対して約1から1000mg、特に好ましくは100gに対して5から750mgである（各場合において、上記化合物の遊離塩基に基づいて）。
本発明の製剤における上記ドーパミンアゴニストの濃度は、通常100gに対して約0.1から1500mg、好ましくは100gに対して約1から1000mg、特に好ましくは100gに対して5から750mgである（各場合において、上記化合物の遊離塩基に基づいて）。
本発明で使用するH1-抗ヒスタミン薬は、任意でそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であって良く、任意でその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態にあって良い、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンから好ましく選択される化合物である。本発明で好ましいものは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択されるH1-抗ヒスタミン薬の酸付加塩である。
本発明の製剤における上記H1-抗ヒスタミン薬の濃度は、通常100g当たり1から1500mg、好ましくは100g当たり約10から1000mg、特に好ましくは100g当たり20から800mgである（各場合において、上記化合物の遊離塩基に基づいて）。
本発明の製剤における上記H1-抗ヒスタミン薬の濃度は、通常100g当たり1から1500mg、好ましくは100g当たり約10から1000mg、特に好ましくは100g当たり20から800mgである（各場合において、上記化合物の遊離塩基に基づいて）。
他の側面において、本発明は、種々の原因の閉塞性肺疾患、種々の原因の肺気腫、制限的肺疾患（restrictive pulmonary disease）、間質性肺疾患（interstitial pulmonary disease）、嚢胞性線維症、種々の原因の気管支炎、気管支拡張症、ARDS（成人呼吸窮迫症候群）及び全ての形態の肺水腫（pulmonary oedema）を含む群から選択される呼吸器疾患（respiratory complaints）を治療するための薬物を調製するための、本発明の薬物製剤の使用に関する。
好ましくは、本発明の薬物の組み合わせは、気管支ぜんそく、小児ぜんそく、重症のぜんそく、急性ぜんそく発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）から選択される閉塞性換気障害を治療するための医薬組成物を調製するために上記特定したように使用される一方で、本発明は気管支ぜんそく及びCOPDを治療するための薬物を調製するために使用することが特に好ましい。
好ましくは、本発明の薬物の組み合わせは、気管支ぜんそく、小児ぜんそく、重症のぜんそく、急性ぜんそく発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）から選択される閉塞性換気障害を治療するための医薬組成物を調製するために上記特定したように使用される一方で、本発明は気管支ぜんそく及びCOPDを治療するための薬物を調製するために使用することが特に好ましい。
COPD（慢性閉塞性肺疾患）又はα1-プロテナーゼインヒビター欠乏症にその原因を有する肺気腫の治療のための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
アレルギー性肺胞炎、有毒物質の仕事関連により引き起こされる制限的肺疾患、例えば石綿症若しくは珪肺症、又は肺腫瘍により起こる制限、例えばリンファンジオシスカルシオマトーサ（lymphangiosis carcinomatosa）、細気管支肺胞上皮癌及びリンパ腫から選択される制限的肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
感染、例えばウイルス、バクテリア、菌類、原虫、蠕虫又は他の病原体の感染により起こる肺炎、種々の要因、例えば吸引及び左心不全により起こる肺炎、放射線誘発肺炎又は線維症、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えばベックス病（Boeck's disease）、突発性間質性肺炎又は突発性肺線維症（IPF）から選択される間質性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
アレルギー性肺胞炎、有毒物質の仕事関連により引き起こされる制限的肺疾患、例えば石綿症若しくは珪肺症、又は肺腫瘍により起こる制限、例えばリンファンジオシスカルシオマトーサ（lymphangiosis carcinomatosa）、細気管支肺胞上皮癌及びリンパ腫から選択される制限的肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
感染、例えばウイルス、バクテリア、菌類、原虫、蠕虫又は他の病原体の感染により起こる肺炎、種々の要因、例えば吸引及び左心不全により起こる肺炎、放射線誘発肺炎又は線維症、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えばベックス病（Boeck's disease）、突発性間質性肺炎又は突発性肺線維症（IPF）から選択される間質性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
嚢胞性線維症又は嚢胞性線維症を治療するための医薬組成物を調製するために、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
気管支炎、例えばバクテリア又はウイルス感染により起こる気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎（toxic bronchitis）を治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
気管支拡張症を治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
ARDS（成人呼吸窮迫症候群）を治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
気管支炎、例えばバクテリア又はウイルス感染により起こる気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎（toxic bronchitis）を治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
気管支拡張症を治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
ARDS（成人呼吸窮迫症候群）を治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
肺水腫、例えば有毒物質及び異物を吸引又は吸入した後の中毒性肺水腫を治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物の組み合わせを使用することも好ましい。
ぜんそく又はCOPDを治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物製剤を使用することが特に好ましい。特に重要であるのは、炎症性及び閉塞性の肺の病気の一日一回の治療、特にぜんそく又はCOPDの一日一回の治療のための医薬組成物を調製するための上記使用である。
さらに、本発明は、1以上の上記本発明の薬物製剤を治療効量投与することを特徴とする、上記病気の治療方法に関する。
ぜんそく又はCOPDを治療するための医薬組成物を調製するため、本発明の薬物製剤を使用することが特に好ましい。特に重要であるのは、炎症性及び閉塞性の肺の病気の一日一回の治療、特にぜんそく又はCOPDの一日一回の治療のための医薬組成物を調製するための上記使用である。
さらに、本発明は、1以上の上記本発明の薬物製剤を治療効量投与することを特徴とする、上記病気の治療方法に関する。
本発明は、吸引により投与できるこれら化合物の液体活性物質製剤に関する；本発明の液体製剤は高い品質を満たさなければならない。本発明の製剤は、経口又は鼻腔経路で吸入して良い。肺における活性物質の最適な分布を達成するため、適切な吸入器を用いて投与される、噴霧剤ガスを含まない液体製剤を使用することが理解される。このような製剤を、経口又は鼻腔経路で吸入してよい。治療目的のために要求される投与量で少量の液体製剤を数秒間で治療目的の吸入に適したエアロゾルに噴霧することができる吸入器が特に適切である。本発明の範囲内で、好ましいネブライザーは、100μｌより少ない量、好ましくは50μｌより少ない量、最も好ましくは25μｌより少ない量の活性物質溶液を、一吹き又は二吹きで20μｍより小さい、好ましくは10μｍより小さい平均粒径（又は粒子直径）を有するエアロゾルを形成するために噴霧できるものであり、これによりエアロゾルの吸入できる部分は、既に治療に有効な品質に対応する。
吸入のための定量の液体医薬組成物の噴霧剤を含まない投与用のこの種の装置は、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468“噴霧装置及び方法”及びWO97/12687図6a及び6b及び付随する説明に詳細に記載されている。この種のネブライザーにおいて、医薬溶液は、最大0.5MPa（500bar）の高圧を用いて肺に到達することになるエアロゾルに転換され、スプレーされる。本明細書の範囲内で、前記文献の完全な内容が参照により明確に取り込まれる。
吸入のための定量の液体医薬組成物の噴霧剤を含まない投与用のこの種の装置は、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468“噴霧装置及び方法”及びWO97/12687図6a及び6b及び付随する説明に詳細に記載されている。この種のネブライザーにおいて、医薬溶液は、最大0.5MPa（500bar）の高圧を用いて肺に到達することになるエアロゾルに転換され、スプレーされる。本明細書の範囲内で、前記文献の完全な内容が参照により明確に取り込まれる。
この種の吸入器において、溶液の製剤は容器に貯蔵される。使用される活性物質製剤が貯蔵された場合に十分に安定で、かつ同時に、可能ならばいかなるさらなる処理を用いることなく、それらの医学的な目的に従ってこれらを直接投与できるようになっていることが必須である。さらに、これらは、吸入器又は溶液若しくは製造されたエアロゾルの薬学的な性質にダメージを与えるように吸入器に影響し得るいかなる成分も含んではならない。
溶液を噴霧するために、特別なノズルを、例えばWO94/07607又はWO99/16530又はWO99/16530で記載されているように使用する。これら両方の公報は、参照により明確に本明細書に取り込まれる。
本明細書で記載された吸入器を用いて溶液を適切に噴霧できるようにするために必要とされる高い基準を満たす、式１の化合物の水、エタノール又は水-エタノール製剤を提供することが本発明の目的である。本発明の活性物質製剤は、十分に高い薬剤の品質のものでなければならず、即ちこれらは数年、好ましくは少なくとも１年、より好ましくは２年の貯蔵時間に亘り薬学的に安定であるべきである。
溶液を噴霧するために、特別なノズルを、例えばWO94/07607又はWO99/16530又はWO99/16530で記載されているように使用する。これら両方の公報は、参照により明確に本明細書に取り込まれる。
本明細書で記載された吸入器を用いて溶液を適切に噴霧できるようにするために必要とされる高い基準を満たす、式１の化合物の水、エタノール又は水-エタノール製剤を提供することが本発明の目的である。本発明の活性物質製剤は、十分に高い薬剤の品質のものでなければならず、即ちこれらは数年、好ましくは少なくとも１年、より好ましくは２年の貯蔵時間に亘り薬学的に安定であるべきである。
さらに、これら噴霧剤を含まない溶液の製剤は、吸入器を使用する圧力下で噴霧できるものでなければならず、エアロゾルにより供給される組成物は特定された範囲内で再生可能に製造される。
本発明の薬物製剤は、本明細書で記載された種類の吸入器で好ましく使用され、本発明の噴霧剤を含まないエアロゾルを製造する。この点で、出願人は、前記特許文献を再度明確に言及し、これにより参照する。
最初に記載したように、好ましい吸入器のさらなる改良した態様が、WO97/12687に開示されている（特に図6a及び6b及び記載の関連した一説を参照されたい）。このネブライザー（Respimat（登録商標））を有利に使用して、本発明の吸入できるエアロゾルを生成できる。9から15cm長さ及び2から4cm幅よりも小さい管状かつ手頃なサイズのため、患者は装置をどこにでも持ち運びできる。ネブライザーは、高圧で小さなノズルを通して医薬製剤の定義した容積をスプレーして、吸入できるエアロゾルを生成する。
本発明の薬物製剤は、本明細書で記載された種類の吸入器で好ましく使用され、本発明の噴霧剤を含まないエアロゾルを製造する。この点で、出願人は、前記特許文献を再度明確に言及し、これにより参照する。
最初に記載したように、好ましい吸入器のさらなる改良した態様が、WO97/12687に開示されている（特に図6a及び6b及び記載の関連した一説を参照されたい）。このネブライザー（Respimat（登録商標））を有利に使用して、本発明の吸入できるエアロゾルを生成できる。9から15cm長さ及び2から4cm幅よりも小さい管状かつ手頃なサイズのため、患者は装置をどこにでも持ち運びできる。ネブライザーは、高圧で小さなノズルを通して医薬製剤の定義した容積をスプレーして、吸入できるエアロゾルを生成する。
好ましい噴霧器は、以下により特徴付けられる上部のハウジング部、ポンプハウジング、ノズル、保持留め具、スプリングハウジング、スプリング及び貯蔵容器で構成される：
−上部のハウジング部に固定され、及び一端でノズル又はノズル配置を有するノズル本体を有するポンプハウジング、
−バルブ本体を有する中空のピストン、
−中空体が固定されかつ上部のハウジング部に配置されたパワーテイクオフフランジ、
−上部のハウジング部に配置された保持留め具機構、
−回転ベアリングを用いて上部のハウジング部に回転できるように取り付けられた、その中に配置されたスプリングを有するスプリングハウジング、
−軸方向でスプリングハウジング上に設置された下部のハウジング部。
−上部のハウジング部に固定され、及び一端でノズル又はノズル配置を有するノズル本体を有するポンプハウジング、
−バルブ本体を有する中空のピストン、
−中空体が固定されかつ上部のハウジング部に配置されたパワーテイクオフフランジ、
−上部のハウジング部に配置された保持留め具機構、
−回転ベアリングを用いて上部のハウジング部に回転できるように取り付けられた、その中に配置されたスプリングを有するスプリングハウジング、
−軸方向でスプリングハウジング上に設置された下部のハウジング部。
バルブ本体を有する中空のピストンは、WO97/12687に開示された装置に対応する。ピストンはポンプハウジングのシリンダー中に部分的に突き出て、シリンダー中で軸方向に動くことができるように配置される。特に上記国際出願中の図1-4とりわけ図3及び関連した記載の一文が参照される。スプリングが解放される瞬間、バルブ本体を有する中空のピストンは、その高圧限度、液体上における5から60MPa（約50から600バール）、好ましくは10から60MPa（約100から600バール）で、活性物質溶液の測定された量を出す。10から50μlの容積が好ましく、10から20μlの容積がより好ましい一方で、1作動当たり15μｌの容積が特に好ましい。
バルブ本体は、ノズル本体に面した中空ピストンの末端に好ましく配置される。
ノズル本体中のノズルは、好ましくは微細構造にされており、即ちマイクロエンジニアリングにより製造される。微細構造にされたノズル本体は、例えばＷＯ99/16530に開示されており、その内容、とりわけそこに開示された図１及び関連した記載が本明細書で参照される。
ノズル本体は、例えば2つのガラスシート及び／又は共にしっかりと固定されたシリコンからなり、その少なくとも一つは、ノズルの入り口末端をノズルの出口末端につなぐ1以上の微細構造にした通路を有する。ノズル出口末端で、2から10μｍの深さ及び5から15μｍの幅の丸い又は丸くない開口部が少なくとも一つ存在し、深さは好ましくは4.5から6.5μｍであり、長さは7から9μｍである。
バルブ本体は、ノズル本体に面した中空ピストンの末端に好ましく配置される。
ノズル本体中のノズルは、好ましくは微細構造にされており、即ちマイクロエンジニアリングにより製造される。微細構造にされたノズル本体は、例えばＷＯ99/16530に開示されており、その内容、とりわけそこに開示された図１及び関連した記載が本明細書で参照される。
ノズル本体は、例えば2つのガラスシート及び／又は共にしっかりと固定されたシリコンからなり、その少なくとも一つは、ノズルの入り口末端をノズルの出口末端につなぐ1以上の微細構造にした通路を有する。ノズル出口末端で、2から10μｍの深さ及び5から15μｍの幅の丸い又は丸くない開口部が少なくとも一つ存在し、深さは好ましくは4.5から6.5μｍであり、長さは7から9μｍである。
多くのノズル開口部、好ましくは2つのノズル開口部が存在する場合、ノズル本体中のノズルのスプレーする方向は互いに平行であって良く、又はノズル開口の方向において互いに対して傾いていても良い。ノズル本体が出口末端で少なくとも2つの開口部を有する場合において、スプレーの方向は、20度から160度の角度で、好ましくは60から150度の角度で、最も好ましくは80から100度の角度で互いに対して傾いて良い。
ノズル開口部は、好ましくは10から200μｍの間隔で、より好ましくは10から100μｍの間隔で、さらにより好ましくは30から70μｍの間隔で配置される。50μｍの間隔が最も好ましい。
従って、スプレーの方向は、ノズル開口部のあたりで変わる。
ノズル開口部は、好ましくは10から200μｍの間隔で、より好ましくは10から100μｍの間隔で、さらにより好ましくは30から70μｍの間隔で配置される。50μｍの間隔が最も好ましい。
従って、スプレーの方向は、ノズル開口部のあたりで変わる。
既に記載したように、液体医薬製剤は、最大0.6MPa（600バール）、好ましくは0.2から0.3MPa（200から300バール）の入り口圧力でノズル本体を押し、ノズル開口物を介して吸入可能なエアロゾルに細分化される。エアロゾルの好ましい粒径は、最大で20μｍ、好ましくは3から10μｍである。
保持留め具機構は、スプリング、好ましくは機械エネルギーを貯蔵するものとしての、円筒螺旋圧縮スプリング（cylindrical helical compression spring）を含む。スプリングは、パワーテイクオフフランジ上でスプリング部材として作用し、その動きは保持部材の位置により決定される。パワーテイクオフフランジの運動は、上部の停止及び下部の停止により正確に制限される。スプリングは増速器（stepping-up gear）、例えばらせんの滑り装置（helical sliding gear）を介して、上部のハウジング部が下部のハウジング部中のスプリングハウジングに対して回された場合発生する外部トルクにより好ましくぴんと張られる。この場合において、上部のハウジング部及びパワーテイクオフフランジは、シングルスピード又はマルチスピードスプラインギア（spline gear）を含む。
保持留め具機構は、スプリング、好ましくは機械エネルギーを貯蔵するものとしての、円筒螺旋圧縮スプリング（cylindrical helical compression spring）を含む。スプリングは、パワーテイクオフフランジ上でスプリング部材として作用し、その動きは保持部材の位置により決定される。パワーテイクオフフランジの運動は、上部の停止及び下部の停止により正確に制限される。スプリングは増速器（stepping-up gear）、例えばらせんの滑り装置（helical sliding gear）を介して、上部のハウジング部が下部のハウジング部中のスプリングハウジングに対して回された場合発生する外部トルクにより好ましくぴんと張られる。この場合において、上部のハウジング部及びパワーテイクオフフランジは、シングルスピード又はマルチスピードスプラインギア（spline gear）を含む。
連動した保持表面を有する保持部材は、パワーテイクオフフランジ周囲の環状の配置で配置される。これは、例えば本質的に放射状に弾力的に変形しやすいプラスチック又は金属の輪で構成される。輪は、噴霧器の軸直角平面で配置される。スプリングを止めた後、保持部材の保持表面は、パワーテイクオフフランジの経路へ滑るように動き、スプリングが解放されることを防止する。保持部材はボタンを用いて作動させる。作動ボタンは保持部材につなげられ又は連結されている。保持留め具機構を作動させるため、作動ボタンを輪の平面に対して平行に動かし、好ましくは噴霧器中に動かし、変形可能なリングをそれにより輪の平面に変形させる。保持留め具機構の構造の詳細は、WO97/20590に開示されている。
下部のハウジング部は、スプリングハウジングに対して軸方向に押され、ベアリング、軸用の駆動部及び液体のための貯蔵容器をカバーする。
下部のハウジング部は、スプリングハウジングに対して軸方向に押され、ベアリング、軸用の駆動部及び液体のための貯蔵容器をカバーする。
噴霧器が操作された場合、ハウジングの上部は底部に対して回転し、底部はスプリングハウジングと共に得る。スプリングはその間に圧縮され、らせんのスライディングギアを用いてバイアスがかけられ、留め具機構は自動的に連動する。回転の角度は、好ましくは360度の分数、例えば180度である。スプリングが引っ張られたと同時に、上部ハウジング部におけるパワーテイクオフ部品は所定量に従って動き、中空ピストンはポンプハウジング中のシリンダー内部に引き戻され、その結果として貯蔵容器からいくらかの液体がノズル前部の高圧チャンバー（high pressure chamber）に吸い上げられる。
所望の場合、噴霧される液体を含んだ多くの取り替え可能な貯蔵容器を、次々に噴霧器に取り替えて使用できる。貯蔵容器は本発明の水性エアロゾル製剤を含む。
噴霧方法は、作動ボタンをゆっくりと押すことにより開始される。結果として留め具機構は、パワーテイクオフ部品に対する経路を開く。バイアスをかけられたスプリングは、ポンプハウジング中のシリンダーにピストンを押し込む。液体は、スプレーの形態で噴霧器のノズルから出てくる。
所望の場合、噴霧される液体を含んだ多くの取り替え可能な貯蔵容器を、次々に噴霧器に取り替えて使用できる。貯蔵容器は本発明の水性エアロゾル製剤を含む。
噴霧方法は、作動ボタンをゆっくりと押すことにより開始される。結果として留め具機構は、パワーテイクオフ部品に対する経路を開く。バイアスをかけられたスプリングは、ポンプハウジング中のシリンダーにピストンを押し込む。液体は、スプレーの形態で噴霧器のノズルから出てくる。
構成のさらなる詳細がPCT出願WO97/12683及びWO97/20590に開示され、本明細書で参照される。
噴霧器（ネブライザー）の部品は、それらの機能に対して適切な材料で製造される。噴霧器のハウジング、機能が認められる場合には、他の部品は、例えば射出成形により好ましくはプラスチックで製造される。医学用途に対して、生理的に許容される材料が使用される。
WO97/12687の図a/bは、本発明の水性エアロゾル製剤を有利に吸入することができるRespimat（登録商標）ネブライザーを示す。図6aは、引っ張られた状態のスプリングを有する噴霧器の縦断面図を示し、図6bは、解放されたスプリングを有する噴霧器の縦断面図を示す。
噴霧器（ネブライザー）の部品は、それらの機能に対して適切な材料で製造される。噴霧器のハウジング、機能が認められる場合には、他の部品は、例えば射出成形により好ましくはプラスチックで製造される。医学用途に対して、生理的に許容される材料が使用される。
WO97/12687の図a/bは、本発明の水性エアロゾル製剤を有利に吸入することができるRespimat（登録商標）ネブライザーを示す。図6aは、引っ張られた状態のスプリングを有する噴霧器の縦断面図を示し、図6bは、解放されたスプリングを有する噴霧器の縦断面図を示す。
上部ハウジング部（51）はポンプハウジング（52）を含み、その末端で噴霧器のノズルに対するホルダー（53）が配置される。ホルダー中にノズル本体（54）及びフィルター（55）がある。保持留め具機構のパワーテイクオフフランジ（56）中に固定された中空ピストン（57）は、ポンプハウジングのシリンダー中に部分的に突き出ている。その末端で、中空ピストンはバルブ本体（58）を有する。中空ピストンはガスケット（59）により密封される。上部ハウジング部の内部に、スプリングがゆるんだ場合にパワーテイクオフフランジがその上で静止するストップ（the stop）（60）がある。パワーテイクオフフランジ上に、スプリングが引っ張られた状態にある場合にパワーテイクオフフランジがその上で静止するストップ（61）が配置される。スプリングが引っ張られた後、保持部材（62）が、上部ハウジング部のストップ（61）と支持体（63）の間に滑り込む。作動ボタン（64）は保持部材に連結される。上部ハウジング部はマウスピース（65）内で終わり、取り外し可能な保護キャップ（66）で閉じられる。
圧縮スプリング（68）を有するスプリングハウジング（67）は、スナップ式の取っ手（69）及び回転式のベアリングを用いて上部ハウジング部に回転自在に配置される。下部ハウジング部（70）をスプリングハウジング上に押し込む。スプリングハウジングの内部には、噴霧される液体（72）の為の交換式の貯蔵容器（71）がある。貯蔵容器はストッパー（73）で閉じられ、中空ピストンはストッパーを通って貯蔵容器中に突き出て及びその末端を液体の中に浸している（活性物質溶液の供給）。
機械的計測のための軸（74）は、スプリングハウジングの外側に配置される。ドライブピニオン（drive pinion）（75）は、軸の末端で上部ハウジング部に面して配置される。軸上にはスライダー（76）がある。
機械的計測のための軸（74）は、スプリングハウジングの外側に配置される。ドライブピニオン（drive pinion）（75）は、軸の末端で上部ハウジング部に面して配置される。軸上にはスライダー（76）がある。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル製剤を噴霧して吸入に適したエアロゾルを形成するために適切である。
本発明の製剤が上記技術（Respimat（登録商標））を用いて噴霧される場合、噴霧器（パフ（puffs））の全体の作動の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％における発射される質量は、この品質の25％以下、好ましくは20％以下の許容範囲を有する定義された品質に対応しなければならない。好ましくは、5から30mgの間、より好ましくは5から20mgの間の製剤が、一吹きあたりの定義された質量として供給される。
本発明の製剤は、上記以外の吸入器、例えばジェット気流吸入器（jet-stream inhaler）を用いて噴霧することもできる。以下は、本発明の製剤を使用して良い器具の例である。これらは例えば、国際特許出願WO 02/51466、WO 03/49792及びWO 04/22242 (Chrysalis)、国際特許出願WO 94/14543, WO 00/35524、WO 00/38770及びWO 00/64590 (Battelle / Ventaira)の器具、US 20060048772、US 20050224076 及びWO 05/42075 (Pari)の器具、WO 94/16755、WO 94/16717、WO 96/13291、WO 96/13161、WO 98/22169、WO 98/33480、WO 98/48878 及びWO 02/74375 (Aradigm) の器具、更にEP 1211628 (Canon)の器具である。
本発明の製剤が上記技術（Respimat（登録商標））を用いて噴霧される場合、噴霧器（パフ（puffs））の全体の作動の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％における発射される質量は、この品質の25％以下、好ましくは20％以下の許容範囲を有する定義された品質に対応しなければならない。好ましくは、5から30mgの間、より好ましくは5から20mgの間の製剤が、一吹きあたりの定義された質量として供給される。
本発明の製剤は、上記以外の吸入器、例えばジェット気流吸入器（jet-stream inhaler）を用いて噴霧することもできる。以下は、本発明の製剤を使用して良い器具の例である。これらは例えば、国際特許出願WO 02/51466、WO 03/49792及びWO 04/22242 (Chrysalis)、国際特許出願WO 94/14543, WO 00/35524、WO 00/38770及びWO 00/64590 (Battelle / Ventaira)の器具、US 20060048772、US 20050224076 及びWO 05/42075 (Pari)の器具、WO 94/16755、WO 94/16717、WO 96/13291、WO 96/13161、WO 98/22169、WO 98/33480、WO 98/48878 及びWO 02/74375 (Aradigm) の器具、更にEP 1211628 (Canon)の器具である。
本発明は、上記本発明の医薬製剤の一つ及びこの医薬製剤を噴霧するために適切な吸入器から成る吸入キットにも関する。本発明は、好ましくは、上記本発明の医薬製剤の一つ及び上記Respimat（登録商標）吸入器から成る吸入キットに関する。
以下に与えられる製剤の例は、本発明の対象を、例示の方法で示される組成物に制限することなく説明する役割を果たす。
以下の製剤の例において、BACは塩化ベンザルコニウムを、EDTAはエデト酸二ナトリウム二水和物を意味する。特定されたパーセンテージは質量パーセントである一方で、エタノール含有量は容積パーセントで与えられる。
以下に与えられる製剤の例は、本発明の対象を、例示の方法で示される組成物に制限することなく説明する役割を果たす。
以下の製剤の例において、BACは塩化ベンザルコニウムを、EDTAはエデト酸二ナトリウム二水和物を意味する。特定されたパーセンテージは質量パーセントである一方で、エタノール含有量は容積パーセントで与えられる。
A)チオトロピウムブロミド製剤
100gの薬物製剤（HClを用いて2.9±0.2にそれぞれpH調製された）は、精製水又は注射のための水に以下を含む：
＊遊離カチオンに基づいて
100gの薬物製剤（HClを用いて2.9±0.2にそれぞれpH調製された）は、精製水又は注射のための水に以下を含む：
B)イプラトロピウムブロミド製剤
100gの薬物製剤（HClを用いて3.2±0.4にそれぞれpH調製された）は、精製水又は注射のための水に以下を含む：
＊イプラトロピウムブロミド一水和物に基づいて
100gの薬物製剤（HClを用いて3.2±0.4にそれぞれpH調製された）は、精製水又は注射のための水に以下を含む：
C)フェノテロール製剤
100gの薬物製剤（HClを用いて3.2±0.4にそれぞれpH調製された）は、精製水又は注射のための水に以下を含む：
＊ヒドロブロミドに基づいて
100gの薬物製剤（HClを用いて3.2±0.4にそれぞれpH調製された）は、精製水又は注射のための水に以下を含む：
液滴サイズの決定
粒径分布又は平均容積直径（volumic diameter）は、28.3l/minの容積フローを有し、約23℃／約100%の相対湿度の気候条件下で、Sympatecにより製造された粒径測定機器、モデルHelosBFを用いたレーザー回折により決定される。
約100%の相対湿度を生成するために、圧縮した大気源を水を満たした湿潤装置に連結する。圧縮された大気は、水を満たした湿潤装置を流れ、結果として水分を蓄積する。湿潤装置の出口は、ホースを介して大気流れ中の大気の現状の湿度を解析する湿度センサーに連結される。湿度センサーは、ホースによりRespimat（登録商標）吸入器に対するアダプターに連結される。これは、変形したサンプル導入ポート（modified Sample Induction Port）に連結される。変形したサンプル導入ポートは、粒径測定装置の測定領域に導入され、実際の測定チャンバーを構成する。気流を生成するため、変形したサンプル導入ポートの出口は、適切なアダプターを介して吸引器に連結される一方で、キャッチング装置（catching apparatus）がこれらの間に割り込み、測定する間放出された投与量をキャッチする。吸引器は真空源に連結されている。
粒径分布又は平均容積直径（volumic diameter）は、28.3l/minの容積フローを有し、約23℃／約100%の相対湿度の気候条件下で、Sympatecにより製造された粒径測定機器、モデルHelosBFを用いたレーザー回折により決定される。
約100%の相対湿度を生成するために、圧縮した大気源を水を満たした湿潤装置に連結する。圧縮された大気は、水を満たした湿潤装置を流れ、結果として水分を蓄積する。湿潤装置の出口は、ホースを介して大気流れ中の大気の現状の湿度を解析する湿度センサーに連結される。湿度センサーは、ホースによりRespimat（登録商標）吸入器に対するアダプターに連結される。これは、変形したサンプル導入ポート（modified Sample Induction Port）に連結される。変形したサンプル導入ポートは、粒径測定装置の測定領域に導入され、実際の測定チャンバーを構成する。気流を生成するため、変形したサンプル導入ポートの出口は、適切なアダプターを介して吸引器に連結される一方で、キャッチング装置（catching apparatus）がこれらの間に割り込み、測定する間放出された投与量をキャッチする。吸引器は真空源に連結されている。
平均容積直径の粒径分布を決定するため、粒径測定装置を、R3レンズ、焦点距離100mmで操作する。チャンネル30に対する>0.1％の光学濃度（optical concentration）が、測定のためのトリガー条件としてセットされる。評価は、関連する物質パラメーターを用いてMIE理論を用いて行う。
測定の実行：
Respimat（登録商標）吸入器に張力をかけ、マウスピース、ロックナット及びノズルを拭き取って乾燥させ、次いでアダプターに配置する。湿度供給源に接続し、約100%r.h.の恒湿である。リファレンス測定を行う。Respimat（登録商標）吸入器のトリガーボタンを動作することにより、エアロゾルが生成する。供給されたエアロゾルは、粒径測定装置で決定され、その粒径分布又は平均容積直径が計算される。
以下の表は、上で与えられた製剤例に関して測定された液滴サイズを示す。
Respimat（登録商標）吸入器に張力をかけ、マウスピース、ロックナット及びノズルを拭き取って乾燥させ、次いでアダプターに配置する。湿度供給源に接続し、約100%r.h.の恒湿である。リファレンス測定を行う。Respimat（登録商標）吸入器のトリガーボタンを動作することにより、エアロゾルが生成する。供給されたエアロゾルは、粒径測定装置で決定され、その粒径分布又は平均容積直径が計算される。
以下の表は、上で与えられた製剤例に関して測定された液滴サイズを示す。
Claims (8)
1以上の活性物質及びいかなる賦形剤に加えて、10から50％（v/v）の量でエタノールを含む、吸入のための噴霧剤を含まない水系製剤。
活性物質が、抗コリン作用薬、ベータミメティック、副腎皮質ステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト及びH1-抗ヒスタミン薬から選択される、請求項１に記載の噴霧剤を含まない水系製剤。
エタノール含有量が20％より多い、請求項１又は２に記載の噴霧剤を含まない水系製剤。
pHを薬理学的に許容される酸を用いて2.0から6.5の範囲に調整された、請求項１から３のいずれか１項に記載の噴霧剤を含まない水系製剤。
pHを無機酸又は有機酸を用いて調整された、請求項４に記載の噴霧剤を含まない水系製剤。
製剤がさらなる成分として、防腐剤又は錯化剤を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の噴霧剤を含まない水系製剤。
錯化剤がエデト酸（EDTA）又はその公知の塩である、請求項６に記載の噴霧剤を含まない水系製剤。
防腐剤が塩化ベンザルコニウム、安息香酸又は安息香酸の塩である、請求項６に記載の噴霧剤を含まない水系製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006023756A DE102006023756A1 (de) | 2006-05-20 | 2006-05-20 | Ethanolhaltige Aerosolformulierung für die Inhalation |
| PCT/EP2007/054492 WO2007134968A1 (de) | 2006-05-20 | 2007-05-09 | Ethanolhaltige aerosolformulierung für die inhalation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009537587A true JP2009537587A (ja) | 2009-10-29 |
Family
ID=38290151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009511448A Pending JP2009537587A (ja) | 2006-05-20 | 2007-05-09 | エタノールを含んだ吸入エアロゾル製剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090202447A1 (ja) |
| EP (1) | EP2026762A1 (ja) |
| JP (1) | JP2009537587A (ja) |
| CA (1) | CA2653111A1 (ja) |
| DE (1) | DE102006023756A1 (ja) |
| WO (1) | WO2007134968A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2414560B1 (de) | 2009-03-31 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| MX2012005961A (es) | 2009-11-25 | 2012-06-14 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador. |
| JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| DK3139982T3 (da) | 2014-05-07 | 2022-05-16 | Boehringer Ingelheim Int | Forstøver |
| PL3139979T3 (pl) | 2014-05-07 | 2023-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Jednostka, nebulizator i sposób |
| EP3139984B1 (en) | 2014-05-07 | 2021-04-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| KR20230052903A (ko) | 2020-07-31 | 2023-04-20 | 케모 리서치, 에스.엘. | 흡입 투여를 위한 병용 요법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001329A1 (de) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue stabile arzneimittelzubereitung zur erzeugung treibgasfreier aerosole |
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| DK1121112T3 (da) * | 1998-10-17 | 2002-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagringsdygtigt koncentrat af aktivt stof med formoterol |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE10104367A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen |
| DE102006023770A1 (de) * | 2006-05-20 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation |
-
2006
- 2006-05-20 DE DE102006023756A patent/DE102006023756A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-05-09 WO PCT/EP2007/054492 patent/WO2007134968A1/de active Application Filing
- 2007-05-09 CA CA002653111A patent/CA2653111A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-09 JP JP2009511448A patent/JP2009537587A/ja active Pending
- 2007-05-09 US US12/301,291 patent/US20090202447A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-09 EP EP07728944A patent/EP2026762A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2026762A1 (de) | 2009-02-25 |
| US20090202447A1 (en) | 2009-08-13 |
| CA2653111A1 (en) | 2007-11-29 |
| WO2007134968A1 (de) | 2007-11-29 |
| DE102006023756A1 (de) | 2007-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2652697C (en) | Inhalant propellant-free aerosol formulation | |
| JP2009537587A (ja) | エタノールを含んだ吸入エアロゾル製剤 | |
| US11369760B2 (en) | Inhalation atomizer comprising a blocking function and a counter | |
| JP5299723B2 (ja) | アトマイザ及び流体を噴霧化する方法 | |
| JP5719291B2 (ja) | 吸入器 | |
| JP5317961B2 (ja) | 推進剤を含まないイプラトロピウムブロマイド及びサルブタモールスルフェート含有吸入エアロゾル製剤 | |
| JP2009538656A (ja) | アトマイザ | |
| JP2009513203A (ja) | 微生物学的保護機能を有するマウスピースを備えた吸入器 | |
| JP2009537474A (ja) | イプラトロピウムブロマイド及びサルブタモールスルフェートを含有するエアロゾル製剤 | |
| JP2009533379A (ja) | 噴射剤としてＴＧ２２７ｅａ又はＴＧ１３４ａを含むエアロゾル懸濁液製剤 | |
| JP5504156B2 (ja) | 吸入器 | |
| JP4903857B2 (ja) | 医薬製剤の投与の為のエアロゾル製剤 | |
| CA2744655A1 (en) | Novel powdered crystalline medicines for inhalation | |
| CA2637533A1 (en) | Adapter for inhalation appliances for treatment of artificially ventilated patients | |
| US7736628B2 (en) | Powdered inhalants based on modified lactose mixtures as excipient | |
| JP2011512175A (ja) | カプセル充填方法及び装置 | |
| JP2008526917A (ja) | 抗コリン剤を含有する吸入用噴霧製剤 |