FORMULACIONES EN SUSPENSIÓN DE AEROSOL CON TG 227 ea O TG 134 a COMO AGENTES PROPULSORES
La invención se refiere a preparados de gas a presión para aerosoles de dosificación en los cuales un medicamento está formulado de forma suspendida en TG 227 ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) o TG 134 a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) como agente propulsor, así como a su uso para la preparación de un medicamento. Preferiblemente, se trata de un aerosol de inhalación.
Estado de la técnica Desde la discusión pública en torno al potencial perjudicial para el ozono de determinados hidrocarburos fluorados se trabaja intensamente en el campo de gases propulsores alternativos para aerosoles de dosificación farmacéuticos. Desde comienzos de los años 90 es conocido que los gases propulsores TG 227 ea o TG 134 a pueden ser empleados como gases propulsores alternativos para aerosoles. Sorprendentemente, se ha puesto ahora de manifiesto que formulaciones de gases propulsores con partículas de principio activo suspendidas y TG 227 ea o TG 134 a pueden estabilizarse como agentes propulsores, si el gas propulsor o la mezcla de gases propulsores contiene una cantidad determinada de agua.
Descripción Detallada de la Invención Para las formulaciones de agentes propulsores conformes a la invención se emplean como gases propulsores TG 227 ea y/o TG 134 a, eventualmente en mezcla con uno o varios otros gases propulsores, preferiblemente elegidos del grupo consistente en propano, butano, pentano, dimetiléter, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano. Conforme a la invención, se prefieren las suspensiones que como gas propulsor contienen sólo TG 227 ea o sólo TG 134 a. Si en las formulaciones en suspensión conformes a la invención se emplea una mezcla de los gases propulsores TG 227 ea y TG 134a, entonces son libremente variables de relaciones ponderales, en las cuales pueden pasar a emplearse estos dos componentes de gas propulsor, debiendo estar presente TG 227 ea. Empleados en mezclas con uno o varios otros gases propulsores, elegidos del grupo consistente en propano, butano, pentano, dimetiléter, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano, la proporción de estos otros componentes de gases propulsores se encuentra preferiblemente por debajo del 60 %, preferiblemente por debajo del 40%, de manera particularmente preferida, por debajo del 30%. Como principios activos se emplean preferiblemente principios activos que almacenan o unen una o varias moléculas de agua en su estructura de partícula. En este caso, el agua está solamente mezclada físicamente con las partículas de principio activo. Preferiblemente, en el caso de las partículas de principio activo se trata de cristales y en el caso del agua se trata de agua cristalina o de agua unida a un complejo o agua unida químicamente de otra manera, p. ej . hidratos. Esta forma de almacenamiento de agua se denomina en lo que sigue también agua químicamente unida. En estos casos, el agua influye también, por norma general, en la estructura cristalina de la molécula de principio activo. Preferiblemente, se emplean compuestos de acción inhalativa, con la consecuencia de que las formulaciones en suspensión conformes a la invención están previstas preferiblemente para la inhalación. A este respecto, son particularmente preferidos medicamentos elegidos del grupo consistente en anticolinérgicos, betamiméticos, esteroides, inhibidores de fosfodiesterasa IV, antagonistas de LTD4 e inhibidores de EGFR-quinasa, antialérgicos, derivados de alcaloides del cornezuelo de centeno, triptanos, antagonistas de CGRP, inhibidores de fosfodiesterasa-V, así como combinaciones de principios activos de este tipo, p. ej . betamiméticos más anticolinérgicos o betamiméticos más antialérgicos. En el caso de combinaciones, al menos uno de los principios activos presente agua químicamente unida. Preferiblemente, se emplean principios activos con contenido en anticolinérgicos, en forma de monopreparados o en forma de preparados de combinación. En particular, como ejemplos de los componentes activos o de sus sales se deben mencionar: Anticolinérgicos que pasan a emplearse se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, bromuro de ipratropio, sales de glicopirronio, cloruro de trospio, tolterodina, éster tropenólico-metobromuro de ácido 2,2-difenilpropiónico, éster escopínico-metobromuro de ácido 2,2-difenilpropiónico, éster escopínico-metobromuro de ácido 2-fluoro-2, 2-difenilacético, éster tropenólico-metobromuro de ácido 2-fluoro-2, 2-difenilacético, éster tropenólico-metobromuro de ácido 3, 3 ' , 4, 4 ' -tetrafluorobencílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 3, 3 ', , 4 ' -tetrafluorobencílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 4, 4 ' -difluorobencílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 4, ' -difluorobencílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 3, 3 ' -difluorobencílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 3, 3 ' -difluorobencílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido bencílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 2,2-difenilpropiónico, éster ciclopropiltropinico-metobromuro de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 4,4'-difluorobencílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, éster escopínico-metobromuro de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico, éster tropenólico-metobromuro de ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico y éster escopínico-metobromuro de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus solvatos y/o hidratos . Betamiméticos que pasan a emplearse se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4-{ 6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi} -butil) -benceno-sulfonamida, 5- [2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2- { [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil} etil] -amino} etil] -2 (3H) -benzo-tiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-benzimidazolil) -2-metil-2-butil-amino] -etanol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-benzimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetil-amino-fenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metioxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metioxifenil)-l,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-terc. -butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (tere. -butilamino) -etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. Esteroides que pasan a emplearse se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en prednisolona, prednisona, propionato de butixocort, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S) -fluorometílico de ácido ßa, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] ~llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotiónico, éster (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) de ácido 6a, 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1, 4-dien-17ß-carbo-tiónico y dicloroacetato de etipredno (BNP-166) , eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o sus hidratos. Inhibidores de PDE IV que pasan a emplearse se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en emprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast) , CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591) , AWD-12-281 (G -842470) , N- (3, 5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il) -4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[ (4aR*, 10£>S*) -9-etoxi-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo- [s] [1, 6]naf iridin-6-il] -N,N-diisopropil-benzamida, (R) - (+) -1- (4-bromobencil) -4- [ (3-ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -2-pirrolidona, 3- (ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1- (4-N ' - [N-2-ciano-S-metil-isotioureido] bencil) -2-pirrolidona, cis [ácido 4-ciano-4- (3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxílico] , 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclo-propil-metoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] , acetato de (R) - (+) -etil [4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-ilideno] , acetato de (S) - (-) -etil [4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)pirrolidin-2-ilideno] , CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9i?-pirazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo [4, 3-a] piridina y 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- ( terc.-butil) -9i?-pirazolo [3, 4-c] -1,2, 4-triazolo [4, 3-a] piridina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. Antagonistas de LTD4 que pasan a emplearse se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en montelukast, ácido 1-( ( (R) - (3- (2- (6, 7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) fenil) tio)metilciclopropanoico, ácido 1-( ( (1 (R)-3 (3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil) fenil) -3- (2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil) propil) tio)metil) ciclopropano-acético, pranlukast, zafirlukast, ácido [2- [ [2- (4-terc. -butil-2-tiazolil) -5-benzofuranil] oximetil] -fenil] acético, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, así como, eventualmente, en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o hidratos. Inhibidores de EGFR-quinasa que pasan a emplearse se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) ~l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclo-pentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (S) - (tetra-hidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- [2- ( (S) -ß-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -1-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropil-metoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclo-pentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) -amino] -6, 7-bis- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- (4-hidroxi-fenil) -7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidina, 3-ciano-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-etoxi-quinolina, 4-[ (R)- (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4-( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino}-7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] aminoj-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{2- [4- (2-oxo-morfolin-4-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-amino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetra-hidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (piperidin-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (piperidin-1-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino}-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-etan-sulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) -amino] -6-(tetrahidropiran-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-{N- [ (piperidin-1-il) carbonil] -N-metil-amino}-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil] -piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (l-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7 (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{l-[ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclo-hexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino}-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi }-7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos. Por sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, para cuya formación están eventualmente en condiciones los compuestos, se entienden, por ejemplo, sales elegidas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Como antialérgicos: cromoglicato disódico, nedocromil . Como derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno: dihidroergotamina, ergotamina. Para la inhalación entran en consideración medicamentos con los principios activos arriba mencionados, así como sus sales, esteres. Así como la combinación de estos principios activos, sales y esteres. La proporción de la sustancia medicamentosa suspendida en el preparado acabado oscila entre 0.001 y 5 %, preferiblemente de 0.005 a 3 %, en particular de 0.01 a 2 %. Sustancias tensioactivas se añaden en cantidades de 0.01 a 10 %, preferiblemente de 0.05 a 5 %, en particular de 0.05 a 3 % (% = porcentaje en peso) . En el caso del bromuro de ipratropio-monohidrato, las suspensiones conformes a la invención contienen preferiblemente entre 0.001 y 1%, en particular de 0.005 a 0.5% de ipratropio. Conforme a la invención se prefieren particularmente suspensiones que contienen 0.01 a 0.1% de ipratropio. En el caso de salbutamol y sus sales, las suspensiones conformes a la invención contienen preferiblemente entre 0.005 y 5%, en particular de 0.025 a 2.5% de salbutamol. Conforme a la invención se prefieren particularmente suspensiones que contienen 0.05 a 1% de salbutamol. En el caso del bromuro de tiotropio-monohidrato, las suspensiones conformes a la invención contienen preferiblemente entre 0.001 y 1%, en particular de 0.0012 a 0.8% de tiotropio. Conforme a la invención se prefieren suspensiones que contienen 0.002 a 0.5%, de manera particularmente preferida 0.008 a 0.4% de tiotropio. Por todos los principios activos, p. ej . tiotropio o ipratropio, se ha de entender en cada caso el catión de amonio libre. Las suspensiones de gas propulsor conformes a la invención se caracterizan porque contienen tiotropio o ipratropio en forma de los monohidratos cristalinos. De manera correspondiente, la presente invención se refiere preferiblemente a suspensiones que contienen bromuro de tiotropio monohidrato o bromuro de ipratropio monohidrato cristalino. En relación con bromuro de tiotropio monohidrato son de particular interés suspensiones que contienen 0.001 a 0.62%, de manera particularmente preferida 0.002 a 0.5%, de manera muy particularmente preferida 0.002 a 0.06% de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. En el caso de los datos porcentuales mencionados en la presente invención se trata siempre de porcentajes en masa. Si las proporciones en masa para tiotropio se expresan en porcentajes en masa, se pueden obtener los correspondientes valores para el bromuro de tiotropio-monohidrato cristalino que pasa a emplearse en el marco de la presente invención por multiplicación con el factor de conversión 1.2495. Lo análogo sirve para el ipratopio. Si se emplean gases propulsores anhidros, a éstos se les mezcla, conforme a la invención, una pequeña cantidad de agua. Conforme a la invención, se pueden emplear también gases propulsores con contenido en agua, debiendo presentar estos, en el caso de su utilización, un determinado contenido en agua. El agua añadida o presente es distinta en la formulación final de la suspensión del agua que se presenta químicamente unida en uno de los principios activos o en los coadyuvantes. En el marco de la presente invención el agua no químicamente unida se designa también agua libre, para diferenciarla del agua unida de forma molecular o química con el principio activo. Se ha demostrado que las partículas suspendidas de principio activo se modifican en el caso de una proporción de agua demasiado escasa. Por otro lado, se ha demostrado que los tamaños de las partículas se modifican asimismo en el caso de un contenido demasiado elevado en agua. El contenido óptimo en agua puede determinarse individualmente para cada sustancia. En este caso, se ha demostrado que la cantidad preferida de agua, en general en el gas propulsor TG 227 ea o en mezclas a base de TG 227 ea con gases propulsores del grupo propano, butano, pentano, dimetiléter, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano, asciende a 10 hasta 1000 ppm, de manera particularmente preferida a 50 hasta 500 ppm y, de manera muy particularmente preferida, la cantidad de agua se encuentra en 100 a 450 ppm. En el caso de formulaciones con gas propulsor TG 227 ea con contenido en bromuro de ipratropio-monohidrato, el contenido en agua más fuertemente preferido de la formulación se encuentra entre 20 y 500 ppm, en particular el contenido en agua se encuentra entre 50 y 350 ppm. En el caso del bromuro de tiotropio-monohidrato, el contenido preferido en agua se encuentra en valores equiparables a los del bromuro de ipratropio-monohidrato. El intervalo más fuertemente preferido se encuentra entre 50 y 230 ppm. Además, se ha demostrado que la cantidad preferida de agua en el gas propulsor TG 134 a o en mezclas. a base de TG 134 a con gases propulsores del grupo propano, butano, pentano, dimetiléter, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano, se encuentra entre 30 y 4000 ppm, de manera particularmente preferida entre 150 y 2000 ppm y, de manera muy particularmente preferida, entre 350 y 1700 ppm. En el caso de formulaciones con gas propulsor TG 134 a con contenido en bromuro de ipratropio-monohidrato el contenido en agua más fuertemente preferido de la formulación se encuentra entre 70 y 1800 ppm, en particular el contenido en agua se encuentra entre 180 y 1300 ppm. En el caso de tiotropio-monohidrato, el contenido preferido en agua se encuentra en valores equiparables a los del bromuro de ipratropio . El intervalo más f ertemente preferido se encuentra entre 180 y 900 ppm. Si se utilizan mezclas a base de los gases propulsores TG 134 a y TG 227 ea, entonces resultan los contenidos en agua preferidos a partir de la relación de mezcladura de los dos gases propulsores. Conforme a la invención, a los gases propulsores o a las suspensiones finales de aerosol se añaden estas cantidades de agua si el gas propulsor, la mezcla de gases propulsores o la formulación no contiene, a excepción del agua unida químicamente al principio activo, ningún otro agua (agua libre) . Mediante la técnica de procedimiento se puede añadir en este caso por mezcladura ya el agua al gas propulsor, antes de que se prepare la suspensión de medicamentos,, o primero se prepara la suspensión de medicamentos con gas propulsor o con la mezcla de gases propulsores anhidros y, a continuación, se mezcla la cantidad correspondiente de agua. Los datos de ppm se refieren, como magnitud de referencia, al agente propulsor licuado. Eventualmente, en el marco de la presente invención en lugar del término suspensión se utiliza también la expresión formulación en suspensión. Ambas expresiones se han de considerar equivalentes en el marco de la presente invención. Los aerosoles en suspensión o las formulaciones en suspensión con contenido en gases propulsores conformes a la invención pueden contener, además, otros componentes, tales como agentes tensioactivos (tensioactivos, surfactantes) , adyuvantes, antioxidantes o agentes saborizantes. Los agentes tensioactivos (tensioactivos, surfactantes) , eventualmente contenidos en las suspensiones conformes a la invención se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij , oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, oleato de oleílo, alcohol estarílico, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de bloques, aceite natural, etanol e isopropanol. De los coadyuvantes en suspensión precedentemente mencionados, pasan preferiblemente a emplearse Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 o miristato de isopropilo. De manera particularmente preferida, pasan a emplearse Myvacet 9-45 o miristato de isopropilo. En la medida en que en las suspensiones conformes a la invención estén contenidos agentes tensioactivos, éstos se emplean preferiblemente en una proporción de 0.0005-1 %, de manera particularmente preferida 0.005-0.5 %. Los adyuvantes eventualmente contenidos en las suspensiones conformes a la invención se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en alanina, albúmina, ácido ascórbico, aspartame, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico. En este caso pasan particularmente a emplearse ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido cítrico, de manera particularmente preferida ácido clorhídrico o ácido cítrico. En la medida en que en las suspensiones conformes a la invención estén contenidos adyuvantes, estos se emplean, preferiblemente, en una proporción de 0.0001-1.0 %, preferiblemente 0.0005-0.1%, de manera particularmente preferida 0.001-0.01%, siendo de particular importancia conforme a la invención una proporción de 0.001-0.005%. Los antioxidantes eventualmente contenidos en las suspensiones conformes a la invención se eligen preferiblemente del grupo consistente en ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato sódico, ácido edifico, tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y palmitato de ascorbilo, pasando a emplearse preferiblemente tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol o palmitato de ascorbilo. Los agentes saborizantes eventualmente contenidos en las suspensiones conformes a la invención se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en menta piperita, sacarina, Dentomint®, aspartame y aceites esenciales (por ejemplo canela, anís, mentol, alcanfor) , siendo particularmente preferida, por ejemplo, menta piperita o Dentomint®. En relación con la aplicación por inhalación, es necesario poner a disposición el principio activo en forma finamente dividida. Para ello, el principio activo se obtiene en forma molida (micronizada) o en forma finamente dividida a través de otros procedimientos técnicos, en principio conocidos en el estado de la técnica (por ejemplo, precipitación, liofilización) . Procedimientos para la micronización de principios activos son conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, el principio activo presenta, después de la micronización, un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µm, preferiblemente de 1 a 6 µm, de manera particularmente preferida de 1.5 a 5 µm. Preferiblemente, al menos el 50%, preferiblemente al menos el 60%, de manera particularmente preferida al menos el 70% de las partículas de principio activo presenta un tamaño de partícula que se encuentra dentro de los intervalos de tamaño precedentemente mencionados. De manera particularmente preferida, al menos el 80%, de manera sumamente preferida al menos el 90% de las partículas de principio activo se encuentra con su tamaño de partícula en los intervalos precedentemente mencionados . Sorprendentemente, se encontró que igualmente se pueden preparar suspensiones, las cuales, junto a los gases propulsores mencionados, contengan únicamente el principio activo o los principios activos y ningún otro aditivo. De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se dirige a suspensiones, las cuales contengan únicamente el principio activo o los principios activos sin otros aditivos. Para la preparación de las suspensiones conformes a la invención se puede proceder según procedimientos conocidos por el estado de la técnica. Para ello, los componentes de la formulación se mezclan con el o los gases propulsores (eventualmente a bajas temperaturas) y se envasan en recipientes adecuados.
Las suspensiones con contenido en gases propulsores conformes a la invención, precedentemente mencionadas, pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos en el estado de la técnica (pMDIs = pressurized metered dose inhalers-inhaladores de dosis mediada presurizados) . De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de suspensiones como las descritas precedentemente, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estas suspensiones. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen las suspensiones con contenido en gases propulsores conformes a la invención, precedentemente descritas. La presente invención se refiere, además, a recipientes (p. ej . cartuchos), que están equipados con una válvula adecuada y acondicionada antes del empleo o del contenido en agua. Los recipientes pueden pasar a emplearse en un inhalador adecuado y pueden contener una de las suspensiones con contenido en gases propulsores conformes a la invención, precedentemente mencionadas. Recipientes adecuados (p. ej . cartuchos) y procedimientos para el llenado de estos cartuchos con las suspensiones con contenido en gases propulsores conformes a la invención son conocidos por el estado de la técnica. En virtud de la actividad farmacéutica de anticolinérgicos, la presente invención se refiere, además, al uso de las suspensiones conformes a la invención para la preparación de un medicamento aplicable por inhalación o por vía nasal, preferiblemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento por inhalación o nasal de enfermedades en las que los anticolinérgicos pueden desplegar una utilidad terapéutica. De manera particularmente preferida, la presente invención se refiere, además, al uso de las suspensiones conformes a la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento por inhalación de enfermedades de las vías respiratorias, preferiblemente del asma, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , mucoviscidosis, fibrosis quística; además, de enfermedades sistémicas, tales como dolor, migraña, hipertensión sanguínea, trastornos de la erección. Los siguientes Ejemplos sirven para la ilustración a modo de ejemplo y más amplia de la presente invención, pero sin limitarla a su contenido.
Ejemplos de formulación 1 - bromuro de ipratropio-monohidrato 0.03 % en peso - hidrobromuro de fenoterol 0.07 % en peso - Myvacet Typ 9-08 (monoglicérido acetilado) 0.4 % en peso - TG 227ea 99.5 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g) - bromuro de ipratropio-monohídrato 0.03 % en peso - hidrobromuro de fenoterol 0.07 % en peso - miristato de isopropilo 0.4 % en peso - TG 227ea 99.5 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g)
- bromuro de ipratropio-monohidrato 0.03 % en peso - hidrobromuro de fenoterol 0.07 % en peso - Tween 20 0.4 % en peso - TG 227ea 99.5 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g)
4, - bromuro de ipratropio-monohidrato 0.03 % en peso - hidrobromuro de fenoterol 0.07 % en peso - Tween 80 0.4 % en peso - TG 227ea 99.5 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g)
í - bromuro de ipratropio-monohidrato 0.03 % en peso - hidrobromuro de fenoterol 0.07 % en peso - miristato de isopropilo 10.00 % en peso - TG 227ea 89.90 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g)
- bromuro de ipratropio-monohidrato 0.03 % en peso - hidrobromuro de fenoterol 0.07 % en peso - miristato de isopropilo 10.00 % en peso - lecitina de soja 0.004 % en peso - TG 227ea 89.9 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g)
- bromuro de ipratropio-monohidrato 0.03 % en peso - sulfato de salbutamol 0.19 % en peso - Tween 20 0.4 % en peso - TG 227ea 99.38 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g)
- bromuro de ipratropio-monohidrato 0.03 % en peso - sulfato de salbutamol 0.19 % en peso - TG 227ea 99.78 % en peso Total 100 % en peso (15.9 g)
Los ej emplos de formulación 1 a 8 contienen preferiblemente entre 50 y 300 ppm de agua.
9, - bromuro de ipratropio-monohidrato 0.04 % en peso - sulfato de salbutamol 0.21 % en peso - TG 134ea 99.75 % en peso Total 100 % en peso (14.8 g)
El ej emplo de formulación 9 pueden contener entre 200 y 1000 ppm de agua .