KR20070042166A - 추진제로서 ｔｇ ２２７ ｅａ 또는 ｔｇ １３４ ａ를함유하는 에어로졸 현탁액 제형 - Google Patents

추진제로서 ｔｇ ２２７ ｅａ 또는 ｔｇ １３４ ａ를함유하는 에어로졸 현탁액 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학 결합수를 함유하는 하나 이상의 현탁된 활성 성분, 물 및 추진제인 TG 227 또는 TG 134 a를 함유하는 추진제 제형에 관한 것이다.
에어로졸 현탁액, 추진제, TG 227 ea, TG 134 a, 화학 결합수, 유리수

Description

추진제로서 ＴＧ ２２７ ＥＡ 또는 ＴＧ １３４ Ａ를 함유하는 에어로졸 현탁액 제형{AEROSOL SUSPENSION FORMULATIONS CONTAINING TG 227 EA OR TG 134 A AS A PROPELLANT}
본 발명은 약제학적 조성물이 추진제로서의 TG 227 ea (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 또는 TG 134 a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 중의 현탁액(suspension)으로서 제형화된, 계량형(metered-dose) 에어로졸용 가압 기체 제제 및 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 흡입가능한 에어로졸에 관한 것이다.
몇몇 클로로플루오로카본의 오존 파괴 잠재력에 대한 주지의 논의 이후, 계량형 약제학적 에어로졸을 위한 대안적 추진제 분야에서 집중적인 연구가 수행되어 왔다. 1990년대 초반 이후, 추진제 가스 TG 227 ea 또는 TG 134 a를 에어로졸을 위한 대안적 추진제로서 사용할 수 있는 것으로 공지되었다.
놀랍게도, 본원에 이르러 현탁된 활성 물질 입자 및 추진제로서의 TG 227 ea 또는 TG 134 a를 포함하는 추진제 가스 제형이, 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼 합물이 소정량의 물을 함유하는 경우에 안정화될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 추진제 제형의 경우, TG 227 ea 및/또는 TG 134 a가, 바람직하게는 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3 , 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로부터 선택된, 하나 이상의 다른 추진제 가스와 임의로 혼합되어 추진제 가스로서 사용된다.
본 발명에 따르는 바람직한 현탁액은 추진제 가스로서 단지 TG 227 ea만 함유하거나 또는 단지 TG 134 a만 함유하는 현탁액이다.
추진제 가스인 TG 227 ea와 TG 134 a의 혼합물이 본 발명에 따르는 현탁액 제형에 사용되는 경우, 이들 두 가지 추진제 가스 성분이 사용될 수 있는 중량 비율은 자유롭게 변경할 수 있지만, TG 227 ea는 반드시 존재하여야 한다.
프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3 , 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진제 가스와의 혼합물에서, 당해 다른 추진제 가스 성분의 비율은 바람직하게는 60% 미만, 더욱 바람직하게는 40% 미만, 가장 바람직하게는 30% 미만이다.
사용되는 활성 물질은 바람직하게는, 이의 입자 구조 내에 하나 이상의 물 분자를 도입 또는 결합하는 활성 물질이다. 이 물은 활성 물질 입자와 단지 물리적으로만 혼합되는 것은 아니다. 바람직하게는, 활성 물질 입자는 결정이고 물은 결정수 또는 복합체(complex)-결합된 물 또는 달리 화학적으로 결합된 물, 예를 들면, 수화물이다. 이러한 물 도입 형태는 이후에는 화학 결합수라고도 지칭한다. 이들 경우, 일반적으로 물은 또한 활성 물질 분자의 결정 구조에 영향을 미친다.
바람직하게는 흡입에 의해 유효한 화합물이 사용되며, 이에 따라 본 발명에 따르는 현탁액 제형이 바람직하게는 흡입용으로 의도된다.
본원에서 항콜린제, 베타미메틱(betamimetic), 스테로이드, 포스포디에스테라제-IV 억제제, LTD4-길항제 및 EGFR-키나제 억제제, 항알레르기제, 에르고트 알칼로이드 유도체, 트립탄, CGRP-길항제, 포스포디에스테라제-V 억제제 및 이러한 유형의 활성 물질의 조합물, 예를 들면, 베타미메틱과 항콜린제 또는 베타미메틱과 항알레르기제로부터 선택된 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물이 특히 바람직하다. 조합물의 경우, 하나 이상의 활성 물질이 화학 결합수를 함유한다. 바람직하게는 항콜린제 함유 활성 물질이 단일 제제 또는 조합된 제제 형태로 사용된다.
다음은 활성 성분 또는 이의 염의 구체적인 예이다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 거울상이성체 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재하는 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 플루트로피움 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 글리코피로니움 염, 트로스피움 클로라이드, 톨테로딘, 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트-메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 2,2-디페닐프로피오네이트 사이클로프로필트로핀 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀-9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 및 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드로부터 선택된다.
사용할 수 있는 베타미메틱은 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 거울상이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재하는 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메파몰, 소테레노트, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤조설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올로부터 선택된다.
사용할 수 있는 스테로이드는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 거울상이성체 형태 및 임의로 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재하는 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, RPR-106541, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, ST-126, 덱사메타손, (S)-플루오로메틸-6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트, (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트(BNP-166)로부터 선택된다.
사용할 수 있는 포스포디에스테라제(PDE)-IV 억제제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 거울상이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재하는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로 (실로밀라스트), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, NCS-613, 푸마펜틴, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, 알로필린, 아티조람, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다.
사용할 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 거울상이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 형태 및 임의로 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재하는 몬텔루카스트, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산, 프란루카스트, 자피르루카스트, [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321로부터 선택된다.
사용할 수 있는 EGFR-키나제 억제제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 거울상이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 존재하는 세툭시마브, 트라스투즈마브, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된다.
화합물들이 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염은 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
항알레르기제의 예는 이나트륨 크로모글리케이트 및 네도크로밀이다.
에르고트 알칼로이드의 예는 디하이드로에르고타민 및 에르고타민이다.
흡입에 적합한 물질의 예는 위에 언급된 활성 물질, 이의 염 및 에스테르 및 이들 활성 물질, 이의 염 및 에스테르의 조합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
최종 제제 중 현탁된 약물의 비율은 0.001 및 5%, 바람직하게는 0.005 내지 3%, 특히 0.01 내지 2%이다. 표면활성제는 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.05 내지 5%, 특히 0.05 내지 3%의 양으로 첨가된다(% = 중량을 기준으로 한 백분율).
이프라트로피움 브로마이드 일수화물의 경우, 본 발명에 따르는 현탁액은 바람직하게는 0.001 내지 1%, 특히 0.005 내지 0.5%의 이프라트로피움을 함유한다. 본 발명에 따라서, 0.01 내지 0.1%의 이프라트로피움을 함유하는 현탁액이 특히 바람직하다.
살부타몰 및 이의 염의 경우, 본 발명에 따르는 현탁액은 바람직하게는 0.005 내지 5%, 특히 0.025 내지 2.5%의 살부타몰을 함유한다. 본 발명에 따라서, 0.05 내지 1%의 살부타몰을 함유하는 현탁액이 특히 바람직하다.
티오트로피움 브로마이드 일수화물의 경우, 본 발명에 따르는 현탁액은 바람직하게는 0.001 내지 1%, 특히 0.0012 내지 0.8%의 티오트로피움을 함유한다. 본 발명에 따라서, 0.002 내지 0.5%, 특히 바람직하게는 0.008 내지 0.4%의 티오트로피움을 함유하는 현탁액이 바람직하다.
모든 활성 물질(예를 들면, 티오트로피움 또는 이프라트로피움)은 각각의 경우 유리 암모늄 양이온을 의미한다. 본 발명에 따르는 추진제 가스 현탁액은 티오트로피움 또는 이프라트로피움을 결정성 일수화물 형태로 함유함을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는, 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물 또는 이프라트로피움 브로마이드 일수화물을 함유하는 현탁액에 관한 것이다.
티오트로피움 브로마이드 일수화물과 관련하여, 0.001 내지 0.62%, 특히 바람직하게는 0.002 내지 0.5%, 가장 특히 바람직하게는 0.002 내지 0.06%의 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 함유하는 현탁액이 특히 중요하다.
본 발명의 범위 내에서 구체화된 백분율 양은 항상 질량을 기준으로 한 백분율이다. 티오트로피움에 대한 질량을 기준으로 한 양을 질량%로 기재한 경우, 본 발명의 범위 내에서 바람직하게 사용되는 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물에 대한 상응하는 값은 전환 지수 1.2495를 곱하여 얻을 수 있다. 이프라트로피움의 경우도 마찬가지이다.
무수 추진제 가스를 사용하는 경우, 본 발명에 따라서 소량의 물을 이에 첨가한다. 그러나, 본 발명에 따라서 물을 함유하는 추진제 가스를 사용할 수도 있으며, 이 추진제 가스는 사용시 특정 함량의 물을 함유해야 한다. 최종 현탁액 제형에 첨가되거나 최종 현탁액 제형 중에 존재하는 이러한 물은 활성 물질 또는 부형제 중 하나에서 화학적으로 결합되어 있는 물과는 상이하다. 본 발명의 범위 내에서, 이러한 비-화학 결합수는, 이를 활성 물질에 분자적으로 또는 화학적으로 결합되어 있는 물과 구별하기 위해 유리수라고도 한다.
현탁된 활성 물질 입자는 물 함량이 매우 적은 경우 변하는 것으로 밝혀졌다. 또 한편, 물 함량이 너무 많으면, 입자 크기가 변하는 것으로 밝혀졌다. 최적 물 함량은 각각의 물질에 대해 개별적으로 결정할 수 있다. 추진제 가스 TG 227 ea, 또는 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3 , 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로부터 선택된 추진제 가스와 TG 227 ea와의 혼합물 중의 바람직한 물 함량은 일반적으로 10 내지 1000ppm, 특히 바람직하게는 50 내지 500ppm, 가장 특히 바람직하게는 100 내지 450ppm인 것으로 밝혀졌다.
추진제 가스 TG 227 ea와 함께 이프라트로피움 브로마이드 일수화물을 함유하는 제형의 경우, 제형의 가장 바람직한 물 함량은 20 내지 500ppm, 특히 50 내지 350ppm이다.
티오트로피움 브로마이드 일수화물의 경우, 바람직한 물 함량은 이프라트로피움 브로마이드 일수화물의 경우와 동일하다. 가장 바람직한 범위는 50 내지 230ppm이다.
추진제 가스 TG 134 a, 또는 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3 , 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로부터 선택된 추진제 가스와 TG 134 a와의 혼합물 중의 바람직한 물 함량은 일반적으로 30 내지 4000ppm, 특히 바람직하게는 150 내지 2000ppm, 가장 특히 바람직하게는 350 내지 1700ppm인 것으로 밝혀졌다.
추진제 가스 TG 134 a와 함께 이프라트로피움 일수화물을 함유하는 제형의 경우, 제형의 가장 바람직한 물 함량은 70 내지 1800ppm, 특히 180 내지 1300ppm이다.
티오트로피움 일수화물의 경우, 바람직한 물 함량은 이프라트로피움 브로마이드의 경우와 유사하다. 가장 바람직한 범위는 180 내지 900ppm이다.
TG 134 a 및 TG 227 ea의 혼합물이 사용되는 경우, 바람직한 물 함량은 두 추진제 가스의 혼합 비로부터 얻는다.
본 발명에 따라서, 추진제 가스, 추진제 가스 혼합물 또는 제형이 활성 물질에 화학적으로 결합된 물 이외에 어떠한 물(유리 수)도 함유하지 않는 경우, 이러한 양의 물을 추진제 가스 또는 최종 에어로졸 현탁액에 첨가한다. 당해 방법에서, 약제학적 현탁액이 제조되기 전에 이미 물이 추진제 가스에 가해졌을 수 있거나, 또는 약제학적 현탁액을 먼저 무수 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물을 사용하여 제조한 후, 상응하는 양의 물을 첨가한다.
ppm 단위로 기재된 양은 참고 양으로서 액화된 추진제를 기준으로 한다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 현탁액 제형은 용어 현탁액 대신 사용할 수 있다. 두 용어는 본 발명의 범위 내에서 동일한 것으로 간주된다.
본 발명에 따르는 추진제 함유 흡입가능한 에어로졸 또는 현탁액 제형은 다른 성분, 예를 들면, 표면활성제(계면활성제), 보조제(adjuvant), 항산화제 또는 향료를 함유할 수도 있다.
본 발명에 따르는 현탁액에 임의로 존재하는 표면활성제(계면활성제)는 바람직하게는, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 마이바세트(Myvacet) 9-45, 마이바세트 9-08, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 브리지(Brij), 에틸 올레에이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 세틸 알코올, 올레일 올레에이트, 스테아릴 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 블록 공중합체, 천연 오일, 에탄올 및 이소프로판으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 위에서 언급한 현탁액 보조제 중 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 마이바세트 9-45, 마이바세트 9-08 또는 이소프로필 미리스테이트가 사용된다. 가장 바람직하게는 마이바세트 9-45 또는 이소프로필 미리스테이트가 사용된다.
본 발명에 따르는 현탁액이 계면활성제를 함유하는 경우, 이들은 바람직하게는 0.0005 내지 1%, 특히 바람직하게는 0.005 내지 0.5%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따르는 현탁액 중에 임의로 함유된 보조제는 바람직하게는, 알라닌, 알부민, 아스코르브산, 아스파르탐, 베타인, 시스테인, 인산, 질산, 염산, 황산 및 시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 아스코르브산, 인산, 염산 또는 시트르산이 사용되는 반면, 가장 바람직하게는 염산 또는 시트르산이 사용된다.
본 발명에 따르는 현탁액 중에 보조제가 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 0.0001 내지 1.0%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1%, 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.01%의 양으로 사용되고, 본 발명에 따라서 0.001 내지 0.005%의 양이 특히 중요하다.
본 발명에 따르는 현탁액 중에 임의로 함유된 항산화제는 바람직하게는, 아스코르브산, 시트르산, 나트륨 에데테이트, 에디트산, 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 아스코르빌팔미테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 아스코르빌팔미테이트가 사용된다.
본 발명에 따르는 현탁액 중에 임의로 함유된 향료는 바람직하게는, 페파민트, 삭카린, 덴토민트(Dentomint)
Figure 112007010313919-PCT00001
, 아스파르탐 및 에테르성 오일(예를 들면, 시나몬, 아니스 열매, 멘톨, 캄포르)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 중 페파민트 또는 덴토민트
Figure 112007010313919-PCT00002
가 특히 바람직하다.
흡입에 의한 투여의 관점에서, 활성 물질을 미분된 형태로 제공하는 것이 필수적이다. 이를 위해, 분쇄(미세화(micronizing))에 의해 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법(예를 들면, 침전, 분무 건조)을 사용하여 활성 물질을 미분된 형태로 수득한다. 활성 물질을 미세화하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 미세화 후 활성 물질의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10μm, 바람직하게는 1 내지 6μm, 특히 바람직하게는 1.5 내지 5μm이다. 바람직하게는 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 특히 바람직하게는 70% 이상의 활성 물질 입자가 위에 언급된 범위의 입자 크기를 갖는다. 특히 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 활성 물질 입자가 위에 언급된 범위의 입자 크기를 갖는다.
놀랍게도, 위에 언급된 추진제 가스 이외에 단지 활성 물질(들)만 함유하고 다른 첨가제는 함유하지 않는 현탁액을 제조할 수도 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 활성 물질(들)만을 함유하고 다른 첨가제는 함유하지 않는 현탁액에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 현탁액은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해, 제형 성분들을 (임의로 저온에서) 추진제 가스(들)과 혼합하고 적합한 용기에 충전한다.
위에 언급된 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁액은 당해 분야에 공지된 흡입기(pMDI = 가압식 계량형 흡입기)를 사용하여 투여할 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 현탁액을 투여하는 데 적합한 하나 이상의 흡입기와 조합된, 위에 기재된 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 위에 기재된 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁액을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 물 함량과 관련하여 사용 전에 조정되는 적합한 밸브가 장착된 용기(예를 들면, 카트리지)에 관한 것이다. 용기는 적합한 흡입기에 사용되고 위에 언급된 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁액 중 하나를 함유할 수 있다. 적합한 용기(예를 들면, 카트리지) 및 당해 카트리지를 본 발명에 따르는 추진제 함유 현탁액으로 충전시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
항콜린제의 약제학적 활성의 관점에서, 본 발명은 또한 흡입 또는 비강 투여용 약제학적 조성물, 바람직하게는 항콜린제가 치료학적 이익을 제공할 수 있는 질병의 흡입 치료 또는 비강 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 현탁액의 용도에 관한 것이다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 또한 호흡 호소증상(respiratory complaint), 바람직하게는 천식, 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 점액성 점착증(mucoviscidosis) 또는 낭포성 섬유증; 및 전신 호소증상, 예를 들면, 통증, 편두통, 고혈압 또는 발기 질환의 흡입 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 현탁액의 용도에 관한 것이다.
아래의 실시예는 본 발명을 이로 제한하는 것이 아니라, 예로써 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다.
제형 실시예
1.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 페노테롤 하이드로브로마이드 0.07중량%
- 마이바세트 유형 9-08 (아세틸화 모노글리세라이드) 0.4중량%
- TG 227 ea 99.5중량%
합계 100중량% (15.9g)
2.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 페노테롤 하이드로브로마이드 0.07중량%
- 이소프로필 미리스테이트 0.4중량%
- TG 227 ea 99.5중량%
합계 100중량% (15.9g)
3.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 페노테롤 하이드로브로마이드 0.07중량%
- 트윈(Tween) 20 0.4중량%
- TG 227 ea 99.5중량%
합계 100중량% (15.9g)
4.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 페노테롤 하이드로브로마이드 0.07중량%
- 트윈 80 0.4중량%
- TG 227 ea 99.5중량%
합계 100중량% (15.9g)
5.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 페노테롤 하이드로브로마이드 0.07중량%
- 이소프로필 미리스테이트 10.00중량%
- TG 227 ea 89.90중량%
합계 100중량% (15.9g)
6.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 페노테롤 하이드로브로마이드 0.07중량%
- 이소프로필 미리스테이트 10.00중량%
- 대두 레시틴 0.004중량%
- TG 227 ea 89.9중량%
합계 100중량% (15.9g)
7.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 살부타몰 설페이트 0.19중량%
- 트윈 20 0.4중량%
- TG 227 ea 99.38중량%
합계 100중량% (15.9g)
8.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.03중량%
- 살부타몰 설페이트 0.19중량%
- TG 227 ea 99.78중량%
합계 100중량% (15.9g)
제형 실시예 1 내지 8은 바람직하게는 물 50 내지 300ppm을 함유한다.
9.
- 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 0.04중량%
- 살부타몰 설페이트 0.21중량%
- TG 134 a 99.75중량%
합계 100중량% (14.8g)
제형 실시예 9는 물 200 내지 1000ppm을 함유할 수 있다.

Claims (18)

  1. 화학 결합수를 갖는 활성 물질의 입자 및, TG 227 ea 및/또는 TG 134 a의 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물, 또는 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3 , 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진제 가스와 혼합된, TG 227 ea 및/또는 TG 134 a의 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물 85중량% 이상을 함유하는 추진제 함유 에어로졸 현탁액으로서, 활성 물질에 결합된 화학 결합수 뿐만 아니라 추가의 유리수를 함유함을 특징으로 하는 추진제 함유 에어로졸 현탁액.
  2. 제1항에 있어서, 결정수, 수화물 또는 복합체(complex) 형태로서의 물과 결합된 활성 물질의 결정성 입자를 함유하는 에어로졸 현탁액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 물질이 베타미메틱(betamimetic), 항콜린제, 스테로이드, 항알레르기제, 에르고트 알칼로이드 유도체, 트립탄, CGRP-길항제, 포스포디에스테라제-V 억제제, 포스포디에스테라제-IV 억제제, LTD4-길항제, EGFR-키나제 억제제 및 이의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 에어로졸 현탁액.
  4. 제3항에 있어서, 활성 물질로서, 항콜린제, 바람직하게는 이프라트로피움 염 또는 티오트로피움 염, 더욱 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드, 특히 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드 일수화물 또는 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 함유하는 에어로졸 현탁액.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 물질의 양이 0.001 내지 5%, 바람직하게는 0.002 내지 3%, 특히 0.002 내지 2%인 에어로졸 현탁액.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추진제 가스 TG 227 ea 또는 당해 추진제 가스를 포함하는 혼합물의 경우, 물의 양이 10 내지 1000ppm, 특히 바람직하게는 50 내지 500ppm, 가장 특히 바람직하게는 100 내지 450ppm인 에어로졸 현탁액.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추진제 가스 TG 134 a 또는 당해 추진제 가스를 포함하는 혼합물의 경우, 물의 양이 30 내지 4000ppm, 특히 바람직하게는 150 내지 2000ppm, 가장 특히 바람직하게는 350 내지 1700ppm인 에어로졸 현탁액.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가의 성분으로서, 표면활성제(계면활성제), 보조제(adjuvant), 항산화제 및/또는 향료를 함유하는 에어로졸 현탁액.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 표면활성제(계면활성제)로서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 마이바세트(Myvacet) 9-45, 마이바세트 9-08, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 브리지(Brij), 에틸 올레에이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 세틸 알코올, 올레일 올레에이트, 스테아릴 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 블록 공중합체, 천연 오일, 에탄올 및 이소프로판으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 에어로졸 현탁액.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 보조제로서, 알라닌, 알부민, 아스코르브산, 아스파르탐, 베타인, 시스테인, 인산, 질산, 염산, 황산 및 시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 에어로졸 현탁액.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항산화제로서, 아스코르브산, 시트르산, 나트륨 에데테이트, 에디트산, 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 아스코르빌팔미테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 에어로졸 현탁액.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 물질, 물 및 추진제 가스 또는 가스들 이외에는 다른 성분을 함유하지 않는 에어로졸 현탁액.
  13. 약제학적 조성물, 바람직하게는 항콜린제가 치료학적 이익을 제공할 수 있는 질병을 흡입 또는 임의로 비강 경로에 의해 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 에어로졸 현탁액의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 질병이 호흡 호소증상(respiratory complaint), 바람직하게는 천식, 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 점액성 점착증(mucoviscidosis) 또는 낭포성 섬유증인 용도.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 질병이 전신 호소증상, 바람직하게는 통증, 편두통, 고혈압 또는 발기 질환인 용도.
  16. 물을 함유하는 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물을 사용하여 에어로졸 현탁액을 제조함을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 에어로졸 현탁액의 제조방법.
  17. 무수 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물을 사용하여 에어로졸 현탁액을 제조한 후, 물을 첨가함을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 에어로졸 현탁액의 제조방법.
  18. 용기가 이의 물 함량과 관련하여 사용 전에 조정되는 적합한 밸브를 함유하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 추진제 함유 에어로졸 현탁액을 충전하기 위한 용기.
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