DE102006009599A1

DE102006009599A1 - Treibgasabsorbtion bei Dosieraerosolen mit Verpackungen

Info

Publication number: DE102006009599A1
Application number: DE102006009599A
Authority: DE
Inventors: Christel Schmelzer; Hans-Herrmann Weil
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2005-10-28
Filing date: 2006-03-02
Publication date: 2007-05-03
Also published as: EP1942867A2; JP2009516648A; WO2007048764A2; CA2626298A1; US20110223113A1; WO2007048764A3; US20080279788A1

Abstract

Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutisches Produkt beansprucht, enthaltend ein Treibgas-enthaltendes Dosieraerosol, eine effektive Menge an Adsorbens, eine pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung und eine Verpackung, welche das Adsorbens und das Dosieraerosol mit der pharmazeutisch wirksamen Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung umschließt.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutisches Produkt beansprucht, enthaltend ein Treibgas-enthaltendes Dosieraerosol, eine effektive Menge an Adsorbens, eine pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung und eine Verpackung, welche das Adsorbens und das Dosieraerosol mit der pharmazeutisch wirksamen Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung umschließt.

Treibgas-enthaltende Dosieraerosole werden seit langem für die Behandlung von Patienten eingesetzt. Vor allem bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen haben sich diese Dosieraerosole mit den entsprechenden Wirkstoffen als wirksam erwiesen.

Als Treibgas werden in den Dosieraerosolen entweder traditionell die Chlorofluorkohlenwasserstoffe (CFCs) oder die Hydrofluorkohlenwasserstoffe (HFCs) verwendet. Letztere werden aus Gründen des Umweltschutzes bevorzugt und ersetzten inzwischen die CFCs weitestgehend. Diese Systeme sind beispielsweise im U.S. Patent 4.174.295 beschrieben.

Es ist bekannt, dass sich bestimmte HFCs insbesondere für die medizinische Anwendung eignen. Die europäische Anmeldung Nr. 0 372 777 beschreibt beispielsweise die Verwendung von 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134 (a)) im pharmazeutischen Bereich.

Die PCT-Anmeldung Nr. WO91/11496 beschreibt die Verwendung von 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFC-227) im Bereich der Dosieraerosole.

Die Treibgas-enthaltenden Dosieraerosole werden in eine Verpackung eingeschweißt, die der Arzneimittelsicherheit dient. Die Verpackung besteht – wie aus dem Stand der Technik bekannt – beispielsweise aus Aluminiumverbundfolie oder Polyethylenfolien oder anderen dichtschließenden Behältnissen, wie Glasflaschen oder Aludosen mit Schraubverschlüssen.

Diese Verpackung soll unter anderem garantieren, dass die pharmazeutische Substanz, Substanzformulierung, oder Substanzmischung keinen Wasserverlust erleidet oder Wasser bzw. Feuchte aus der Umgebung aufnimmt. Die Wasserdiffusion durch die Gummibestandteile der Dosieraerosole hat einen negativen Einfluss auf die Stabilität des pharmazeutischen Produktes und beeinträchtigt damit möglicherweise die Qualität.

Aus dem Stand der Technik ist die gemeinsame Verpackung von Dosieraerosolen mit einem Adsorbens zur Aufnahme von Feuchtigkeit bekannt ( JP 59174473 ). Als Adsorbens dienen Aktivkohle, Silikagele, Molekularsiebe und bestimmte Ionenaustauscher.

Es ist nun bekannt, dass das in dem Dosieraerosol enthaltene Treibgas über einen längeren Zeitraum aus dem Dosieraerosol entweichen kann und in die umgebende Verpackung entweicht. Diese bläht sich dann teilweise auf. Die Menge des entwichenen Treibgases ist so gering, dass diese die Qualität des pharmazeutischen Produktes nicht beeinträchtigt. Allerdings kann die aufgeblähte Verpackung ein Problem bei der Lagerung des pharmazeutischen Produktes darstellen. Außerdem kann dieser Effekt zur Verunsicherung der Patienten führen, die das Produkt unter Umständen für schadhaft und nicht mehr wirksam halten.

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutisches Produkt vorgeschlagen, enthaltend ein Treibgas-enthaltendes Dosieraerosol, eine effektive Menge an Adsorbens, eine pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung und eine Verpackung, welche das Adsorbens und das Dosieraerosol mit der pharmazeutisch wirksamen Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung umschließt, wobei das Adsorbens sich zusätzlich zum Treibgas-enthaltenden Dosieraerosol in der Verpackung befindet. Die Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Produkte enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen dient.

Es zeigte sich überraschenderweise, dass das Adsorbens das Treibgas aufnimmt und die Verpackung nicht mehr aufbläht. Gleichzeitig zeigt sich überraschenderweise, dass das Adsorbens den Wassergehalt der pharmazeutisch wirksamen Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung des Treibgas-enthaltenden Dosieraerosols nicht beeinträchtigt.

Als Adsorbens eignen sich die folgenden, auf dem Markt verfügbaren Stoffe: Aktivkohle, Kieselgele, Molekularsiebe, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Zeolithe und/oder Magnesiumsulfat. Es kann außerdem eine Mischung von zwei oder mehreren Adsorbens verwendet werden. Vorzugsweise werden Kohletabletten verwendet, wie sie in Apotheken zur Behandlung von Durchfallerkrankungen erhältlich sind. Ganz vorzugsweise wird eine Kohletablette pro ein Dosieraerosol von der Verpackung umschlossen.

Als Treibgase im Dosierearosol werden CFCs, FCKW 11, 12, 114, Lachgas (N₂O Distickstoffoxid) oder Kohlendioxid (CO₂) oder HFCs, bevorzugt HFC 134a oder HFC 227, verwendet. Weitere Beispiele für HFC Treibgase sind HFC-32 (Difluormethan), HFC-143(a) (1,1,1-Trifluorethan), HFC 134 (1,1,2,2-Tetrafluorethan) und HFC-152a (1,1-Difluorethan)

Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.

Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B. Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.

Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:
Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinestermethobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromd, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Fluorfluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methylfluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxyxanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Ethylxanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9- carbonsäuretropenolester -Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Indacaterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien- 17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende PDE IV-Inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (–)p-[(4αR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-S-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-aminocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxyacetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methylamino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylaminocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.

Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.

Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Für die Inhalation kommen Arzneimittel mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Substanzen, Substanzformulierungen oder Stubstanzmischungen: Ipratropium, Salbutamol, Salmeterol, Fenoterol, Oxitropium, Formoterol, Budesonid, Fluticason, Cyclesonid, Mometason, Flunisolid, Beclomethason, wobei die Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen auch als Salze oder Ester vorliegen können.

Die Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen liegen vorzugsweise als Suspensions- oder Lösungsaerosole vor.

Als Verpackungsmaterial kommen alle dichtschließenden Folien (z.B. Polyethylenfolien), vorzugsweise Aluminiumverbundfolien in Betracht.

Die Verpackung der Dosieraerosole (mit der Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung) und des Adsorbens erfolgt durch Standardverfahren, wie sie aus der Literatur bekannt sind.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurden Versuche durchgeführt, die belegen, dass bei Treibgas-enthaltenden Dosieraerosolen das Vorhandensein eines Adsorbens das Treibgas aufnimmt, somit die Verpackung nicht mehr oder kaum mehr aufbläht und der Wassergehalt des Arzneimittels, der -formulierung oder -mischung nicht beeinträchtigt wird und damit zur Produktsicherheit durch eine stabile Produktqualität beiträgt.
Folgende Muster wurden hergestellt:
5 Dosieraerosole in Alubeuteln mit 3 Kohletabletten nicht evakuiert
5 Dosieraerosole in Alubeuteln mit 3 Kohletabletten evakuiert
5 Dosieraerosole in Alubeuteln ohne Kohletabletten nicht evakuiert
5 Dosieraerosole in Alubeuteln ohne Kohletabletten evakuiert.
Bei der Evakuierung wurde nach dem Einlegen des Dosieraerosols in den Aluverbundbeutel mit einem dünnen Steigrohr die Luft herausgesaugt und sofort verschlossen.
Folgende Alubeutel (Standardverpackung mit Alubeschichtung, Alu mit Kunststoff ummantelt) wurden eingesetzt:
Aluminiumverbundfolie, neutral, der Fa. Tscheulin-Rothal GmbH, Friedrich-Meyer-Str. 23, 79331 Teningen, Deutschland, entsprechend DIN 1784. Die Folienstärke beträgt 50 μm ± 10%.
Es wurden Kohletabletten der Firma Hevert Sobernheim/Nahe "medizinische Kohle a 250 mg" Charge No. 311297 eingesetzt.
Die verwendeten Dosieraerosole enthielten HFC 227. Die Dosieraerosole enthielten kein pharmazeutisches Produkt, sondern waren sog. Placebo-Dosieraerosole.
Die Muster wurden bei 50°C eingelagert und nach verschiedenen Lagerzeiten gewogen.
Nach 14-monatiger Lagerung wurden die Alubeutel aufgeschnitten und die Aerosolbehälter alleine, sowie die flachgedrückten Alubeutel mit Kohletabletten gewogen.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Folgende Erkenntnisse sind aus den Daten in der Tabelle abzuleiten:
Durch die Zugabe von Kohletabletten werden aufblähende Alubeutel verhindert. Ein Unterschied zwischen evakuierten und nicht evakuierten Alubeuteln ist nicht festzustellen.
Die Kohletabletten nehmen praktisch den gesamten Treibgasverlust der Aerosoldosen auf. Die Kontrolle der Beutel Nr. 3 und 6 zeigt, dass der erhöhte Gewichtsverlust der Beutel Nr. 3 und 6 ist auf fehlerhaftes Verschweißen der Alubeutel zurückzuführen ist.

Claims

Ein pharmazeutisches Produkt enthaltend: a) ein Treibgas-enthaltendes Dosieraerosol, b) eine effektive Menge an Adsorbens, c) eine pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung, d) eine Verpackung, welche das Adsorbens und das Dosieraerosol mit der pharmazeutisch wirksamen Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung umschließt.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbens ein Material aus der folgenden Gruppe ist: Molekularsieb, Kieselgel, Aktivkohle, Zeolithe, Aluminiumoxid, Ionenaustauscher und/oder Magnesiumsulfat, gegebenenfalls in Mischung von zwei oder mehreren Adsorbens.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Adsorbens eine Kohletablette verwendet wird.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen dient.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Substanz eine Substanz aus der folgenden Gruppe der Anticholinergika, Betamimietika, Steroide, PDE IV-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate der Mutterkornalkaloide, Triptane, CGRP-Antagonisten, PDE-V-Inhibitoren, sowie Mischungen von Substanzen dieser Substanzgruppen, deren Salze und Ester, sowie Mischungen der Salze und Ester.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5,, dadurch gekennzeichnet, dass das Dosieraerosol eine oder mehrere der folgenden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen enthalten kann: Ipratropium, Salbutamol, Salmeterol, Fenoterol, Oxitropium, Formoterol, Budesonid, Fluticason, Cyclesonid, Mometason, Flunisolid, Beclomethason, wobei die Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen auch als Salze oder Ester vorliegen können.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung als Suspensions- oder Lösungsaerosol vorliegt.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass das Verpackungsmaterial aus Aluminiumverbundfolie besteht.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibgas HFC-134a und/oder HFC-227 ist.
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass das Dosieraerosol ein Mehrfachdosisgerät ist.
Verwendung von einem Adsorbens in einem Treibgas-enthaltenden Dosieraerosol mit einem Arzneimittel, einer -formulierung oder -mischung, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbens sich zusätzlich zum Treibgas-enthaltenden Dosieraerosol mit dem Arzneimittel, der -formulierung oder -mischung in der Verpackung befindet, welche das Adsorbens und das Dosieraerosol umschließt.
Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbens ein Material aus der folgenden Gruppe ist: Molekularsieb, Kieselgel, Aktivkohle, Zeolithe, Aluminiumoxid, Ionenaustauscher und/oder Magnesiumsulfat.
Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbens eine Kohletablette ist.
Verwendung gemäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibgas HFC-134a und/oder HFC-227 ist.
Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Substanz eine Substanz aus der folgenden Gruppe der Anticholinergika, Betamimietika, Steroide, PDE IV-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate der Mutterkornalkaloide, Triptane, CGRP-Antagonisten, PDE-V-Inhibitoren, sowie Mischungen von Substanzen dieser Substanzgruppen, deren Salze und Ester, sowie Mischungen der Salze und Ester.
Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12-15, Verpackungsmaterial aus Aluminiumverbundfolie besteht.
Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12-16, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel, die -formulierung oder -mischung des Dosieraerosol eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthalten kann: Ipratropium, Salbutamol, Salmeterol, Fenoterol, Oxitropium, Formoterol, Budesonid, Fluticason, Cyclesonid, Mometason, Flunisolid, Beclomethason, wobei die Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen auch als Salze oder Ester vorliegen können.
Verwendung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 12-17, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel, die -formulierung oder -mischung als Suspensions- oder Lösungsaerosol vorliegt.