TW200803933A - Package for multiple dose inhalators, having optimised emptying properties - Google Patents
Package for multiple dose inhalators, having optimised emptying properties Download PDFInfo
- Publication number
- TW200803933A TW200803933A TW096110389A TW96110389A TW200803933A TW 200803933 A TW200803933 A TW 200803933A TW 096110389 A TW096110389 A TW 096110389A TW 96110389 A TW96110389 A TW 96110389A TW 200803933 A TW200803933 A TW 200803933A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- amino
- package
- phenyl
- methoxy
- capsule
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/0048—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged in a plane, e.g. on diskettes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/0051—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged on a tape, e.g. strips
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Description
200803933 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於一粉末吸入器中之醫藥組合物、 混合物或調配物之包裝。 【先前技術】 意欲使用噴霧器、計量劑量氣溶膠或粉末吸入器以供肺 部吸入使用之醫藥氣溶膠療法在諸多肺部疾病之治療中扮 演一重要角色。
在粉末吸入器之領域中,已習知單劑量及多劑量裝置。 多劑量粉末吸入器含有呈粉末供應形式(自其可藉由一内 置計量單元自一凹坑取出單一劑量)或經預計量包裝之單 劑里(其可一起儲存於裝置中,例如以包裝量形式存於泡 罩中,或單獨放置於該裝置内以供使用,例如呈膠囊形 式)形式之醫藥組合物、混合物或調配物。 特定而言,在多劑量粉末吸入器中,使該粉末調配物存 在於遠裝置中之包裝方式對於產品品質且因此對其藉由吸 入使用之適宜性很重要。 與口此,包衣之一個主要目標係保持該包裝内環境中之化 予、、且成稳疋以防止該醫藥組合物、混合物或調配物之物理 或化學變化,或使其穩定。 紐期穩定性(意指即使醫藥 隹枣文甲 、 『丨&洄爪班曰初、泥令 或调配物不能藉由由壯 匕波侍到充分保護而其自身亦必須j 者(π使用穩定性i μ興長期穩定性(即,只要醫藥組合择 混合物或調配物肖人 5於未打開包裝内就必須保證之薄 119200.doc 200803933 性)之間存在差異。 亦重要的是在吸入時患者接受 物。 里< J及入調配 術語"細顆粒劑量”係指到達患者 :…性物質之微粒化顆粒彼此間之相互作用:::: 形劑之相互作用的影響。 I又賦 :習知’尤其由㈣包裝内部水分含量之變化,該 可能增加以致細顆粒劑量顯著減少。該等改變包括 “透至該包裝内以及水自該包裝内部去除。 物包要具有—實現最佳空氣供應且因此該醫藥組合 艮…… 遞运之形狀及開口圖案(亦 Ρ,该包裝内允許藉由刺穿或切割打開該泡罩之位置)。 多劑量粉末吸入器之實例已為此項技術所習知。該等實 列係自(例如)歐洲專利第0 7G3 _ m號或歐洲專利第〇 11:幻號得知,該等專利揭示一種由杯形下部及相同 不形盍構成之粉末吸入器。將膠囊放置於膠囊夾持器内 患者可按壓—致動部件,該致動部件可自-靜正位置 移動且藉此與至少一個可按壓至該膠囊夾持器内之針相互 作用°該膠囊被該(等)針刺穿膠囊並釋放藥物。因而,例 如’德國專利第3348370號及德國專利第3336486號進一步 揭不了含有-圓盤形泡罩包之吸入器,該圓盤形泡罩包包 :多:佈置成圓形之凹坑。該等獨立凹坑各自含有/個劑 量:意欲吸入之醫藥粉末。藉由(例如)密封膜於雨側密封 忒寺凹坑。為遞送該醫藥粉末,.丁開該空腔…空氣通道 H9200.doc 200803933 連接已打開之凹坑與該吸入器之吸嘴。舉例而言,將更詳 細地闡述德國專利第3336486號之吸入器。其包含一殼 體’其中有-包括一空氣入口之室(供應室)且其中有一具 有包裝於其中之醫藥囊之圓盤形圓泡罩。t亥泡罩鬆散地連 接至一可旋轉圓圓盤。環繞該圓盤形成與該等醫藥囊軸向 連接之孔,亦即,該等囊及孔係彼此上下定位。該室具有 一空氣出口。該吸入器亦具有一柱塞,該柱塞係經佈置以
使其可藉由刺穿一醫藥囊而將其打開,以使該醫藥釋放至 忒至内且可經由一吸嘴吸入。參照該專利申請案内之圖式 及美國專利說明書。 就醫藥粉末之包裝而言,—級包裝與二級包裝之間存在 差異。一級包裝之特徵在於其直接接觸該可吸入調配 物。可視需要用—第二外部保護(即,該二級包裝)包裹該 '及包衣。该一級包裝可係(例如)膠囊、一具有若干凹坑 之硬或撓性泡罩或一包括若干凹坑之圓盤。 、=二級包裝可係泡罩、囊、袋或其他容器。該二級包裝 k吊將忒級包裝元全密封。尤其當該一級包裝不提供充 分水分保護時,使用二級包裝。 忒級包裝及視需要該二級包裝具有使該活性物及 $固可吸入調配物免於化學或物理變化之任務,以使其長 ^保持%定。特定而言,所述物理變化可係可能影響細顆 粒預期劑量之遞送之變化。 用於該包裝之適合材料的選擇由兩個因素確定。一方 面’ μ料必須能夠實施所f之保護功能。另―方面,該 ⑽ 00.d〇c 200803933 材料必須使該包裝能夠製成供該粉末吸入器使用所需之形 式且能夠實施其預計功能。 夕 本發明所要解決的問題係:最佳化包裝之形狀、包裝之 刺穿圖案及醫藥組合物、混合物或調配物之填充水平,以 改良醫藥組合物、混合物或調配物之遞送。 此問題係藉由一根據請求項1之包裝解決。其他有利特 徵係附屬請求項之標的物。 【發明内容】 因此’本發明係關於可吸入粉末之包裝,該等包裝其形 狀、刺穿圖案及醫藥組合物、混合物或調配物之填充水平 已經最佳化。 【實施方式】 本發明係關於如上所述經最佳化之包裝,其改良空氣济 動且因此藉助其刺穿圖案中其開口圖案之形狀及醫藥組合 物、混合物或調配物之填充水平改良該醫藥組合物、混合 物或調配物之遞送。較佳地,該包裝由膠膠囊、泡罩、一 泡罩圓盤或泡罩帶構成。在下文中該等不同形式(除膠嚢 以外)將全部稱為泡罩。 該膠囊一般由可伸縮地裝配於彼此内之兩部分(即,膠 囊主體(主體)及膠囊帽(帽))構成。然而,亦已習知多部分 膠囊。較佳使用2-4號膠囊,最佳使用3號膠囊。 该膠襄材料係不能消化的塑膠或明膠,特定而t係硬^ 明膠。 、 该泡罩圓盤可係(例如)一具有最高5 mm高及直徑至多1 $ 119200.doc 200803933 cm之圓柱形圓盤。該圓盤中係垂直於該圓盤之平面所形成 之凹陷或孔(凹坑)圓盤。此類型之圓盤可(例如)放置於一 根據德國專利第3348370號或德國專利第3336486號之吸入 器中。此類型之吸入器具有一殼體,其含有具有包襄於其 中之醫藥囊之圓盤形圓泡罩。該吸入器其中包含一針,該 針經佈置以使其可打開—個醫藥囊以使該醫藥釋放至該室 内且可經由一吸嘴吸入。
粉 π 71人y签+上田欲使用戈 一末吸入器決定。較佳地’該包裝係淚珠形或卵形或呈 字形。流入表面及流出表面盡可能彼此遠離。 百先為-泡罩之包裝包含一個由熱塑性塑膠構成之基底 π件及至少兩個由板彼此隔開之凹坑。該等凹坑至少可於 :側、可能於兩個對置側打開。即用包裝中之該等開口係 猎由(例如)一附著至該基底元件之密封荡密閉。 ’、 :=標準商用材料構成。較佳地,其由塑夥材料 用作㈣之材料係選自熱塑性聚合物中, 例如聚本乙烯、聚烯烴、聚醯胺、聚乙 機,、聚丙埽、聚對苯二甲酸乙二二 該-級包裝之機械任務。亦適合之材料係施 (例如,明膠)或塑膠與全屬_ 4糸(例如)天然物質 根據本發明,儘管較:之複合齡 I S孕乂佳该凹坑之所有壁 成,但此並非必須的。在:同材料構 可由-種不同於其他壁之材料;成中閉該開口之壁 H9200.doc 200803933 其他關於該組合物或處理之資訊可於先前技術、特定而 言歐洲專利第599690號、歐洲專利第432438號或歐洲專利 第400460號中找到。 該包裝中該醫藥組合物、混合物或調配物之填充水平可 經最佳化且將取決於該醫藥組合物、混合物或調配物之流 動性。 術語流動性表示該醫藥組合物、混合物或調配物如同鬆 散材料一樣易於流動之能力。在此項技術中,流動性ffc係 如下定義: ffc 1 / cjc 〇 於此’ 係凝固張力且〜係體強度。通常,該流動性係 使用一環狀剪切裝置確定。 對於具有差至無流動性之醫藥組合物、混合物或調配物 而言,該流動性符合下式:4 > ffc > 1。在此情形中,使 用部分填充之包裝以使至少一個進口與一出口之間有一個 空氣自由通路。對於可容易地流動之醫藥組合物、調配物 或混合物而言,流動性之公式係4 < ffc。在此情形中,使 用邛分填充之包裝以使至少一個進口與一出口之間存在一 個空氣自由通路,或使用完全填充之包裝以便可使用一有 利(簡單且便宜)填充方法。在後者之情形中,填充體積係 由該包褒之形狀確定且無需任一特殊計量方法。 -柔、、且合物、調配物或混合物之實例包括所有可吸入化 合物’例如歐洲專利第} 003 478號中所揭示之可吸入大分 子0 H9200.doc -10- 200803933 下文所列出之化合物可以其自身或組合用於本發明裝置 中。在下文所提及之化合物中,w係一藥理活性物質且選 自(例如)下列物質中:倍他米美韻藥物(betamimetic)、抗 膽鹼能藥、賢上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮 抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、H1-抗組胺劑、 PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑。此外,W之雙重或三重組 合可經組合並用於本發明裝置中。W之組合可能係(例 如): -W表示倍他米美類藥物與抗膽鹼能藥物、腎上腺皮質類 固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑之組 合; -W表示抗膽鹼能藥物與倍他米美類藥物、腎上腺皮質類 固醇、PDE4-和p制劑、EGFR-氺p制劑或LTD4-才吉抗劑之組 合; -W表示腎上腺皮質類固醇與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制 劑或LTD4-拮抗劑之組合; -W表示PDE4-抑制劑與EGFR-抑制劑或LTD4·拮抗劑之組 合; -W表示EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑之組合。 較佳地,用作倍他米美類藥物之化合物係選自下列中之 化,合物:沙丁胺醇、阿福特羅(arformoterol)、班布特羅 (bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴噪特羅 (broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克俞特羅 (clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅 I19200.doc 200803933 (f〇rmotero1)、海索那林(hexoprenaline)、三 丁瑞寧 (lbuterol)、異他林(is〇etharine)、異丙腎上腺素、左旋沙 丁胺醇、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間經 異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、吡布特羅 (pirbuterol) > 丙卡特羅(pro caterol)、 瑞普特羅 (repr〇tero1)、利米特羅(rimiterol)、利托君(rit〇drine)、甲 氧本舒p而子(salmefam〇l)、沙莫特羅(salmeter〇i)、索特端 醇(soterenol)、績特羅爾(suiph〇nter〇i)、間經第三丁基腎 上腺素塞拉米特(tiaramide)、托魯特羅爾(^〇11^1^61*〇1)、 淨特羅(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及 • 3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基_苯基)_乙基胺基]_己 氧基卜丁基)-苄基-績si胺; -5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚_2_基胺基)小羥基_乙基]_8_羥 基-1H-喹啉-2,酮; -4-¾基-7-[2-{[>{[3-(2-苯基乙氧基)丙基μ黃醯基}乙基卜 胺基}乙基]-2(3Η)-苯并噻唑酮; 1 (2·氟-4-羥基苯基)_2-[4-(1-苯并咪唑基)甲基_2-丁基 胺基]乙醇; 1-[3-(4-甲氧基苄基_胺基)_4_羥基苯基][心(ι_苯并咪 唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇; -H2H-5-經基_3-氧代·4H_丨,4_苯并噁嘻_8_基]·2_[3 (4_ Ν,Ν_二曱基胺基苯基)_2-甲基-2-丙基胺基]乙醇; 1 基-3-氧代-4Η-1,4-苯并鳴、唤 _8_基]_2_[3_(4_ 甲 氧基苯基)-2_甲基-2-丙基胺基]乙醇; I19200.doc -12- 200803933 W2H-5·經基-3_氧代鲁M•苯并料_8_基]_2[3_(4_n 丁基氧基苯基)-2_甲基_2_丙基胺基]乙醇; H2H-5·經基-3·氧代,_M_苯并嗜冬8基……普 甲氧基苯基H’2’4‘三唑_3_基]_2_甲基_2_ 丁基胺基}乙 醇; -5’基1(1-經基|異丙基胺基了基)·'心苯并噁嗓_ 3-(4Η)-酮; -1-(4-胺基-3-氯-5-三氟曱基苯基>2_第三_丁基胺基)乙 醇; -6-羥基- 8-{l-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)β1,^二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4H-苯并[L4]噁嗪_3_酮; -6-羥基羥基-2-[2-(乙基-心苯氧基_乙酸)-ΐ5ΐ_二甲 基-乙基胺基]-乙基卜4Η-苯并[1,4]噁嗪-3·酮; -6-羥基·8-{-1-羥基-2-[2-(4-苯氧基_乙酸;^,卜二甲基一乙 基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]嚼嘻_3·酮; -8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基乙基胺基]_1β羥 基-乙基卜6-經基-4Η-苯并[1,4]嚼嗓_3-酮; _ 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-151_二曱基_乙基 胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; -6-經基-8-{1-經基-2-[2-(4-異丙基-苯基)_1,1二甲基_乙基 胺基]-乙基}-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; -8-{2-[2-(4-乙基·苯基)-1,1-二曱基、乙基胺基]β1•經基一乙 基}-6-羥基-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; -8-{2-[2-(4 -乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基胺基]q-經基一乙 119200.doc -13· 200803933 基}-6-羥基-4H-苯并[L4]噁嗪·3_酮; -4-(4-{2-[2-羥基一2-(6-經基-3-氧代-3,4-二氫-2H·苯并 [1,4]嗯嗪-8-基 > 乙基胺基曱基-丙基卜苯氧基)_ 丁 酸; _ 8-{2-[2-(3,心二氟-苯基二曱基-乙基胺基]小羥基_ 乙基}-6-羥基_4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮; -1-(4-乙氧基-羰基胺基氰基_5_氟苯基>2_(第三-丁基 胺基)乙醇; -2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯 基]-乙基胺基卜乙基)-苯甲醛; -N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-本基]-乙基胺基卜乙基)-苯基]-甲酿胺; -8-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基_聯苯基-3-基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-1Η-喧琳-2-嗣; -8-經基-5·[1-羥基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺基)_乙基]-1H_ 噎琳-2-酮; -5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-曱基_丙氧基)_苯基胺基卜苯基卜 乙基胺基)-1-經基-乙基]-8-經基-1H-喧琳-2 -酮; • [3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)_乙基胺基]_ 己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基l·脲; -4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]_己基胺基卜1_ 經基-乙基)-2-經甲基-本酉分; -3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基)_乙基胺基卜己 氧基卜丁基)-苯曱磺醯胺; 119200.doc -14- 200803933 -3-(3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基)-乙基胺基卜庚 氧基}-丙基)-苯曱磺醢嚴; - 4-(2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯基_苯基)_丁氧基]_己基胺基卜 1-羥基-乙基)-2-羥曱基-苯酚; -N-金剛烷-2-基-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯 基)-乙基胺基]-丙基卜苯基)_乙醯胺; 視需要呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體 形式且視需要呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶合物或水 合物之形式。根據本發明,倍他米美類藥物之酸加成鹽較 佳地係選自下列中之物質:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、 乙酸鹽、擰檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥轴 酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯石黃酸鹽。 所用抗膽鹼能藥較佳地係選自下列中之化合物:噻托銨 (tiotropium)鹽(較佳地,溴化鹽)、氧托銨(oxitr〇pium)鹽 (較佳地,溴化鹽)、氟托銨(flutropium)鹽(較佳地,溴化 鹽)、異丙托銨(ipratropium)鹽(較佳地,溴化鹽)、格隆錢 (glycopyrronium)鹽(較佳地,溴化鹽)、托螺吡咯 (trospium)鹽(較佳地,氯化鹽)、托特羅定(t〇lter〇dine)。 在上文所述鹽中,陽離子係藥理活性成份。就陰離子而 言,上文所述鹽較佳可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫 酸根、磷酸根、甲燒續酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸 根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸 根、苯曱酸根或對曱苯磺酸根,同時氯離子、溴離子物、 H9200.doc 200803933 埃離子、硫酸根、 子。就所有鹽而言 鹽尤其較佳。 甲烧巧酸根或對甲苯續酸根較佳抗衡離 氯離子、>臭離子、碘離子及曱烷磺酸 其他較佳抗膽鹼能藥係選自式AC4之鹽之中
AC-1 其中χ-指示具有一個參雷於 U貞電啊之陰離子,較佳一選自下列中 之陰離子:氟離子、氣錐早、冷私7 祕子、_子、姨離子、硫酸根、 磷酸根、曱烷磺酸根、頌酸根、 很馬來酸根、乙酸根、檸檬 酸根、富馬酸根、酒石酸根、 祀卓酉义根、琥珀酸根、苯曱酸 根及對曱苯績酸根,尤盆較朴 /、佺為溴離子,該等鹽可視需'要 呈其外消旋異構體、對映異構體或水合物形式。尤盆=
者係含有式Μ·1·對映異構體之對映異構體之彼等醫藥祖 合,
其中可具有上文所述含義 式AC-2之鹽, 其他較佳抗謄驗能藥係選自 119200.doc 200803933
AC-2 其中R指示甲基或乙基,且其中χ·可具有上文所述含義。 在一替代實施例中,式AC-2化合物亦可以游離鹼Ad絵: 之形式存在。
AC-2-鹼 其他特定化合物係: -2,2-二苯基丙酸托品醇酯曱溴; -2,2-二苯基丙酸東笑菪醇酯曱溴; -2-氟-2,2-二苯基-乙酸東莨菪醇酯甲溴; 氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯曱填; -3,3’,4,4’-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴; • 3,3’,4,4’-四氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴; • 4,4、二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴; -4,4、二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴; -3,3’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯曱漠; -3,3’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴; • 9-羥基-莽-9-甲酸托品醇酯甲溴; 119200.doc -17- 200803933 -9-U-9-甲酸托品醇g旨甲溴; -羥基-第-9-曱酸東莨菪醇酯甲溴; ' 9_氟-第甲酸東莨菪醇酯甲溴; -9-曱基U-甲酸托品醇醋曱溴; -甲基-苐曱酸東莨菪醇酯甲溴; " 二本乙醇酸壤丙基托品酉旨甲漠; -2,2_二苯基丙酸環丙基托品酯曱溴;
• 羥基-咕噸-9-甲酸環丙基托品酯甲填. • 9-甲基-第-9-甲酸環丙基托品酯甲填· • 甲基-咕噸-9-甲酸環丙基托品酯甲填· -羥基-苐-9·甲酸環丙基托品酯甲填· 4’4 - 一氣一苯基乙醇酸環丙基托品|旨甲、、臭 -9-羥基-咕噸-9-甲酸托品醇酯甲溴; • 羥基-咕噸-9_甲酸東莨菪醇酯甲溴; -9-甲基_咕噸_9_甲酸托品醇酯甲溴; -甲基_咕噸-9'甲酸東莨菪醇酯甲溴; -9-乙基-咕噸冬曱酸托品醇酯甲溴; -二氟甲基-咕噸-9-甲酸托品醇酯甲填· 羥甲基_σ占噸曱酸東莨菪醇酯甲填。 為鹽使用,其 其中X可具有 在本發明之範圍内上文所述化合物亦可作 中除甲溴化物以外,該等鹽可使用甲基, 上文中針對X-所給出之含義。 物 作為腎上腺皮質類固醇,較佳使用選自下列中之化^ • 倍氣米松(beclomethasone)、倍他米承 H9200.doc -18- 200803933 (betamethasone)、布地奈德(budesonide)、布替可特 (butixocort)、環索奈德(ciciesonide)、地夫可特 (deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、依替潑諾 (etiprednol)、氟尼縮松(flunis〇lide)、氟替卡松 (fluticasone)、氯替潑諾(loteprednol)、莫米松 (mometasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松 (prednisone)、羅氧奈德(refiep〇nide)、曲安西龍 (triamcinolone)、RPR_i〇6541、NS-126、ST-26及 -6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]羥基甲基氧 代-雄固二烯-17-硫代羰酸(S)-氟甲基酯; -6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙醯氧基-雄固-1,4-二烯-17-硫代羰酸(S)-(2-氧代-四氫·呋喃-38-基)酯; -6α, 9α-二氟-11β-羥基-16α-曱基 一3_ 氧代]7α-(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯_ΐ7β-曱酸氰基甲酯。 視需要呈其外消旋異構體、對映異構體或非對映異構體 之形式’且視需要呈其鹽及衍生物、其溶合物及/或水合 物之形式。對類固醇之任一提及包括對其任何可能存在之 鹽或衍生物、水合物或溶合物之一提及。類固醇之可能鹽 及少ί生物之貝例可係·驗金屬鹽(例如納及斜鹽)、石黃基苯 曱酸鹽、構酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙 酸鹽、鱗酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳係選自下列物質之中之化入 物:恩丙茶鹼(enprofylline)、茶鹼(the〇phymne)、羅氟司 特(roflumilaste)、西洛司特(arifl0、cil〇milast)、牦非米拉 119200.doc -19- 200803933 斯(tofimilaste)、普馬芬群 &11111&€6]11:14]16)、歹|】瑞米拉斯 (lirimilaste)、阿羅茶驗(arofylline)、阿替佐南 (atizorame) 、 D-4418、Bay-198004 、BY343 、CP- 325,366 ^ D-4396 (Sch-35 1591) > AWD-12-281 (GW- 842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及
-N-(3,5-二氯-1-氧代-吼啶-4_基)_4_二氟曱氧基_3_環丙基 曱氧基苯曱醯胺; » (-)p-[(4aR*,106S*)冬乙氧基‘1,2,3,4,4&,1013-六氫-8-甲氧 基-2-甲基苯并[s][l,6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯曱醯 胺; -(R:K+)-1-(4-溴节基)-4-[(3-環戊基氧基>4-曱氧基苯基]· 2-啦咯啶酮; -3-(環戊基氧基-4-曱氧基苯基)氰基_s_甲 基-異硫脲基]苄基)-2- η比P各σ定酿| ; -順[4-氰基-4-(3·環戊基氧基-4_曱氧基苯基)環己 酸]; ^ 甲氧基苯 -2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基二氟 基)環己-1 -綱; 氧基笨基)環己-唆亞基]乙酸 -順[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基二氣曱 1-醇]; -[4-(3-環戊基氧基-4_曱氧基苯基)吼咯 (R)-(+)-乙基 1旨; 119200.doc -20- 200803933 [4 (3-%戊基氧基_4_曱氧基苯基)n比咯啶_2_亞基]乙酸 (S)-(-)-乙基酯; 9 %、戊基-5,6-二氫-7-乙基_3_(2·噻吩基)-9//_吡唑并[3,4· 三唑并[4,3_a]吡啶; 9 %戍基_5,6-二氫-7-乙基_3·(第三-丁基吡唑并 [3,4<]-1,2,4-三唑并[4534]吡啶。 視而要壬其外消旋異構體、對映異構體或非對映異構體 之形式’且視需要呈其藥理可接受之酸加成鹽、其溶合物 或X &物之形式。根據本發明,pdE4抑制劑之酸加成鹽 較佳地係選自下列物質之中··鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、 乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀 酸鹽、苯甲酸鹽及對曱苯石黃酸鹽。 所使用之LTD4-拮抗劑較佳係選自下列物質中之化合 物.孟魯司特(monteiukast)、普余司特(praniukast)、紮魯 司特(冗3〜1111^8〇、>1(:(:-847 (20-3523)、]\41^-001、^^]^ 91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 -M((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喧啉基)乙烯基)苯基) 經基-2-丙基)苯基)硫)甲基環丙烧·乙酸; _1-(((1(11)-3(3-(2-(2,3_二氯嗟吩並[3,2-1}]口比咬-5-基)-(£)- 乙烯基)苯基)1(2-(1-羥基-1,甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲 基)環丙烧乙酸; -[2-[[2-(4-第三-丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基f基] 苯基]乙酸; 119200.doc -21 - 200803933 視需要呈其外消旋異構體、對映異構體或非對映異構體 之形式,且視需要呈其藥理可接受之酸加成鹽、溶合物及/ 〆a物之形式。根據本發明,該專酸加成鹽較佳地係選 自下列物質之中:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、 檸檬酸鹽、富馬酸鹽.、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀駿鹽、苯 甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。術語可視需要形成LTD4-拮抗劑 之鹽或衍生物係指(例如):鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼 土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸 鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸 鹽〇 可使用之EGFR-抑制劑較佳地係選自下列物質中之化合 物:西土西單抗(cetuximab)、曲司佐單抗(tratuzumab)、 ABX-EGF、Mab ICR-62及 -‘[(3-氯-4-氟苯基)-胺基]-6-{[4_(嗎啉-‘基卜^氧代_2_丁 烯一1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉; 4 [(3氯_‘氟笨基)-胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)氧 代2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基_啥唾琳; 4 [(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(Ν,Ν·二甲胺基)_;1_氧代_ 2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基_喹唑啉; 4 [(R)-(l-苯基-乙基)胺基]_6·{[4_(嗎啉基)氧代J· 丁烯-1*"基]-胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉; -心[(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲基氧代·嗎 啉4基)小氧代-2-丁烯+基]胺基}_7_環丙基甲氧基_喧 119200.doc -22- 200803933 。坐琳; • 氣氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎 啉―心基)-1·*氧代-2_ 丁烯-1-基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃 基)氧基]-喧唾琳·, ' -心[(3·氯-心氟_苯基)胺基]_6_{[4-((κ)_2_甲氧基曱基<_氡 • 代-嗎啉4—基Μ-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7>環丙基甲氧 基-喹唑琳; φ · 4·[(3-氣冰氟-苯基)胺基H[2-((S)-6-甲基-2-氧代n 4-基)-乙氧基]_7•曱氧基_喹唑啉; • 4-[(弘最氟苯基 >胺基]-6-({4-[Ν-(2-曱氧基-乙基)_N_ 甲基-胺基;Μ»氧代丁烯q-基}胺基)_7_環丙基甲氧基_ 喧°坐琳; -4-[(弘氯-d苯基)胺基]_6_{[4·(Ν,Ν_二曱基胺基)氧 代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環戊氧基-喹嗤啉; _ 4-[(R)-(l-笨基_乙基)胺基]·6_{[4_(Ν,Νυ2·甲氧基-乙 鲁 土)月女基)1氧代-2 -丁細_1_基]胺基卜7-環丙基曱氧基_ 喧吐琳; -4-[(R)_(l-苯基·乙基)胺基]_6_({ΜΝ_(2_甲氧基_乙基叫 • 乙基-胺基]氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基_ 喧嗤嘛; • 4-[(RHl-苯基_乙基)胺基]_6-({4_[Ν_(2-曱氧基_乙基)_N_ 曱基-胺基]-1-氧代-2-丁烯q-基}胺基)-7-環丙基曱氧基_ 啥口來琳; -4-[(RHl-苯基-乙基)胺基]冬({4-[N_(四氫吼喃_4_基)_N_ 119200.doc -23· 200803933 甲基胺基]-1-氧代-2-丁烯_卜基}胺基)_7_環丙基甲氧基一 喧ϋ坐琳; -‘[(3·氯-4_氟苯基)胺基]·6_{[4_(Ν,Ν_二甲基胺基)_^氧 弋 丁雄基]胺基}-7-((R)-四氫吱喃_3_基氧基)·喧0坐 -心[(3-氯氟苯基)胺基]_6_{[4_(ν,ν•二甲基胺基分^氧 代-2-丁烯基]胺基}_7_((s)_四氫呋喃_3_基氧基 > 喹唑 琳; -‘[(3-氯-心氟苯基)胺基]-6-({4_[ν_(2_甲氧基-乙基)·ν一甲 基-胺基]-1-氧代_2-丁烯基)胺基)_7_環戊氧基-喹唑 淋; -心[(3-氯_4_氟苯基)·胺基]_6_{[4_(Ν_環丙基甲基-胺 基M-氧代_2_ 丁烯-丨-基卜胺基卜7_環戊基氧基_喹唑啉; -心[(3-氯_4·氟苯基)胺基]_6_{[4_(Ν,Ν_二甲基胺基>卜氧 代-2-丁烯_丨·基]胺基}_7_[(R)·(四氫呋喃_2_基)曱氧基]- 口奎吐琳; -4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二曱基胺基)氧 代冬丁烯+基]胺基卜7_[(8)-(四氫呋喃_2•基)甲氧基p 口奎嗤琳; _ 4-[(3-乙炔基_苯基)胺基]_6,7_雙_(2_甲氧基_乙氧基喹 -4-[(3ϋ氟苯基)_胺基]·7_[3_(嗎啉|基)·丙氧基]^ [(乙婦基獄基)胺基]•喧嗤琳; - 4-[(幻-(1 -苯基-乙基)胺基]-6_(4_羥基_笨基)7沁吼咯並 II9200.doc -24- 200803933 [2 ’ 3 。密。定· • 3·鼠基氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺 基氧代丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉; -4-{[3、氯-4“(3_氟_苄氧基)_苯基]胺基卜6_(5_{[(2_甲烷石备 酿基乙基)胺基]甲基}-吱喃-2-基)喹唾琳; 4-[(反)气1-苯基·乙基)胺基甲基氧代_嗎 啉-4-基y-i氧代_2_丁稀基]胺基卜孓甲氧基_喹唑啉; [(3氣4-氟本基)胺基]{[4-(嗎琳-4-基)、1 -氧代丁 烯-^基]-胺基卜7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基;μ喹唑啉; -4-[(3-氣-4·氟苯基)胺基]-6_({4_[队1雙_(2_甲氧基·乙 基)-¾基]-1-氧代-2-丁稀- l-基}胺基)-7-[(四氫ϋ夫喃_2_義) 曱氧基]-喹唑琳; -Μ(3-乙炔基_苯基)胺一二甲基|氧代_嗎 琳-4-基)-1-氣代_2•丁稀-1-基]胺基卜啥。坐琳; 、 -4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基_6_氧代u 啉-4-基)-乙氧基μ7_甲氧基_喹唑啉; -4-[(3 -氣-4-氟-苯基)胺基]-6-[2·(2,2-二甲基·6_氧代嗎 琳-4·基)-乙氧基]_7_[(尺)_(四氫呋喃-2_基)甲氧基]_嗜似 琳; -4-[(3 -氟-4-氟-苯基)胺基]_7-[2-(2,2-二甲基_6-氧代 啉-4-基)-乙氧基]_6·[(δ)_(四氫呋喃_^基)曱氧基]_喹 啉; _ 4-[(3-氯-4-1-苯基)胺基]·6-{2-[4〜(2-氧代-嗎啉冰基)、六 氫吼啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉; 、 I19200.doc -25- 200803933 -4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基],6>[1-(第三丁氧基獄基)-六氫 吼咬-4-基氧基]-7-甲氧基-啥嗤琳; -4- [(3-氯-4-鼠-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-¾己-1-基氧基)_ 7-甲氧基-喹唑啉; -4 -[(3 -氯-4-亂-苯基)胺基]-6-(反-4-甲烧績S盘基胺基-環 己-1-基乳基)-7 -曱乳基-喧。坐琳, -4-[(3 -氣-4-氟"·苯基)胺基]-6-(六氮吼17定-3-基氧基)-7 -曱氧 基-啥唾琳; -4 - [(3 -氣-4 -亂-苯基)胺基]-6 - (1 -乙基-六氣吼σ定-4 -基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉; -4-[(3 -氣-4 -氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎淋-4 -基)綠基]-六氮 吡啶-4-基氧基}·7-曱氧基-喹唑啉; -4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(曱氧基曱基)羰基]-六氫 °比唆-4-基氧基}-7-甲氧基-啥哇琳; -4-[(3 -氣-4-亂-苯基)胺基]-6-(六鼠°比°定-3-基氧基)-7 -甲氧 基一喧σ坐琳; -4-[(3 -氣-4 -氣-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙酿基胺基-乙基)-六 氮σ比咬-4-基-氧基]-7 -曱氧基查°坐琳, -4-[(3-氯-4-氣-苯基)胺基]-6-(四氮σ比喃-4-基氧基)-7-乙氧 基-啥σ坐琳; -4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-((S) -四氮σ夫喃-3-基氧基)-7-經基-喧嗤琳; -4 - [(3 -氣-4 -亂-苯基)胺基]-6 -(四氮ϋ比σ南-4 -基氧基)-7 - (2 _ 乙醯基胺基-乙氧基)-喧嗤琳; 119200.doc -26- 200803933 4·[(3_氯,4_氟·苯基)胺基]、6_{反·甲胺基)續酿基-胺 基]-環己-1 -基氧基}-7-甲氧基-喹唾琳; 4-[(3-氯-4-1-苯基)胺基]-M反+[(嗎琳_4基)幾基胺 基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唾琳; 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6]反_4_[(嗎琳_4_基)項醯基胺 基]-環己-卜基氧基}-7-甲氧基-喹唾琳; 4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6_(四氫吡喃_4_基氧基 乙醯基胺基-乙氧基)_喹唑啉; 4_[(3_氯_4·氟·苯基)胺基]_6_(.四氫n比喃_4_基氧基 甲烧績酿基胺基-乙氧基)-哇唾| · 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1_|7^>^ U LU、虱吡啶·卜基)羰基 六氫σ比。定-4-基氧基}-7-曱氧基·喧唾琳· 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1_7 1 ^ V G基-六氣吼咬-4-基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉; 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順 m r/ - 、只4-{队[(四氫吡喃-4-基) 幾基]-Ν-曱基-胺基}環己小基氡基π甲氧基 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基卜6-(順_4_{Ν_[(嗎琳-4_基)幾基]_ Ν-曱基-胺基}-環己-1_基氧基)_7_甲惫 τ虱基-喹唑琳; 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]·6·(順_4_{ν_[(嗎琳斗基)石黃酿 基]-Ν-甲基-胺基}-環己-i-基氧基)_7_甲氧基+坐啉; 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]反·4 r、p> * 4乙烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基)-7 -甲氧基-喹嗤琳; 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]·6_(1_甲燒續酿基-六氮吼咬_4_ 基氧基)-7-乙氧基-啥哇淋; 119200.doc -27- 200803933 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基[6·(1_甲烧續酿基_六氮m 基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)·喹唑啉,· 4-[(3皆4-氟-苯基)胺基;m(2-甲氧基_乙醯基)_六氫 吡咬冬基氧基]_7♦甲氧基_乙氧基)_啥唑啉; [(氯4氟笨基)胺基](順乙醯基胺基-環己基 氧基)-7-甲氧基-喧哇琳; 叫3-乙块基·苯基)胺基]_6_[H第三了氧基幾基)_六氯吼 唆-4-基氧基]甲氧基-喹唑啉; 4-[(3-乙炔基_苯基)胺基]-6_(四氫。比喃基氧基]甲氧 基-喧唾琳; 心[(3_氯-4-氟-苯基)胺基]_6_(順_4_{N_[(六氫吡啶基) 幾基]-N-甲基·胺基}_環己基氧基)_7_甲氧基+坐啉; 4-[(3 -氯-4-氟-苯基)胺基]·6_(順_4_{N_[(4_甲基-哌嗪-】· 基)-羰基]-N-甲基-胺基卜環己_丨_基氧基)_7_甲氧基-喹唑 啉; ‘[(3-氯-4-氟·苯基)胺基]_6·{順_心[(嗎啉_4•基)羰基胺 基l·環己基氧基}-7_曱氧基-喹唑啉; 4-[(3_氯-4-氟_苯基)胺基]·6·{1_[2_(2_氧代吼咯啶_丨_基) 乙基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉; 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基卜6-04(嗎啉_4_基)羰基]_六氫 °比ϋ疋-心基氧基卜7-(2-甲氧基-乙氧基)-喧嗤琳; ‘[(3-乙炔基-笨基)胺基乙醯基—六氫吼啶基氧 基)-7-甲氧基-喹唑啉; 心[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6_(1_曱基-六氫。比啶基氧 119200.doc -28- 200803933 基)-7-曱氧基-唾嗤琳; -4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫。比啶-4-基氧 基)-7_曱氧基-喹唑啉; -4-[(3 -氣-4-氣-苯基)胺基]-6-(1-曱基-六氫°比定-4 -基氧 基)-7(2 -甲氧基-乙氧基)-啥。坐琳; -4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-( 1 -乙基-六氫°比咬>4·基氧 基)-7-曱氧基-喹唑琳; -4-[(3 -氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲胺基-環己-1-基氧 基)-7 -甲氧基-啥嗤琳; -4-[(3-氣-4-敗-苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯 基)-N-曱基-胺基]-環己-1 -基氧基}- 7-甲氧基-啥峻琳; -4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]卜6-(六氫。比。定冰基氧基)-7-曱氧 基-喹嗤琳; -4_[(3-乙炔基-苯基)胺基]冬[1-(2-甲氧基-乙醯基)-六氫 。比啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喧唑啉; -4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{l-[(嗎啉_冬基)羰基]-六氫吡 咬-4-基氧基}-7-曱氧基_喧嗤琳; -4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基[(順一2,卜二甲基-嗎啉_心 基)羰基]-六氫吼啶-4-基氧基}-7-甲氧基_喹唑啉; _ 4_[(3_氯_4_氟-苯基)胺基]冬{1_[(2_甲基_嗎啉冬基頂 基]-六氫吼啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉·, 4_[(3·氯 _4_氟·苯基 喧吐琳; 119200.doc •29、 200803933 氯-4-篆-苯基)胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-甲氧基乙 基-胺基)羰基]-六氫吼啶-4-基氧基}-7-甲氧基-啥唑淋; 4-[(3-氣-4-氟_苯基)胺基]-6-(1-乙基-六氫1£1比唆_4-基氧 基)-7-曱氧基-啥。坐琳; 4_[(3·氯氟—苯基)胺基]_6-{1-[(2-甲氧基乙基)魏基]_六 氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉; 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{M(3-甲氧基丙基_胺基)_羰
基]-六虱°比°定-4 -基氧基} - 7 -甲氧基-啥唾琳; 4-[(3·氯I氟-苯基)胺基]冬[順j(N•曱烧磺醯基喜甲 基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑琳; 4-[(3-氯m基)胺基]冬[順队乙醯基善甲基, 基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基·喹唑啉; 4_[(3_氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反_4、甲胺基·環己小基氧 基甲氧基-啥。坐琳; 4-[(3-氯_4·氣-苯基)胺基]-6-[反_1·(Ν_甲烷磺醯基_N_甲 基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-曱氧基-啥唾琳; 4_[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二曱胺基_環己_1β基氧 基)-7-曱氧基-喧嗤琳; 4-[(3-氯-4-1-苯基)胺基]_6_(反_4_{N_[(嗎琳冬基)幾基] N-甲基-胺基卜環己q —基氧基)_7_甲氧基_喹唑啉;" M(3-氯n ·苯基)胺基]冬[2_(2,2_二f基冬氧代·嗎 啉-4-基)-乙氧基]·7_[(8Η四氫…_基)甲氧基嗜峻 *4-基
119200.doc -30- 1 -[(3_氯-1-氟-苯基)胺基]·6_(1•乙基_六氫吼啶 200803933 基)-7-甲氧基-喹唑啉; 一 ‘[(3-氣-4-氟·苯基)胺基]_6_(1-氰基-六氫σ比啶_4·基氧 基)-7-甲氧基-唾唾琳。 視需要呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體 之形式,且視需要呈其藥理可接受之酸加成鹽、溶合物或 水合物之形式。根據本發明,該等酸加成鹽較佳地係選自 下列物貝中·鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫埃酸鹽、硫酸鹽、石粦 馱鹽、曱烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸 孤虽馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽 及對甲苯石黃酸鹽。 所使用之多巴胺激動劑較佳地係選自下列物質中之化合 物:漠隱亭(bromocriptin)、卡麥角林(caberg〇line)、心二 氫麥角隱争(alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙服 (lisuride)、硫丙麥角林(perg〇lide)、普拉克索 (pramipexol)、羅克吲哚(r〇xind〇1)、累匹利洛(r〇pinir〇i)、 他利克索(talipexol)、特麥角脲(tergurid)及凡耳仁 (viozan),視需要呈其外消旋異構體、對映異構體、非對 映異構體之形式,且視需要呈其藥理可接受之酸加成鹽、 溶合物或水合物之形式。根據本發明,該等酸加成鹽較佳 地係選自下列物質中:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、 擰檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽.、草酸鹽、琥珀酸鹽、笨 曱酸鹽及對曱苯磺酸鹽。 可使用之H1-抗組胺劑較佳地係選自下列物質中之化合 I19200.doc -31 - 200803933 物:依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯 汀(azelastine)、非索非那定(feX0fenadine)、左卡巴斯方 (levocabastine)、氯雷他定(i〇ratadine)、咪唑斯汀 (mizolastine) 酮替芬(ketotifen)、依美斯汀 (emedastine) 一 曱茚定(dimetindene)、氯馬斯汀 (clemastine) >巴米品(bamipine)、塞克絲氯那敏 (cexchlorphenimmine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏 (doxylamine)、氣本沙明(chi〇rphenoxamine)、茶苯海明 (dimenhydrinate)、苯海拉明⑷沖韻心心議—卜異丙嗪、 依巴斯汀(ebastine)、地氣雷他定(desloratidine)及美克洛 嗪(meclozine),視需要呈其外消旋異構體、對映異構體、 非對映異'構體之形式,且視需要呈其藥理可接受之酸加成 鹽、溶合物或水合物之形式。根據本發明,該等酸加成鹽 較佳地係選自下列物質中:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、4 鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、 乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥ί白 酸鹽、苯曱酸鹽及對甲苯磺酸鹽。 亦可使用如歐洲專利第1 003 478號中所揭示之可吸入大 分子。 此外,該等化合物可來自下列物質之群:麥角生物鹼衍 生物、曲坦類藥物(triPtan)、CGRP-抑制劑、石粦酸二s旨酶· 抑制』視而要壬其外消旋異構體、對映異構體或非對 映異構體之形式 且視需要呈其藥理可接受之酸加成鹽、 溶合物及/或水合物之形式 U9200.doc -32- 200803933 麥角生物驗衍生物之實例係二氫麥角胺及麥角胺 為了吸入,適合的物質包括具有上文所述活性物質、、 及其鹽及酯及該等活性物質、鹽及 、以 物、醫藥調配物及混合物。 -糸,,·且合 實例: 放空性質係使用-標準粉末(麵珠)藉由在既 =(對應於10公升/分鐘之空氣)下量測放空所花費二 在該等圖式中,進口顯千i ^冋
球形,5個入 ^ -------— 形或半球形,4個^ 卵形,6個入 —----- 一印形,5個入口,不對猶 印形,3個入口,不爲 卵形,2個孔 —------- 歩,2x3個入 骨形,2x2個入u,不對稱 8字形,2x3個入 形,2x2個入口^丄^十稻 淚珠形,3個入 淚珠形,4個入口 間來確^。幻顯示不同形狀的膠囊或泡罩之放空: 貝不為小囫,而出口顯示為大圓。 表1
1.7 jj 形,新月形入 表1中之結果顯示: 匕展之放工性質在相當大程度上取決 於其形狀及開口。 119200.doc -33- 200803933 表2 放空後之殘留物(%) 放宁時間(秒) 名稱 微粒化非 諾特羅 非諾特羅 粉末混合物 噻托銨粉 末混合物 微粒化非 諾特羅 非諾特羅 粉末混合物 噻托銨粉 末混合物 1 88.63 84.02 46.896 8.46 7.91 6.8 -2 87.04 87.58 45.832 9.35 7.42 6.44 3 52.95 39.28 13.936 4.29 3.13 3.46 4 29.93 23.49 5.744 1.19 1.27 1.66 5 32.88 16.37 11.408 1.2 1.31 1.03 6 80.25 71.81 33.816 6.95 6.53 5.63 7 51.37 33.93 20.56 3.95 3.18 2.92 8 38.39 19.33 13.216 1.71 1.41 0.86 9 71.6 57.52 31.56 5.7 4.76 4.23 10 68.69 54.36 28.608 5.85 4.03 5,24 11 38.07 22.15 8.304 2.21 1.82 0.93 12 37.73 9.78 6.984 1.85 1.27 0.3 13 34.36 10.81 5.12 0.69 0.35 0.6 空氣穿過標準市售大小包裝之流速:每分鐘丨〇公升。 呈微粒化形式之活性物質具有1-5 μπι之粒徑。該粉末混 合物以及該活性物質亦皆含有乳糖200 m。 針對活性物質非謹特羅及噻托銨,表2之結果顯示 a) 留於該凹坑内之殘留物,及 b) 該凹坑之放空時間。 因其形狀及開口圖案而具有最隹化空氣流動之包裝的凹 i几具有顯著增強之放空特性。下述公式應用於比例v(流入 表面之和除以流出表面之和):0.5 < V < 2。較佳地,流入 表面之和應等於流出表面之和。 【圖式簡單說明】 119200.doc •34- 200803933 5亥寺圖式以恭々 / u 貝Ο方式顧示泡罩之膠囊戋個別阳^ 形狀(總體稱為白駐德^ 及個別凹坑之 丄片 …裝構件)及對應刺穿位置。 "亥等圖式用於圖解說明本發明,而非卩p & +知月而非限制其範圍。 圖3 圖4 圖5 圖6 圖7 圖8 圖9 表形或半球形,5個孔形進口,!個出口 圖2 .球形或半球形’ 4個孔形進口,1個出口 圓1 ·卵形,6個孔形進口,丨個出口 卵形,5個孔形進口,不對稱,!個出口 卵形,3個孔形進口,不對稱,〗個出口 卵形,2個孔形進口 骨形,2x3個孔形進口,!個出口 月形,2x2個孔形進口,不對稱,!個出口 8字形,2x3個孔形進口,1個出口 囷〇 8予形,2x2個孔形進口,不對稱,1個出口 圖11 ··淚珠形,3個孔形進口,1個出口 圖12 :淚珠形,4個孔形進口,1個出口 圖13 :淚珠形,新月形進口,1個出口 119200.doc -35 ·
Claims (1)
- 200803933 十、申請專利範圍: 1 · 一種供粉末吸入器使用之包裝,其特徵在於該包裝在其 形狀及醫藥組合物、混合物或調配物之填充量方面最佳 化’且该包裝可以使該醫藥組合物、混合物或調配物之 遞送最佳化之方式打開。 2·如請求項丨之包裝’其特徵在於其係一膠嚢。 3β如請求項2之包裝,其特徵在於其係2-4號膠囊、較佳為3 號膠囊。 4·如請求項1之包裝,其特徵在於其係具有一個或多個凹 坑之泡罩、泡罩圓盤、泡罩卷或泡罩帶。 5 _如睛求項2至4中任一項之包裝,其特徵在於每個凹坑或 膠囊之流入表面之和等於每個凹坑或膠囊之流出表面之 和 。 6.如請求項2至4中任一項之包裝,其特徵在於該凹坑或膠 囊具有穿過彼之最大空氣流量。 7·如請求項2至4中任一項之包裝,其特徵在於該凹坑或膠 囊係淚珠形,且該等流入表面及該或該等流出表面係位 於彼此間之最大間距處。 8·如請求項2至4中任一項之包裝,其特徵在於該凹坑或膠 囊係卵形,且該等流入表面及該或該等流出表面係位於 彼此間之最大間距處。 9·如請求項2至4中任一項之包裝,其特徵在於該凹坑或膠 囊呈8字形形式,且該等流入表面及該或該等流出表面 係位於彼此間之最大間距處。 I19200.doc ιυ·如靖求項 、至4中任一項之包梦 囊具有如圖1-13中所— 、’其特徵在於該凹坑或塌 甲所不之形狀。 II·如請求項2至4中任一項之~ 。 囊具有如圖中所示 匕羞,其特徵在於該凹坑或膠 、/、之開口圖宰。 12· —種粉末吸入器,其含 、 畔 有如請求項〗至11中任一項之包 表0119200.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006014434A DE102006014434A1 (de) | 2006-03-27 | 2006-03-27 | Packmittel für Mehrdosispulverinhalatoren mit optimierten Entleerungseigenschaften |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200803933A true TW200803933A (en) | 2008-01-16 |
Family
ID=38117438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW096110389A TW200803933A (en) | 2006-03-27 | 2007-03-26 | Package for multiple dose inhalators, having optimised emptying properties |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070221535A1 (zh) |
EP (1) | EP2001536A1 (zh) |
JP (1) | JP2009531238A (zh) |
KR (1) | KR20080110866A (zh) |
CN (1) | CN101410147A (zh) |
AR (1) | AR060073A1 (zh) |
AU (1) | AU2007229530A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0710106A2 (zh) |
CA (1) | CA2646337A1 (zh) |
DE (1) | DE102006014434A1 (zh) |
EA (1) | EA200801917A1 (zh) |
EC (1) | ECSP088768A (zh) |
MX (1) | MX2008011694A (zh) |
NO (1) | NO20083890L (zh) |
PE (1) | PE20071301A1 (zh) |
TW (1) | TW200803933A (zh) |
UY (1) | UY30234A1 (zh) |
WO (1) | WO2007110402A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200807579B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10149951B2 (en) * | 2013-10-15 | 2018-12-11 | Mystic Pharmaceuticals, Inc. | Controllable rate turbulating nozzle |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3669113A (en) * | 1966-03-07 | 1972-06-13 | Fisons Ltd | Inhalation device |
US3927195A (en) * | 1974-01-31 | 1975-12-16 | Lilly Industries Ltd | Production of capsules |
IT1016489B (it) * | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
PT101450B (pt) * | 1994-02-02 | 1999-11-30 | Hovione Produtos Farmaceuticos | Novo dispositivo para inalacao |
AU697676B2 (en) * | 1994-09-21 | 1998-10-15 | Nektar Therapeutics | Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments |
JP3308425B2 (ja) * | 1995-03-10 | 2002-07-29 | 株式会社ユニシアジェックス | 鼻腔用投薬器 |
US5921237A (en) * | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
FR2738152B1 (fr) * | 1995-09-04 | 1998-01-23 | Tebro | Dispositif de pre-dosage de produit pulverulent pour un distributeur de produit |
US6470884B2 (en) * | 1996-01-29 | 2002-10-29 | Aventis Pharma Limited | Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler |
US6116238A (en) * | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
JP3530004B2 (ja) * | 1998-02-06 | 2004-05-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
GB2340758A (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-01 | Bespak Plc | Drug dispensing system |
US6810872B1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-11-02 | Unisia Jecs Corporation | Inhalant medicator |
US6679256B2 (en) * | 1999-12-17 | 2004-01-20 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for extracting powders from receptacles |
GB0113881D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Innovate Biomed Ltd | Foil cutting system |
AU2002361083A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Edible capsules |
GB2405798A (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-16 | Vectura Ltd | Dry powder inhaler with primary and secondary piercing elements and a medicament pack for use with an inhalation device. |
US7758936B2 (en) * | 2003-09-18 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Pharmaceutical blister |
US7451761B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-11-18 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances |
DE102005035705A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelblister |
EP1844807A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-17 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Medikamentenmagazin, sowie Vorrichtung und Verfahren zum Öffnen desselben; Mehrdosispulverinhalator |
EP1844809A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator |
-
2006
- 2006-03-27 DE DE102006014434A patent/DE102006014434A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-03-23 PE PE2007000322A patent/PE20071301A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-23 AR ARP070101192A patent/AR060073A1/es unknown
- 2007-03-23 UY UY30234A patent/UY30234A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-26 EA EA200801917A patent/EA200801917A1/ru unknown
- 2007-03-26 JP JP2009502055A patent/JP2009531238A/ja active Pending
- 2007-03-26 CA CA002646337A patent/CA2646337A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-26 CN CNA2007800109996A patent/CN101410147A/zh active Pending
- 2007-03-26 TW TW096110389A patent/TW200803933A/zh unknown
- 2007-03-26 KR KR1020087026086A patent/KR20080110866A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-26 BR BRPI0710106-6A patent/BRPI0710106A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-26 EP EP07727327A patent/EP2001536A1/de not_active Withdrawn
- 2007-03-26 AU AU2007229530A patent/AU2007229530A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-26 WO PCT/EP2007/052854 patent/WO2007110402A1/de active Application Filing
- 2007-03-26 MX MX2008011694A patent/MX2008011694A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-27 US US11/691,882 patent/US20070221535A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-03 ZA ZA200807579A patent/ZA200807579B/xx unknown
- 2008-09-11 NO NO20083890A patent/NO20083890L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-09-24 EC EC2008008768A patent/ECSP088768A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE102006014434A1 (de) | 2007-10-04 |
EP2001536A1 (de) | 2008-12-17 |
UY30234A1 (es) | 2007-10-31 |
EA200801917A1 (ru) | 2009-04-28 |
WO2007110402A1 (de) | 2007-10-04 |
CA2646337A1 (en) | 2007-10-04 |
AU2007229530A1 (en) | 2007-10-04 |
CN101410147A (zh) | 2009-04-15 |
AR060073A1 (es) | 2008-05-21 |
PE20071301A1 (es) | 2008-02-04 |
BRPI0710106A2 (pt) | 2011-08-02 |
NO20083890L (no) | 2008-11-17 |
ZA200807579B (en) | 2009-10-28 |
AU2007229530A8 (en) | 2008-11-13 |
MX2008011694A (es) | 2008-09-24 |
US20070221535A1 (en) | 2007-09-27 |
ECSP088768A (es) | 2008-10-31 |
JP2009531238A (ja) | 2009-09-03 |
KR20080110866A (ko) | 2008-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2008281704B2 (en) | Inhaler | |
TW201134508A (en) | Powder inhaler | |
TW200808390A (en) | Inhaler | |
TW200930420A (en) | Dispensing device (cat) | |
EP2254630A1 (de) | Pulverinhalatoren | |
TW200906456A (en) | Dispensing device | |
JP2009533098A (ja) | 薬剤送出装置、このための薬剤キャリヤ及び薬剤コンパートメントから薬剤を取り出す方法 | |
TW201004663A (en) | Inhaler | |
TW200846038A (en) | Dispensing device | |
US20150258030A1 (en) | Novel powdered crystalline medicines for inhalation | |
TW201106997A (en) | Dose unit, pack of dose units and inhaler for inhalation of combination of drugs | |
TW200911311A (en) | Inhaler | |
TW200911218A (en) | Packaging material with desiccant | |
JP5552118B2 (ja) | 吸入用の新規な埋込み粒子 | |
TW200846040A (en) | Dispensing device | |
TW200848099A (en) | Dispensing device | |
TW200846039A (en) | Dispensing device | |
TW200803933A (en) | Package for multiple dose inhalators, having optimised emptying properties | |
US20110223113A1 (en) | Propellant for dosing aerosols comprising packagings | |
TW200846041A (en) | Dispensing device | |
JP2011512175A (ja) | カプセル充填方法及び装置 | |
TW200831146A (en) | Powder inhalers | |
US20090148515A1 (en) | Two-piece metal capsule for accommodating pharmaceutical preparations for powder inhalers |