WO2009013243A1 - Neue pulverförmige arzneimittel enthaltend tiotropium und salmeterol sowie laktrose als hilfsstoff - Google Patents

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WO2009013243A1
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phenyl
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chloro
methoxy
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Eduard Balthes
Johannes Geser
Burkhard Metzger
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a method for the pretreatment of a desiccant for a packaging unit for pharmaceutical active ingredient formulations and a packaging unit thereto.
  • Packaging units for pharmaceutical products are very diverse and widely described in the literature.
  • the pharmaceutical agents e.g. in the form of capsules or o tablets, these are often packaged in blister cards, with the cavities of the blister cards protecting the active ingredient from environmental influences from the outside.
  • packaging units may additionally contain desiccant.
  • Such a packaging unit is described, for example, in the form of a folding box with 5 blister cards in EP 0479282 A1.
  • a non-controllable residual moisture in the environment for example in a tubular bag made of an aluminum composite film or in an HD-PE bottle, o may be part of a packaging unit for pharmaceutical products ,
  • Moisture is dependent on the type of desiccant, the existing water load of the desiccant, the amount of desiccant and the existing water sources, such as the moisture content of the packaging materials, the drug and the trapped air or even during storage, penetrating water. 5
  • the object in the method is achieved by exposing the desiccant as an additional conditioning step to a defined moisture atmosphere having a certain residual moisture content prior to introduction of the desiccant into the packaging unit.
  • the moisture content within the packaging unit can take place within the defined range over the storage period of a drug, i. it is possible to safely avoid both the exceeding of an upper limit value and the undershooting of a lower limit value. This protects the drug from the negative effects of too high and too low humidity. Stability requirements, especially for complex drug combinations, can thus be better met. Possible structural changes in some active substances, which lead to an altered and thus undesirable, pharmaceutical effect, are avoided.
  • the length of time for this additional conditioning step is measured in response to achieving a moisture balance between the desiccant and the surrounding atmosphere.
  • the residual moisture of the moisture atmosphere is adjusted according to the desired minimum residual moisture in the packaging unit after packaging the pharmaceutical active ingredient formulation.
  • the desiccant can be preconditioned specifically according to the optimal storage conditions of the active ingredient or the active ingredient formulation.
  • a homogeneous distribution of the moisture atmosphere is set above the desiccant during the additional conditioning step. This ensures that the entire desiccant has the same residual moisture content and after packaging no change compared to the desired, preset moisture range due to balancing processes can occur. This can be done particularly effectively and efficiently with regard to the shortest possible process time and homogenization, when the desiccant, for example in the form of loose granules or packaged in breathable bags, is circulated during the additional conditioning step within the moisture atmosphere, which can be done, for example, in drum or stirring devices ,
  • a packaging unit for receiving a pharmaceutical active substance formulation which additionally contains a desiccant which has been preconditioned by means of the method described above, offers the possibility of safely storing particularly sensitive medicaments with regard to the moisture range.
  • a packaging unit designed as a blister pack which is used in the context of the invention, generally consists of a cover film and a bottom film, wherein a plurality of cavities are formed in the bottom film.
  • the cover film and the bottom film can be constructed from one or more layers of different or the same materials.
  • the cover sheet is z with the bottom sheet.
  • the cover film and / or the carrier film is usually formed as a metal and / or plastic and / or paper foil. These materials can be present in multiple layers.
  • Typical metal foils include, for example, aluminum foils and aluminum composite foils formed of aluminum and e.g. a plastic are made.
  • As a material for the plastic films can polyvinyl chloride
  • PVC cycloolefm copolymer
  • COC polychlorinated trifluoroethylene
  • PE polyethylene
  • PP polypropylene
  • PET polyethylene terephthalate
  • PC polycarbonate
  • UP polyester
  • PA polyamide
  • a blister of a cover foil made of aluminum which closes the bottom foil for receiving the pharmaceutical product or active ingredient.
  • This deep-drawn bottom sheet may also comprise an aluminum foil to prevent the entry of water into the cavity for receiving the pharmaceutical product.
  • at least the aluminum foil of the bottom foil can be covered on one or both sides with further plastic and / or paper foils.
  • the cover sheet is made of aluminum and has a thickness of 10 to 80 microns, preferably from 20 to 50 microns, in particular from 30 to 40 microns.
  • the cover sheet is sealed by means of a heat sealing lacquer to the bottom foil containing the cavities.
  • the bottom film consists on the product-contacting side of a PVC, PP, PE layer o. ⁇ . with a thickness between 10 to 200 microns, preferably between 15 and 50 microns, in particular between 20 and 40 microns.
  • This film is bonded to an aluminum foil whose thickness is preferably 30 to 60 micrometers, advantageously 35 to 50 micrometers.
  • the aluminum foil is followed by a polyamide film having a thickness between 10 and 40 micrometers, preferably 15 to 30 micrometers.
  • the PCV sheet on the product-facing side is replaced by a polypropylene sheet or the like.
  • the cover sheet consists of a 38 micron thick aluminum foil and the heat sealing lacquer.
  • the bottom film is made on the side facing the pharmaceutical product from a 30 micron thick PVC Fo lie, an adjoining 45 micron thick aluminum foil and an outside 20 micron thick polyamide film.
  • W is a pharmacologically active agent and (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistaminics, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • betamimetics for example
  • anticholinergics corticosteroids
  • PDE4 inhibitors for example
  • LTD4 antagonists EGFR inhibitors
  • dopamine agonists HIV antihistaminics
  • PAF antagonists PI3 kinase inhibitors
  • W represents a betamimetics combined with an anticholinergic, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetics, corticosteroids, PDE4- Inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolertrol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharine, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine , Metaproterenol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol, salmetrol, soterenol, sulphoneterol, terbutaline, tiaramide, toluubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and (4- ⁇ 6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethyl
  • 6-Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxy-acetic acid ethyl ester) -l, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one - 6-Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxyacetic acid) -1,1-dimethylethylamino] ethyl ⁇ -4H-benzo [1,4-oxazin-3-one
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • anticholinergic compounds are preferably used here, the are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the abovementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodine, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate , Succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-I
  • X ⁇ is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-Toluenesulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate,
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • corticosteroids here preferably compounds are used, the are selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone, RPR-106541, NS-126, ST -26 and - 6,9-Difluoro-17 - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester
  • Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors here are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, A-riflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the PDE4 inhibitors are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydro fumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and Hydro- p-toluenesulfonate.
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, Hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, Pivalate or furoate.
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates , Enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Hl -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine , Chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • substance formulations or substance mixtures all inhalable compounds are used, such as, for example, inhalable macromolecules, as disclosed in EP 1 003 478.
  • substances, sub- Stamping formulations or substance mixtures used for the treatment of respiratory diseases which are used in the inhalation field.
  • the compound may be derived from the group of derivatives of ergot alkaloids, the triptans, the CGRP inhibitors, the phosphodiesterase V inhibitors, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates.

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Abstract

Bei einem Verfahren zur Vorbehandlung eines Trockenmittels für eine Verpackungseinheit für pharmazeutische Wirkstoffformulierungen wird vor der Einbringung des Trockenmittels in die Verpackungseinheit das Trockenmittel als zusätzlicher Konditionierungsschritt einer definierten Feuchtigkeitsatmosphäre mit einer bestimmten Restfeuchte ausgesetzt.

Description

NEUE PULVERFORMIGE ARZNEIMITTEL ENTHALTEND TIOTROPIUM UND . SALMETEROL SOWIE
LAKTROSE ALS HILFSSTOFF
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Vorbehandlung eines Trockenmittels für eine 5 Verpackungseinheit für pharmazeutische Wirkstoffformulierungen und eine Verpackungseinheit dazu.
Verpackungseinheiten für pharmazeutische Produkte sind sehr vielfältig und in der Literatur vielfach beschrieben. Die pharmazeutischen Wirkstoffe, z.B. in Form von Kapseln oder o Tabletten, sind dabei häufig in Blisterkarten verpackt, wobei die Kavitäten der Blisterkar- ten den Wirkstoff vor Umwelteinflüssen von außen schützen. Zum Schutz vor Feuchteeinflüssen können derartige Verpackungseinheiten zusätzlich Trockenmittel enthalten.
Eine derartige Verpackungseinheit ist beispielsweise in Form einer Faltschachtel mit 5 Blisterkarten in der EP 0479282 Al beschrieben.
Beim Einsatz konventioneller Trockenmittel, wie beispielsweise Silicagel oder Molekularsieb, stellt sich eine nicht kontrollierbare Restfeuchte in der Umgebung ein, beispielsweise in einem Schlauchbeutel aus einer Aluminium- Verbundfolie oder in einer HD-PE-Flasche, o die Bestandteil einer Verpackungseinheit für pharmazeutische Produkte sein können. Diese
Feuchte ist abhängig von der Art des Trockenmittels, der bereits vorhandenen Wasserbeladung des Trockenmittels, der Menge an Trockenmittel und der vorhandenen Wasserquellen, beispielsweise der Feuchtegehalt der Packstoffe, des Arzneimittels und der eingeschlossenen Luft oder aber auch das während der Lagerung eindringende Wasser. 5
In der Regel wird ein deutlicher Trockenmittelüberschuss in die Verpackung gegeben, um auf jeden Fall eine zuverlässige Trocknungswirkung zu erzielen. Bei der Verwendung von unkonditioniertem Trockenmittel hat dies aber zur Folge, dass eine Restfeuchte von weniger als 2 % rel. Feuchte erreicht werden kann. Diese sehr niedrige Restfeuchte kann sich 0 bei bestimmten Arzneimitteln negativ auf die Konsistenz oder sogar auf den Wirkstoff auswirken.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren der eingangs genannten Art bereit zu- stellen, mit dem gezielt der Feuchtegehalt in einer Verpackungseinheit für pharmazeutische Wirkstoffe eingestellt werden kann.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe bei dem Verfahren dadurch gelöst, dass vor der Ein- bringung des Trockenmittels in die Verpackungseinheit das Trockenmittel als zusätzlicher Konditionierungsschritt einer definierten Feuchtigkeitsatmosphäre mit einer bestimmten Restfeuchte ausgesetzt wird.
Aufgrund dieser Maßnahmen kann über die Lagerdauer eines Arzneimittels die Feuchtig- keit innerhalb der Verpackungseinheit in einer definierten Bandbreite erfolgen, d.h. es kann sowohl die Überschreitung eines oberen Grenzwertes als auch die Unterschreitung eines unteren Grenzwertes sicher vermieden werden. Dadurch wird das Arzneimittel vor negativen Auswirkungen einer zu hohen und einer zu niedrigen Feuchte geschützt. Stabilitätsanforderungen, insbesondere bei komplexen Wirkstoffkombinationen, können somit besser erfüllt werden. Mögliche Strukturveränderungen bei manchen Wirkstoffen, die zu einer veränderten und damit unerwünschten, pharmazeutischen Wirkung führen, werden vermieden.
Bevorzugt wird die Zeitdauer für diesen zusätzlichen Konditionierungsschritt abhängig vom Erreichen eines Feuchtigkeitsgleichgewichts zwischen dem Trockenmittel und der umgebenden Atmosphäre bemessen. Dabei wird die Restfeuchte der Feuchtigkeitsatmosphäre entsprechend der gewünschten minimalen Restfeuchte in der Verpackungseinheit nach dem Verpacken der pharmazeutischen Wirkstoffformulierung eingestellt. Damit kann das Trockenmittel gezielt, entsprechend den optimalen Lagerbedingungen des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffformulierung, vorkonditioniert werden.
In weiterer Ausgestaltung wird eine homogene Verteilung der Feuchtigkeitsatmosphäre während des zusätzlichen Konditionierungsschrittes über dem Trockenmittel eingestellt. Dadurch ist sichergestellt, dass das gesamte Trockenmittel den gleichen Restfeuchtegehalt aufweist und nach dem Verpacken keine Änderung gegenüber dem gewünschten, voreingestellten Feuchtebereich infolge von Ausgleichsprozessen auftreten kann. Besonders wirkungsvoll und effizient hinsichtlich einer möglichst kurzen Prozesszeit und Homogenisierung kann dies geschehen, wenn das Trockenmittel, beispielsweise in Form eines losen Granulats oder abgepackt in atmungsaktiven Beuteln, während des zusätzlichen Konditionierungsschrittes innerhalb der Feuchtigkeitsatmosphäre umgewälzt wird, was beispielsweise in Trommel- oder Rührvorrichtungen geschehen kann.
Eine Verpackungseinheit zur Aufnahme einer pharmazeutischen Wirkstoffformulierung, die zusätzlich ein Trockenmittel enthält, das mittels des zuvor beschrieben Verfahrens vorkonditioniert wurde, bietet die Möglichkeit, hinsichtlich des Feuchtebereichs besonders empfindliche Arzneimittel sicher zu lagern.
Insbesondere bei pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen in Form von Tabletten oder Pulverformulierungen bringt eine derartige Verpackungseinheit besondere Vorteile. So wird bei Tabletten durch diese Maßnahme eine zu niedrige Feuchte innerhalb der Verpa- ckungseinheit vermieden, die ansonsten eine deutliche Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften hervorrufen würde, was dann zum Tablettenbruch führen kann. Bei Pulverformulierungen zur Inhalation werden Veränderungen hinsichtlich der elektrostatischen Eigenschaften und damit auch negative Auswirkungen auf eine Partikelgrößenverteilung weitgehend vermieden.
Eine als Blisterverpackung ausgestaltete Verpackungseinheit, die im Rahmen der Erfindung verwendet wird, besteht in der Regel aus einer Deckfolie und einer Bodenfolie, wobei in der Bodenfolie mehrere Kavitäten ausgebildet sind. Die Deckfolie und die Bodenfolie können aus einer oder mehreren Schichten verschiedener oder gleicher Materialien auf- gebaut sein. Die Deckfolie wird mit der Bodenfolie z. B. durch Kleben, Schweißen oder Versiegeln abgedichtet verbunden. Die Deckfolie und/oder die Trägerfolie ist in der Regel als Metall- und/oder Kunststoff- und/oder Papierfolie ausgebildet. Diese Materialien können in mehreren Schichten vorhanden sein. Typische Metallfolien umfassen beispielsweise Aluminiumfolien und Aluminiumverbundfolien, die aus Aluminium und z.B. einem Kunststoff gefertigt sind. Als Material für die Kunststofffolien kann Polyvinylchlorid
(PVC) Cycloolefm-Copolymer (COC), Polychlortrifiuorethylen (PCFE), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephtalat (PET), Polycarbonat (PC), Polyester (UP), Po- lyacrylat, Polyamid (PA) oder andere Kunststoffe verwendet werden. Häufig besteht ein Blister aus einer Deckfolie aus Aluminium, die die Bodenfolie zur Aufnahme des pharmazeutischen Produktes bzw. Wirkstoffes verschließt. Diese tiefgezogene Bodenfolie kann ebenfalls eine Aluminiumfolie umfassen, um den Eintritt von Wasser in die Kavität zur Aufnahme des pharmazeutischen Produktes zu verhindern. Zur Schaffung einer weiteren Diffusionsbarriere bzw. zur Erhöhung der mechanischen Stabilität des Blisters kann optional zumindest die Aluminiumfolie der Bodenfolie ein oder beidseitig mit weiteren Kunststoff- und/oder Papierfolien bedeckt sein.
Zur Verwendung sind insbesondere Blisterverpackungen mit folgender Schichtenabfolge vorgesehen. Die Deckfolie ist aus Aluminium gefertigt und weist eine Dicke von 10 bis 80 Mikrometer, bevorzugt von 20 bis 50 Mikrometer, insbesondere von 30 bis 40 Mikrometer auf. Die Deckfolie ist mittels eines Heißsiegellackes mit der die Kavitäten aufweisenden Bodenfolie abgedichtet verbunden. Die Bodenfolie besteht auf der Produkt berührenden Seite aus einer PVC-, PP-, PE-Schicht o. Ä. mit einer Dicke zwischen 10 bis 200 Mikrometer, bevorzugt zwischen 15 und 50 Mikrometer, insbesondere zwischen 20 und 40 Mikrometern. Diese Folie ist mit einer Aluminiumfolie verbunden, deren Dicke bevorzugt 30 bis 60 Mikrometer, vorteilhafterweise 35 bis 50 Mikrometer beträgt. An die Aluminiumfolie schließt sich eine Polyamid-Folie an, die eine Dicke zwischen 10 und 40 Mikrometern, bevorzugt 15 bis 30 Mikrometer aufweist. Bei einer alternativen Bodenfolie ist die PCV- Folie auf der dem Produkt zugewandten Seite durch eine Polypropylenfolie oder dergleichen ersetzt. Bei einer bevorzugten Blisterverpackung besteht die Deckfolie aus einer 38 μm dicken Aluminiumfolie und dem Heißsiegellack. Die Bodenfolie ist auf der dem pharmazeutischen Produkt zugewandten Seite aus einer 30 μm dicken PVC-Fo lie, einer sich daran anschließenden 45 μm dicken Aluminium-Folie sowie einer außenseitigen 20 μm dicken Polyamidfolie gefertigt.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rah- men der Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert.
Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfϊndungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl-Anti- histaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären: W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroi- de, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, - W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten, W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten
W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten
W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolte- rol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Or- ciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmete- rol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL- 1248 und - 3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzyl-sulfonamid
5 - [2-(5 ,6-Diethyl-indan-2-ylamino)- 1 -hydroxy-ethyl] -8-hydroxy- 1 H-quino lin-2-on - 4-Hydroxy-7- [2- { [2- { [3 -(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl} ethyl] -amino } ethyl] -
2(3H)-benzothiazolon - 1 -(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2- [4-( 1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino] ethano 1
1 - [3 -(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl] -2- [4-( 1 -benzimidazo lyl)-2-methyl-
2-butylamino] ethano 1 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 2-methyl-2-propylamino] ethano 1
1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol - 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl- 2-propylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)- 1,2,4- triazo 1-3 -yl] -2-methyl-2-butylamino } ethano 1 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on - l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , l-dimethyl-ethylamino]-ethyl} -
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl} -4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
8- {2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6- hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)- 1 , 1 dimethyl-ethylamino]-ethyl} -
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
8- (2-[2-(4-Ethyl-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on - 8- (2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on
- 4-(4- {2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
8- (2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol 2-Hydroxy-5 -( 1 -hydroxy-2- {2- [4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl] - ethylamino } -ethyl)-benzaldehyd
N-[2-Hydroxy-5-(l -hydroxy-2- {2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid - 8-Hydroxy-5 -( 1 -hydroxy-2- {2- [4-(6-methoxy-biphenyl-3 -ylamino)-phenyl] - ethylamino } -ethyl)- 1 H-quino lin-2-on
8-Hydroxy-5 - [ 1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl] - 1 H-quino lin-2-on
5-[2-(2- {4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl} -ethylamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- 1 H-quino lin-2-on - [3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-5 -methyl-phenyl] -harnstoff
4-(2- {6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1
3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzylsulfonamid
3-(3- {7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy} - propyl)-benzylsulfonamid
4-(2- {6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1 - N- Adamantan-2-yl-2-(3 - {2- [2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromid- salz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bro- midsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Io- did, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
Figure imgf000009_0001
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en
Figure imgf000010_0001
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
Figure imgf000010_0002
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Figure imgf000010_0003
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid
2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid
2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid
2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Lo- teprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und - 6,9-Difluor- 17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo-androsta- 1 ,4- dien- 17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluor- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo- 17-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3 S-yl)ester,
- 6α,9α-difluoro- 11 ß-hydroxy- 16α-methyl-3-oxo- 17α-(2,2,3 ,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta- 1 ,4-diene- 17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroi- de können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoa- te, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, A- riflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4αR^0£S*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s] [ 1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid - (R)-(+)- 1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan- 1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan- 1 -ol] - (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- ajpyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosul- fat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydro fumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
[2- [ [2-(4-tert-Butyl-2-thiazo lyl)-5 -benzo furanyl]oxymethyl]phenyl] essigsaure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfmdungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- o- der Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propio- nate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino }-
7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-diethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]- amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino} -7- cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-
2-buten- 1 -yl] amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-
2-buten- 1 -yl] amino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-3 -yl)oxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
5 - 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4- [(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino] -6-( {4- [N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino] - 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - o yljamino} -7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin 5 - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)- 1 -oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyJ -chinazo lin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - o yljamino} -7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazo lin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino] -chinazo lin
4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 5 - 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten-
1 -yl] amino } -7-ethoxy-chino lin
4- {[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino} -6-(5- {[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- 0 buten- 1 -yljamino} -7-methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} - 7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-[(tetrahydrofüran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7- [(R)-(tetrahydrofüran-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]- ethoxy} -7-methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(tetrahydropyran-3 -yloxy)-7-methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazo lin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(piperidin-3 -yloxy)-7-methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofüran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {trans-4- [(dimethylamino)sulfonylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {trans-4- [(morpho lin-4-yl)carbonylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {trans-4- [(morpho lin-4-yl)sulfo nylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -
7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclo hexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(4-methyl-piperazin- 1 -yl)carbonyl]-N- methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[2-(2-oxopyrro lidin- 1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4- [(3 -Ethinyl-phenyl)amino] -6-( 1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- { 1 - [(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclo hexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazo lin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergu- rid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofena- din, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsge- maß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Sub- Stanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.
Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase- V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Vorbehandlung eines Trockenmittels für eine Verpackungseinheit für pharmazeutische Wirkstoffformulierungen, dadurch gekennzeichnet, dass vor
5 der Einbringung des Trockenmittels in die Verpackungseinheit das Trockenmittel als zusätzlicher Konditionierungsschritt einer definierten Feuchtigkeitsatmosphäre mit einer bestimmten Restfeuchte ausgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zeitdauer für diesen o zusätzlichen Konditionierungsschritt abhängig vom Erreichen eines Feuchtigkeitsgleichgewichts zwischen dem Trockenmittel und der umgebenden Atmosphäre bemessen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Restfeuchte5 der Feuchtigkeitsatmosphäre entsprechend der gewünschten minimalen Restfeuchte in der Verpackungseinheit nach dem Verpacken der pharmazeutischen Wirkstoffformulierung eingestellt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine o homogene Verteilung der Feuchtigkeitsatmosphäre während des zusätzlichen Kon- ditionierungsschrittes über dem Trockenmittel eingestellt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenmittel während des zusätzlichen Konditionierungsschrittes innerhalb der 5 Feuchtigkeitsatmosphäre umgewälzt wird.
6. Verpackungseinheit zur Aufnahme einer pharmazeutischen Wirkstoffformulierung, die zusätzlich ein Trockenmittel enthält, das mittels des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 5 vorkonditioniert wurde. 0
7. Verpackungseinheit nach Anspruch 6 zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen in Form von Tabletten oder Pulverformulierungen.
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