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Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Bestimmung des Feuchtegehalts
eines Verpackungsmaterials für pharmazeutische Verpackungen,
insbesondere Blister und ein Verfahren dazu.
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Die
aus dem Verpackungsmaterial gefertigten Folienbehälter
bzw. Kavitäten einer Blisterverpackung dienen als pharmazeutische
Verpackung unter anderem dazu, pharmazeutische Wirkstoffformulierungen
vor Umwelteinflüssen zu schützen, die unter Umständen
die pharmazeutische Qualität der Wirkstoffformulierung beeinflussen
können. Einer der die Qualität bestimmenden Faktoren
ist die auf den Wirkstoff einwirkende Feuchtigkeit, die einerseits
durch Permeation von außen eindringen oder aus dem Verpackungsmaterial
selbst stammen kann und aus dessen Innenwandung in die Kavität
eintritt. Da die Blisterverpackung bestimmungsgemäß gegen
Permeation von außen gut geschützt ist, kann in
der Kavität vorhandene Feuchtigkeit auch nicht entweichen
und zu einer Schädigung des Wirkstoffs führen.
Der Feuchtegehalt von Folien für die Herstellung von Blisterverpackungen
muss daher kontrolliert und bei Bedarf durch Trocknung vermindert
werden.
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Die
Blisterverpackung besteht in der Regel aus einer Deckfolie und einer
Bodenfolie, wobei in der Bodenfolie die Kavitäten ausgebildet
sind. Die Deckfolie und die Bodenfolie können aus einer
oder mehreren Schichten verschiedener oder gleicher Materialien
aufgebaut sein. Die Deckfolie wird mit der Bodenfolie z. B. durch
Kleben, Schweißen oder Versiegeln abgedichtet verbunden.
Die Deckfolie und/oder die Trägerfolie ist in der Regel
als Metall- und/oder Kunststoff- und/oder Papierfolie ausgebildet.
Diese Materialien können in mehreren Schichten vorhanden
sein. Typische Metallfolien umfassen beispielsweise Aluminiumfolien
und Aluminiumverbundfolien, die aus Aluminium und z. B. einem Kunststoff
gefertigt sind. Als Material für die Kunststofffolien kann
Polyvinylchlorid (PVC) CyCloolefin-Copolymer (COC), Polychlortrifluorethylen
(PCFE), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephtalat
(PET), Polycarbonat (PC), Polyester (UP), Polyacrylat, Polyamid
(PA) oder andere Kunststoffe verwendet werden. Häufig besteht
ein Blister aus einer Deckfolie aus Aluminium, die die Bodenfolie
zur Aufnahme des pharmazeuti schen Produktes bzw. Wirkstoffes verschließt.
Diese tiefgezogene Bodenfolie kann ebenfalls eine Aluminiumfolie
umfassen, um den Eintritt von Wasser in die Kavität zur
Aufnahme des pharmazeutischen Produktes zu verhindern. Zur Schaffung
einer weiteren Diffusionsbarriere bzw. zur Erhöhung der
mechanischen Stabilität des Blisters kann optional zumindest
die Aluminiumfolie der Bodenfolie ein oder beidseitig mit weiteren
Kunststoff- und/oder Papierfolien bedeckt sein.
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Zur
Verwendung sind insbesondere Blisterverpackungen mit folgender Schichtenabfolge
vorgesehen. Die Deckfolie ist aus Aluminium gefertigt und weist
eine Dicke von 10 bis 80 Mikrometer, bevorzugt von 20 bis 50 Mikrometer,
insbesondere von 30 bis 40 Mikrometer auf. Die Deckfolie ist mittels
eines Heißsiegellackes mit der die Kavitäten aufweisenden
Bodenfolie abgedichtet verbunden. Die Bodenfolie besteht auf der
Produkt berührenden Seite aus einer PVC-, PP-, PE-Schicht
o. Ä. mit einer Dicke zwischen 10 bis 200 Mikrometer, bevorzugt
zwischen 15 und 50 Mikrometer, insbesondere zwischen 20 und 40 Mikrometern.
Diese Folie ist mit einer Aluminiumfolie verbunden, deren Dicke
bevorzugt 30 bis 60 Mikrometer, vorteilhafterweise 35 bis 50 Mikrometer
beträgt. An die Aluminiumfolie schließt sich eine
Polyamid-Folie an, die eine Dicke zwischen 10 und 40 Mikrometern,
bevorzugt 15 bis 30 Mikrometer aufweist. Bei einer alternativen
Bodenfolie ist die PCV-Folie auf der dem Produkt zugewandten Seite
durch eine Polypropylenfolie oder dergleichen ersetzt. Bei einer
bevorzugten Blisterverpackung besteht die Deckfolie aus einer 38 μm
dicken Aluminiumfolie und dem Heißsiegellack. Die Bodenfolie
ist auf der dem pharmazeutischen Produkt zugewandten Seite aus einer
30 μm dicken PVC-Folie, einer sich daran anschließenden
45 μm dicken Aluminium-Folie sowie einer außenseitigen
20 μm dicken Polyamidfolie gefertigt.
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Es
ist Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung und ein Verfahren bereitzustellen,
die bzw. das es ermöglicht, den Feuchtegehalt von Folien
für die Herstellung von Verpackungen, wie beispielhaft
Blisterverpackungen, für pharmazeutische Produkte zu bestimmen.
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Erfindungsgemäß wird
die Aufgabe gelöst durch eine Vorrichtung zur Bestimmung
des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials für pharmazeutische
Verpackungen, insbesondere Blister, mittels der elektrischen Leitfähigkeit
des Verpackungsmaterials, die zur Ein leitung eines elektrischen
Stroms in das Verpackungsmaterial zumindest zwei Stromelektroden
und zum Abgriff einer elektrischen Spannung von dem Verpackungsmaterial
zumindest zwei Messelektroden umfasst.
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Durch
diese Ausführung einer Feuchtebestimmung durch Messung
bzw. Bestimmung der elektrischen Leitfähigkeit oder des
Flächenwiderstands des Verpackungsmaterials, das insbesondere
mindestens eine Kunststofffolie umfasst, kann der Einfluss des Kontaktwiderstands
zwischen den Stromelektroden sowie den Messelektroden und dem Verpackungsmaterial
ausgeschaltet werden. Über die Stromelektroden wird ein Strom
von typischerweise einigen μA eingeleitet, wobei die Spannung
eine Größenordnung von 100 V annehmen kann. Da
dies oberhalb von Sicherheitskleinspannung liegt, muss ein Berührschutz
vorgesehen sein. Übergangswiderstände an den Stromelektroden
verringern den eingeleiteten Strom bei vorgegebener Spannung. Da
der eingeleitete Strom in der Vorrichtung gemessen wird, können
sich Übergangswiderstände nicht auf den Messwert
auswirken.
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An
den Messelektroden zum Abgriff der elektrischen Spannung wird diese
hochohmig abgegriffen, wodurch ein relativ geringer Strom durch
die Messelektroden abfließt und ein verhältnismäßig
geringer Spannungsabfall auftritt, der den Messwert verfälschen
könnte. Die Elektrodenanordnung kann dabei so kompakt gewählt
werden, dass außer flächigen Verpackungsmaterialien
auch Verpackungen gebogener Form, wie zum Beispiel Flaschenhälse,
geprüft werden können.
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Sind
die zwei Messelektroden zum Abgriff der elektrischen Spannung auf
einer Verbindungslinie zwischen den Stromelektroden zur Einleitung
des elektrischen Stroms angeordnet, können die Leitfähigkeit
oder der Flächenwiderstand des Verpackungsmaterials und
damit dessen Feuchtegehalt nach einfachen, dem Fachmann bekannten
Formeln berechnet werden.
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Ein
besonders einfacher Fall der Bestimmung des Flächenwiderstands
liegt vor, wenn die Messelektroden im selben Maß zueinender
beabstandet sind, wie zu der jeweils nächstliegenden Stromelektrode.
In diesem Fall kann der Flächenwiderstand RF aus dem eingeprägten
Strom I und der gemessenen Spannung U zu RF = (☐/ln2)·(U/I)
bestimmt werden.
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Zweckmäßigerweise
sind die Messelektroden zwischen den Stromelektroden angeordnet.
Bevorzugt sind sowohl die Stromelektroden als auch die Messelektroden
in Form konzentrischer Ringe ausgeführt. Aufgrund dieser
Maßnahmen wirkt sich eine Anisotropie in den Eigenschaften
des Verpackungsmaterials, z. B. bei orientierten Polymeren, nicht
auf die Bestimmung des Flächenwiderstands aus.
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Sind
auf beiden Seiten des flächigen Verpackungsmaterials sowohl
Stromelektroden als auch Messelektroden angeordnet, dann kann neben
dem Feuchtegehalt der später dem zu verpackenden Produkt
zugewandten Seite des Verpackungsmaterials auch der Feuchtegehalt
der später außen liegenden Seite des Verpackungsmaterials
bestimmt werden. Hierdurch kann ein zu erwartender Feuchteeintrag
in eine Umverpackung, beispielsweise einen so genannten Pouchbeutel,
bestimmt oder zumindest abgeschätzt werden. Vorteilhaft
ist eine Feuchtebestimmung auf beiden Seiten des Verpackungsmaterials
weiterhin, da die zwei Werte im Gleichgewichtszustand gleich sein
sollten und so die Messung überprüft werden kann.
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Eine
weitgehende Schonung des Verpackungsmaterials wird erzielt, indem
die Stromelektroden und die Messelektroden in einer Messphase an
das Verpackungsmaterial angedrückt und sonst zu dem Verpackungsmaterial
beabstandet angeordnet sind. Demnach ist eine stichprobenartige
Messung möglich und die bei der Feuchtebestimmung von den
Elektroden berührte Fläche kann beispielsweise
aus dem weiteren Verarbeitungsprozess ausgeschleust werden.
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Zur
dauernden Messung der Feuchte eines Bandes von Verpackungsmaterial
sind vorzugsweise die Stromelektroden und die Messelektroden als
Rollen ausgeführt sind.
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In
Ausgestaltung lagert ein Isoliergehäuse eines Feuchtemesskopfs
ein Isolationselement zur Isolierung der Stromelektroden sowie der
Messelektroden. Das Isolationselement ist an die Form der Elektroden
angepasst und nimmt diese mit Spiel auf. Im Weiteren ist durch die
Ausgestaltung des beispielsweise verfahrbar an einer Prüfstation
befestigten Feuchtemesskopfs eine Sicherheit gegen Kurzschuss sowie
ein unbeabsichtigtes Berühren der E lektroden gegeben.
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Bevorzugt
ist das Isolationselement mit Federelementen in Richtung des Verpackungsmaterials
belastet. Die freien, das Verpackungsmaterial in der Messphase berührenden
Enden der Elektroden stehen außerhalb der Messphase hinter
der Verpackungsmaterial zugewandten Oberfläche des Isolationselementes
zurück, das beim Verlagern des Feuchtemesskopfs in Richtung
des Verpackungsmaterials gegen die Wirkung der Federelemente in
dem Isoliergehäuse verschoben wird, bis die Enden der Elektroden
auf dem Verpackungsmaterial aufliegen.
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Zur
Prozesskontrolle ist vorzugsweise eine Auswerteeinheit, die die
elektrische Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials ermittelt,
eine Anzeige- und/oder Druckeinrichtung, die die ermittelten Werte
darstellt, und eine Speichereinheit zur Erfassung der Werte vorgesehen.
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Im
Weiteren wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst
durch ein Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials
für ein pharmazeutisches Produkt, insbesondere Blister,
mittels der elektrischen Leitfähigkeit des Verpackungsmaterials,
wobei über zumindest zweie Stromelektroden ein elektrischer
Strom durch das Verpackungsmaterial geleitet und mittels zumindest
zwei Messelektroden eine elektrische Spannung an dem Verpackungsmaterial
abgegriffen wird.
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Mittels
dieses Verfahrens wird der Einfluss von Kontaktwiderständen
ausgeschaltet und die Genauigkeit der Messung verbessert.
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Bevorzugt
wird an die Stromelektroden zur Erzeugung des elektrischen Stroms
eine Gleichspannung und/oder eine Wechselspannung angelegt und/oder
die Gleichspannung und die Wechselspannung werden in zeitlicher
Folge nacheinander angelegt. Damit kann, je nach Art des Verpackungsmaterials,
eine für eine zuverlässige und genaue Bestimmung
der Feuchte geeignete Signalform benutzt werden. Die Verwendung
von Wechselspannung ist besonders zur Verhinderung von elektrostatischer
Aufladung geeignet.
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Ein
Berührschutz und eine Verbesserung der Sicherheit von Bedienpersonal
wird erreicht, indem die Gleichspannung und/oder die Wechselspannung
angelegt wird, wenn die Stromelektroden an dem Verpackungsmaterial
anliegen. Da die verwendete Spannung zur Erzeugung eines ausreichenden
Stroms oberhalb von Sicherheits-Kleinspannung liegen kann, ist ein
solches Vorgehen besonders geeignet, die Sicherheit für das
Bedienungspersonal zu verbessern.
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In
Ausgestaltung wird in einem Kalibrierschritt an Verpackungsmaterial
mit einem bekannten Feuchtegehalt die elektrische Spannung zwischen
der ersten Messelektrode und der zweiten Messelektrode bestimmt wird.
Durch das Einmessen der feuchtigkeitsabhängigen Leitfähigkeit
des Verpackungsmaterials kann das Verfahren an unterschiedliche
Materialien oder dessen Lagen angepasst werden.
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Werden
die Vorrichtung und/oder das Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts
von Verpackungsmaterial für Blisterverpackungen verwendet,
kann die in die Kavität der Blisterverpackung eindringende Feuchte
abgeschätzt werden und gegebenenfalls eine Trocknung erfolgen.
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Werden
die Vorrichtung und das Verfahren zur Steuerung einer Folientrocknungsvorrichtung
zur Trocknung von Verpackungsmaterial für Blisterverpackungen
verwendet, kann deren Feuchteintrag sowohl in Richtung der Kavität
als auch in eine Umverpackung durch gezielte Entfernung von Restfeuchte
aus dem Verpackungsmaterial wirksam begrenzt werden.
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Die
Erfindung wird im Folgenden anhand zweier Ausführungsbeispiele
unter Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen näher
erläutert. Es zeigen:
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1 eine
schematische Seitenansicht einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung zur Feuchtebestimmung,
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2 eine
schematische Draufsicht auf eine Vorrichtung in alternativer Ausführung.
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Nach 1 umfasst
die Vorrichtung einen Feuchtemesskopf 1 zur Bestimmung
der Feuchte eines Verpackungsmaterials 20, das als Bodenfolie
für eine Blisterverpackung für phar mazeutische
Produkte dient und aus einer zum Produkt weisenden Innenschicht 21,
beispielsweise aus PVC oder PP, einer Aluminiumschicht 22 und
einer Außenschicht 23, beispielsweise aus oPA,
besteht. Vorliegend wird der Feuchtegehalt der Innenschicht 21 bestimmt
wird, was von vorrangiger Wichtigkeit ist, da die Innenschicht 21 zumindest
abschnittsweise dem in Kavitäten der Blisterverpackung
aufgenommenen pharmazeutischen Wirkstoff zugewandt ist.
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Der
Feuchtemesskopf 1 umfasst ein Isoliergehäuse 10,
an dessen zum Verpackungsmaterial 20 weisenden Unterseite
Stromelektroden 11, 16 zur Einleitung eines elektrischen
Stroms in das Verpackungsmaterial 20 und Messelektroden 13, 14 zum
Abgriff einer elektrischen Spannung von dem Verpackungsmaterial 20 aus
einer entsprechenden Aussparung herausragen. Die Stromelektroden 11, 16 und
die Messelektroden 13, 14 sind in der Oberseite
des Isoliergehäuses 10 gehalten und mit einem
nicht dargestellten Messgerät verbindbar. Die Stromelektroden 11, 16 und
die Messelektroden 13, 14 sind in Öffnungen
eines Isolationselements 17 angeordnet, das umfangsseitig
in dem Isoliergehäuses 10 verschiebbar gelagert
ist. Das Isolationselement 17 trennt die Stromelektroden 11, 16 und
die Messelektroden 13, 14 elektrisch voneinander
und schützt Bedienpersonal vor einer Berührung
der zumindest zeitweise unter elektrischer Spannung stehenden Stromelektroden 11, 16.
Zwischen dem Isoliergehäuse 10 und dem Isolationselement 17 wirkende
Federelemente 12, 15 bewirken, dass das Isolationselement 17 in
das Isoliergehäuse 10 eintaucht, wenn der Feuchtemesskopf 1 an das
Verpackungsmaterial 20 angedrückt wird, wodurch
die Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 mit
ihren entsprechenden freien Enden elektrischen Kontakt mit dem Verpackungsmaterial 20 bekommen.
Wird der Feuchtemesskopf 1 von dem Verpackungsmaterial 20 abgehoben,
drücken die Federelemente 12, 15 das
Isolationselement 17 in die in der 1 dargestellte
Position, in der die Stromelektroden 11, 16 und die
Messelektroden 13, 14 vor einer unbeabsichtigten
Berührung weitgehend geschützt sind. Das Isolationselement 17 kann
einstückig oder mehrstückig ausgeführt
sein, wobei bei einem mehrstückigen Isolationselement 17 gegebenenfalls
weitere Federelemente 12, 15 vorgesehen sein können
um die beschriebene Schutzwirkung zu erreichen.
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Die
Stromelektroden 11, 16 und die Messelektroden 13, 14 sind
in dem dargestellten Aus führungsbeispiel nebeneinander
in gleichen Abständen angeordnet. Es sind jedoch auch Anordnungen
realisierbar, in denen die Stromelektroden 11, 16 und
die Messelektroden 13, 14 nicht linear und/oder
nicht in gleichem Abstand angeordnet sind. Das dem Verpackungsmaterial 20 zugewandte
freie Ende der Stromelektroden 11, 16 und der
Messelektroden 13, 14 kann flächig, gewölbt
oder mit einer oder mehreren Spitzen versehen ausgeführt sein.
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Im
Betrieb leiten die Stromelektroden 11, 16 einen
elektrischen Strom in das Verpackungsmaterial 20 ein. Der
dabei entstehende Spannungsabfall wird mit den Messelektroden 13, 14 abgegriffen
und einem hier nicht dargestellten Spannungs-Messgerät
mit hochohmigem Eingang zugeführt. Zur Durchführung
des Verfahrens kann dabei Wechselstrom oder Gleichstrom verwendet
werden. Vor einer Feuchtebestimmung kann die Anordnung durch eine
Messung an Verpackungsmaterial 20 mit einem bekannten Feuchtegehalt
kalibriert werden.
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Der
Feuchtemesskopf 1 kann Teil eines tragbaren Messgeräts
sein, das der Bestimmung des Feuchtegehalts bei einer Wareneingangskontrolle
dient. Es kann vorgesehen sein, dass mehrere Feuchtemessköpfe 1 zur
ober- und unterseitigen Kontrolle von Verpackungsmaterial 20 an
mehreren Stellen einer Produktionseinrichtung angeordnet sind.
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Gemäß 2 umfasst
der Feuchtemesskopf 1 Stromelektroden 11, 16 und
Messelektroden 13, 14, die in Form konzentrischer
Ringe ausgeführt sind. Die außen angeordnete Stromelektrode 11 und
die innen angeordnete Stromelektroden 16 dienen der Einleitung
des elektrischen Stroms in die entsprechende Schicht des Verpackungsmaterials 20.
Mittels der dazwischen angeordneten Messelektroden 13, 14 wird
die elektrische Spannung abgegriffen. Die Stromelektroden 11, 16 und
die Messelektroden 13, 14 werden durch Aussparungen
des Isolationselements 17 an das hier nicht dargestellte
Verpackungsmaterial 20 gedrückt. Die konzentrische
Ausrichtung und die ringförmige Ausgestaltung der Stromelektroden 11, 16 und
der Messelektroden 13, 14 bewirkt, dass die Orientierung
eines anisotropen Verpackungsmaterial 20 das Messergebnis
bei der Feuchtebestimmung nicht beeinflusst.
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Die
unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination
zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung
gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver
Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden,
PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten,
H1-Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren.
Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von
W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen
Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W
wären:
- – W stellt ein Betamimetika
dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern
oder LTD4-Antagonisten,
- – W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit
einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern
oder LTD4-Antagonisten,
- – W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit
einem PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
- – W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit
einem EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
- – W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem
LTD4-Antagonisten.
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Als
Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung,
die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol,
Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol,
Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline,
Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline,
Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol,
Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol,
Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und
- – 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzyl-sulfonamid
- – 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on
- – 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon
- – 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol
- – 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol
- – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
- – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
- – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
- – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
- – 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on
- – 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
- – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
- – 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
- – 1-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol
- – 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-benzaldehyd
- – N-[2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
- – 8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-1H-quinolin-2-on
- – 8-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1H-quinolin-2-on
- – 5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on
- – [3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff
- – 4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol
- – 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzylsulfonamid
- – 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}-propyl)-benzylsulfonamid
- – 4-(2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol
- – N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat,
Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
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Als
Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen,
bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz,
Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen,
bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz,
Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen
die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können
die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid,
Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Malest, Acetat,
Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat,
wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat
als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride,
Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
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Ebenfalls
bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen
der Formel AC-1
worin X
– ein
einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Malest, Acetat, Citrat, Fumarat,
Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt
ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid,
Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt
Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere
oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen,
die die Enantiomere der Formel AC-1-en
enthalten, worin X
– die vorstehend genannten Bedeutungen
aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt
aus den Salzen der Formel AC-2
worin R entweder Methyl oder
Ethyl bedeuten und worin X
– die
vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen
Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch
in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
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Weiterhin
genannte Verbindungen sind:
- – 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid
- – 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid
- – 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid
- – 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid
- – 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
- – 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
- – 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
- – 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
- – 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
- – 3,3'-Difluorbenzilsurescopinester-Methobromid
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- – Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- – 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- – 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- – 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- – 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- – 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
-
Die
vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids,
die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend
für X– genannten Bedeutungen
haben kann.
-
Als
Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung,
die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason,
Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason,
Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon,
Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR-106541, NS-126, ST-26 und
- – 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure
(S)-fluoromethylester
- – 6,9-Difluor-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
- – 6α,9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-(2,2,3,3-tertamethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1,4-diene-17β-carbonsäure
cyanomethyl ester
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze
und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf
Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls
existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein.
Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können
sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate,
Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate,
Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
-
Als
PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast),
Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418,
Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470),
NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, C1-1018, CDC-801,
CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
- – N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid
- – (–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid
- – (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon
- – 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon
- – cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
- – 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on
- – cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]
- – (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- – (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- – 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ehyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
- – 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat,
Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
-
Als
LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507
(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 und
- – 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- – 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
- – [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat,
Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen
oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls
in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze,
wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate,
Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate,
Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
-
Als
EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung,
die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab,
Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
- – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
- – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
- – 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
- – 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin
- – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methy-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
Solvate oder Hydrate.
-
Erfindungsgemäß bevorzugt
sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat,
Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
-
Als
Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid,
Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und
Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere
und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,
Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat,
Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
-
Als
H1-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin,
Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin,
Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin,
Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin
und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere,
Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat,
Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
-
Als
pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder
Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt,
wie z. B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in
EP 1 003 478 offenbart.
Vorzugsweise werden Substanzen, Sub stanzformulierungen oder Substanzmischungen
zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen
Bereich Verwendung finden.
-
Weiterhin
kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden,
der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
-
Als
Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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